JP6012789B2 - キメラレチノイドx受容体および新規エクジソン受容体−ベースの誘導性遺伝子発現システムにおけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
本開示においては、多数の用語および略語が用いられる。以下の定義が設けられ、それは、本発明の範囲および実施を理解するのに助けとなるはずである。
出願人らは、以前、トランス活性化およびDNA結合ドメインを2つの異なる蛋白質上に置くことによってそれらを分離する結果、リガンドの不存在下でバックグラウンド活性が大いに低下し、リガンドの存在下でバックグラウンドを超えて活性がかなり増加することを示した(係属中の出願PCT/US01/09050)。この2−ハイブリッドシステムは、国際特許出願PCT/US97/05330およびPCT/US98/14215に開示された2つのシステムと比較してかなり改良された誘導性遺伝子発現変調システムである。2−ハイブリッドシステムは、DNA結合ドメインが遺伝子上のDNA結合部位に結合した場合、トランス活性化ドメインがより効果的にプロモーターを活性化するように、DNA結合ドメインに対してトランス活性化ドメインをより好都合な位置に運ぶ相互作用蛋白質の対の能力を開発する(例えば、米国特許第5,283,173号参照)。簡単に述べれば、2−ハイブリッド遺伝子発現システムは2つの遺伝子発現カセットを含み、第1のカセットは核受容体ポリペプチドに融合したDNA結合ドメインをコードし、第2のカセットは異なる核受容体ポリペプチドに融合したトランス活性化ドメインをコードする。リガンドの存在下において、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドとの相互作用は、DNA結合ドメインをトランス活性化ドメインに効果的に連結させる。DNA結合およびトランス活性化ドメインは2つの異なる分子上に存在するので、リガンドの不存在下におけるバックグラウンド活性は大いに低下する。
本発明の新規なEcR/キメラRXR−ベースの誘導性遺伝子発現システムは、宿主細胞で発現させることができる遺伝子発現カセットを含み、ここに、該遺伝子発現カセットは、各々、ハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。かくして、出願人らの発明は、本発明の遺伝子発現システムで用いられる新規な遺伝子発現カセットも提供する。
本発明の新規なエクジソン受容体/キメラレチノイドX受容体ベースの誘導性遺伝子発現システムは、a)DNA結合ドメインまたはトランス活性化ドメイン、およびb)EcRリガンド結合ドメインまたはキメラRXRリガンド結合ドメインを含むハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子発現カセットを含む。これらの遺伝子発現カセット、それらが含むポリヌクレオチド、およびそれらがコードするハイブリッドポリペプチドは、宿主細胞内で遺伝子の発現を変調するためのEcR−ベースの遺伝子発現システムの構成要素として有用である。
本発明の新規なエクジソン受容体/キメラレチノイドX受容体−ベースの誘導性遺伝子発現システムは、a)DNA結合ドメインまたはトランス活性化ドメイン、およびb)EcRリガンド結合ドメインまたはキメラRXRリガンド結合ドメインを含むハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子発現カセットを含む。これらの遺伝子発現カセット、それらが含むポリヌクレオチド、およびそれらがコードするハイブリッドポリペプチドは、宿主細胞内で遺伝子の発現を変調するためのEcR/キメラRXR−ベースの遺伝子発現システムの構成要素として有用である。
また、出願人らの発明は、本発明による遺伝子発現変調システムを用いて宿主細胞において遺伝子発現を変調する方法に関する。具体的には、出願人らの発明は、a)本発明による遺伝子発現変調システムを宿主細胞に導入にし、さらに、b)リガンドを宿主細胞に導入する工程を含み、ここに、変調すべき遺伝子はi)第1のハイブリッドポリペプチドのDNA結合ドメインによって認識されるドメインを含む応答エレメント、ii)第2のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化されるプロモーター、およびiii)その発現を変調させるべき遺伝子を含む遺伝子発現カセットの構成要素であり、それにより、リガンドの宿主細胞への導入に際して、遺伝子の発現が変調されることを特徴とする、宿主細胞において遺伝子の発現を変調する方法を提供する。
R1は、H、Me、Et、i−Pr、F、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CH2OMe、CH2CN、CN、C0CH、1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、OH、OMe、OEt、シクロプロピル、CF2CF3、CH=CHCN、アリル、アジド、SCNまたはSCHF2であり;
R2はH、Me、Et、n−Pr、i−Pr、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CH2OMe、CH2CN、CN、C0CH、1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、Ac、F、Cl、OH、OMe、OEt、O−n−Pr、OAc、NMe2、NEt2、SMe、SEt、SOCF3、OCF2CF2H、COEt、シクロプロピル、CF2CF3、CH=CHCN、アリル、アジド、OCF3、OCHF2、O−i−Pr、SCN、SCHF2、SOMe、NH−CNであるか、またはR3、ならびにR2およびR3が結合したフェニル炭素と一緒になって、エチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロフリル環、もしくはフェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロピリル環を形成し;
R3はH、Etであるか、またはR2、ならびにR2およびR3が結合したフェニル炭素と一緒になってエチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロフリル環、もしくはフェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロピリル環を形成し;
R4、R5およびR6は独立してH、Me、Et、F、Cl、Br、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CN、C0CH、1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、OMe、OEt、SMeまたはSEtである。
前記したごとく、本発明の遺伝子発現変調システムを用いて、宿主細胞において遺伝子発現を変調することができる。トランスジェニック宿主細胞における発現は、注目する種々の遺伝子の発現で有用であり得る。かくして、出願人らの発明は、本発明による遺伝子発現システムを含む単離された宿主細胞を提供する。また、本発明は、本発明による遺伝子発現カセットを含む単離された宿主細胞も提供する。また、出現人らの発明は、本発明によるポリヌクレオチドまたはポリペプチドを含む単離された宿主細胞を提供する。該単離された宿主細胞は原核生物または真核生物宿主細胞いずれかであり得る。
本発明の出願人らの方法の1つの有用な測定は、RNA、好ましくはmRNA種の同一性および存在量を含めた細胞の転写状態の測定である。そのような測定は、いくつかの現存する遺伝子発現技術のうちのいずれかによってcDNAの存在量を測定することによって簡便に行われる。
一般的方法
本明細書中で用いる標準的な組換えDNAおよび分子クローニング技術は当該分野でよく知られており、Sambrook,J.、Fritsch,E.F.およびManiatis、T.Molecular Cloning:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press:Cold Spring Harbor、N.Y.(1989)(Maniatis)によって、およびT.J.Silhavy、M.L.Bennan、およびL.W.Enquist、Experiments with Gene Fusions、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Spring Harbor、N.Y.(1984)によって、およびAusubel,F.M.ら、Current Protocols in Molecular Biology、Greene Publishing Assoc.and Wiley−Interscience(1987)によって記載されている。
Claims (16)
- 非−ステロイドリガンドに応答して遺伝子発現を変調するための核酸の使用であって、前記核酸が、
A)i)その発現を変調すべき遺伝子と関連した応答エレメントを認識するDNA−結合ドメイン;および
ii)エクジソン受容体リガンド結合ドメイン
を含む第1のハイブリッドポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチド;ならびに
B)i)トランス活性化ドメイン;および
ii)(a)MmRXRのヘリックス1−7およびLmUSPのヘリックス8−12、
(b)HsRXRのヘリックス1−6およびLmUSPのヘリックス7−12、
(c)HsRXRのヘリックス1−7およびLmUSPのヘリックス8−12、または
(d)HsRXRのヘリックス1−8およびLmUSPのヘリックス9−12
のいずれかを含むキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメイン
を含む第2のハイブリッドポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド
を含む使用(ただし、前記使用は人間を手術、治療または診断する方法に該当しない)。 - 前記核酸が第3のポリヌクレオチドをさらに含み、前記第3のポリヌクレオチドが、
i)その発現を変調すべき遺伝子と関連した応答エレメント;
ii)前記第2のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化されるプロモーター;および
iii)その発現を変調すべき遺伝子
を含む、請求項1に記載の使用。 - 非−ステロイドリガンドに応答して遺伝子発現を変調するためのポリペプチドの使用であって、前記ポリペプチドが、
A)i)その発現を変調すべき遺伝子と関連した応答エレメントを認識するDNA−結合ドメイン;および
ii)エクジソン受容体リガンド結合ドメイン
を含む第1のハイブリッドポリペプチド;ならびに
B)iii)トランス活性化ドメイン;および
iv)(a)MmRXRのヘリックス1−7およびLmUSPのヘリックス8−12、
(b)HsRXRのヘリックス1−6およびLmUSPのヘリックス7−12、
(c)HsRXRのヘリックス1−7およびLmUSPのヘリックス8−12、または
(d)HsRXRのヘリックス1−8およびLmUSPのヘリックス9−12
のいずれかを含むキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメイン
を含む第2のハイブリッドポリペプチド
を含む使用(ただし、前記使用は人間を手術、治療または診断する方法に該当しない)。 - 前記核酸によってコードされた前記ポリペプチドが、
i)その発現を変調すべき遺伝子と関連した応答エレメント;
ii)前記第2のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化されるプロモーター;および
iii)その発現を変調すべき遺伝子
を含むポリヌクレオチドとの相互作用により遺伝子発現を変調する、請求項1に記載の使用。 - 第1のハイブリッドポリペプチドのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン(LBD)が、ハマキガ Choristoneura fumiferana(トウヒシントメハマキ) EcR(「CfEcR」)LBDまたはミバエ Drosophila melanogaster(キイロショウジョウバエ) EcR(「DmEcR」)LBDのいずれかである、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 第1のハイブリッドポリペプチドのエクジソン受容体リガンド結合ドメインが、配列番号:65(CfEcR−DEF)、配列番号:59(CfEcR−CDEF)および配列番号:67(DmEcR−DEF)よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 第1のハイブリッドポリペプチドのエクジソン受容体リガンド結合ドメインが、配列番号:57(CfEcR−DEF)、配列番号:58(DmEcR−DEF)および配列番号:70(CfEcR−CDEF)よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 第2のハイブリッドポリペプチドのキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインが、a)配列番号:13のヌクレオチド1−348および配列番号:21のヌクレオチド268−630、b)配列番号:13のヌクレオチド1−408および配列番号:21のヌクレオチド337−630、およびc)配列番号:13のヌクレオチド1−465および配列番号:21のヌクレオチド403−630よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 第2のハイブリッドポリペプチドのキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインが、a)配列番号:13のアミノ酸1−116および配列番号:21のアミノ酸90−210、b)配列番号:13のアミノ酸1−136および配列番号:21のアミノ酸113−210、およびc)配列番号:13のアミノ酸1−155および配列番号:21のアミノ酸135−210よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- GAL4 DNA−結合ドメインおよびLexA DNA−結合ドメインよりなる群から選択されるDNA−結合ドメイン、ならびにエクジソン受容体リガンド結合ドメインを前記第1のポリヌクレオチドがコードするか、または前記第1のハイブリッドポリペプチドが含む、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- VP16トランス活性化ドメインおよびB42酸性アクチベータートランス活性化ドメインよりなる群から選択されるトランス活性化ドメイン、ならびにキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインを前記第2のポリヌクレオチドがコードするか、または前記第2のハイブリッドポリペプチドが含む、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 前記第2のポリヌクレオチドが、
VP16AD(配列番号:51)およびB42 AD(配列番号:53)よりなる群から選択される、前記トランス活性化ドメインをコードする核酸配列、ならびに
a)配列番号:13のヌクレオチド1−348および配列番号:21のヌクレオチド268−630、b)配列番号:13のヌクレオチド1−408および配列番号:21のヌクレオチド337−630、およびc)配列番号:13のヌクレオチド1−465および配列番号:21のヌクレオチド403−630よりなる群から選択される、前記キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインをコードする核酸配列
を含む、請求項1または2に記載の使用。 - 前記第2のハイブリッドポリペプチドが、
VP16AD(配列番号:52)およびB42 AD(配列番号:54)よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むトランス活性化ドメインを含み、ならびに
a)配列番号:13のアミノ酸1−116および配列番号:21のアミノ酸90−210、b)配列番号:13のアミノ酸1−136および配列番号:21のアミノ酸113−210、およびc)配列番号:13のアミノ酸1−155および配列番号:21のアミノ酸135−210よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメイン
を含む、請求項3または4に記載の使用。 - a)請求項1〜13のいずれかに記載のポリヌクレオチドまたはポリペプチドが宿主細胞中に導入されるか、または宿主細胞中で発現し;および
b)リガンドが宿主細胞中に導入され、
変調すべき遺伝子が、
i)前記ハイブリッドポリペプチド結合の1つにおいてDNA−結合ドメインにより認識される応答エレメント;
ii)前記ハイブリッドポリペプチドの1つにおいてトランス活性化ドメインによって活性化されるプロモーター;および
iii)その発現を変調すべき遺伝子
を含む遺伝子発現カセットの成分であり、
それにより、リガンドを宿主細胞中に導入する際に遺伝子の発現が変調される、
宿主細胞中の遺伝子発現を変調するための、請求項1〜13のいずれかに記載の核酸またはポリペプチドの使用。 - リガンドが式:
R1は、H、Me、Et、i−Pr、F、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CH2OMe、CH2CN、CN、C≡CH、1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、OH、OMe、OEt、シクロプロピル、CF2CF3、CH=CHCN、アリル、アジド、SCNまたはSCHF2であり;
R2はH、Me、Et、n−Pr、i−Pr、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CH2OMe、CH2CN、CN、C≡CH、1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、Ac、F、Cl、OH、OMe、OEt、O−n−Pr、OAc、NMe2、NEt2、SMe、SEt、SOCF3、OCF2CF2H、COEt、シクロプロピル、CF2CF3、CH=CHCN、アリル、アジド、OCF3、OCHF2、O−i−Pr、SCN、SCHF2、SOMe、NH−CNであるか、またはR3、ならびにR2およびR3が結合したフェニル炭素と一緒になって、エチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロフリル環、もしくはフェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロピリル環を形成し;
R3はH、Etであるか、またはR2、ならびにR2およびR3が結合したフェニル炭素と一緒になってエチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロフリル環、もしくはフェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロピリル環を形成し;
R4、R5およびR6は独立してH、Me、Et、F、Cl、Br、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CN、C≡CH、1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、OMe、OEt、SMeまたはSEtである]
の化合物である、請求項14に記載の使用。 - 非−キメラ脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメインをコードする核酸、または非−キメラ脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメインを含むポリペプチドを用いて変調された遺伝子発現に比べ、前記核酸またはポリペプチドが、遺伝子発現の増大された大きさを変調する、請求項1〜15のいずれかに記載の使用。
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