CN118105485A - 一种稳定的抗人IL-4Rα单克隆抗体制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种稳定的抗人IL‑4Rα单克隆抗体的制剂。具体而言，本申请提供一种药物组合物，其含有抗人IL‑4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段、缓冲剂、稳定剂和表面活性剂；该抗人IL‑4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段的浓度为7~200mg/mL；该缓冲剂为盐酸组氨酸缓冲液，浓度为15~25mM，pH为5.0~6.5；该稳定剂选自蔗糖、海藻糖、山梨醇和盐酸精氨酸中的一种或多种，其在药物组合物中的总浓度为50~400mM；该表面活性剂选自聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20，其在药物组合物中的浓度为0.001~0.1%。本申请的抗体制剂可用于稳定地保存临床治疗用的抗人IL‑4Rα单克隆抗体。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地涉及一种稳定的抗人IL-4Rα单克隆抗体制剂。
背景技术
哮喘是一种最常见的呼吸道疾病。通常表现为呼吸道炎症、支气管高反应性和支气管壁的结构改变(呼吸道重构)。目前哮喘并没有很好的根治药物，主要通过渐进式治疗来控制症状并降低治疗风险。吸入式皮质激素是中度哮喘的标准疗法，严重患者会加上长效β拮抗剂，对于最严重的患者，还需要额外的控制药物，仍有5%-10%的患者目前无药可治。作为一种严重影响生存质量的慢性疾病，哮喘亟需安全、高效的治疗药物。
当机体受抗原刺激时，体内的抗原特异性淋巴细胞会识别抗原并发生活化、增殖、分化等应答，并最终清除入侵的抗原。T细胞和B细胞是主要的效应细胞。针对不同类型的抗原，T细胞可通过直接杀伤靶细胞和分泌不同类型的细胞因子，扩大和增强免疫应答来发挥免疫效应。近年来的研究表明，包括白细胞介素（interlukin，IL）-4、IL-5、IL-13等在内的Th2型细胞因子是过敏性哮喘病理机制的主要介导者。在过敏性哮喘中，发现Th2型细胞因子在支气管中的异常高表达，同时已经证实Th2细胞因子介导了炎症反应的发生和发展并促进了呼吸道的病理改变等。这些细胞因子促进了包括嗜酸性粒细胞和肥大细胞等炎症细胞的活化和向炎症位点的趋化。IL-4和IL-13靶向B细胞，使其分泌的抗体由IgM向IgE转化，同时通过诱导杯状细胞增生、将支气管成纤维细胞转化成肌成纤维细胞、胶原蛋白沉积和呼吸道平滑肌细胞增殖等诱导支气管重构。IL-4和IL-13均可以通过结合白细胞介素-4受体α (IL-4Rα)而激活对应的信号通路，因此开发IL-4Rα靶向抗体将能同时阻断IL-4和IL-13的病理反应，有望用于治疗包括哮喘在内的IL-4Rα相关疾病。
抗体药物特异性强，脱靶效应低，而且通常具有较长的半衰期，可延长给药周期，在慢性疾病治疗中具有显著优势。抗体作为生物大分子，其结构非常复杂，因此在生产过程中，表达的抗体分子会发生各种翻译后修饰和降解反应，如N末端环化，糖基化，脱酰胺，异构化，氧化，片段化，二硫键错配等等。另外各种环境因素（如温度、高压、物理/机械应力、有机溶剂等）也会导致抗体的变性（如聚集、解离和吸附在容器表面）。单克隆抗体的不均一性会影响单克隆抗体的空间构象甚至造成生物活性的变化以及容易发生自我聚集。这些质量属性可能会对最终产品安全性和有效性产生影响，因此，控制产品质量的正确性和一致性非常重要。
提高抗人IL-4Rα单克隆抗体制剂的物理化学稳定性，提高产品的质量均一性和一致性，延长产品的货架期，提高其临床使用稳定性是亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供一种药物组合物，其含有：抗人IL-4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段、缓冲液、稳定剂和表面活性剂。
在一些实施方案中，所述抗人IL-4Rα单克隆抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：1~6所示的抗人IL-4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述抗人IL-4Rα单克隆抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示。
在一些实施方案中，所述抗人IL-4Rα单克隆抗体的重链的氨基酸序列如SEQ IDNO：9所示，轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示。
在一些实施方案中，所述抗人IL-4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段的浓度如文中任一实施方案所述。
在一些实施方案中，所述缓冲液选自醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液和磷酸盐缓冲液。
在一些实施方案中，所述缓冲液的pH值为4.5~7.5、5.0~6.5、5.0~6.0或5.5±0.3。
在一些实施方案中，药物组合物中缓冲液的浓度如本文任一实施方案所述。
在一些实施方案中，所述稳定剂选自蔗糖、海藻糖、山梨醇、盐酸精氨酸和氯化钠中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述稳定剂的浓度如文中任一实施方案所述。
在一些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20。
在一些实施方案中，所述表面活性剂如文中任一实施方案所述。
本发明还提供一种制剂，其含有本文任一实施方案所述的药物组合物，或由该药物组合物组成。
具体实施方式
为了保持抗人IL-4Rα单克隆抗体的稳定性、稳定地保存临床治疗用的抗人IL-4Rα单克隆抗体，发明人经过大量的研究工作，通过选择适当的缓冲体系、优化稳定剂和添加表面活性剂，开发得到了稳定的抗人IL-4Rα单克隆抗体的药物组合物，该药物组合物可以显著抑制反复冻融、长期存储和温度变化过程中酸峰、二聚物、多聚物、降解物和不溶性微粒的形成。由此完成本发明。
本文所述的“约”意指国家计量标准的允许误差范围。
本发明的药物组合物含有：抗人IL-4Rα单克隆抗体、缓冲液、稳定剂和表面活性剂。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
抗体
本文中，“抗体”指包含四条多肽链，即通过双硫键互连的两条重链(H)链及两条轻链(L)的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如IgM)。各重链包含重链可变区(缩写为VH)及重链恒定区(缩写为CH)。重链恒定区包含三个域，即CH1、CH2及CH3。各轻链包含轻链可变区(缩写为VL)及轻链恒定区(缩写为CL)。轻链恒定区包含一个域(CL1)。VH及VL区可进一步细分成称为互补决定区(CDR)的高变区，其中穿插有称为构架区(FR)的保守区。
抗体的“抗原结合片段”是指负责结合抗原的完整抗体分子的一部分或区段。抗体的抗原结合片段可使用任何适合的标准技术从完整抗体分子制备，所述标准技术包括蛋白水解消化或重组遗传工程化技术等。抗原结合片段的非限制性实例包括：Fab片段；F(ab')2片段；Fd片段；Fv片段；单链Fv (scFv)分子；单域抗体；dAb片段及由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单元(例如分离的CDR)。
本文中，术语“重链可变区(VH)”及“轻链可变区(VL)”分别指单一抗体可变重链及轻链区，其包含FR1、2、3及4及CDR 1、2及3。
本领域技术人员公知，互补决定区(CDR，通常有CDR1、CDR2及CDR3)是可变区中对抗体的亲和力和特异性影响最大的区域。VH或VL的CDR序列有两种常见的定义方式，即kabat定义和Chothia定义，例如参见Kabatet al, “Sequences of Proteins ofImmunological Interest”，National Institutes of Health, Bethesda，Md. (1991);A1-Lazikani et al.，J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997)；以及Martin et al.，Proc.Natl. Acad. Sci.USA86:9268-9272 (1989)。对于给定抗体的可变区序列，可以根据Kabat定义或者Chothia定义来确定VH和VL序列中CDR区序列。在本申请的实施方案中，利用Kabat定义CDR序列。在本文中，重链可变区的CDR1、CDR2及CDR3分别简称为HCDR1、HCDR2及HCDR3；轻链可变区的CDR1、CDR2及CDR3分别简称为LCDR1、LCDR2及LCDR3。
本文中，抗人IL-4Rα单克隆抗体可以是本领域熟知的抗人IL-4Rα单克隆抗体，优选是其HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：1~6所示的抗人IL-4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本文所述的抗人IL-4Rα单克隆抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示。在一些实施方案中，本文所述的抗人IL-4Rα单克隆抗体的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO：9所示，轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示。
各序列分别如下所示：
HCDR1（SEQ ID NO：1）
DYGMH
HCDR2（SEQ ID NO：2）
YISSGSTTIYYADTVKG
HCDR3（SEQ ID NO：3）
ISTVVAKRYAMDY
LCDR1（SEQ ID NO：4）
RASQDISNYLN
LCDR2（SEQ ID NO：5）
YTSRLHS
LCDR3（SEQ ID NO：6）
QQINALPFT
VH（SEQ ID NO：7）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGKGLEWVSYISSGSTTIYYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARISTVVAKRYAMDYWGQGTLVTVSS
VL（SEQ ID NO：8）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDIATYYCQQINALPFTFGQGTKLEIK
重链（SEQ ID NO：9）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGKGLEWVSYISSGSTTIYYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARISTVVAKRYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSLG
轻链（SEQ ID NO：10）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDIATYYCQQINALPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
可采用本领域熟知的方法制备本文所述的抗人IL-4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段，例如通过基因工程手段，在CHO细胞中表达本文所述的抗人IL-4Rα单克隆抗体，并且通过一系列标准的层析步骤纯化获得的。
本文所述的药物组合物中，抗体的浓度可为7~200mg/mL，如10~200mg/mL、15~200mg/mL、15~180mg/mL、15~160mg/mL的范围内。在一些实施方案中，药物组合物中抗体的浓度可为20±5mg/mL、50±5mg/mL、80±5mg/mL、100±10mg/mL、130±10mg/mL、150±10mg/mL、170±10mg/mL或180±10mg/mL。在一些实施方案中，药物组合物中抗体的浓度可为约20mg/mL、约50mg/mL、约80mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL、约120mg/mL、约130mg/mL、约150mg/mL、约160mg/mL、约170mg/mL或约180mg/mL。
缓冲液
本文的药物组合物中，缓冲液可选自醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液和磷酸盐缓冲液，用以为该药物组合物提供4.5~7.5、优选5.0~6.5、更优选5.0~6.0、更优选5.5±0.3的pH。
本文中，“醋酸盐缓冲液”指包括醋酸根离子的缓冲液。醋酸盐缓冲液的实例包括醋酸-醋酸纳缓冲液、醋酸-醋酸钾缓冲液、醋酸-醋酸钙缓冲液、醋酸-醋酸镁缓冲液等。优选的醋酸盐缓冲液为醋酸-醋酸纳缓冲液。
本文中，“柠檬酸盐缓冲液”指包括柠檬酸根离子的缓冲液。柠檬酸盐缓冲液的实例包括柠檬酸-柠檬酸纳缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钾缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钙缓冲液、柠檬酸-柠檬酸镁缓冲液等。优选的柠檬酸盐缓冲液为柠檬酸-柠檬酸纳缓冲液。
本文中，“组氨酸缓冲液”指包含组氨酸离子的缓冲液。组氨酸缓冲液可含有组氨酸和/或组氨酸的盐。组氨酸的盐包括但不限于组氨酸盐酸盐、组氨酸乙酸盐、组氨酸磷酸盐和组氨酸硫酸盐等。示例性的组氨酸缓冲液为盐酸组氨酸缓冲液。
本文中，“磷酸盐缓冲液”指包括磷酸根离子的缓冲液。磷酸盐缓冲液的实例包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液和磷酸氢二钾-磷酸二氢钾缓冲液等。优选的磷酸盐缓冲液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。
本文中，药物组合物中缓冲液的浓度可在5-60mM的范围内。应理解，本文所述的缓冲液的浓度指的是缓冲成分（如醋酸和/或其盐、柠檬酸和/或其盐、组氨酸和/或其盐、磷酸和/或其盐）在药物组合物中的终浓度。在一些实施方案中，药物组合物中缓冲液的浓度可为5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM、60mM或以上述任意两个数值为端点构成的范围内，如10~60mM、10~50mM、10~40mM、10~30mM、15~25mM等。在一个实施方式中，药物组合物中缓冲液的浓度为20±3mM。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中，缓冲液为醋酸-醋酸纳缓冲液，其浓度为15~25mM，pH为4.5~5.5。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中，缓冲液为柠檬酸-柠檬酸纳缓冲液，其浓度为15~25mM，pH为4.5~5.5。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中，缓冲液为盐酸组氨酸缓冲液，其浓度为15~25mM，pH为5.0~6.5，优选为5.0~6.0。在一些实施方案中，盐酸组氨酸缓冲液的浓度为20±3mM，pH为5.5±0.3。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中，缓冲液为盐酸组氨酸缓冲液，其含有3.0~4.0mg/mL、优选3.1~3.5mg/mL的盐酸组氨酸和1.0~1.5mg/mL、优选1.2~1.4mg/mL的组氨酸。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物中，缓冲液为盐酸组氨酸缓冲液，其含有3.1~3.5mg/mL的盐酸组氨酸和1.2~1.4mg/mL的组氨酸，为药物组合物提供5.5±0.3的pH值。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中，缓冲液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液，其浓度为15~25mM，pH为6.0~7.5，优选6.5~7.5。
稳定剂
本文中，“稳定剂”为药学上可接受的赋形剂，其在制造、储存和应用过程中保护活性药物成分免受化学和/或物理降解。稳定剂包括但不限于如糖类，氨基酸类，盐类和多元醇类，如氯化钠、氯化钙、氯化镁、甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、精氨酸或其盐（如盐酸精氨酸）、甘氨酸、丙氨酸、甜菜碱、亮氨酸、赖氨酸、谷氨酸、L-甲硫氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、4-羟基脯氨酸、肌氨酸、γ-氨基丁酸、丙氨奥品、章鱼碱。
适用于本文的稳定剂可选自蔗糖、海藻糖、山梨醇、盐酸精氨酸和氯化钠中的一种或多种。本文所述的药物组合物中，稳定剂的总浓度可为50~400mM，如50~300mM、70~300mM、100~300mM、150~300mM或200~280mM。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中，稳定剂的总浓度可为100mM、130mM、150mM、160mM、170mM、180mM、190mM、200mM、210mM、220mM、230mM、240mM、250mM、260mM、270mM、280mM、290mM或300mM，或在上述任意两个数值组成的范围之内。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中含有蔗糖作为稳定剂，优选其在药物组合物中的浓度为200~300mM，更优选为200~250mM。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中含有海藻糖作为稳定剂，优选其在药物组合物中的浓度为200~300mM，更优选为200~250mM。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中含有山梨醇作为稳定剂，优选其在药物组合物中的浓度为150~400mM，更优选为180~300mM或180~230mM。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中含有山梨醇作为稳定剂，山梨醇在药物组合物中的浓度为200±10mM，更优选为200±5mM，更优选为200±3mM。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中含有精氨酸盐酸作为稳定剂，优选其在药物组合物中的浓度为100~200mM，更优选为120~160mM。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中含有蔗糖和精氨酸盐酸作为稳定剂，优选蔗糖在药物组合物中的浓度为100~150mM，精氨酸盐酸的浓度为50~100mM。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中含有蔗糖和氯化钠作为稳定剂，优选蔗糖在药物组合物中的浓度为100~200mM，优选为130~170mM，氯化钠的浓度为20~60mM，优选为30~50mM。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中含有山梨醇和精氨酸盐酸作为稳定剂，优选山梨醇在药物组合物中的浓度为100~250mM，更优选为130~230mM，精氨酸盐酸的浓度为20~100mM，优选为40~80mM。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中还含有适量的L-甲硫氨酸。优选地，药物组合物中L-甲硫氨酸的浓度为0.5~1.5mg/mL，优选为0.6~1.2mg/mL，更优选为0.8±0.05mg/mL。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物不含有氯化钠、葡萄糖酸钠和乳酸钠中的任意一种。
表面活性剂
本文中，“表面活性剂”包括保护蛋白质例如抗体免受空气/溶液界面诱导的应力、溶液/表面诱导的应力的影响以减少抗体的聚集或使制剂中颗粒物的形成最小化的试剂。示例性的表面活性剂包括但不限于非离子型表面活性剂。示例性的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯（如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80）、聚乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯-聚丙烯二醇、聚氧乙烯-硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、例如聚氧乙烯单月桂基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚（Triton-X）、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆，Pluronic）和十二烷基硫酸钠（SDS）。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含的表面活性剂可选自聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20。优选的表面活性剂是聚山梨醇酯80。以w/v计，本发明药物组合物中表面活性剂的浓度为0.001~0.1%，优选为0.005~0.05%，更优选为0.01~0.05%，更优选为0.02~0.04%。作为非限制性实施例，本发明药物组合物中表面活性剂的浓度约为0.02%，约0.03%或约0.04%。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物含有聚山梨醇酯80，其浓度可为0.08~0.15mg/mL，优选为0.10±0.02mg/mL。
药物组合物
本文所述的药物组合物含有前文任一实施方案所述的抗体、缓冲液、稳定剂和表面活性剂，药物组合物中的抗体、缓冲液、稳定剂和表面活性剂的种类和浓度如前文任一实施方案或其组合所述。优选地，本文所述的药物组合物的pH值为4.5~7.5，优选为5.0~6.5，更优选为5.0~6.0，更优选为5.5±0.3，如约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7或约5.8。应理解的是，一般使用水来配置本发明的药物组合物，因此，除所述抗体、缓冲成分、稳定剂和表面活性剂外，本申请的药物组合物通常还含有水。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有：
（1）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，200~250mM的蔗糖，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（2）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，200~250mM的海藻糖，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（3）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，180~250mM的山梨醇，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（4）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，100~180mM的精氨酸盐酸，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（5）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，80~150mM的蔗糖和40~100mM的精氨酸盐酸，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（6）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，100~200mM的蔗糖和20~60mM的氯化钠，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（7）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.01~0.10%的聚山梨醇酯20，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（8）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.005~0.05%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；或
（9）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，0.6~1.0mg/mL的L-甲硫氨酸，且该药物组合物的pH为5.5±0.3。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有：
（1）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，200~250mM的蔗糖，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（2）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，200~250mM的海藻糖，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（3）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，200±10mM的山梨醇，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（4）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，100~180mM的精氨酸盐酸，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（5）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，80~150mM的蔗糖和40~100mM的精氨酸盐酸，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（6）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，100~200mM的蔗糖和20~60mM的氯化钠，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（7）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.01~0.10%的聚山梨醇酯20，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；
（8）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.005~0.05%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.5±0.3；或
（9）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，0.6~1.0mg/mL的L-甲硫氨酸，且该药物组合物的pH为5.5±0.3。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有150mg/mL的抗体，20mM的盐酸组氨酸缓冲液，200mM的山梨醇，0.02%的聚山梨醇酯80，且该药物组合物的pH为5.6±0.1。在一些实施方案中，本发明的药物组合物的pH为5.6±0.1，由150mg/mL的抗体，20mM的盐酸组氨酸缓冲液，200mM的山梨醇，0.02%的聚山梨醇酯80和水组成。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有约150mg/mL的抗体、约3.35mg/mL的盐酸组氨酸、约0.62mg/mL的组氨酸、约36.43mg/mL的山梨醇和约0.10mg/mL的聚山梨醇酯80。
制剂
本发明还提供一种药物制剂，其含有本文任一实施方案所述的药物组合物，或为该药物组合物本身，或为该药物组合物用注射用水或注射用生理盐水配制后得到的制剂。本发明的制剂的可为注射制剂，适用于进行皮下注射或静脉注射。
在一些实施方案中，本发明的药物制剂可为冻干剂。可采用注射用溶液如注射用水或注射用生理盐水复溶。
方法和用途
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗或预防IL-4Rα相关的疾病的方法，该方法包括给与需要的对象本申请任一实施方案所述的药物组合物。
本文中，所述IL-4Rα相关的疾病指在疾病的发生或发展中IL-4Rα发挥作用的疾病，或收益于IL-4和IL-13被阻断的疾病。该疾病包括但不限于特应性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）、结节性痒疹（PN）、慢性自发性荨麻疹（CSU）、嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和嗜酸性肉芽肿性血管（EGPA）等。
可根据该药物组合物的制剂类型，采用合适的方式给药，例如，可通过注射给药。
在一些实施方案中，本发明还提供本申请任一实施方案所述的药物组合物在制备治疗或预防本文所述的IL-4Rα相关的疾病的药剂中的应用。在一些实施方案中，本发明还提供用于治疗或预防IL-4Rα相关的疾病的本申请任一实施方案所述的药物组合物。
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
以下实施例中，稳定性试验，相关生物学检验按照中国药典的规范进行。
SDS-PAGE（非还原和还原）：SDS-PAGE被用作一种分析技术，可以根据分子量从天然蛋白质中分离出游离的和高分子量的种类。由于在高浓度的大分子蛋白的情况下具有高的聚集倾向，非还原SDS-PAGE被用来评定共价聚集体。由于抗体结构轻重链之间，包括铰链区存在许多二硫键，在还原SDS-PAGE下检查蛋白质的片段化。
下述实施例中所采用的分子排阻色谱(SEC-HPLC)方法如下：按照《中华人民共和国药典》(2010年版，三部)附录ⅢB进行测定，用亲水硅胶体积排阻色谱柱对样品进行检测，用面积归一化法计算样品纯度。
下述实施例中所采用的电荷变异体检测(CEX-HPLC)方法如下：按照《中华人民共和国药典》(2010年版，三部)附录ⅢB进行测定，用弱阳离子分析柱对样品进行检测，面积归一化法计算样品酸、碱和主成分纯度。
实施例1：缓冲体系及PH筛选
采用多种缓冲液体系进行抗体稳定性研究。根据抗体的性质，根据经验初步确定以下多种缓冲液体系，具体的实验设计方案见表1.1。
表1.1：缓冲液体系与pH筛选范围
上述样品液体制剂在40℃孵育4周。在第2周和第4周对样品进行外观，蛋白质含量，pH值，SEC-HPLC，CEX，cIEF分析检测，结果见表1.2。
表1.2：缓冲液体系与pH筛选检测结果
由表1.2的结果可见，40℃条件下His-HCl（F7-F9）和HAc-NaAc（F1-F3）处方SEC纯度降低不明显；同pH值对这些处方SEC纯度影响不大。40℃条件下，His-HCl（F7-F9）和HAc-NaAc（F1-F3）处方CZE和cIEF主峰降低最少；His-HCl（F7-F9）处方比HAc-NaAc（F1-F3）处方碱峰升高要少。处方F7（20 mM His-HCl，pH5.5）CZE主峰降低最少。
综上所述，选择F7（20 mM His-HCl，pH5.5）进行辅料的稳定性筛选实验。
实施例2：辅料稳定性筛选
研究不同的稳定剂对抗体液体制剂稳定性的影响，具体的辅料筛选处方设计见表2.1。
表2.1：辅料稳定性筛选处方设计
上述样品制剂40℃孵育4周后，对样品进行外观，蛋白质含量，pH值，SEC-HPLC，CE_SDS_NR，CEX分析检测，结果见表2.2。
结果表明：处方F1、F2、F3和F7相对澄清，F4、F5和F6乳光较重；A350值大小与乳光程度一致；处方间蛋白含量与SEC-HPLC纯度无显著差异；仅处方F6-T0样品CE_SDS_NR与CZE纯度降低明显。
表2.2：辅料稳定性筛选结果
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上述样品制剂25℃震摇（Agi-D5）条件下处理后，对样品进行外观，蛋白质含量，SEC-HPLC，CE_SDS_NR，CEX，不溶性微粒Flowcam分析检测，结果见表2.3。
由表中结果可见，无表面活性剂PS-80的处方F7出现大量气泡，SEC纯度略微降低；处方乳光程度和A350差异不大；处方F3和F5的不溶性微粒Flowcam结果较好；各处方之间蛋白含量和纯度无明显差异。
表2.3：辅料稳定性筛选结果
上述抗体制剂在反复冻融（F/T5）和5℃强光照射（SI-D11）处理后进行外观、蛋白含量、SEC-HPLC、CE_SDS_NR和CZE分析，结果见表2.4。从表中可见F2、F3、F5外观较好，F1、F4、F6、F7处方出现较多颗粒或悬浮物；蛋白含量和纯度无明显差异。
表2.4：辅料稳定性筛选结果
综上所述40℃条件下孵育4周，处方F1/F2/F3/F7相对澄清；25℃震摇（Agi-D5）条件下处方F3和F5的外观和不溶性微粒结果较好；在反复冻融（F/T5）和5℃强光照射（SI-D11）条件下，F3、F5外观较好；各处方之间蛋白含量和纯度无明显差异。因此进一步对山梨醇处方F3进行表面活性剂种类和浓度的研究。
实施例3：表面活性剂的筛选
研究不同的表面活性剂对抗体液体制剂稳定性的影响，具体的表面活性剂筛选处方设计见表3.1。
表3.1：表面活性剂筛选处方设计
上述制剂样品在25℃震摇（Agi-D5）条件下处理后进行外观、蛋白含量、SEC-HPLC、CZE、DLS、不溶性微粒Flowcam分析检测，结果见表3.2。
表3.2：表面活性剂筛选结果
实验结果表明PS-80处方外观优于PS-20处方。高浓度PS-20处方有产生颗粒倾向；高浓度PS-80处方有乳光加重倾向；Agi-D5下高PS-80浓度样品（S8、S9）DLS 单体%MASS最高；不同浓度PS-80处方不溶性微粒无显著差异，均低于不含表面活性剂处方（S1-T0）；蛋白含量、SEC、CZE均无显著差异。
表3.1各组制剂样品在5℃强光照射（SI-D10）条件下分析检测了外观、蛋白含量、SEC-HPLC、CZE。实验结果见表3.3。从表中可以看出各处方CZE酸峰略有增加；随PS-80浓度增加，CZE酸峰略有增加趋势；L-Met的添加抑制了CZE酸峰增加。外观、蛋白含量、SEC纯度均无显著差异。L-Met处方SEC纯度稍稍高于其他处方。
表3.3：表面活性剂筛选结果
表3.1各组制剂样品在40℃-M1条件下分析检测了外观、蛋白含量、SEC-HPLC、CE_SDS_NR、CZE以及抗体与Human IL-4R结合活性。实验结果见表3.4。
表3.4：表面活性剂筛选结果
实验结果表明PS-80处方外观优于PS-20处方。高浓度PS-20处方有产生颗粒倾向；高浓度PS-80处方有乳光加重倾向。各处方CZE酸峰略有增加；随PS-80浓度增加，CZE酸峰略有增加趋势；L-Met的添加抑制了CZE酸峰增加。处方间蛋白质浓度、SEC和CE_SDS_NR纯度、Human IL-4R结合活性均无明显差异。蛋白质浓度略有上升，可能与密封性有关。SEC纯度降低最明显，但处方间SEC和CE_SDS_NR纯度无明显差异（仅S2样品CE_SDS_NR主峰降低）。L-Met处方SEC纯度稍稍高于其他处方。
综上所述，PS-80处方外观优于PS-20处方。在Agi和40℃下，高浓度PS-20处方有产生颗粒倾向；在5℃下高浓度PS-20处方有乳光加重倾向。不同浓度PS-80处方不溶性微粒无显著差异，均低于不含表面活性剂处方（S1-T0）。SI-D10和40℃-M1下各处方CZE酸峰略有增加；随PS-80浓度增加，CZE酸峰略有增加趋势； SI-D10和40℃-M1下L-Met处方SEC纯度稍稍高于其他处方；L-Met的添加抑制了CZE酸峰增加。处方间蛋白含量、CE-SDS_NR、Bindingassay；Agi-D5和5℃-M1条件下各PS-80处方不溶性微粒结果均无显著差异。所以，优选中低浓度的PS-80。
实施例4：制剂处方的优化
根据以上的实验结果对抗体液体制剂处方进行优化以期获得更为稳定的抗体制剂处方。具体的优化处方设计见表4.1。
表4.1：处方优化实验设计
上述制剂样品在25℃震摇（Agi-D6）条件下的实验结果见表4.2。由表中数据可以看出处方O1、O8和O9震荡样品未见可见异物，但是乳光明显；处方O2、4、5、6、7、12乳光程度低，却有严重颗粒物。处方O1-10的蛋白含量、SEC和CZE纯度，以及不溶性微粒结果差异不明显。需要提出的是本实验样品实验超滤管分别超滤浓缩得到，难免因不同辅料、不同浓缩倍数处理过程对起始样品的机械破坏差异。随着蛋白质浓度的提高，震摇样品的SEC和CZE纯度略有降低（处方O12-14）。
表4.2：处方优化实验结果
表4.1中各样品在5℃强光照射（SI-D12）条件下的实验结果如表4.3。可以看出处方O1、O4和O7强光照射样品重新不同程度的蛋白颗粒；仅O6和O5光照样品SEC与CZE纯度降低明显；处方O3、O8、O9的不溶性微粒不易不明显，且与S1-SI-D10接近。
表4.3：处方优化实验结果
表4.1中各样品在40℃-M1条件下的实验结果如表4.4。可以看出150mg/ml处方O1、O8和O9处方乳光较明显；蛋白含量、SEC、CE_SDS_NR、CZE纯度，huIL-4R结合活性均无显著差异。随着蛋白质浓度的提高，SEC和CE纯度明显下降（O14、O13和O12处方）。
表4.4：处方优化实验结果
综上所述，在不添加表面活性剂的条件下，O3处方在强烈震荡和强光照射条件下，外观表现较为优越；pH5.0~pH6.0之间，200 mM~400 mM的山梨醇样品稳定性无显著差异；Arg-HCl的添加明显降低处方粘度；而继续提高蛋白质浓度（O12）处方粘度明显升高。Arg-HCl的添加（处方O8、O9）虽然增加了处方乳光程度，但未见明显蛋白质颗粒。
Claims (18)
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有抗人IL-4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段、缓冲剂、稳定剂和表面活性剂；其中：
所述抗人IL-4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段的浓度为7~200mg/mL；
所述缓冲剂为盐酸组氨酸缓冲液，浓度为15~25mM，pH为5.0~6.5；
所述稳定剂选自蔗糖、海藻糖、山梨醇和盐酸精氨酸中的一种或多种，所述稳定剂在所述药物组合物中的总浓度为50~400mM；
所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20，所述表面活性剂在所述药物组合物中的浓度为0.001~0.1wt%。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗人IL-4Rα单克隆抗体的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：1~6所示。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗人IL-4Rα单克隆抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗人IL-4Rα单克隆抗体的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO：9所示，轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示。
5.如权利要求1~4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述抗人IL-4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段的浓度为130~170mg/mL。
6.如权利要求1~4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述抗人IL-4Rα单克隆抗体或其抗原结合片段的浓度为20±5mg/mL、50±5mg/mL、80±5mg/mL、100±10mg/mL、130±10mg/mL、150±10mg/mL、170±10mg/mL或180±10mg/mL。
7.如权利要求1~4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲液含有3.1~3.5mg/mL的盐酸组氨酸和1.2~1.4mg/mL的组氨酸。
8.如权利要求1~4中任一项所述的药物组合物，其特征在于：
所述稳定剂为蔗糖，其在所述药物组合物中的浓度为200~300mM；或
所述稳定剂为海藻糖，其在所述药物组合物中的浓度为200~300mM；或
所述稳定剂为山梨醇，其在所述药物组合物中的浓度为180~230mM；或
所述稳定剂为精氨酸盐酸，其在所述药物组合物中的浓度为100~200mM；或
所述稳定剂为蔗糖和精氨酸盐酸的组合，其中，在所述药物组合物中，蔗糖的浓度为100~150mM，精氨酸盐酸的浓度为50~100mM；或
所述稳定剂为山梨醇和精氨酸盐酸的组合，其中，在所述药物组合物中，山梨醇的浓度为100~250mM，精氨酸盐酸的浓度为20~100mM。
9.如权利要求1~4中任一项所述的药物组合物，其特征在于：
所述稳定剂为蔗糖，其在所述药物组合物中的浓度为200~250mM；或
所述稳定剂为海藻糖，其在所述药物组合物中的浓度为200~250mM；或
所述稳定剂为山梨醇，其在所述药物组合物中的浓度为200±5mM；或
所述稳定剂为精氨酸盐酸，其在所述药物组合物中的浓度为120~160mM；或
所述稳定剂为山梨醇和精氨酸盐酸的组合，其中，在所述药物组合物中，山梨醇的浓度为130~230mM，精氨酸盐酸的浓度为40~80mM。
10.如权利要求1~4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂为聚山梨醇酯80，其浓度为0.08~0.15mg/mL。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述聚山梨醇酯80的浓度为0.10±0.02mg/mL。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的pH为5.5±0.3，且含有下述（1）~（9）中任一项列出的组分或由该组分组成：
（1）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，200~250mM的蔗糖，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（2）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，200~250mM的海藻糖，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（3）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，180~250mM的山梨醇，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（4）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，100~180mM的精氨酸盐酸，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（5）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，80~150mM的蔗糖和40~100mM的精氨酸盐酸，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（6）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，100~200mM的蔗糖和20~60mM的氯化钠，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（7）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.01~0.10%的聚山梨醇酯20；
（8）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.005~0.05%的聚山梨醇酯80；或
（9）100~200mg/mL的抗体，15~25mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，0.6~1.0mg/mL的L-甲硫氨酸。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的pH为5.5±0.3，且含有下述（1）~（10）中任一项列出的组分或由该组分组成：
（1）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，200~250mM的蔗糖，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（2）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，200~250mM的海藻糖，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（3）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，200±10mM的山梨醇，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（4）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，100~180mM的精氨酸盐酸，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（5）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，80~150mM的蔗糖和40~100mM的精氨酸盐酸，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（6）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，100~200mM的蔗糖和20~60mM的氯化钠，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80；
（7）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.01~0.10%的聚山梨醇酯20；
（8）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.005~0.05%的聚山梨醇酯80；
（9）150±10mg/mL的抗体，20±3mM的盐酸组氨酸缓冲液，240~300mM的山梨醇，0.01~0.03%的聚山梨醇酯80，0.6~1.0mg/mL的L-甲硫氨酸；或
（10）150±10mg/mL的抗体，3.1~3.5mg/mL的盐酸组氨酸，1.2~1.4mg/mL的组氨酸，200±3mM的山梨醇，和0.10±0.02mg/mL的聚山梨醇酯80。
14.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有权利要求1~13中任一项所述的药物组合物，或由该药物组合物组成。
15.一种粉末制剂，其由权利要求1~13中任一项所述的药物组合物干燥获得。
16.使用注射用水或注射用生理盐水复溶权利要求15所述的粉末制剂获得的制剂。
17.权利要求1~13中任一项所述的药物组合物在制备治疗或预防IL-4Rα相关的疾病的药物中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述IL-4Rα相关的疾病选自：特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹、嗜酸粒细胞增多综合征和嗜酸性肉芽肿性血管。
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