JP6231605B2 - 抗インターロイキン−4受容体(il−4r)抗体を含有する安定化製剤 - Google Patents
抗インターロイキン−4受容体(il−4r)抗体を含有する安定化製剤 Download PDFInfo
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Description
本発明は、治療抗体製剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、ヒトインターロイキン−4受容体へ特異的に結合するヒト抗体を含む薬学的製剤の分野に関する。
配列表のST.25準拠テキストファイルを本明細書と同時に提出する。テキストファイル
の内容が参照により本明細書に組み入れられる。ST.25準拠テキストファイルと内容が同
一である配列表のハードコピーは、本明細書の一部として含められる。
治療用高分子(例えば、抗体)は、分子を患者への投与に適切にするだけでなく保存及びその後の使用の間それらの安定性を維持もする様式で処方されなければならない。例えば、液体溶液中の治療用抗体は、溶液が適切に処方されない限り、分解、凝集又は望ましくない化学修飾の傾向がある。液体製剤中の抗体の安定性は、製剤中に使用される賦形剤の種類にだけでなく、互いに比べての賦形剤の量及び割合にも依存する。さらに、安定性は別として他の考慮が、液体抗体製剤を作製する際に検討されなければならない。このような追加の考慮の例としては、所定の製剤によって提供され得る溶液の粘度及び抗体の濃度、並びに製剤の視覚的な品質又は魅力が挙げられる。従って、治療用抗体を処方する場合、安定のままであり、適切な濃度の抗体を含有し、かつ、適切な粘度並びに製剤が患者へ都合よく投与されることを可能にする他の特性を有する、製剤に達するためには、大きな注意が払われなければならない。
とする治療的に重要な高分子の一例である。抗hIL−4Rα抗体は、アトピー性皮膚炎及び
アレルギー性喘息、及び他の状態などの疾患の治療又は予防に臨床的に有用である。例示的な抗IL−4Rα抗体は、特に、特許文献1〜6に記載されている。
抗hIL−4Rα抗体を含む新規の薬学的製剤について当技術分野において必要性が存在する
ままである。
本発明は、ヒトインターロイキン−4受容体α(hIL−4Rα)へ特異的に結合するヒト
抗体を含む薬学的製剤を提供することによって上述の要求を満たす。
様において、抗体は約150mg/ml±15mg/mlの濃度で提供される。特定の実施態様におい
て、抗体は約150mg/mlの濃度で提供される。
番号4の配列を各々含む重鎖相補性決定領域1、2及び3(HCDR1−HCDR2−HCDR3)を含む重
鎖可変領域(HCVR);並びに(b)それぞれ、配列番号6、配列番号7及び配列番号8の配列を各々含む軽鎖相補性決定領域1、2及び3(LCDR1−LCDR2−LCDR3)を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む。特定の実施態様において、抗体は、HCVR及びLCVRを含み、これらの各々は、それぞれ、配列番号1及び配列番号5のアミノ酸配列を含む。
以上を含む。一実施態様において、抗体は、(a)それぞれ、配列番号10、配列番号11及び
配列番号12の配列を各々含む重鎖相補性決定領域1、2及び3(HCDR1−HCDR2−HCDR3)を含む重鎖可変領域(HCVR);並びに(b)それぞれ、配列番号14、配列番号15及び配列番号16
の配列を各々含む軽鎖相補性決定領域1、2及び3(LCDR1−LCDR2−LCDR3)を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む。特定の実施態様において、抗体は、HCVR及びLCVRを含み、これらの各々は、それぞれ、配列番号9及び配列番号13のアミノ酸配列を含む。
配列番号20の配列を各々含む重鎖相補性決定領域1、2及び3(HCDR1−HCDR2−HCDR3)を含む重鎖可変領域(HCVR);並びに(b)それぞれ、配列番号22、配列番号23及び配列番号24
の配列を各々含む軽鎖相補性決定領域1、2及び3(LCDR1−LCDR2−LCDR3)を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む。特定の実施態様において、抗体は、HCVR及びLCVRを含み、これらの各々は、それぞれ、配列番号17及び配列番号21のアミノ酸配列を含む。
、液体製剤のpHは約pH 5.9±0.1である。一実施態様において、液体薬学的緩衝剤は、約pH 5.6から約pH 6.2まで緩衝し得る、1つ又はそれ以上の 緩衝剤を含む。
様において、有機コポリマーはポリソルベート20である。
で存在する。特定の実施態様において、熱安定剤は、約5%±0.75% w/vの濃度のスクロ
ースである。
おいて、粘度低下剤は、50mM±7.5mMの濃度で存在する。別の実施態様において、粘度低
下剤は、25mM±3.75mMの濃度で存在する。特定の実施態様において、粘度低下剤は、25mM±3.75mM L−アルギニン塩酸塩である。
一実施態様において、粘度は、約21.5±13.5センチポアズ、約11±1.1センチポアズ又は
約8.5±0.85センチポアズである。特定の実施態様において、液体薬学的製剤の粘度は約8.5±0.85センチポアズである。
。一実施態様において、液体薬学的製剤の質量オスモル濃度は約290±20mOsm/kgである
。
ヶ月間の保存後に液体薬学的製剤から回収される。特定の実施態様において、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した場合、抗体の天然形態の少なくとも98%が5℃での6ヶ月間の保存後に回収される。
、ここで、抗体は、それぞれ、配列番号1及び配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)及び軽鎖可変領域(LCVR)を含む;(ii)約12.5mM±2mM 酢酸塩;(iii)約20mM
±3mM ヒスチジン;(iv)約5%±0.75% (w/v) スクロース;(v)約0.2%±0.03% (w/v)
ポリソルベート20;及び(vi)約25mM±3.75mM アルギニンをpH約5.9±0.5で含む、液体薬
学的製剤が提供される。
センチポアズである。
回収される。
− 7 − 8のアミノ酸配列を含む、重鎖及び軽鎖相補性決定領域(HCDR1−HCDR2−HCDR3
/LCDR1−LCDR2−LCDR3)を含む。特定の実施態様において、抗体は、HCVR及びLCVRを含
み、これらの各々は、それぞれ、配列番号1及び配列番号5のアミノ酸配列を含む。
る。特定の実施態様において、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した場合、抗
体の少なくとも約90%が、45℃での約8週間の保存でその天然構造を保持している。特定
の実施態様において、陽イオン交換クロマトグラフィーによって測定した場合、抗体の約45%未満が、45℃での約8週間の保存で酸性形態を含む。
ある。特定の実施態様において、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した場合、抗体の約4%未満が、25℃での約6ヶ月間の保存で凝集形態を含む。
様において、緩衝剤は、酢酸緩衝剤及びヒスチジン緩衝剤を含む。特定の実施態様において、酢酸塩は12.5mM±1.9mMの濃度で存在し、ヒスチジンは20mM±3mMの濃度で存在する。
の実施態様において、有機共溶媒は、約0.2%±0.03% w/vの濃度のポリソルベート20で
ある。
安定剤を含む。一実施態様において、熱安定剤は糖である。一実施態様において、糖は、スクロース、マンニトール及びトレハロースからなる群より選択される。特定の実施態様において、熱安定剤は、約5%±0.75% w/vの濃度のスクロースである。
様において、粘度低下剤はアルギニンである。特定の実施態様において、粘度低下剤は25mM±3.75mMのL−アルギニン塩酸塩である。
配列番号1及び配列番号5のアミノ酸配列を含む;(ii) 12.5mM±1.9mM 酢酸塩;(iii) 20mM±3mM ヒスチジン;(iv) 0.2%±0.03% w/vのポリソルベート20;(v) 5%±0.75% w/vのスクロース;及び(vi) 25mM±3.75mMのL−アルギニン塩酸塩を含む。この実施態様によれば、(i)少なくとも約6ヶ月間5℃で維持すると、サイズ排除クロマトグラフィーによっ
て測定した場合に、抗体の少なくとも約98%がその天然構造を保持し、(ii)少なくとも約8週間45℃で維持すると、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した場合に、抗体
の少なくとも約90%がその天然構造を保持し、(iii)約8週間45℃で維持すると、陽イオン交換クロマトグラフィーによって測定した場合に、抗体の約45%未満が酸性形態を含み、(iv)約6ヶ月間25℃で維持すると、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した場合
に、抗体の約4%未満が凝集形態を含む。
本発明を説明する前に、本発明は、このような方法及び条件は変化し得るので、記載される特定の方法及び実験条件に限定されないことが理解される。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様を説明する目的のために過ぎず、限定的であるようには意図されないことも理解される。
細書において使用される場合、表現「約100」は、99及び101並びに間の全ての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4など)を含む。
本明細書において使用される場合、表現「薬学的製剤」は、少なくとも1つの活性成分(例えば、ヒト又は非ヒト動物において生物学的効果を発揮することができる小分子、高分子、化合物など)と、活性成分又は1つ又はそれ以上の追加の不活性成分と組み合わされた場合に、ヒト又は非ヒト動物への治療的投与に適している、少なくとも1つの不活性成分との組み合わせを意味する。用語「製剤」は、本明細書において使用される場合、特に指定されない限り、「薬学的製剤」を意味する。本発明は、少なくとも1つの治療用ポリペプチドを含む薬学的製剤を提供する。本発明のある実施態様によれば、治療用ポリペプチドは、ヒトインターロイキン−4受容体α(hIL−4Rα)へ特異的に結合する抗体又
はその抗原結合性フラグメントである。より具体的には、本発明は、(i)hIL−4Rαへ特異的に結合するヒト抗体;(ii)酢酸塩/ヒスチジン緩衝系;(iii)非イオン性界面活
性剤である有機共溶媒;(iv)炭水化物である熱安定剤;及び(v)粘度低下剤を含む薬学
的製剤を含む。本発明内に含まれる具体的で例示的な成分及び製剤を下記に詳細に説明する。
本発明の薬学的製剤は、hIL−4Rαへ特異的に結合するヒト抗体又はその抗原結合性フ
ラグメントを含み得る。本明細書において使用される場合、用語「hIL−4Rα」は、イン
ターロイキン−4(IL−4)に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。あ
る実施態様において、本発明の薬学的製剤中に含有される抗体は、hIL−4Rαの細胞外ド
メインへ特異的に結合する。例示的なヒトIL−4受容体α(hIL−4Rα)アミノ酸配列は、配列番号25に記載される。hIL−4Rαに対する抗体は、米国特許第7,605,237号及び第7,608,693号に記載されている。hIL−4Rαの細胞外ドメインは、配列番号26のアミノ酸配列によって示される。
かし、重鎖のみからなる(即ち、軽鎖を欠いている)免疫グロブリン分子もまた、用語「抗体」の定義内に包含される。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてHCVR又はVHと略される)及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2及びCH
3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてLCVR又はVLと略される)及び軽鎖
定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VH及びVL領域は、フ
レームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存されている領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる、超可変性の領域へさらに細分され得る。各VH及びVLは、以下の順
序でアミノ末端からカルボキシ末端へ配置された、3つのCDR及び4つのFRから構成され
ている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ又はそれ以上のフラグメントを指す。
する単離抗体は、hIL−4Rα以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。
するかどうかを測定するための方法は、当技術分野において周知であり、これらとしては、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。しかし、hIL−4Rαに特異
的に結合する単離抗体は、他の種由来のIL−4R分子(オルソログ)などの、他の抗原に対して交差反応性を有し得る。本発明の文脈において、hIL−4Rα並びに1つ又はそれ以上
の追加の抗原へ結合する多重特異性(例えば、二重特異性)抗体は、hIL−4Rαに「特異
的に結合する」と見なされる。さらに、単離抗体は、他の細胞物質及又は化学物質を実質的に含まない場合がある。
る重鎖可変領域及びIGKV2−28サブタイプのものである軽鎖可変領域を含むヒトIgG1であ
る(Barbie and Lefranc, The Human Immunoglobulin Kappa Variable (IGKV) Genes and
Joining (IGKJ) Segments, Exp. Clin. Immunogenet. 1998; 15:171-183;及びScaviner, D. et al., Protein Displays of the Human Immunoglobulin Heavy, Kappa and Lambda Variable and Joining Regions, Exp. Clin. Immunogenet., 1999; 16:234-240を参照
のこと)。
ノ酸位置割り当て番号は、Lefranc, M.-P., et al., IMGT(登録商標), the international ImMunoGeneTics information system(登録商標), Nucl. Acids Res, 37, D1006-D1012 (2009)に記載されるような、国際免疫遺伝学(IMGT)情報システムに適合する。ある実施態様において、露出面は、相補性決定領域(CDR)を含む。ある実施態様において、
アミノ酸置換は、(a)IGHV3−9のCDR2内の(例えば、58位での)中性アミノ酸の代わりに
塩基性アミノ酸置換、(b)IGHV3−9のCDR3内の(例えば、107位での)酸性アミノ酸の代わりに中性アミノ酸置換、及び(c)IGKV2−28のCDR1内の(例えば、33位での)塩基性アミノ酸の代わりに中性アミノ酸置換からなる群より選択される。特に環境界面での(例えば、
CDRにおける)、抗体の電荷分布の独特な置換は、溶液中における抗体安定性のための予
測不能の状態を作ると予想される。
酸の代わりにプロリン置換、及び(b)IGKV2−28のフレームワーク領域2(FR2)中の(例えば、46位での)プロリンの代わりに非プロリンアミノ酸置換からなる群より選択される。溶媒とのCDR境界面に影響を与える、特にフレームワーク領域内での、ペプチド鎖が回転
する能力の変化は、溶液中における抗体安定性のための予測不能の状態を作ると予想される。
、配列番号2の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号3のHCDR2、及び配列番号4のHCDR3を含む。ある実施態様において、抗hIL−4Rα抗体又はその抗原結合性フラグメントは、
配列番号1のHCVDを含む。
列番号6の軽(κ)鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号7のLCDR2、及び配列番号8のLCDR3を含む。ある実施態様において、抗hIL−4Rα抗体又はその抗原結合性フラグメントは
、配列番号5のLCVDを含む。
トは、配列番号10のHCDR1、配列番号11のHCDR2、配列番号12のHCDR3、配列番号14のLCDR1、配列番号15のLCDR2、及び配列番号16のLCDR3を含む。ある実施態様において、抗hIL−4Rα抗体又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号9のHCVD及び配列番号13のLCVDを含む。
トは、配列番号18のHCDR1、配列番号19のHCDR2、配列番号20のHCDR3、配列番号22のLCDR1、配列番号23のLCDR2、及び配列番号24のLCDR3を含む。ある実施態様において、抗hIL−4Rα抗体又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号17のHCVD及び配列番号21のLCVDを
含む。
号14 − 15 − 16によって示されるHCDR1−HCDR2−HCDR3/LCDR1−LCDR2−LCDR3ドメインを含む。
メインを含む。
明の製剤は、hIL−4Rαへ特異的に結合する抗体又はその抗原結合性フラグメントを約90mg/mL;約95mg/mL;約100mg/mL;約105mg/mL;約110mg/mL;約115mg/mL;約120mg/mL;約125mg/mL;約130mg/mL;約131mg/mL;約132mg/mL;約133mg/mL;約134mg/mL;約135mg/mL;約140mg/mL;約145mg/mL;約150mg/mL;約155mg/mL;約160mg/mL;約165mg/mL;約170mg/mL;約175mg/mL;約180mg/mL;約185mg/mL;約190mg/mL;約195mg/mL;又は約200mg/mL含み得る。
本発明の薬学的製剤は、1つ又はそれ以上の賦形剤を含む。用語「賦形剤」は、本明細書において使用される場合、所望のコンシステンシー、粘度又は安定効果を提供するために製剤へ添加される任意の非治療剤を意味する。
む。ある実施態様において、「安定させる」によって意味されるものは、荒い取り扱いにわたっての抗体の総量(モルに基づく)のうちの2%を超える凝集した抗体の形成の防止
である。ある実施態様において、荒い取り扱いは、抗体及び有機共溶媒を含有する溶液を約120分間ボルテックスすることである。
ー188、ポロキサマー407;又はポリエチレングリコール(PEG)が挙げられる。ポリソル
ベート20はまた、TWEEN 20、ソルビタンモノラウレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートとして公知である。ポロキサマー181はまたPLURONIC F68として公知で
ある。
えば、本発明の製剤は、ポリソルベート20又はポロキサマー181を約0.09%;約0.10%;
約0.11%;約0.12%;約0.13%;約0.14%;約0.15%;約0.16%;約0.17%;約0.18%;約0.19%;約0.20%;約0.21%;約0.22%;約0.23%;約0.24%;約0.25%;約0.26%;約0.27%;約0.28%;約0.29%;又は約0.30%含み得る。例えば、本発明の製剤は、PEG 3350を約0.5%;約0.6%;約0.7%;約0.8%;約0.9%;約1%;約1.1%;約1.2%;約1.3%;約1.4%;約1.5%;約1.6%;約1.7%;約1.8%;約1.9%;又は約2.0%含み得る。
び量の1つ又はそれ以上の熱安定剤を含み得る。ある実施態様において、「安定させる」によって意味されるものは、抗体及び熱安定剤を含有する溶液が約45℃で約28日間まで維持される場合、約92%を超える抗体を天然構造で維持することである。ある実施態様において、「安定させる」によって意味されるものは、抗体及び熱安定剤を含有する溶液が約45℃で約28日間まで維持される場合、約5%未満の抗体が凝集していることである。
又は糖アルコール;約3.5%〜約9%糖又は糖アルコール;約4%〜約8.5%糖又は糖アルコール;約4.5%〜約8%糖又は糖アルコール;約5%〜約7.5%糖又は糖アルコール;約5.5
%〜約7%糖又は糖アルコール;又は約6.0%〜約6.5%糖又は糖アルコールを含有し得る
。例えば、本発明の薬学的製剤は、約2.5%± 0.375%;約3%±0.45%;約3.5%±0.525%;約4.0%±0.6%;約4.5%±0.675%;約5.0%±0.75%;約5.5%±0.825%;約6.0%±0.9%;約6.5%±0.975%;約7.0%±1.05%;約7.5%±1.125%;約8.0%±1.2%;8.5%±1.275%;約9.0%±1.35%;又は約10.0%±1.5%糖又は糖アルコール(例えば、スクロース、トレハロース又はマンニトール)を含み得る。
緩衝剤又は緩衝系を含み得る。ある実施態様において、「安定させる」によって意味されるものは、抗体及び緩衝剤を含有する溶液が約45℃で約14日間まで維持される場合、3.0
%±0.5%未満の抗体が凝集していることである。ある実施態様において、「安定させる
」によって意味されるものは、抗体及び緩衝剤を含有する溶液が約25℃で約6ヶ月間まで
維持される場合、3.7%±0.5%未満の抗体が凝集していることである。ある実施態様において、「安定させる」によって意味されるものは、抗体及び緩衝剤を含有する溶液が約45℃で約14日間まで維持される場合、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した場合、少なくとも95%±0.5%の抗体がその天然構造であることである。ある実施態様におい
て、「安定させる」によって意味されるものは、抗体及び緩衝剤を含有する溶液が約25℃で約6ヶ月間まで維持される場合、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した場合
、少なくとも96%±0.5%の抗体がその天然構造であることである。ある実施態様におい
て、「安定させる」によって意味されるものは、抗体及び緩衝剤を含有する溶液が約45℃で約14日間まで維持される場合、陽イオン交換クロマトグラフィーによって測定した場合、少なくとも62%±0.5%の抗体がその中性構造であることである。ある実施態様におい
て、「安定させる」によって意味されるものは、抗体及び緩衝剤を含有する溶液が約25℃で約6ヶ月間まで維持される場合、陽イオン交換クロマトグラフィーによって測定した場
合、少なくとも54%±0.5%の抗体がその中性構造であることである。「中性構造」によ
って意味されるものは、一方側においてより「塩基性の」ピーク及び他方側においてより「酸性の」ピークが一般的に接している主要ピーク中のイオン交換樹脂より溶出する抗体のフラクション(faction)である。
約6.0 ±0.2である。
に重複する緩衝範囲を有する少なくとも1つの緩衝剤を含む。一実施態様において、緩衝剤又は緩衝系は2つの緩衝剤を含み、第1のものは、3.6〜5.6内の有効pH範囲を有し、第2
のものは、5.5〜7.4内の有効pH範囲を有する。一実施態様において、第1緩衝剤は約4.8±0.3のpKaを有し、第2緩衝剤は約6.0±0.3のpKaを有する。ある実施態様において、緩衝系は、酢酸緩衝剤及びヒスチジン緩衝剤を含む。ある実施態様において、ヒスチジンは、モルで酢酸塩1部当たり約1.3〜1.9部で存在する。ある実施態様において、ヒスチジンは、
モルで酢酸塩1部当たり約1.6±0.25部で存在する。ある実施態様において、酢酸塩は、約2.5mM〜約22.5mM;約3.0mM〜約22mM;約3.5mM〜約21.5mM;約4.0mM〜約21.0mM;約4.5mM
〜約20.5mM;約5.0mM〜約20mM;約5.5mM〜約19.5mM;約6.0mM〜約19.0mM;約6.5mM〜約18.5mM;約7.0mM〜約18.0mM;約7.5mM〜約17.5mM;約8.0mM〜約17mM;約8.5mM〜約16.5mM;約9.0mM〜約16.0mM;約9.5mM〜約15.5mM;約10.0mM〜約15.0mM;約10.5mM〜約14.5mM;約12.5mM±1.875mM;約11.0mM〜約14.0mM;約11.5mM〜約13.5mM;又は約12.0mM〜約13.0mM
の濃度で存在する。ある実施態様において、ヒスチジンは、約10mM〜約30mM;約11mM〜約29mM;約12mM〜約28mM;約13mM〜約27mM;約14mM〜約26mM;約15mM〜約25mM;約16mM〜約24mM;約17mM〜約23mM;約18mM〜約22mM;又は約19mM〜約21mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝系は、約5.9のpHで、約12.5mMの酢酸塩及び約20mMのヒスチジンを
含む。
つ又はそれ以上の賦形剤を含み得る。ある実施態様において、製剤は、約35センチポアズ未満、約30センチポアズ未満、約25センチポアズ未満、約20センチポアズ未満、約15センチポアズ未満、約14センチポアズ未満、約13センチポアズ未満、約12センチポアズ未満、約10センチポアズ未満、又は約9センチポアズ未満に液体製剤の粘度を維持するに十分な
量でアルギニンを含む。
は約100mM±15mMの濃度で、好ましくはL−アルギニン塩酸塩として、アルギニンを含有する。ある実施態様において、アルギニンは、約20mM〜約30mM、約21mM〜約29mM、約21.25mM〜約28.75mM、約22mM〜約28mM、約23mM〜約27mM又は約24mM〜約26mMで存在する。
本発明の一局面によれば、薬学的製剤は、(i)約100mg/ml以上の濃度の、hIL−4Rαへ
特異的に結合するヒト抗体(例えば、mAb1、mAb2又はmAb3[上記参照]);(ii)約5.9±0.6で十分な緩衝を提供する緩衝系;(iii)特に熱安定剤として役立つ糖;(iv)抗体の構造
的完全性を保護する、有機共溶媒;及び(v)皮下注射について扱いやすい粘度を維持する
に役立つ、アミノ酸を含む、低粘度の、一般的に生理学的に等張な液体製剤である。
領域を含むヒトIgG1抗体(例えば、mAb1);(ii)約pH 5.9±0.6で有効に緩衝する、酢酸
塩及びヒスチジンを含む緩衝系;(iii)熱安定剤としてのスクロース;(iv)有機共溶媒と
してのポリソルベート;及び(v)粘度低下剤としてのアルギニンを含む。
へ特異的に結合し、配列番号2のHCDR1、配列番号3のHCDR2、配列番号4のHCDR3、配列番号6のLCDR1、配列番号7のLCDR2、及び配列番号8のLCDR3を含む、ヒトIgG1抗体;(ii)約pH 5.9±0.3で有効に緩衝する、約12.5mM±1.9mMの酢酸塩及び約20mM±3mMのヒスチジン;(iii)約5% w/v±0.75% w/vのスクロース;(iv)約0.2% w/v±0.03% w/vのポリソルベート20;及び(v)約25mM±3.75mMのL−アルギニン塩酸塩としてのアルギニンを含む。
を本明細書の他の箇所に記載する。
本発明の薬学的製剤は、典型的に高レベルの安定性を示す。用語「安定な」は、薬学的製剤を参照して本明細書において使用される場合、薬学的製剤中の抗体が、規定条件下での保存後に許容できる程度の化学構造又は生物学的機能を保持していることを意味する。そこに含有される抗体が規定量の時間の保存後に100%のその化学構造又は生物学的機能
を維持していないとしても、製剤は安定であり得る。ある状況下で、規定量の時間の保存後の約90%、約95%、約96%、約97%、約98%又は約99%の抗体の構造又は機能の維持は、「安定」とみなされ得る。
後に安定性が測定される規定量の時間は、少なくとも2週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少
なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11
ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも24ヶ月、又はそれ以上であり得る。安定性を評価する場合に薬学的製剤が保存され得る規定温度は、約−80℃〜約45℃の任意の温度、例えば、約−30℃、約−20℃、約0℃、約4〜8℃、約5℃、約25℃、又は約45℃での保存であり得る。例えば、薬学的製剤は、5℃での3ヶ月間の保存後に約90%、95%、96%、97%又は98%を超える天然抗体がSE−HPLCによって検出される場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、5℃での6ヶ月間の保存後に約90%、95%、96%、97%又は98%を超える天然抗体がSE−HPLCによって検出される場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、5℃での9ヶ月間の保存後に約90%、95%、96%、97%又は98%を超える天然抗体がSE−HPLCによって検出される場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、25℃での3ヶ月間の保存後に約90%、95%、96%又は97%を超える天然抗体がSE−HPLCによっ
て検出される場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、25℃での6ヶ月間の保存後
に約90%、95%、96%又は97%を超える天然抗体がSE−HPLCによって検出される場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、25℃での9ヶ月間の保存後に約90%、95%、96%
又は97%を超える天然抗体がSE−HPLCによって検出される場合、安定とみなされ得る。
凝集形態で検出されることを意味する。ある実施態様において、許容できる程度の安定性は、多くとも約5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.1%の抗体が、所定温度での規
定量の時間の保存後に製剤中において凝集体で検出され得ることを意味する。その後に安定性が測定される規定量の時間は、少なくとも2週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ
月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、
少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも24ヶ月、又はそれ以上であり得る。安
定性を評価する場合に薬学的製剤が保存され得る温度は、約−80℃〜約45℃の任意の温度、例えば、約−30℃、約−20℃、約0℃、約4〜8℃、約5℃、約25℃、又は約45℃での保存であり得る。例えば、薬学的製剤は、5℃での3ヶ月間の保存後、約5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%未満の抗体が凝集形態で検出される場合、安定とみなされ得る。薬学
的製剤はまた、5℃での6ヶ月間の保存後、約5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.1
%未満の抗体が凝集形態で検出される場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、5
℃での9ヶ月間の保存後、約5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.1%未満の抗体が凝集形態で検出される場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、25℃での3ヶ月間の
保存後、約5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.1%未満の抗体が凝集形態で検出さ
れる場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、25℃での6ヶ月間の保存後、約5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.1%未満の抗体が凝集形態で検出される場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、25℃での9ヶ月間の保存後、約5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.1%未満の抗体が凝集形態で検出される場合、安定とみなされ得る。
は「脱アミド化」抗体のパーセンテージは、特に、イオン交換クロマトグラフィー(例えば、陽イオン交換高速液体クロマトグラフィー[CEX−HPLC])によって、測定され得る
。「許容できる程度の安定性」は、その句が本明細書において使用される場合、多くとも45%の抗体が、規定温度での規定量の時間の保存後に製剤中においてより酸性の形態で検出されることを意味する。ある実施態様において、許容できる程度の安定性は、多くとも約45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.1%の抗体が、所定温度での規定量の時間の保存後に製剤中において酸性形態で
検出され得ることを意味する。その後に安定性が測定される規定量の時間は、少なくとも2週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少な
くとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月
、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも24ヶ月、又はそれ以上であり得る。安定性を評価する場合に薬学的製剤が保存され得る温度は、約−80℃〜約45℃の任意の温度、例えば、約−30℃、約−20℃、約0℃、約4〜8℃、約5℃、約25℃、又は約45℃での保存であり得る。例えば、薬学的製剤は、5℃での3ヶ月間の保存後に約15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3
%、2%、1%、0.5%又は0.1%未満の抗体がより酸性の形態である場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、25℃での3ヶ月間の保存後に約18%、17%、16%、15%、14%
、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%又は0.1%
未満の抗体がより酸性の形態である場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、45℃での8週間の保存後に約45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.1%未満の抗体がより酸性の形態である場合、安定とみなされ得る。薬学的製剤はまた、40℃での2週間の保存後に約20%、19%、18%、17%、16%
、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1
%、0.5%、又は0.1%未満の抗体がより酸性の形態で検出され得る場合、安定とみなされ得る。
定するための約350nm又は約405nmでの吸光度が使用され得る。例えば、本発明の製剤は、約5℃〜約25℃での6ヶ月以上の保存後、製剤のOD405の変化が時間ゼロでの製剤のOD405か
ら約0.05未満(例えば、0.04、0.03、0.02、0.01、又はそれ以下)である場合、安定とみなされ得る。
って測定され得る。生物活性は、IL−4Rα活性アッセイ、例えば、抗IL−4Rα抗体を含む製剤とIL−4Rαを発現する細胞とを接触させることによって測定され得る。このような細胞への抗体の結合は、直接的に、例えばFACS分析によって、測定され得る。あるいは、IL−4Rαシステムの下流の活性が、抗体及びIL−4Rαアゴニストの存在下で測定され、抗体の非存在下でのIL−4Rαシステムの活性と比較され得る。ある実施態様において、IL−4Rαは細胞に対して内因性であり得る。他の実施態様において、IL−4Rαは細胞において異所発現され得る。
粘度スケールで第1のものの2倍粘性である。力学的又は単純粘度と時には呼ばれる、「絶対粘度」は、動粘度及び流体密度の積である(絶対粘度=動粘度×密度)。動粘度の寸法はL2/Tであり、ここで、Lは長さであり、Tは時間である。一般的に、動粘度は、センチ
ストークス(cSt)で表される。動粘度のSI単位はmm2/sであり、これは1cStである。絶
対粘度は、センチポアズ(cP)の単位で表される。絶対粘度のSI単位はミリパスカル−秒(mPa−s)であり、ここで、1cP=1mPa−sである。
えば、約100mg/mlから少なくとも200mg/mLまで)を含む低〜中粘度の流体製剤が、抗体を約25mM〜約100mMのアルギニンと共に処方することによって得ることができるという驚
くべき発見をした。さらに、スクロース含有量を約10%未満へ調節することによって製剤の粘度をさらに大きな程度まで減少させ得ることをさらに発見した。
本発明の薬学的製剤は、医薬及び他の治療用組成物の保存に適した任意の容器内に含有され得る。例えば、薬学的製剤は、バイアル、アンプル、注射器、カートリッジ、又はボトルなどの、規定の体積を有する密閉及び殺菌されたプラスチック又はガラス容器内に含有され得る。例えば、透明又は不透明(例えば、琥珀色)ガラス又はプラスチックバイアルを含む、種々のタイプのバイアルが、本発明の製剤を含有するために使用され得る。同様に、任意のタイプの注射器が、本発明の薬学的製剤を含有又は投与するために使用され得る。
低タングステン注射器は、本発明によれば、約490、480、470、460、450、440、430、420、410、390、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10 ppb未満又はそれ以下のタングステンを含有し得る。
組み入れられる。本発明の文脈において使用され得る特定の例示的なコーティングされたゴム栓及びプランジャーは、West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA)から入手可能な、商品名「FluroTec(登録商標)」で市販されている。
Nordisk, Copenhagen, Denmark)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)、OPTIPEN(
商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、及びOPTICLIK(商標)(sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物の皮下送達における適用を有する使い捨てのペン又はオートインジェクター送達デバイスの例としては、SOLOSTAR(商標)ペン(sanofi-aventis)、FLEXPEN(商標)
(Novo Nordisk)、及びKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICK(商標)オートイン
ジェクター(Amgen, Thousand Oaks, CA)、PENLET(商標)(Haselmeier, Stuttgart, Germany)、EPIPEN(Dey, L.P.)、及びHUMIRA(商標)ペン(Abbott Labs, Abbott Park,
IL)が挙げられるが、これらに限定されない。
れた皮下送達デバイスを意味する。例えば、U.S. 6,629,949;US 6,659,982;及びMeehan
et al., J. Controlled Release 46:107-116 (1996)を参照のこと。マイクロインフューザーは、高濃度(例えば、約100、125、150、175、200mg/mL又はそれ以上)又は粘性溶
液中に含有される多量の治療用タンパク質の送達に特に有用である。
剤は、オートインジェクター中の充填済み注射器からおよそ1ml±0.15mlの量で皮下投与
される。別の実施態様において、製剤は、マイクロインフューザーデバイスから約1ml〜2.5mlの量で投与される。製剤は、マイクロインフューザーにおける使用のためのポーチ又はカートリッジ中に予め充填され得る。
本発明の薬学的製剤は、特に、IL−4Rαの活性化によって媒介される疾患又は障害を含む、IL−4活性に関連する任意の疾患又は障害の治療、予防又は改善に有用である。本発
明の薬学的製剤の投与によって治療又は予防され得る例示的で非限定的な疾患及び障害としては、様々なアトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、及び他のIgE/Th2媒介疾患が挙げられる。
述の例示的な疾患、障害及び状態のいずれかを含む)を治療、予防又は改善する方法を含む。本発明の治療方法は、本明細書に開示される抗hIL−4Rα抗体を含む任意の製剤を被
験体へ投与する工程を含む。薬学的製剤が投与される被験体は、例えば、このような治療、予防又は改善の必要があるか、又はそうでなければIL−4又はIL−4Rα媒介活性の阻害
又は減少から利益を得る、任意のヒト又は非ヒト動物であり得る。例えば、被験体は、上述の疾患又は障害のいずれかと診断されるか、又は上述の疾患又は障害のいずれかに冒される危険性があると思われる、個体であり得る。本発明はさらに、IL−4活性又はIL−4R
α活性化に関連する任意の疾患又は障害(上述の例示的な疾患、障害及び状態のいずれかを含む)の治療、予防又は改善のための医薬の製造における本明細書に開示される薬学的製剤のいずれかの使用を含む。
下記の実施例は、本発明の方法及び組成物の製造及び使用方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために示され、本発明者らが本発明とみなすものの範囲を限定するようには意図されない。使用した数(例えば、量、温度など)に関して精度を確実にするように努力したが、いくらかの実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に示されない限り、部はモル部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又は大気圧付近においてである。
ングすることを必要とした。最大のタンパク質安定性のための最適pHを決定するために、緩衝剤条件も調べた。
撹拌ストレスへ供される場合、mAb1が不安定であることが観察された。逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)及びサイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)による分析によって、mAb1が室温でボルテックスされた場合、タンパク質の減少及びタンパク質凝集体の増加が示された(表1、「共溶媒無し」データを参照のこと)。SE−HPLC
及びRP−HPLCによって測定されたように、mAb1溶液への有機共溶媒の添加は、タンパク質を分解から防いだ(表1)。しかし、一部の有機共溶媒の添加は、mAb1の熱安定性を減少
させることが観察された(表2)。熱的ストレス後にRP−HPLCによって測定した場合、タ
ンパク質回収の減少が、PEG 3350 (3%)及びPEG 300 (10%及び20%)を含有する製剤において観察された(表2)。さらに、SE−HPLCによって測定した場合、共溶媒を含有しない
製剤においてよりも、PLURONIC F68 (ポロキサマー181) (0.2%)、PEG 300 (10%及び20
%)、及びプロピレングリコール(20%)を含有する製剤において、より多くの凝集体が形
成された。ポリソルベート20 (0.2%)及びポリソルベート80 (0.2%)は、撹拌及び熱的ストレスに対して同等の安定性を提供した。
回収された総mAb1のパーセントを逆相HPLC(RP−HPLC)によって測定した。パーセント天然及び凝集mAb1をサイズ排除HPLC(SE−HPLC)によって測定した。「出発物質」結果に示されるSE−HPLC結果は、ボルテックス無しでの各製剤の値の平均値である。
によって評価し、出発物質と比較しての405nmでのODの相対変化として報告した。回収さ
れた総mAb1のパーセントを逆相HPLC(RP−HPLC)によって測定した。パーセント天然及び凝集mAb1をサイズ排除HPLC(SE−HPLC)によって測定した。「出発物質」結果に示されるSE−HPLC結果は、熱的ストレス無しでの各製剤の値の平均値である。
糖、アミノ酸、及び無機塩などの様々な熱安定剤を、約45℃で維持した場合のmAb1の分解を阻害する能力について調べた。調べた熱安定剤の概要を表3に示す。スクロース又は
トレハロースのいずれかを含有した製剤は、高温でインキュベートされた場合、溶液中のmAb1について最大の安定効果を有した(SE−HPLCによって測定した場合)。モノクローナル抗体製剤における安全な使用歴を有したので、スクロースを安定剤として選択した。
って評価し、出発物質と比較しての405nmでのODの相対変化として報告した。濁度は全て
のサンプルについてごくわずかであった。回収された総mAb1のパーセントを逆相HPLC(RP−HPLC)によって測定した。パーセント天然及び凝集mAb1をサイズ排除HPLC(SE−HPLC)によって測定した。酸性又は塩基性化学種を、それぞれ、主要ピークよりも早い又は遅い保持時間で陽イオン交換(CEX−HPLC)カラムから溶出するmAb1ピークの合計として定義
する。「出発物質」結果に示されるSE−HPLC結果は、熱的ストレス無しでの各製剤の値の平均値である。
mAb1安定性に対するpH及び緩衝剤化学種の効果も調べた。15mg/mLのmAb1を、pH 4.5〜7.0の範囲の種々のpH値で種々の緩衝剤中においてインキュベートした。タンパク質安定
性をSE−HPLC及び陽イオン交換HPLC(CEX−HPLC)によってモニタリングした。mAb1をヒ
スチジン緩衝剤中においてpH 6.0で又は酢酸緩衝剤中においてpH 5.3で処方した場合、SE−HPLC及びCEX−HPLCの両方によって測定されたように、最大のタンパク質安定性が観察
された(表4及び表5)。酢酸緩衝系は、ヒスチジン緩衝剤を含有する製剤と比べてより広いpH安定性範囲及びより低い電荷変異体形成率を提供した(表5)。従って、酢酸緩衝剤
を、pH 5.3で、mAb1原薬の処方のために一部分選択した。
リソルベート20、15mg/mlのmAb1 0.3mlを、約45℃で約14日間維持した。濁度を405nmで
の光学密度(OD)によって評価し、出発物質と比較しての405nmでのODの相対変化として
報告した。濁度は全てのサンプルについてごくわずかであった。回収された総mAb1のパーセントを逆相HPLC(RP−HPLC)によって測定した。パーセント天然及び凝集mAb1をサイズ排除HPLC(SE−HPLC)によって測定した。酸性又は塩基性化学種を、それぞれ、主要ピークよりも早い又は遅い保持時間で陽イオン交換(CEX−HPLC)カラムから溶出するmAb1ピ
ークの合計として定義する。「出発物質」結果に示されるSE−HPLC結果は、熱的ストレス無しでの各製剤の値の平均値である。
リソルベート20、15mg/mlのmAb1 0.3mlを、約45℃で約14日間維持した。濁度を405nmで
の光学密度(OD)によって評価し、出発物質と比較しての405nmでのODの相対変化として
報告した。濁度は全てのサンプルについてごくわずかであった。回収された総mAb1のパーセントを逆相HPLC(RP−HPLC)によって測定した。パーセント天然及び凝集mAb1をサイズ排除HPLC(SE−HPLC)によって測定した。酸性又は塩基性化学種を、それぞれ、主要ピークよりも早い又は遅い保持時間で陽イオン交換(CEX−HPLC)カラムから溶出するmAb1ピ
ークの合計として定義する。「出発物質」結果に示されるSE−HPLC結果は、熱的ストレス無しでの各製剤の値の平均値である。
得ることが示された。逆に、pH 5.0未満で、mAb1の分子量変異体の形成率が増加することが観察された。これらのデータに基づいて、mAb1製剤のpHをpH 5.6〜pH 6.2.に維持した
。mAb1はこのpH範囲にわたって安定であることが観察された。
酸塩 pH 5.3、又は20mMヒスチジン及び12.5酢酸塩の組み合わせpH 5.9のいずれかを含有
する製剤においてさらに評価した(表6)。個々の緩衝系と比較して、およそpH 5.9でヒ
スチジン及び酢酸塩の両方を含有する製剤においてmAb1は最も安定であった。mAb1をこの組み合わせた緩衝系において処方した場合、最も遅い凝集速度が検出された(SE−HPLC)(表6)。
ベート20、10%スクロース、150mg/mlのmAb1 0.4mlを、約45℃で約14日間維持した。濁
度を405nmでの光学密度(OD)によって評価し、出発物質と比較しての405nmでのODの相対変化として報告した。濁度は全てのサンプルについてごくわずかであった。回収された総mAb1のパーセントを逆相HPLC(RP−HPLC)によって測定した。パーセント天然及び凝集mAb1をサイズ排除HPLC(SE−HPLC)によって測定した。酸性又は塩基性化学種を、それぞれ
、主要ピークよりも早い又は遅い保持時間で陽イオン交換(CEX−HPLC)カラムから溶出
するmAb1ピークの合計として定義する。「出発物質」結果に示されるSE−HPLC結果は、熱的ストレス無しでの各製剤の値の平均値である。
様々な賦形剤と高濃度のmAb1(即ち、150mg/ml、175mg/ml及び200mg/ml)との組み
合わせを、粘度及び浸透圧(質量オスモル濃度で表される)について評価した。スクロース、塩化ナトリウム及びL−アルギニン塩酸塩のレベルを調節し、多量のmAb1の容易で快
適かつ迅速な皮下送達を可能にする低粘度及び生理学的浸透圧で高濃度のmAb1を含有する製剤を開発した(表7)。25mMアルギニン、20mMヒスチジン、12.5mM酢酸塩、5%(w/v)ス
クロース、0.2%(w/v)ポリソルベート20、及び150mg/mL mAb1をpH 5.9で含有する液体製剤(製剤A)は、mAb1の安定性を維持しながら低粘度(約8.5センチポアズ)を有しかつ生理学的に等張(約293mOsm/kg)である最適化製剤を示す。
mAb1液体製剤の開発の間に同定された主要な劣化経路は、凝集体、分解産物、及び電荷変異体の形成であった。これらの劣化産物の形成は、20mMヒスチジン、12.5mM酢酸塩、0.2%ポリソルベート20、5%スクロース及び25mM L−アルギニン塩酸塩をpH 5.9で含有する製剤中にmAb1を処方することによって最小化された。処方された150mg/mL mAb1は、可視の粒子を本質的に含まない、透明から僅かに乳白色の液体溶液であることが観察された。
)へ供された場合、処方されたmAb1は物理的及び化学的に安定であった(表8)。mAb1を25℃でインキュベートした(3ヶ月)か又は5℃で6ヶ月間保存した場合、外観は影響されなかった。さらに、溶液pH、濁度、又は回収されたmAb1の量に対する影響は観察されなかった。処方されたmAb1を25℃で3ヶ月間インキュベーションした後、SE−HPLCによって測定
した場合、抗体は顕著には劣化しておらず、CEX−HPLCによって測定した場合、3.3%以上が劣化していた。SE−HPLC及びCEX−HPLCによって測定した場合、45℃で8週間のインキュベーション後に劣化の増加が観察され、このことは、凝集体及び電荷変異体形成がmAb1抗体分子についての主要な劣化経路であることを示している。処方されたmAb1抗体を5℃で6
ヶ月間保存した場合、劣化は観察されなかった。
=サイズ排除高速液体クロマトグラフィー;及びCEX−HPLC=陽イオン交換高速液体クロ
マトグラフィー。酸性又は塩基性化学種を、それぞれ、主要ピークよりも早い又は遅い保持時間でCEX−HPLCカラムから溶出するmAb1ピークの合計として定義する。
濾過滅菌した場合、mAb1を含有する製剤は安定であるとわかった。Millipore MILLIPAK濾過ユニットを臨床供給品の製造において使用し、一方、同一の組成のフィルターを調査研究において使用した(Millipore MILLEX DURAPORE)。
得ることを確実にした。この過多量は、mAb1又はmAb1を含有する製剤の製造の間の損失、製造の間の劣化、保存(シェルフライフ)の間の劣化を補う、又は使用期限を延長するように設計されなかった。
ロピレンチューブ、ポリスチレンチューブ、ポリカーボネートチューブ中、又はステンレ
ス鋼の断片を含有するガラスバイアル中において保存した場合、影響されなかった(表9)。
Claims (18)
- 液体薬学的製剤を含む予充填注射器であって、
ここで、前記液体薬学的製剤が、
(a)ヒトインターロイキン−4受容体α(hIL−4Rα)へ特異的に結合する抗体であって、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)及び配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む抗体、又はその抗原結合性フラグメント;
(b)10mM〜15mMの酢酸塩;
(c)15mM〜25mMのヒスチジン;
(d)2.5% w/v〜10% w/vのスクロース;
(e)0.1% w/v〜0.3% w/vのポリソルベート;及び
(f)20mM〜100mMのアルギニン
を含み、
5.6〜6.2のpHを有する製剤である、予充填注射器。 - 注射器が通常のタングステン注射器である、請求項1に記載の予充填注射器。
- 注射器が低タングステン注射器である、請求項1に記載の予充填注射器。
- 注射器がコーティングされたプランジャーを含む、請求項1に記載の予充填注射器。
- コーティングされたプランジャーは、フルオロカーボンフィルムでコーティングされている、請求項4に記載の予充填注射器。
- 注射器が低タングステン注射器であり、コーティングされたプランジャーを含む、請求項1に記載の予充填注射器。
- 少なくとも90%の抗体が、45℃での8週間の保存後において、天然構造を有する、請求項1に記載の予充填注射器。
- 45%未満の抗体が、45℃での8週間の保存後において、抗体の酸性形態である、請求項1に記載の予充填注射器。
- 少なくとも98%の抗体が、5℃での6ヶ月間の保存後において、天然構造を有する、請求項1に記載の予充填注射器。
- 25℃での6ヶ月間の保存後に回収される抗体の4%未満が凝集している、請求項1に記載の予充填注射器。
- 製剤が175mg/mlの抗体を含む、請求項1に記載の予充填注射器。
- 製剤が150mg/mlの抗体を含む、請求項1に記載の予充填注射器。
- 製剤が100mg/mlの抗体を含む、請求項1に記載の予充填注射器。
- ポリソルベートがポリソルベート20である、請求項1に記載の予充填注射器。
- ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項1に記載の予充填注射器。
- ポリソルベートが、0.2%±0.03% w/vの濃度で存在する、請求項1に記載の予充填注射器。
- アルギニンが、25mM±3.75mMの濃度で存在する、請求項1に記載の予充填注
射器。 - アルギニンが、50mM±7.5mMの濃度で存在する、請求項1に記載の予充填注射
器。
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