TWI640313B - 戈氏副擬桿菌用於抑制肥胖之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種使用戈氏副擬桿菌用於抑制肥胖之用途，其中該戈氏副擬桿菌係用於肥胖或過重之個體的減少體重、脂肪蓄積以及脂肪細胞大小。

Description

戈氏副擬桿菌用於抑制肥胖之用途
本發明提供一種戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)之用途，特別係一種戈氏副擬桿菌用於減少體重、脂肪蓄積以及脂肪細胞大小之用途。
肥胖症的發生率近年來逐年增加，而達到全球流行的趨勢。在2014年，世界衛生組織估計有39%的人口超重(約19億人)，有13%的人口是肥胖的(約6億人)。肥胖的患者顯示會導致大多數的健康問題的疾病風險增加，包含：高血壓、心血管疾病、骨關節炎、第二型糖尿病及癌症。因此，肥胖會減低生活品質，且可能會導致過早死亡。雖然，在一些案例中，基因可能是導致肥胖發生的因素，但肥胖發生的主要因素歸咎於高熱量飲食及長期久坐的生活方式。因此，肥胖及其併發症可以經由改變生活方式來預防。
雖然採用低熱量的飲食及規律的運動可以減少體重及治療肥胖，但因維持體內能量儲存的生理機制，使這些方法很難長時間實行且效果有限。目前，用於長期治療肥胖的藥物已經批准[例如：奧利司他(orlistat)、芬特明(phentermine)/妥品美(topiramate)]，但該些藥物因會導致嚴重的副作用而使治療效果及患者藥物依從性受到限制。例如胃繞道術的減肥手術可以減少相當多的體重，但這種介入性治療不適合所有的肥胖患者。基於前述理由，以一個安全、 有效的減少體重及脂肪堆積的治療肥胖的方式替代目前的方式是非常有益的。
有鑑於此，本發明之一目的係提供一種戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)用於製備治療肥胖之藥物的用途，其中該治療肥胖包含減少體重、脂肪蓄積以及脂肪細胞大小。
在本發明之一實施例中，其中該戈氏副擬桿菌係為活的菌株。
在本發明之一實施例中，其中該戈氏副擬桿菌的有效劑量係為每日給予0.001CFUs/kg至5×1018CFUs/kg；進一步為每個個體每日給予6.1×109CFUs。
在本發明之一實施例中，其中該藥物進一步包含一其他成分，且該其他成分係選自由於蛋白質、單醣、雙醣、寡醣、多醣、碳水化合物、胺基酸、脂質、維他命及其任意組合所組成之群組。
在本發明之一實施例中，其中該藥物係為一溶液、明膠膠囊、軟膠囊或一錠劑之型式。
在本發明之一實施例中，其中該藥物係經由口服方式給予。
因此，本發明提供一種戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)用於製備治療肥胖之藥物的用途，該菌株可減少體重、脂肪蓄積以及脂肪細胞大小而能達到預防、治療肥胖之功效。因此，本發明所提供之戈氏副擬桿菌為一種預防、治療肥胖的新策略。
以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，以下所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
圖1係為本發明之戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)對正常飲食(chow)以及高脂飲食肥胖的小鼠(high-fat diet，HFD)在減少體重的數據圖。
圖2係為本發明之戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)對正常飲食(chow)以及高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在減少體重百分比的數據圖。
圖3係為本發明之戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)對正常飲食(chow)以及高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在減少體重增加的數據圖。
圖4係為本發明之戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)對正常飲食(chow)以及高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在減少體重增加百分比的數據圖。
圖5係為本發明之戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)對正常飲食(chow)以及高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在減少附睪脂肪的數據圖。
圖6係為本發明之戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)對正常飲食(chow)以及高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在減少皮下脂肪的數據圖。
圖7A係為本發明之戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)對正常飲食(chow)以及高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在減少脂肪細胞大小的影像圖。
圖7B係為本發明之戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)對正常飲食(chow)以及高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在減少脂肪細胞大小的數據圖。
圖8係為本發明之戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)對高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在平均能量攝取的數據圖。
圖9係為其他副擬桿菌屬的屎副擬桿菌(Parabacteroides merdae)對高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在體重影響的數據圖。
圖10係為其他副擬桿菌屬的屎副擬桿菌(P.merdae)對高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在體重影響百分比的數據圖。
圖11係為其他副擬桿菌屬的屎副擬桿菌(P.merdae)對高脂飲食肥胖的小鼠(HFD)在體重增加的數據圖。
圖12係為其他副擬桿菌屬的屎副擬桿菌(P.merdae)對高脂飲食肥胖的小鼠 (HFD)在體重增加百分比的數據圖。
定義
本文所述之有效劑量表示能減少體重、脂肪蓄積以及脂肪細胞大小的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)劑量，適當的有效劑量可依治療生物體或個體的不同而有不同，但可以包含劑量遞增之研究方式的各種實驗技術決定有效劑量。
如於本文中所使用數值為近似值，所有實驗數據皆表示在20%的範圍內，較佳為在10%的範圍內，最佳為在5%的範圍內。
本發明提供一種有效減少動物及人類體重及脂肪堆積的戈氏副擬桿菌，經由以下實驗顯示本發明之戈氏副擬桿菌能有效減少小鼠減少體重、附睪及皮下脂肪蓄積、脂肪細胞大小，且不影響平均能量攝取及血液生化指標的數值。一般而言，每日給予哺乳動物或人類本發明之戈氏副擬桿菌0.001CFUs/kg至5×1018CFUs/kg劑量範圍內可有效治療肥胖，詳細說明如下。
本發明提供一種能有效治療肥胖及減少體重、脂肪蓄積以及脂肪細胞大小的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)。戈氏副擬桿菌可以藥物、飲料、日常補充品或食物之形式加入日常飲食中，不會顯著影響生活方式或造成不利於健康之毒性。
在本發明中，本發明以給予正常飲食(來自脂肪能量13.5%；LabDiet 5001、LabDiet、美國)的C57BL/6Narl小鼠作為對照組(chow)，以及給予高脂飲食(來自脂肪能量60%、TestDiet 58Y1、TestDiet、美國)肥胖小鼠作為實 驗組(high-fat diet，HFD)，每個實驗組再分別每日灌胃給予200μL的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)ATCC BAA-1180(2×106CFUs)、屎副擬桿菌(P.merdae)ATCC 43184(2×106CFUs)或磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline，PBS)之小組並持續8周(每小組n=5)，分別為(1)正常飲食鼠+磷酸鹽緩衝液、(2)正常飲食鼠+P.goldsteinii、(3)高脂飲食鼠+磷酸鹽緩衝液、(4)高脂飲食鼠+P.goldsteinii及(5)高脂飲食鼠+P.merdae小組。
實施例1 本發明之戈氏副擬桿菌對高脂飲食小鼠體重、脂肪蓄積以及脂肪細胞大小的影響
圖1至圖7顯示本發明之戈氏副擬桿菌對給予正常飲食(chow)以及高脂飲食(HFD)小鼠的體重、脂肪蓄積程度以及脂肪細胞大小的影響，其中高脂飲食小鼠相較於給予正常飲食的小鼠，高脂飲食小鼠的體重、增加重量、脂肪程度以及脂肪細胞大小確實會增加(圖1至圖7)；而相較於給予高脂飲食小鼠，給予戈氏副擬桿菌的高脂飲食(HFD)小鼠顯示體重與增加百分比(圖1及圖2)、體重的增加克數與百分比(圖3及圖4)、附睪脂肪重量(epididymal fat)(圖5)、皮下脂肪重量(subcutaneous fat)(圖6)以及脂肪細胞大小(圖7A及圖7B)會減少；尤其是，相較於給予高脂飲食小鼠，給予本發明戈氏副擬桿菌的高脂飲食(HFD)小鼠會明顯減少體重6.2g(圖1)，表示可減少22.5%的體重(圖2)。
圖1至圖7表示，戈氏副擬桿菌會減少高脂飲食(HFD)小鼠的體重、脂肪蓄積程度以及脂肪細胞大小。基於上述結果，在平均體重為23g的小鼠需要每日給予8.7×107CFUs/kg的有效劑量持續8周。因此，在平均體重為70kg的人體中要產生類似治療肥胖之效果估計每日有效劑量為6.1×109CFUs/個體。
實施例2 本發明之戈氏副擬桿菌對高脂飲食小鼠平均能量攝取的影響
圖8顯示本發明之戈氏副擬桿菌對給予正常飲食(chow)以及高脂飲食(HFD)小鼠的平均能量攝取的影響。相較於給予磷酸鹽緩衝液或戈氏副擬桿菌的正常飲食小鼠，給予戈氏副擬桿菌的高脂飲食小鼠顯示較高的平均能量攝取。本發明之戈氏副擬桿菌並不會影響高脂飲食小鼠的平均能量攝取，表示使用戈氏副擬桿菌治療不會影響小鼠的食慾。
實施例3 本發明之戈氏副擬桿菌對高脂飲食小鼠血液生化指標的影響
本發明進一步檢測該戈氏副擬桿菌對小鼠血液生化指標的影響，其中包含評估肝功能的天冬氨酸轉氨酶(aspartate transaminase，AST)和丙氨酸轉氨酶(alanine transaminase，ALT)與腎功能的血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和肌酐(creatinine)。本發明使用生化分析儀器(日立7080、日立、日本)檢測每組之小鼠的參數，結果如表一所示，於給予磷酸鹽緩衝液(PBS)或戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)的正常飲食小鼠之間沒有統計學上之差異，表示使用戈氏副擬桿菌治療不會影響小鼠的肝及腎功能。
比較例1 其他副擬桿菌(Parabacteroides)對高脂飲食小鼠體重及體重增加的影響
本發明使用副擬桿菌屬之一的屎副擬桿菌(P.merdae)作對陰性對照組，檢測其對給予正常飲食(chow)及高脂飲食(HFD)小鼠的影響。如圖9至圖12所示，餵養8周後，給予屎副擬桿菌及磷酸鹽緩衝液的高脂飲食小鼠的體重沒有顯著差異(圖9)，相較於磷酸鹽緩衝液的高脂飲食小鼠，給予屎副擬桿菌的高脂飲食小鼠在體重(圖9)與體重變化(圖10)兩組實驗均無統計學上之差異，意味著屎副擬桿菌不會影響相對或絕對體重變化或體重增加(圖10至圖12)，此結果表示非所有的副擬桿菌屬菌株皆具有治療肥胖之效果。
本發明提供一種戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)用於製備治療肥胖之藥物的用途，該戈氏副擬桿菌可以在動物或人體中減少體重、脂肪蓄積以及脂肪細胞大小。同時，本發明亦證實戈氏副擬桿菌(Parabacteroides)屬之菌株眾多，本發明以P.merdae做為比較例，證實並非所有的副擬桿菌屬之菌株些具有治療肥胖的效果。因此，本發明對於體重管理、減輕體重及減少體脂肪堆積提供一種新策略，該策略可有效應用於商業上體重控制及管理需求之目標族群，達到增進人類健康福祉之目的。

Claims (6)

  1. 一種戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)用於製備治療肥胖之藥物的用途，其中該治療肥胖包含減少體重、脂肪蓄積以及脂肪細胞大小。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該戈氏副擬桿菌係為一活的菌株。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該戈氏副擬桿菌的有效劑量係為每日給予0.001CFUs/kg至5×1018CFUs/kg。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該戈氏副擬桿菌的有效劑量係為每個個體每日給予6.1×109CFUs。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該藥物係為一溶液、一明膠膠囊、一軟膠囊或一錠劑之型式。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該藥物係經由口服方式給予。
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