JP5994004B2 - 抗体精製 - Google Patents
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Description
HCPが減少した抗体調製物が得られるように、
(a)平衡化緩衝液中の第一のイオン交換樹脂に混合物を適用すること(樹脂1L当り抗体の30グラム超が適用される。);
(b)複数の洗浄工程でHCPを樹脂から洗浄すること;及び
(c)第一の溶出液を形成させるために、溶出緩衝液で樹脂から抗体を溶出すること;
を含む方法を提供する。
HCPが減少した抗体調製物が得られるように、
(a)平衡化緩衝液中の陽イオン交換樹脂に混合物を適用すること(混合物は、陽イオン交換樹脂への適用前に、混合物がプロテインA捕捉に供せされておらず、及び樹脂1L当り抗体の30グラム超が適用される。);
(b)複数の洗浄工程でHCPを陽イオン交換樹脂から洗浄すること;及び
(c)第一の溶出液を形成させるために、溶出緩衝液で陽イオン交換樹脂から抗体を溶出すること;
(d)第一の溶出液をウイルス不活化工程に供すること;
(e)第一の貫流を得るために、ウイルス的に不活化された調製物を陰イオン交換樹脂に適用すること;並びに
(f)第二の溶出液が得られるように、第一の貫流を疎水性相互作用カラムに適用すること;
を含む。
HCPが減少した抗体調製物が得られるように、
(a)平衡化緩衝液中の陽イオン交換樹脂に混合物を適用すること(陽イオン交換樹脂がpH7であり、及び樹脂1リットル当り抗体約35グラムが適用され、又は陽イオン交換樹脂がpH5からpH7の範囲であり、及び樹脂1リットル当り抗体約35から約70gが適用され、又は陽イオン交換樹脂がpH5であり、及び樹脂1リットル当り抗体約70グラムが適用される。);
(b)HCPを、平衡化緩衝液を用いる第一の洗浄並びに溶出緩衝液及び水の混合物を用いる第二の洗浄を含む洗浄工程で、陽イオン交換樹脂からHCPを洗浄すること;
(c)第一の溶出液を形成させるために、溶出緩衝液で陽イオン交換樹脂から抗体を溶出すること;
(d)第一の溶出液をウイルス不活化工程に供すること(ウイルスの不活化は、ウイルス的に不活化された調製物を形成するために、pHウイルス不活化によって達成される。);
(e)ウイルス的に不活化された調製物が陰イオンイオン交換樹脂に適用され、第一の貫流が得られるように、ウイルス的に不活化された調製物を陰イオン交換樹脂に適用する前に、ウイルス的に不活化された調製物のpH及び伝導度が、陰イオン交換樹脂のpH及び伝導度と実質的に同様であるように調整されること;並びに
(f)第二の溶出液が得られるように、第一の貫流を疎水性相互作用カラムに適用すること;
を含む。
(a)第一の溶出液を得るために、陽イオン交換樹脂に混合物を適用すること;
(b)第一の貫流を得るために、第一の溶出液を陰イオン交換樹脂に適用すること;並びに
(c)第二の溶出液が得られるように、第一の貫流を疎水性相互作用カラムに適用すること;
を含む。
HCPが減少したアダリムマブ調製物が得られるように、
(a)混合物を陽イオン交換樹脂に適用すること(混合物は、第一の溶出液を取得するために、混合物を第一のイオン交換樹脂に適用する前にプロテインA捕捉へ供せられない。);
(b)ウイルス的に不活化された調製物を得るために、第一の溶出液をpHウイルス不活化に供すること;
(c)第一の貫流を得るために、ウイルス的に不活化された調製物を陰イオン交換樹脂に適用すること;並びに
(c)第二の溶出液が得られるように、第一の貫流を疎水性相互作用カラムに適用すること;
を含む。
b)配列番号3のアミノ酸配列又は位置1、4、5、7若しくは8における単一のアラニン置換によって配列番号3から修飾されたアミノ酸配列又は位置1、3、4、6、7、8及び/又は9における1個から5個の保存的アミノ酸置換によって配列番号3から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメインを有する;
c)配列番号4のアミノ酸配列又は位置2、3、4、5、6、8、9、10若しくは11における単一のアラニン置換によって配列番号4から修飾されたアミノ酸配列又は位置2、3、4、5、6、8、9、10、11及び/又は12における1個から5個の保存的アミノ酸置換によって配列番号4から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメインを有する。
b)配列番号3のアミノ酸配列又は位置1、4、5、7若しくは8における単一のアラニン置換によって配列3から修飾されたアミノ酸配列又は位置1、3、4、6、7、8及び/又は9における1個から5個の保存的アミノ酸置換によって配列番号3から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメインを有する;
c)配列番号4のアミノ酸配列又は位置2、3、4、5、6、8、9、10若しくは11における単一のアラニン置換によって配列4から修飾されたアミノ酸配列又は位置2、3、4、5、6、8、9、10、11及び/又は12における1個から5個の保存的アミノ酸置換によって配列番号4から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメインを有する。
I.定義
本発明をさらに容易に理解できるようにするために、まず、幾つかの用語を定義する。
本明細書において、本発明は、抗体及び1つ又はそれ以上のHCPを含む混合物から抗体を精製するための方法を提供する。当初混合物は、一般に、抗体の組み換え産生から得られる混合物である。あるいは、当初混合物は、ペプチド合成(又は他の合成手段)による抗体の作製から得ることができ、又は抗体は当該抗体の当初の源から精製され得る。
b)配列番号3のアミノ酸配列又は位置1、4、5、7若しくは8において、単一のアラニン置換によって配列番号3から修飾されたアミノ酸配列又は位置1、3、4、6、7、8及び/又は9において、1個から5個の保存的アミノ酸置換によって配列番号3から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメインを有する;
c)配列番号4のアミノ酸配列又は位置2、3、4、5、6、8、9、10若しくは11において、単一のアラニン置換によって配列番号4から修飾されたアミノ酸配列又は位置2、3、4、5、6、8、9、10、11及び/又は12において、1個から5個の保存的アミノ酸置換によって配列番号4から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメインを有する。
本発明は、抗体及び少なくとも1つのHCPを含む混合物からHCPが減少した抗体調製物を作製するための方法を提供する。本発明は、抗体及び少なくとも1つのプロカテプシンLを含む混合物からプロカテプシンLが減少した抗体調製物を作製するための方法も提供する。本発明の精製方法は、第II節に記載されている方法及び本分野における慣用方法を用いて抗体が作製された時点で、分離工程において開始する。典型的には、本分野において、抗体はプロテインAに結合するのに対して、HCPは流出するので、抗体−HCP混合物は、最初の精製工程として、プロテインA捕捉(例えば、プロテインAカラム)に供される。本発明の精製方法は、最初の工程として、又は精製方法中の何れかの工程として、抗体及び少なくとも1つのHCPを含む混合物をプロテインA捕捉(例えば、プロテインAカラム)に供することが必要でないという利点を有する。
本発明は、抗体を含む第一の溶出液が得られるように、抗体及び少なくとも1つのHCPを含む混合物を少なくとも1つのイオン交換分離工程に供することによって、混合物からHCPが減少した抗体調製物を作製するための方法を特徴とする。イオン交換分離には、2つの物質が、それらの各イオン電荷の差に基づいて分離されるあらゆる方法が含まれる。
本発明は、抗体及び少なくとも1つのHCPを含む混合物からHCPが減少した抗体調製物を作製するための方法であり、HCPの低下したレベルを有する第二の溶出液が得られるように、第一の疎水性相互作用材料に第一の貫流が供される、疎水性相互作用分離工程をさらに含む、方法に関する。
安全域を与えるために、検出されなかった可能性があるウイルスは、精製工程の間に不活化される。ウイルスの不活化法は本分野において公知であり、熱不活化(低温殺菌)、pH不活化、溶媒/界面活性剤処理、UV及びγ線照射並びにβ−プロピオラクトン又は、例えば、米国特許第4,534,972に記載されているような銅フェナントロリンなどのある種の化学的不活化剤の添加が含まれる。幾つかの実施形態において、混合物をウイルス不活化に供することには、pHウイルス不活化が含まれ得る。pHウイルス不活化技術の方法も、本分野において周知である。例えば、ウイルス不活化の典型的な方法には、低pHで、一定の時間にわたって混合物を温置し、続いて、pHを中和し、ろ過によって粒状物を除去することが含まれる。pHレベルの選択は、概ね、抗体産物及び緩衝液成分の安定性特性に依存する。低pHウイルス不活化中の標的抗体の品質は、pH及び低pHでの温置時間によって影響を受けることが知られている。ウイルス不活化は、高い濃度において不活化を低下させ得るタンパク質濃度の他に、これらの同じパラメータに依存する。従って、タンパク質濃度、pH及び不活化の期間の適切なパラメータは、定型的な実験操作によって選択され得る。
本発明は、精製された抗体組成物中の宿主細胞タンパク質(HCP)濃度の残存レベルを測定するための方法も提供する。上述のように、望ましくは、HCPは、最終標的物質製品、例えば、抗体から除外される。典型的なHCPは、抗体作製源に起因するタンパク質を含む。標的抗体からのHCPを同定できず、十分に除去できないことは、低下した効力及び/又は有害な患者反応を引き起こし得る。
本発明は、試料中のプロカテプシンLの量を測定するための速度論アッセイ(又はカテプシンL速度論アッセイ)を提供する。プロカテプシンLは、ある種の発現系から得られる宿主細胞タンパク質であり、カテプシンLへ活性化されると、アダリムマブなどの抗体を含むタンパク質の断片化を引き起こすことが知られている。
本発明の方法を用いて得られた抗体は、対象に投与するのに適した医薬組成物中に取り込ませ得る。典型的には、医薬組成物は、抗体又はその抗原結合部分と及び医薬として許容される担体とを含む。本明細書において使用される「医薬として許容される担体」には、生理的に適合性がある、全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。医薬として許容される担体の例には、水、生理的食塩水、リン酸緩衝化された生理的食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの1つ又はそれ以上及びこれらの組み合わせが含まれる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マニトール、ソルビトールなどの多価アルコール又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。医薬として許容される担体は、抗体又はその抗原結合部分の保存期間又は有効性を増強する、湿潤剤又は乳化剤、防腐剤又は緩衝剤などの補助物質の微量をさらに含み得る。
本発明は、TNFα活性が有害である疾患に罹患している対象において、TNFα活性を阻害するために使用することができる、HCP又はプロカテプシンLが減少した抗体調製物を作製する方法。TNFαは、様々な疾患の病態生理に関与していると推測されている(例えば、Moeller,A.,et al.(1990)Cytokine2:162−169;U.S.PatentNo.5,231,024 to Moller et al,;European Patent Publication No.260610 B1 by Moeller,A.を参照)。TNFαは、敗血症、感染症、自己免疫疾患、移植拒絶及び移植片対宿主病を含む多様なTNFα関連疾患の病態生理に関与していると推定されている(例えば、Moeller,A.,et al.(1990)Cytokine2:162−169;U.S.Patent No.5,231,024 to Moeller et all European Patent Publication No.260 610 B1 by Moeller,A.,et al.Vasilli,P.(1992)Annu.Rev.Immunol.10:411−452;Tracey,K.J.and Cerami,A.(1994)Annu.Rev.Med.45:491−503参照。)。本発明は、TNFα関連疾患に罹患している対象中のTNFα活性を阻害するのに有益である、HCP又はプロカテプシンLが減少した抗体調製物を作製する方法であり、初期誘導用量を対象に投与すること、及び続いて、TNFα活性が阻害されるように、抗体又はその抗原結合断片の治療用量を投与することを含む方法。好ましくは、TNFαはヒトTNFαであり、対象はヒト対象である。一実施形態において、TNFα阻害剤はアダリムマブ(HUMIRA(R)(D2E7)とも称される。)である。
腫瘍壊死因子は、低血圧、心筋抑制、血管漏出症候群(vascular leakage syndrome)、臓器壊死、有毒な二次的媒介物質の放出の刺激及び凝固カスケードの活性化を含む生物効果を伴う、敗血症の病態生理学において確立された役割を有する(例えば、Moeller,A.,et al.(1990)Cytokine2:162−169;U.S.Patent No.5,231,024 to Moeller et al;European Patent Publication No.260 610 B1 by Moeller,A.;Tracey,KJ.and Cerami,A.(199)Annu.Rev.Med.45:491−503;Russell,D and Thompson,R.C.(1993)Curr.Opin.Biotech.4:114−721参照)。本発明の複数可変投薬法は、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症及び毒素性ショック症候群など、その臨床状態の何れにおける敗血症を治療するためにも使用することが可能である。
腫瘍壊死因子は、様々な自己免疫疾患の病態生理学において役割を果たしていると推定されている。例えば、TNFαは、関節リウマチにおいて、組織炎症を活性化させ、関節破壊を引き起こすことに関与していると推定されている(例えば、Moeller,A.,et al.(1990)Cytokine2:162−169;Moellerらに対する米国特許第5,231,024号;Moeller,A.による欧州特許公開260 610 B1;Tracey and Cerami,上記;Arend,W.P and Dayer,J−M.(1995)Arth.Rheum.38:151−160;Fava,R.A.,et al(1993)Clin.Exp.Immunol.94:261−266参照)。TNFαは、膵島細胞の死を促進すること、及び糖尿病におけるインシュリン抵抗性を媒介することにも関与していると推定されている(例えば、Tracey and Cerami、上記;PCT公開WO94/08609号を参照。)。TNFαは、乏突起膠細胞への細胞毒性の媒介及び多発性硬化症における炎症性斑の誘導にも関与していると推定されている(例えば、Tracey and Cerami、上記を参照。)。TNFαは、乏突起膠細胞への細胞毒性の媒介及び多発性硬化症における炎症性斑の誘導にも関与していると推定されている(例えば、Tracey and Cerami、上記を参照。)。キメラ及びヒト化マウス抗TNFα抗体は、関節リウマチの治療について、臨床試験が行われた(例えば、Elliot,M.J.,et al(1994)Lancet 344:1125−1127;Elliot,M.J.,et al(1994)Lancet 344:1105−1110;Rankin,E.G.,et al.(1995)Br.J.Rheumatol.34:334−342参照。)。
腫瘍壊死因子は、様々な感染性疾患において観察される生物学的効果を媒介すると推定されている。例えば、TNFαは、マラリアにおける脳の炎症及び毛細血管の血栓症及び梗塞を媒介すると推定されている。TNFαは、脳の炎症を媒介し、血液脳関門の破壊を誘導し、敗血症性ショック症候群の引き金を引き、髄膜炎において静脈梗塞を活性化させることも推測されている。TNFαは、後天性免疫不全症候群(AIDS)において、悪液質を誘導し、ウイルス増殖を刺激し、中枢神経系の傷害を媒介することも推定されている。従って、TNFに対して誘導された抗体及び抗体部分は、細菌性髄膜炎(例えば、European Patent Application Publication No.EP 585 705参照)、脳マラリア、AIDS及びAIDS関連複合体(ARC)(例えば、European Patent Application Publication No.EP 230574参照)及び移植に付随するサイトメガロウイルス感染(例えば、Fietze et al.(1994)Transplantation 58:675参照)などの感染性疾患を治療するために使用することができる。本発明の抗体及び抗体部分は、感染(インフルエンザなど)による発熱及び筋肉痛及び感染症に続発する(例えば、AIDS又はARCに続発する。)悪液質を含む感染性疾患と関連する症候を改善するためにも使用することができる。
腫瘍壊死因子は、同種移植片拒絶及び移植片対宿主病(GVHD)の中心的媒介物質として、及び、腎移植の拒絶を阻害するために、T細胞受容体CD3複合体に対して誘導されたラット抗体OKT3が使用される場合に観察されている有害な反応を媒介することが推定されている(例えば、Eason et al.(1995)Transplantation59:300;Suthanthiran and Strom(1994)NewEngl.J.Med.331:365参照)。従って、本発明の抗体及び抗体部分は、複数可変用量治療を用いて、同種移植片及び異種移植片の拒絶などの移植拒絶を阻害し、GVHDを阻害するために使用することができる。抗体又は抗体部分は単独で使用され得るが、より好ましくは、異種移植片に対する免疫応答を阻害し、又はGVHDを阻害する1つ又はそれ以上の他の因子と組み合わせて使用される。例えば、一実施形態において、本発明の抗体又は抗体部分は、OKT3によって誘導される反応を阻害するために、OKT3と組み合わせて使用される。別の実施形態において、本発明の抗体又は抗体部分は、細胞表面分子CD25(インターロイキン−2受容体−α)、CD11a(LFA−1)、CD54(ICAM−1)、CD4、CD45、CD28/CTLA4、CD80(B7−1)及び/又はCD86(B7−2)などの免疫応答の制御に関与している他の標的に誘導された1つ又はそれ以上の抗体と組み合わせて使用される。さらに別の実施形態において、本発明の抗体又は抗体部分は、シクロスポリンA又はFK506などの1つ又はそれ以上の一般的な免疫抑制因子と組み合わせて使用される。
腫瘍壊死因子は、悪性腫瘍において、悪液質を誘導し、腫瘍増殖を刺激し、転移能を増強し、細胞毒性を媒介すると推定されている。従って、TNFに対して誘導された抗体及び抗体部分は、腫瘍増殖又は転移を阻害し、及び/又は悪性腫瘍に続発する悪液質を改善する悪性腫瘍の治療において使用することができる。抗体又は抗体部分は、全身的に投与し得、又は腫瘍部位へ局所的に投与され得る。
腫瘍壊死因子は、白血球内皮活性化を刺激すること、肺細胞へ細胞毒性を誘導すること及び血管漏出症候群を誘導することなど、成人呼吸促迫症候群(ARDS)の病態生理への関与が推定されている。本発明の方法を用いて得られた抗体は、成人呼吸促迫症候群(例えば、PCTPublicationNo.WO91/04054参照)、ショック肺、慢性肺炎症性疾患、肺サルコイドーシス、肺繊維症及び珪肺症などの様々な肺疾患を治療するために使用され得る。抗体又は抗体部分は、全身的に投与し得、又は、例えば、エアロゾルとして、肺表面へ局所的に投与され得る。抗体又は抗体部分は、以下でさらに論述されているように、肺疾患の治療において有用な1つ又はそれ以上の追加の治療剤とともに投与することも可能である。
I.突発性間質性肺疾患
一実施形態において、本発明の方法を用いて得られたTNFα抗体は、突発性間質性肺疾患を有する対象を治療するために使用される。「突発性肺繊維症」又は「IPF」という用語は、炎症及び最終的に、息切れをもたらす肺深部組織の瘢痕によって特徴付けられる疾患の群を表す。IPF中の肺胞(気嚢)及びそれらの支持構造(間質)の瘢痕は、最終的に、機能的な肺胞単位の喪失及び空気から血液への酸素の輸送の低下をもたらす。IPFは、びまん性実質性肺疾患、肺胞炎、原因不明の繊維化肺胞炎(CFA)、突発性肺炎(IPP)及び通常型間質性肺炎(UIP)とも称される。UIPは、IPFの病理学的診断において見られる最も一般的な細胞パターンであるので、IPFは、しばしば、UIP(「IPF/UIP」と同義的に使用される。
一実施形態において、TNFα抗体は、慢性閉塞性気流疾患を有する対象を治療するために使用される。これらの疾患において、気流閉塞は慢性及び持続性であり得、又は一過性及び再発性であり得る。気流閉塞は、通常、最大呼気中の時間に対する呼気容積の記録である強制呼気肺活量測定によって決定される。閉塞された気流を有しない対象では、完全な強制呼気は、通常、3秒と4秒の間を要する。気流が閉塞されている慢性閉塞性気流疾患を有する患者では、通常、最大15から20秒を要し、息をこらえる時間によって制約され得る。呼気の最初の秒(FEV1)における通常の強制呼気容量は容易に測定され、年齢、性別及び身長に基づいて正確に予測される。努力肺活量に対するFEV1の比(FEV1/FVC)は、通常、0.75を超える。主に、下気道狭窄から上気道狭窄を区別するために、強制呼気及びその後の強制吸気の間に容量に対して気流を記録すること(フロー−容量ループ)も有用である。慢性閉塞気道疾患の例は、以下に記載されている。
腫瘍壊死因子は、喘息の病態生理に関与していると推測されている(Anticevich et al.(1995)Eur J Pharmacol.284:221;Thomas et al 1995.Am J Respir Crit Care Med.152:76;Thomas and Heywood(2002)Thorax.57:774)。例えば、急性の喘息発作は、肺好中球増加症及び上昇したBALTNFレベルを伴うことが見出されている(Ordonez et al.(2000)Am JRespir Crit Care Med 161:1185)。喘息症候の重度は、ハウスダスト中の内毒素のレベルと相関していることが見出されている。ラットにおいて、抗TNF抗体は内毒素によって誘導された気道の変化を低下させた(Kips et al(1992)Am Rev RespirDis 145:332)。
腫瘍壊死因子は、慢性閉塞性肺疾患の病態生理に関与していると推定されている(Keatings(2000)Chest.118:971;Sakao et al.(2001 )Am JRespir Crit Care Med.163:420;Sakao et al.(2002)Chest.122:416)。本明細書において互換的に使用される「慢性閉塞性肺疾患」又は「COPD」という用語は、気嚢の拡大及び肺組織の破壊の変動する程度を伴う限定された気流によって特徴付けられる肺疾患の群を表す。COPDという用語には、慢性気管支炎(杯細胞小唾液腺過形成を伴う粘膜過剰分泌)、慢性閉塞性気管支炎又は肺気腫(気道実質の破壊)又はこれらの症状の組み合わせが含まれる。肺気腫及び慢性気管支炎は、慢性閉塞性肺疾患の最も一般的な形態である。COPDは、不可逆的な気流閉塞によって定義される。
腫瘍壊死因子は、クローン病を含む炎症性腸疾患の病態生理に関与すると推定されている(例えば、Tracy et al.(1986)Science 234:470;Sun et al.(1988)J.Clin.Invest.81:1328;MacDonald et al(1990)Clin.Exp.Immunol.81:301参照)。キメラマウス抗hTNFα抗体は、クローン病の治療のための臨床試験を受けた(van Dullemen et al.(1995)Gastroenterology109:129)。本発明には、ヒト抗体又はその抗原結合断片を用いて、突発性炎症性腸疾患などの腸疾患を治療するために、本発明の方法を用いて得られたTNFα抗体を投与することを含む治療が含まれる。突発性炎症性腸疾患には、クローン病及び潰瘍性大腸炎という2つの症候群が含まれる。一実施形態において、本発明の方法を用いて得られた抗体は、しばしばIBD及びクローン病を伴う疾患を治療するためにも使用される。本明細書において互換的に使用される「炎症性腸疾患(IBD)関連疾患」又は「クローン病関連疾患」という用語は、一般にIBD及びクローン病を伴う症状及び合併症を記載するために使用される。
本発明の方法を用いて得られた抗体又はその抗原結合断片は、心臓の虚血を含む様々な心疾患又は冠疾患(例えば、European Patent Application Publication No.EP453898参照)及び心不全(心筋の弱化)(例えば、PCT Publication No.WO 94/20139参照)を治療するためにも使用することができる。TNFαは、再狭窄の病態生理にも関与していると推定されている(例えば、Clausell et al.(1994),上記;Medall et al(1997)Heart 78:273)。
本明細書において使用される「再狭窄」という用語は、動脈の狭小化又は収縮である狭窄の再発を表す。再狭窄は、しばしば、患部血管中での再構築操作の後に生じる前閉塞性病変として発生する。本用語は、既存の狭窄の再発に対して適用されるのみならず、血管バイパス術後に部分的に閉塞された状態となった、以前には正常であった血管に対しても適用される。別の実施形態において、本発明は、再狭窄を有する、又は再狭窄を発症するリスクがある対象に、本発明を用いて得られた抗体又はその抗原結合部分を投与することを含む、再狭窄を治療する方法を提供する。
TNFαは、うっ血性心不全の病態生理に関与していると推定されている(Zhou et al.(2002)Atherosclerosis 161:153参照)。TNFαの血清レベルは、疾病の重度に正比例する様式で、うっ血性心不全を有する患者中において上昇している(Levine et al.(1990)N EnglJMed323:236;Torre− Amione et al.(1996)JAm Coll Cardiol 27:1201)。さらに、TNFαの阻害剤は、うっ血性心不全の症候を改善することも示されている(Chung et al.(2003)Circulation107:3133)。
TNFαは、急性冠症候群の病態生理に関与していると推定されている(Libby(1995)Circulation 91:2844参照)。急性冠症候群には、心臓に到達する酸素が不十分となる血流制限のために、対象が疼痛を経験する疾患が含まれる。TNFαが急性冠症候群において役割を果たしていることが、研究によって見出されている。例えば、下流血行動態効果の不存在下で心筋梗塞を誘導することができる新しいラット異所性心臓移植−冠動脈結紮モデルにおいて、キメラ可溶性TNF受容体(sTNFR)の投与は、一過性のLV再構築及び機能不全を消失させた(Nakamura,et al.(2003)J.Cardiol.41:41)。sTNFR発現プラスミドの心筋への直接注射は、急性心筋梗塞(AMI)実験用ラットにおいて、梗塞のサイズの低下をもたらすことも見出された(Sugano et al.(2002)FASEB J 16:1421)。
本明細書において使用される「アテローム性動脈硬化症」とは、脂肪性物質が動脈の壁に沿って蓄積される症状を表す。この脂肪性物質は、動脈を肥厚し、硬化し、最終的には、動脈を封鎖し得る。アテローム性動脈硬化症は、動脈硬化、動脈の硬化及び動脈プラークの蓄積とも称される。TNFαに対して誘導されたポリクローナル抗体は、ウサギのアテローム性動脈硬化症モデル中の炎症及び再狭窄をもたらすTNFα活性を中和するのに有効であることが示されている(Zhou et al.,上記)。従って、TNFα抗体は、アテローム性動脈硬化症に罹患した対象又はアテローム性動脈硬化症を有するリスクがある対象を治療又は予防するために使用され得る。
本明細書において使用される「心筋症」という用語は、心臓の筋肉又は心筋が衰弱し、通常、不十分な心臓拍動をもたらす、心筋の疾病を定義するために使用される。心筋症は、ウイルス感染、心臓発作、アルコール依存症、長期の重度高血圧(高い血圧)によって、又は自己免疫原因によって引き起こされ得る。
TNFαは、脊椎関節症などの炎症性疾患を含む様々な疾患の病態生理に関与していると推測されている(例えば、Moeller,A.,et al.(1990)Cytokine 2:162;U.S.PatentNo.5,231,024;European Patent Publication No.260610を参照)。本発明は、脊椎関節症に罹患している対象中のTNFα活性を阻害するための複数可変投薬法であり、脊椎関節症に罹患している対象中のTNFα活性が阻害されるように、抗体、抗体部分を対象に投与することを含む方法を提供する。
腫瘍壊死因子は、強直性脊椎炎の病態生理に関与すると推定されている(Verjans et al.(1991)Arthritis Rheum.34:486;Verjans et al.(1994)Clin Exp Immunol.97:45;Kaijtzel et al(1999)Hum Immunol.60:140参照)。強直性脊椎炎(AS)は、1つ又はそれ以上の脊椎の炎症を伴う炎症性疾患である。ASは、軸骨格及び/又は末梢関節(脊椎の脊骨と仙腸関節の間の関節及び脊椎と骨盤の間の関節など)を冒す慢性の炎症性疾患である。ASは、最終的には、冒された脊骨を一緒に融合又は増殖させる。ASなどの脊椎関節炎は、乾癬性関節炎(PsA)及び/又は潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患(IBD)を伴い得る。
腫瘍壊死因子は、乾癬性関節炎(PsA)の病態生理に関与すると推定されている(Partsch et al.(1998)Ann Rheum Dis.57:691;Ritchlin et al.(1998)J Rheumatol.25:1544)。本明細書において、乾癬性関節炎又は皮膚と関連する乾癬とは、身体上に赤い斑点を生じる一般的な慢性皮膚症状である乾癬を伴う慢性炎症性関節炎を表す。乾癬を有する個体20人のうち約1人が皮膚症状とともに関節炎を発症し、症例の約75%において、乾癬が関節炎に先行する。PsAは、軽度から重度の関節炎に至るまで、それ自体、様々な態様で現れ、関節炎は、通常、指及び脊椎を冒す。脊椎が冒される場合、症候は、上記されている、強直性脊椎炎の症候と類似している。本発明を用いて得られたTNFα抗体又はその抗原結合断片は、PsAの治療のために使用することが可能である。
腫瘍壊死因子は、ライター症候群とも称される反応性関節炎の病態生理に関与していると推定されている(Braun et al.(1999)Arthritis Rheum.42(10):2039)。反応性関節炎(ReA)とは、しばしば、腸内感染又は泌尿生殖器感染後に、体内の他の場所に感染を合併する関節炎を表す。ReAは、しばしば、関節の炎症(関節炎)、尿道炎、結膜炎並びに皮膚及び粘膜の病変を含むある種の臨床症候によって特徴付けられる。さらに、ReAは、クラミジア、カンピロバクター、サルモネラ又はエルシニアなど、性病への感染又は赤痢感染後に発生し得る。従って、本発明の方法を用いて得られた抗体は、ReAを治療するために使用され得る。
一実施形態において、本発明の方法を用いて得られた抗体は、未分化型脊椎関節症に罹患している対象を治療するために使用される(Zeidler et al.(1992)Rheum Dis Clin North Am.18:187)。未分化型脊椎関節症を記載するために使用されるその他の用語には、血清反応陰性型少関節炎及び未分化型少関節炎が含まれる。本明細書において使用される未分化型脊椎関節症とは、対象が脊椎関節症に伴う将校の一部のみを示す疾患を表す。この症状は、通常、IBD、乾癬又はAs若しくはロイター症候群の古典的な症候を有しない若年成人に観察される。幾つかの事例において、未分化型脊椎関節症は、ASの初期の指標であり得る。一実施形態において、本発明は、未分化型脊椎関節症を治療するために、特許請求の範囲に記載されている方法を用いて得られたTNFα抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む。
TNFαは、糖尿病及び肥満などの代謝性疾患を含む様々な疾患の病態生理に関与していると推定されている(Spiegelman and Hotamisligil(1993)Cell 73:625;Chu et al(2000;Int J Obes Relat Metab Disord.24:1085;Ishii et al(2000)Metabolism.49:1616)。本明細書において使用される「代謝性疾患」という用語は、生理的機能を実施するために必要とされる物質を身体が処理する態様に影響を与える疾病又は疾患を表す。代謝性疾患の例には、糖尿病及び肥満が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、「代謝性疾患」という用語は、生理的機能を実施するために必要とされる物質を身体が処理する態様に影響を与える疾患(自己免疫性糖尿病を除く。)を表すために使用される。
腫瘍壊死因子は、糖尿病の病態生理への関与が推定されている(例えば、Navarro et al.(2003)Am J Kidney Dis.42:53;Daimon et al.(2003)DiabetesCare.26:2015;Zhang et al.(1999)JTongji Med Univ.19:203;Barbieri et al.(2003)Am JHypertens.16:537参照)。例えば、TNFαは、インシュリン抵抗性に関する生態病理への関与が推測されている。胃腸の癌を有する患者中の血清TNFレベルはインシュリン抵抗性と相関することが見出されている(例えば、McCaIl et al.(1992)Br.J.Surg.79:1361参照)。
腫瘍壊死因子は、糖尿病性神経障害及び末梢性神経障害の病態生理に関与していると推定されている(Benjafield et al.(2001)Diabetes Care.24:753;Qiang et al.(1998)Diabetologia41:132l;Pfeiffer et al.(1997)Horm Metab Res.29:111)。
腫瘍壊死因子は、糖尿病性網膜症の病態生理に関与していると推定されている(Scholz et al.(2003)Trends MicroBiol.11:171)。本明細書において使用される「糖尿病性網膜症」という用語は、長期の糖尿病によって引き起こされる眼の網膜に対する進行性の損傷を表す。糖尿病性網膜症には、増殖性網膜症が含まれる。次いで、増殖性神経障害は、新血管新生、網膜周囲の出血(pertinal hemmorrhave)及び網膜剥離を含む。
腫瘍壊死因子は、糖尿病性潰瘍の病態生理に関与すると推定されている(Lee et al.(2003)Hum Immunol.64:614;Navarro et al.(2003)Am J Kidney Dis.42:53;Daimon et al(2003)Diabetes Care.26:2015;Zhang et al.(1999)J TongjiMedUniv.19:203;Barbieri et al.(2003)Am JHypertens.16:537;Venn et al.(1993)Arthritis Rheum.36:819;Westacott et al.(1994)J Rheumatol.21:1710参照)。
腫瘍壊死因子は、糖尿病性大脈管障害の病態生理に関与すると推定されている(Devaraj et al.(2000)Circulation.102:191;Hattori et al.(2000)Cardiovasc Res.46:188;Clausell et al.(1999)Cardiovasc Pathol.8:145)。「大血管性疾患(macrovascular diease)」とも称される本明細書において使用される「糖尿病性大脈管障害」という用語は、糖尿病の結果として起こる血管の病気を表す。糖尿病性大脈管障害合併症は、例えば、巨大な血管中に脂肪及び血餅が蓄積し、血管壁に付着した場合に起こる。糖尿病性大脈管障害には、冠疾患、脳血管疾患及び末梢性血管疾患、高血糖及び心血管疾患並びに発作などの疾病が含まれる。
腫瘍壊死因子は、肥満の病態生理に関与すると推定されている(例えば、Pihlajamaki J et al.(2003)Obes Res.11:912;Barbieri et al.(2003)Am J Hypertens.16:537;Tsuda et al.(2003)JNutr.133:2125参照)。本明細書において使用される「肥満」という用語は、対象が除脂肪体重に比して体脂肪を過剰に有する状態を表す。一実施形態において、肥満は、個体の体重が、個体の身長に対して望ましい最大値を少なくとも約20%又はそれ以上上回る状態を表す。成人が100ポンドを超えて太りすぎている場合には、「病的肥満」と考えられる。別の実施形態において、肥満は30kg/m2を超えるBMI(肥満度指数)として定義される。肥満は、ヒトが病気になるリスク並びに糖尿病、発作、冠動脈疾患、高血圧、高コレステロール及び腎臓及び胆嚢疾患による死を増加させる。肥満は、癌の幾つかの種類に対するリスクも増大させ得、骨関節炎及び睡眠時無呼吸の発症に対するリスク因子であり得る。
TNFαは、幅広い貧血の病態生理に関与していると推定されている(例えば、Jongen−Lavrencic et al.(1997)J.Rheumatol.24:1504;Demeter et al.(2002)Ann Hematol.81:566;DiCato(2003)The Oncologist 8(suppl 1):19)。本発明は、貧血に罹患している対象中のTNFα活性を阻害するための方法であり、貧血に罹患している対象中のTNFα活性が阻害されるように、抗体、抗体部分を対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、貧血は関節リウマチを伴う。
TNFαは、様々な疼痛症候群の病態生理に関与していると推定されている(例えば、Sorkin et al.(1997)Neuroscience.81:255;Huygen et al.(2002)Mediators Inflamm.11:47;Parada et al.(2003)Eur J Neurosci.17:1847参照).本明細書において使用される「疼痛」という用語は、疼痛の全ての種類を表す。本用語は、神経因性疼痛及び術後痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド抵抗性疼痛、内臓痛、手術痛、骨損傷痛、分娩及び出産時の痛み、やけどに起因する疼痛(日焼けを含む。)、産後痛、偏頭痛、狭心症の痛み、及び膀胱炎を含む泌尿生殖路関連痛などの急性及び慢性疼痛を表すものとする。本用語は、侵害受容性疼痛又は侵害受容も含む。
腫瘍壊死因子は、神経因性疼痛の病態生理に関与していると推定されている(Sommer(1999)Schmerz.13:315;Empl et al.,(2001)Neurology.56:1371;Schafers et al.(2003)JNeurosci.23:3028参照)。本明細書において使用される「神経因性疼痛」という用語は、神経、脊髄又は脳への傷害に起因し、しばしば、神経の過敏を伴う疼痛を表す。神経因性疼痛の例には、慢性腰痛、関節炎を伴う疼痛、癌関連の疼痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢性疼痛、オピオイド抵抗性神経因性疼痛、骨損傷疼痛並びに分娩及び出産時の疼痛が含まれる。神経因性疼痛の他の例には、術後痛、群発性頭痛、歯痛、手術痛、重度の(例えば、第3度の)やけどから生じる疼痛、出産後の疼痛、狭心症の痛み、泌尿生殖路関連の疼痛(膀胱炎を含む。)が含まれる。
本明細書において使用される「侵害受容性疼痛」という用語は、正常な神経経路を通じて伝達される疼痛、すなわち、身体への傷害によって引き起こされる疼痛を表す。侵害受容性疼痛には、体性感覚及び疼痛の正常な機能が含まれ、差し迫った組織損傷を対象に知覚させる。侵害受容経路は、対象の保護のために存在する(例えば、やけどに応答して経験される疼痛)。侵害受容性疼痛には、骨痛、内臓痛及び軟組織に伴われる疼痛が含まれる。
TNFαは、様々な肝疾患の病態生理に関与していると推測されている(例えば、Colletti et al(1990)J Clin Invest.85:1936;Tiegs(1997)Acta Gastroenterol Belg.60:176;Fernandez et al.(2000)J Endotoxin Res.6:321を参照)。本発明は、このような肝疾患に罹患している対象中のTNFα活性を阻害するための方法を提供する。
腫瘍壊死因子は、C型肝炎ウイルスの病態生理に関与していると推定されている(Gonzalez−Amaro.(1994)J Exp Med.179:841;Nelson et al.(1997)DigDisSci42:2487;Kallinowski et al.(1998)Clin Exp Immunol.111:269参照)。「C型肝炎ウイルス」又は「HCV」という用語は、非A非B型肝炎の原因因子である肝炎ウイルスを記載するために使用される。C型肝炎ウイルスは、肝臓の炎症を引き起こす。HCV感染は、C型肝炎を引き起こす。急性期のC型肝炎は、一般に、B型肝炎より穏やかであるが、このような感染のより多くの割合が慢性となる。HCVは、急性肝炎並びに肝硬変及び肝臓癌を含む慢性の肝臓病の主原因である。HCVは、ウイルスの1つであり(A、B、C、D及びE)、これらを合わせると、ウイルス性肝炎の症例の大部分を占める。HCVは、狭い宿主域を有するように見受けられる、フラビウイルス科に属する外被に包まれたRNAウイルスである。本ウイルスの重要な特徴は、そのゲノムの相対的な変異性であり、おそらく、この変異性が慢性的な感染を誘導する高い傾向(80%)と関連している。HCVは、疾病の重度及び治療に対する応答を決定する上で重要であり得る幾つかの異なる遺伝子型の群を成す。一実施形態において、本発明は、HCVを治療するための複数可変投薬法を提供する。
腫瘍壊死因子は、自己免疫性肝炎の病態生理に関与すると推定されている(Cookson et al.,(1999)Hepatology 30:851;Jazrawi et al.,(2003)Liver Transpl.9:377参照)。本明細書において使用される「自己免疫性肝炎」とは、肝臓の正常な細胞を外来組織又は病原体(病原因子)と間違える異常な免疫細胞によって引き起こされる肝臓の炎症によって特徴付けられる肝疾患を表す。自己免疫性肝炎は、治療せずに放置されると、しばしば、高い死亡率を伴う肝実質の進行性破壊の原因となる(Johnson et al.(1993)Hepatology,18:998)。自己免疫性肝炎の特徴の1つは、患者血清のほぼ90%中に循環する自己抗体が存在することである。このような抗体は、自己免疫性肝炎を有する対象を特定するために使用することができる。
腫瘍壊死因子は、脂肪肝疾患の病態生理に関与すると推定されている(Valenti et al,(2002)Gastroenerology 122:274;Li et al,(2003)Hepatology 37:343参照)。脂肪肝疾患は、脂肪(肝細胞)が肝臓内に過剰に蓄積されている疾病を表す。脂肪肝疾患は、過剰栄養(supernutrition)、アルコールの過剰摂取、糖尿病及び医薬の投与による副作用によって引き起こされると考えられている。脂肪肝疾患は、慢性的な肝炎及び肝硬変などの重度の疾病を引き起こし得る。脂肪肝疾患を有する患者では、量が生理的に許容される範囲を超える程度まで、脂肪、特に、中性脂肪が肝細胞中に蓄積する。生化学的な見地から、脂肪肝の判断基準は、中性脂肪の重量が肝組織の湿重量の約10%(100mg/g湿重量)又はそれ以上であるということである。一実施形態において、本発明の方法は、脂肪肝疾患を治療するために使用される。
腫瘍壊死因子は、B型肝炎ウイルスの病態生理に関与すると推定されている(Kasahara et al,(2003)J Virol.77:2469;Wang(2003)World J Gastroenterol.9:641 ;Biermer et al.(2003)J Virol 77:4033参照)。「B型肝炎ウイルス」(HBV)という用語は、ヒトにおいてウイルス性B型肝炎を産生するウイルス(血清ウイルス肝炎)を記載するために使用される。これは、短い潜伏期間を有するA型肝炎ウイルス(感染性肝炎ウイルス)とは対照的に、長い潜伏期間(約50から160日)を有するウイルス性疾患である。B型肝炎ウイルスは、通常、感染した血液若しくは血液誘導体の注射によって、又は、単に、汚染された針、ランセット又はその他の機器を使用することによって伝達される。臨床的に及び病理学的に、本疾患は、ウイルス性A型肝炎と似ているが、交叉保護免疫は存在しない。ウイルス抗原(HBAg)は、注射後に、血清中に見出される。
腫瘍壊死因子は、肝毒性の病態生理に関与していると推測されている(Bruccoleri et al.(1997)Hepatology 25:133;Luster et al(2000)Ann NY Acad Sci.919:214;Simeonova et al.(2001)Toxicol Appl Pharmacol.177:112参照)。肝毒性という用語は、医薬及びその他の化学物質又は薬物によって引き起こされる肝障害を表す。対象中の肝毒性を特定するための最も優れた指標は、AST(アスパラギン酸アミノ転移酵素)、ALT(アラニンアミノ転移酵素)及びGOT(グルタミン酸オキサロ酢酸転移酵素)などの、血中のある種の酵素測定値の上昇である。
腫瘍壊死因子は、肝不全(例えば、慢性肝不全)の病態生理に関与すると推定されている(Takenaka et al,(1998)Dig Dis Sci.43:887;Nagaki et al.(1999)J Hepatol.31:997;Streetz et al.,(2000)Gastroenterology.119:446)参照)。慢性肝不全を含む肝不全は、通常、何年もの期間にわたって発症し、臓器にゆっくり損傷を与える肝臓への反復的な損傷(アルコールの乱用又は肝炎ウイルスへの感染など)によって引き起こされる。これより一般的ではないが、肝不全は急性であり、日又は週にわたって起こる。急性肝不全の原因には、肝炎ウイルス感染、薬物、妊娠、自己免疫疾患及び肝臓への突発的な血流低下が含まれる。一実施形態において、本発明の方法は、肝不全を治療するために使用される。
腫瘍壊死因子は、非アルコール性脂肪性肝炎を含む非アルコール性肝炎の病態生理に関与すると推定されている(Crespo et al.,(2001)Hepatology.34:1158 J Pessayre et al.(2002)282(2):G193参照)。「非アルコール性脂肪性肝炎」又は「NASH」という用語は、過剰なアルコールによって、但し、アルコール乱用の不存在下で誘導されるものと同等である肝臓中の組織学的変化の発達を表す。NASHは、大滴性及び/又は小滴性の脂肪肝、小葉及び門脈の炎症によって、時には、繊維症及び肝硬変を伴うマロリー体によって特徴付けられる。NASHは、一般に、高脂血症、肥満及び2型真性糖尿病も伴う。
腫瘍壊死因子は、皮膚及び爪の疾患の病態生理に関与していると推定されている。一実施形態において、本発明の方法を用いて得られた抗体は、皮膚及び爪の疾患を治療するために投与される。本明細書において互換的に使用される「皮膚疾患」又は「皮膚病」という用語は、炎症の状態を誘導した、傷害性の創傷以外の皮膚の異常を表す。一実施形態において、本発明の皮膚疾患は、皮膚が毛細血管の拡張、白血球の浸潤、発赤、熱及び/又は疼痛によって特徴付けられる炎症性皮膚疾患である。皮膚疾患の例には、乾癬、尋常性天疱瘡、強皮症、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス、結節性紅斑、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurative)、扁平苔癬、スウィート症候群及び白斑が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される「TNFα活性が有害である皮膚及び爪の疾患」という用語は、本疾患に罹患している対象中でのTNFαの存在が、疾患(例えば、乾癬)の病態生理の原因であるか、又は疾患の悪化に寄与している因子であることが示されており、又は疑われている皮膚及び/又は爪の疾患並びにその他の疾患を含むものとする。したがって、TNFα活性が有害である皮膚及び爪の疾患は、TNFα活性の阻害が疾患の症候及び/又は進行を緩和することが予測される疾患である。特異的な皮膚及び爪の疾患の治療における本発明の抗体、抗体部分及び他のTNFα阻害剤の使用は、以下でさらに論述されている。ある種の実施形態において、本発明の治療方法は、以下に記載されているように、別の治療剤と組み合わせて実施される。一実施形態において、別の治療剤と組み合わせてTNFα抗体を投与することを含む本発明の方法を用いて得られた抗体は、乾癬の治療及び関節炎と関連する乾癬の治療のために使用される。
腫瘍壊死因子は、乾癬の病態生理に関与すると推定されている(Takematsu et al.(1989)Arch Dermatol Res.281:398;Victor and Gottlieb(2002;J Drugs Dermatol.1:264)。本明細書において使用される「乾癬」という用語は、上皮性過形成を伴う皮膚疾患を表す。乾癬の例には、慢性尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、尋常性乾癬及び乾癬性紅皮症が含まれるが、これらに限定されない。乾癬は、しばしば、炎症性腸疾患(IBD)及び関節リウマチ(RA)を含む他の炎症性疾患も伴い得る。
腫瘍壊死因子は慢性尋常性乾癬の病態生理に関与していると推定されている(Asadullah et al.(1999)Br J Dermatol.141:94)。慢性尋常性乾癬(Chronic plaque psoriasis)(尋常性乾癬(psoriasis vulgaris)とも称される。)は、乾癬の最も一般的な形態である。慢性尋常性乾癬は、コインサイズからずっと大きなものまで、皮膚の上昇した赤みを帯びた斑点によって特徴付けられる。慢性尋常性乾癬では、斑点は単一又は複数であり得、それらは、数ミリメートルから数センチメートルのサイズで変動し得る。斑点は、通常赤く、うろこ状の表面を伴い、やさしく引っ掻いたときに、光を反射して、「銀状」効果をもたらす。慢性尋常性乾癬由来の病変(しばしば、対称的である。)は全身に発生するが、膝、肘、腰仙領域、頭皮及び爪を含む伸筋表面に多発する。時折、慢性尋常性乾癬は、陰茎、外陰部及び湾曲部の上に発生し得るが、通常、鱗屑は存在しない。慢性尋常性乾癬を有する患者の診断は、通常、上記の臨床的特徴に基づき、特に、慢性尋常性乾癬中の病変の分布、色、典型的な銀色の鱗屑が慢性尋常性乾癬に特徴的である。
滴状乾癬とは、特徴的な水滴形状の鱗状斑を有する乾癬の形態を表す。滴状乾癬の紅斑の後には、一般に、感染、特に、連鎖球菌の咽喉感染が起こる。滴状乾癬の診断は、通常、皮膚の外見及び咽頭炎の最近の既往歴がしばしば存在するという事実に基づく。
逆乾癬は、患者が赤く、炎症を起こした皮膚の滑らかで、一般に水分を含んだ領域を有する乾癬の形態であり、尋常性乾癬に伴う鱗屑とは異なる。逆乾癬は、間擦性乾癬(intertiginous psoriasis)又は弯曲性乾癬(flexural psoriasis)とも称される。逆乾癬は、多くは、腋窩、鼠径部、乳房の下並びに性器及び臀部周囲のその他の皮膚のひだに発生し、発症部位の故に、摩擦及び発汗は罹患部位に刺激を与え得る。
膿疱性乾癬(掌蹠乾癬(palmar plantar psoriasis))は、サイズ及び位置が異なるが、手と足にしばしば発生する膿疱を引き起こす乾癬の形態である。水疱は限局し、又は身体の広範囲に広がり得る。膿疱性乾癬は、圧痛性及び有痛性であり得、発熱を生じ得る。
尋常性天疱瘡は、しばしば、経口粘膜と皮膚を冒す重篤な自己免疫性全身性皮膚病である。尋常性天疱瘡の病態生理は、皮膚及び口腔粘膜デスモソームに誘導された自己免疫性プロセスであると考えられている。その結果、細胞は、互いに接着しない。本疾患は、液体が充填された破裂しやすい大きな水疱として表れ、特徴的な組織的外観を有する。抗炎症剤は、高い死亡率を有するこの疾患に対する唯一の効果的な治療である。尋常性天疱瘡に罹患している患者に発生する合併症は、難治性の疼痛、栄養障害及び液体の喪失並びに感染である。
アトピー性皮膚炎(湿疹とも称される。)は、かゆみを伴ううろこ状の斑によって分類される慢性皮膚疾患である。湿疹を有する人々は、喘息、花粉症又は湿疹のようなアレルギー性症状の家族歴を有する。アトピー性皮膚炎は、皮膚に発生する過敏症反応(アレルギーと類似する。)であり、慢性的な炎症を引き起こす。炎症によって、皮膚は、かゆみを伴い、うろこ状となる。慢性的な刺激及びひっかきは、皮膚の肥厚を引き起こし、革状外観となる。皮膚の乾燥、水への曝露、温度変化及びストレスのように、環境的刺激物質への曝露は症候を悪化させ得る。
サルコイドーシスは、リンパ節、肺、肝臓、眼、皮膚及び/又はその他の組織中に肉芽腫性炎症が生じる疾病である。サルコイドーシスには、皮膚サルコイドーシス(皮膚のサルコイドーシス)及び結節性サルコイドーシス(リンパ節のサルコイドーシス)が含まれる。サルコイドーシスを有する患者は、しばしば、一般的な不快感、不快な状態又は不安感、発熱、皮膚病変を含む症候によって同定することができる。
結節性紅斑は、皮膚の下、典型的には、前下肢上の圧痛性の赤い結節によって特徴付けられる炎症性疾患を表す。結節性紅斑を伴う病変は、しばしば、平坦であるが堅く、熱い赤色の有痛性塊(概ね幅インチ)として始まる。2、3日以内に、病変は淡紫色となり、その後、数週にわたって、茶色っぽい平坦な斑点へ消滅し得る。
化膿性汗腺炎は、膨張した有痛性の炎症性病変又は塊が、鼠径部中に、時には、腕の下及び乳房の下に発達する皮膚疾患を表す。化膿性汗腺炎は、アポクリン腺の排出口が汗によって封鎖された状態となった場合に、又は不完全な腺の発達のために、正常に排出できない場合に起こる。腺内に捕捉された分泌物は、汗及び細菌を周囲の組織中に押し込み、皮膚の硬結、炎症及び感染を引き起こす。化膿性汗腺炎は、アポクリン腺を含有する身体の領域に限局される。これらの領域は、腋窩部、乳輪、鼠径部、会陰、肛門周囲及びへそ周囲領域である。
腫瘍壊死因子は、扁平苔癬の病態生理に関与していると推定されている(Sklavounou et al.(2000)J Oral Pathol Med.29:370)。扁平苔癬は、炎症、かゆみ及び特徴的な皮膚病変をもたらす皮膚及び粘膜の疾患を表す。扁平苔癬には、C型肝炎又はある種の薬物治療が伴い得る。
腫瘍壊死因子を含む炎症性サイトカインは、スウィート症候群の病態生理に関与していると推定されている(Reuss−Borst et al.(1993)Br J Haematol.84:356))。R.D.Sweetによって1964年に記載されたスウィート症候群は、突然の発熱、白血球増多及び皮疹によって特徴付けられる。皮疹は、顕微鏡的に、密な好中球浸潤を示す、圧痛性、紅斑性の、境界が明瞭な丘疹及び斑からなる。病変は、あらゆる場所に出現し得るが、顔を含む上半身が好まれる。各病変は、しばしば、偽小胞性又は偽膿疱性と記載されるが、実際には、膿疱性、水疱性又は潰瘍性であり得る。スウィート症候群を有する患者では、しばしば、口及び眼の関与(結膜炎又は上強膜炎)も報告されている。白血病も、Sweet症候群を伴い得る。
白斑は、皮膚の領域からの色素の喪失が存在し、正常な皮膚の質感を伴う不規則な白い斑点をもたらす皮膚症状を表す。白斑を特徴とする病変は、扁平な脱色領域として現れる。病変の縁は、鋭く区切られているが、不規則である。白斑を有する対象中のしばしば冒される領域には、顔、ひじ及び膝、手及び足並びに生殖器が含まれる。
腫瘍壊死因子は、強皮症の病態生理に関与していると推定されている(Tutuncu et al.(2002)Clin Exp Rheumatol.20(6 Suppl 28):S146;Mackiewicz et al.(2003)Clin Exp Rheumatol.21:41;Murota et al.(2003)Arthritis Rheum.48:1117)。強皮症は、皮膚、血管、骨格筋及び内臓の変化によって特徴付けられるびまん性の結合組織疾患を表す。強皮症は、CREST症候群又は進行性全身性硬化症とも称され、一般に、30歳から50歳の間の人々が罹患する。女性は、男性に比べて、よりしばしば罹患する。
爪の疾患には、爪のあらゆる異常が含まれる。本明細書において使用される「爪の疾患」又は「爪の病気」という用語は、指の爪又は足指の爪が異常な色、形状、手触り又は厚さになる症状を表す。特異的な爪疾患には、窪み、さじ状爪、ボー線、スプーン状爪、爪甲離床症、黄色爪症、翼状片(扁平苔癬中に見られる。)及び爪甲白斑症が含まれるが、これらに限定されない。窪みは、爪表面上の小さな低下の存在によって特徴付けられる。隆線又は線の上昇が爪に沿って発達し、「縦」又は「横」方向に生じ得る。ボー線は、指の爪の中に「横方向に」(横断して)発生する線状の低下である。爪甲白斑症は、爪の上の白い筋又は点を記載する。さじ状爪は、爪が盛り上がった隆線を有し、薄く、凹面状である指爪の異常な形状である。さじ状爪は、しばしば、鉄欠乏症を伴う。
本発明の方法を用いて得られた抗体は、慢性光線過敏性皮膚炎、類天疱瘡及び円形脱毛症などの他の皮膚及び爪の疾患を治療するために使用され得る。慢性光線過敏性皮膚炎(CAD)は、光線過敏症皮膚炎/光線性類細網症症候群(PD/AR)とも称される。CADは、特に、日光又は人工の光に曝露された領域において、皮膚が炎症状態となる症状である。一般に、CAD患者は、皮膚と接触したある種の物質、特に、様々な花、木、香水、日焼け止め及びゴム化合物に対してアレルギーを有する。類天疱瘡は、胴体及び四肢上の大きな水疱の形成を特徴とする皮膚疾患を表す。円形脱毛症は、頭皮又はひげの完全な脱毛の丸い斑点によって特徴付けられる脱毛を表す。
TNFαは、様々な脈管炎の病態生理に関与していると推定されている(例えば、Deguchi et al.(1989)Lancet.2:745参照)。一実施形態において、本発明は、TNFα活性が有害である脈管炎に罹患している対象中のTNFα活性を阻害するための複数可変投薬法を提供する。
一実施形態において、本発明を用いて得られたTNFα抗体は、巨大血管脈管炎を有する対象を治療するために使用され得る。本明細書において使用される「巨大血管」という用語は、大動脈及び主要な身体領域に向けて誘導される最大の分岐を表す。巨大血管には、例えば、大動脈及びその分岐並びに対応する静脈、例えば、鎖骨下動脈;腕頭動脈;総頚動脈;無名(innonimate;innominate)静脈;内頚静脈及び外頚静脈;肺動脈及び静脈;大静脈;腎動脈及び静脈;大腿動脈及び静脈;並びに頚動脈が含まれる。巨大血管脈管炎の例は、以下に記載されている。
腫瘍壊死因子は、巨細胞性動脈炎の病態生理に関与していると推定されている(Sneller(2002)Cleve.Clin.J.Med.69:SII40;Schett et al.(2002)Ann.Rheum.Dis.61:463)。巨細胞性動脈炎(GCA)は、炎症及び血管、特に、頚部の外頚動脈から分岐する巨大な又は中型の動脈への損傷を伴う脈管炎を表す。GCAは、側頭動脈炎又は頭部動脈炎とも称され、高齢者における最も一般的な主要な脈管炎である。GCAに罹患するのは、殆どもっぱら、50歳以上の個体であるが、40歳及びそれより若い患者の症例も数多く文献に報告されている。GCAは、通常、頭蓋外動脈を冒す。GCAは、側頭動脈を含む頚動脈の分岐を冒し得る。GCAは、複数の位置の動脈を含み得る全身性疾病でもある。
腫瘍壊死因子は、リウマチ性多発性筋痛の病態生理に関与すると推定されている(Straub et al.(2002)Rheumatology(Oxford)41:423;Uddhammar et al(1998)Br.J.Rheumatol.37:766)。リウマチ性多発性筋痛は、中度から重度の筋肉痛を伴い、特に朝に、頚部、肩及び臀部に凝りを伴うリウマチ性疾患を表す。リウマチ性多発性筋痛を有する患者中に循環する単球の大半に、IL−6及びIL−1β発現も検出されている。リウマチ性多発性筋痛は、血管の炎症であるGCAとは独立に発生し得、又はGCAとともに存在し、若しくはGCAに先行し得る。
腫瘍壊死因子は、高安動脈炎の病態生理に関与すると推定されている(Kobayashi and Numano(2002)Intern.Med.41:44;Fraga and Medina(2002)Curr.Rheumatol.RepA:30)。高安動脈炎は、大動脈及びその主要な分岐の炎症によって特徴付けられる脈管炎を表す。高安動脈炎(大動脈弓症候群、若年女性動脈炎及び脈なし病としても知られる。)は、胸部大動脈及び腹部大動脈並びにその主要な分岐又は肺動脈を冒す。大動脈壁及びその分岐(例えば、頚動脈、無名動脈及び鎖骨下動脈)の繊維性の肥厚は、大動脈弓から生じる血管の管腔サイズの低下をもたらし得る。この症状は、典型的には、腎動脈も冒す。
一実施形態において、本発明を用いて得られたTNFα抗体は、中型血管脈管炎を有する対象を治療するために使用され得る。「中型血管(medium vessel)」という用語は、主要な内臓動脈である血管を表すために使用される。中型血管の例には、腸間膜動脈及び静脈、腸骨動脈及び静脈並びに上顎骨動脈及び静脈が含まれる。中型血管脈管炎の例は、以下に記載されている。
腫瘍壊死因子は、結節性多発動脈炎の病態生理に関与していると推定されている(DiGirolamo et al.(1997)J.Leukoc.Biol.61:667)。結節性多発動脈炎又は結節性動脈周囲炎は、小型及び中型の動脈が、異常な免疫細胞によって攻撃されるために、膨潤し、損傷を受けた状態になる重篤な血管疾患である脈管炎を表す。結節性多発動脈炎には、通常、子供より成人がより頻繁に罹患する。適切な血液供給なしに、十分な酸素及び栄養を受領しないので、結節性多発動脈炎は冒された動脈によって供給されている組織に損傷を与える。
腫瘍壊死因子は、川崎病の病態生理に関与すると推定されている(Sundel(2002)Curr.Rheumatol.Rep.4:474;Gedalia(2002)Curr.RheumatolRep.4:25)。川崎病の原因は不明であるが、冠動脈の急性炎症を伴い、本疾患に関連する組織の損傷がTNFαなどの炎症促進性因子によって媒介され得ることを示唆している。川崎病は、粘膜、リンパ節、血管の裏打ち及び心臓を冒す脈管炎を表す。川崎病は、しばしば、皮膚粘膜リンパ節症候群、皮膚粘膜リンパ節疾患及び乳児性多発動脈炎とも称される。川崎病に罹患した対象は、しばしば、心筋炎及び心膜炎に至り得る冠動脈を巻き込む脈管炎を発症する。しばしば、急性の炎症が弱まるにつれて、冠動脈は、動脈瘤、血栓を発症し、心筋梗塞に至り得る。
一実施形態において、TNFα抗体は、小型血管の脈管炎を有する対象を治療するために使用される。「小型血管(small vessel)」という用語は、小動脈、細動脈及び毛細血管を表すために使用される。小動脈は、平滑筋細胞の1又は2層のみを含有し、毛細血管ネットワークに終末し、毛細血管ネットワークと連続している動脈である。細動脈は、毛細血管ネットワークからの血液を静脈及び毛細血管に運搬し、小動脈と細動脈を接続する。小型血管脈管炎の例は、以下に記載されている。
腫瘍壊死因子は、ベーチェット病の病態生理に関与すると推定されている(Sfikakis(2002)Ann.Rheum.Dis.61:ii51−3;Dogan and Farah(2002)Oftalmologia.52:23)。ベーチェット病は、全身の血管の炎症を伴う慢性疾患である。ベーチェット病は、皮膚病変の様々な種類、関節炎、腸の炎症及び髄膜炎(脳及び脊髄の膜の炎症)も引き起こし得る。ベーチェット病の結果、本疾患を有する対象は、胃腸管、中枢神経系、血管系、肺及び腎臓を含む全身の組織及び臓器中に炎症を有し得る。ベーチェット病は、女性よりも男性に3倍多く発生し、地中海東部及び日本に最も多く見られる。
腫瘍壊死因子は、ウェゲナー肉芽腫の病態生理に関与すると推定されている(Marquez et al.(2003)Curr.Rheumatol.Rep.5:128;Harman and Margo(1998)Surv.Ophthalmol.42:458)。ウェゲナー肉芽腫症は、上気道(鼻、洞、耳)、肺及び腎臓中に血管の炎症を引き起こす脈管炎を表す。ウェゲナー肉芽腫症は、正中肉芽腫症とも称される。ウェゲナー肉芽腫症は、気道を巻き込む肉芽腫性炎症及び小型ないし中型血管に影響を与える壊死性脈管炎を含む。
腫瘍壊死因子は、チャーグ・ストラウス症候群の病態生理に関与すると推定されている(Gross(2002)Curr.Opin.Rheumatol.14:11; Churg(2001)Mod.Pathol.14:1284)。チャーグ・ストラウス症候群は、全身性であり、喘息及び好酸球の初期の徴候を示す脈管炎を表す。チャーグ・ストラウス症候群は、アレルギー性肉芽腫症及び血管炎とも称され、アレルギー性鼻炎、喘息及び好酸球の状態において起こる。チャーグ・ストラウス症候群では、副鼻腔炎及び肺浸潤も起こり、主に、肺及び心臓を冒す。末梢性神経障害、冠動脈炎及び胃腸の関与が一般的である。
一実施形態において、本発明は、TNFα活性が有害であるTNFα関連疾患を治療するための複数可変投薬法であり、TNFα関連疾患が治療されるように、TNFα抗体を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。TNFα活性が有害であるTNFα関連疾患の例は、以下でさらに論述されている。
腫瘍壊死因子は、若年性関節リウマチなど、若年性関節炎の病態生理に関与すると推定されている(Grom et al.(1996)Arthritis Rheum.39:1703;Mangge et al.(1995)Arthritis Rheum.8:211)。一実施形態において、本発明のTNFα抗体は、若年性関節リウマチを治療するために使用される。
子宮内膜症を有する女性はTNFの上昇した腹膜レベルを有するので、腫瘍壊死因子は、子宮内膜症の病態生理に関与していると推定される(Eisermann et al.(1988)Fertil Steril50:573;Halme(1989)Am JObstetGynecol161:1718;Mori et al(1991)Am J Reprod Immunol 26:62;Taketani et al.(1992) Am J Obstet Gynecol 167:265; Overton et al.(1996) Hum Reprod1996;11:380)。一実施形態において、TNFα抗体は、子宮内膜症を治療するために使用され得る。本明細書において使用される「子宮内膜症」という用語は、正常な状態では、子宮を裏打ちしている組織(子宮内膜)が身体の他の領域中で増殖し、疼痛、不規則な出血及び引き起こし、多くの場合、不妊症を引き起こす症状を表す。
慢性的な前立腺炎及び慢性的な骨盤痛を有する男性は、対照に比べて、精液中に、TNF及びIL−1の有意により高いレベルを有するので、腫瘍壊死因子は前立腺炎の病態生理に関与していると推定されている(Alexander et al.(1998)Urology52:744;Nadler et al.(2000) J Urol164:214;Orhan et al.(2001) IntJ Urol 8:495)。さらに、前立腺炎のラットモデルでは、対照に比較して、TNFレベルも増加していた(Asakawa et al.(2001) Hinyokika Kiyo 47:459;Harris et al.(2000) Prostate 44:25)。一実施形態において、本発明のTNFα抗体は、前立腺炎を治療するために使用される。
腫瘍壊死因子は、脈絡膜新生血管の病態生理に関与していると推定されている。例えば、外科的に切除された脈絡膜新生血管膜において、新生血管は、TNFとIL−1の両者に対して陽性に染色される(Oh H et al.(1999) Invest Ophthalmol Vis Sci40:1891)。一実施形態において、TNFα抗体は、脈絡膜新生血管膜を治療するために使用される。本明細書において使用される「脈絡膜新生血管」という用語は、脈絡膜から始まり、ブルッフ膜中の裂け目を通じて、網膜下色素上皮(サブRPE)又は網膜下腔中に至る新しい血管の増殖を表す。脈絡膜新生血管(CNV)は、症状を有する患者における失明の主原因である。
腫瘍壊死因子は、坐骨神経痛の病態生理に関与すると推定されている(Ozaktay et al.(2002) Eur Spine J.11:467;Brisby et al.(2002) Eur Spine J.11:62)。一実施形態において、本発明のTNFα抗体は、坐骨神経痛を治療するために使用される。本明細書において使用される「坐骨神経痛」という用語は、坐骨神経への損傷によって引き起こされる足の損傷された運動及び/又は感覚を伴う症状を表す。坐骨神経痛は、一般に、坐骨神経の神経障害及び坐骨神経機能不全とも称される。坐骨神経痛は、末梢性神経障害の形態である。坐骨神経痛は、足の裏側に位置する坐骨神経への損傷が存在する場合に起こる。坐骨神経は、膝の裏側及び下肢の筋肉を調節し、腿、下肢の一部及び足の裏に感覚を与える。坐骨神経は、腰部椎間板ヘルニア、脊髄狭窄、変性椎間板疾患、峡部脊椎すべり症(spondyloisthesis)及び梨状筋(piniformis)症候群を含む別の疾患の指標であり得る。
腫瘍壊死因子は、シェーグレン症候群の病態生理に関与すると推定されている(Koski et al.(2001)Clin Exp Rheumatol.19:131)。一実施形態において、本発明のTNFα抗体は、シェーグレン症候群を治療するために使用される。本明細書において使用される「シェーグレン症候群」という用語は、口渇、減少した涙及びその他の乾燥した粘膜によって特徴付けられ、しばしば、関節リウマチなどの自己免疫性リウマチ疾患をしばしば伴う全身性炎症疾患を表す。眼及び口の乾燥は、本症候群の最も一般的な症候である。症候は単独で発生し得、関節リウマチ又はその他の結合組織の疾病を伴った症候とともに発生し得る。唾液腺の拡大が随伴して存在し得る。他の臓器も、冒され得る。本症候群は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎及びその他の疾病を伴い得る。
腫瘍壊死因子は、ブドウ膜炎の病態生理に関与すると推定されている(Wakefield and Lloyd (1992) Cytokine 4:1;Woon et al(1998)CurrEyeRes.17:955)。一実施形態において、本発明のTNFα抗体は、ブドウ膜炎を治療するために使用される。本明細書において使用される「ブドウ膜炎」という用語は、虹彩、毛様体及び脈絡膜を含む、強膜と網膜の間の層であるブドウ膜の炎症を表す。ブドウ膜炎は、一般に、虹彩炎、毛様体扁平部炎、脈絡炎(chroiditis)、脈絡網膜炎、前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎とも称される。ブドウ膜炎の最も一般的な形態は、眼の前部の中に炎症を伴う前部ブドウ膜炎であり、これは、通常、虹彩に限局されている。この症状は、しばしば、虹彩炎と称される。一実施形態において、ブドウ膜炎とは、自己免疫疾患を伴う炎症を除く、すなわち、自己免疫性ブドウ膜炎を除く、ブドウ膜の炎症を表す。
腫瘍壊死因子は、湿式黄斑変性症の病態生理に関与していると推定されている。一実施形態において、本発明のTNFα抗体は、湿式黄斑変性症を治療するために使用される。本明細書において使用される「湿式黄斑変性症」という用語は、黄斑(眼の網膜の中央部)を冒し、減少した視力を引き起こし、中央の視覚を喪失させる可能性がある疾患を表す。湿式黄斑変性症を有する患者は、網膜の下に新しい血管を発達させ、これは、血管、膨潤及び瘢痕組織を引き起こす。
腫瘍壊死因子は、骨粗しょう症の病態生理に関与していると推定されている(Tsutsumimoto ef αl.(1999) J Bone Miner Res.14:1751)。骨粗しょう症は、骨密度の進行性の低下及び骨組織の菲薄化によって特徴付けられる疾患を表すために使用される。身体が十分な新しい骨を形成することができない場合に、若しくは、過度の古い骨が身体によって再吸収される場合に、又は両者の場合に、骨粗しょう症が起こる。本発明のTNFα抗体又はその抗原結合断片は、骨粗しょう症を治療するために使用することができる。
腫瘍壊死因子は、骨関節炎の病態生理に関与すると推定されている(Venn et al.(1993) Arthritis Rheum.36:819; Westacott et al.(1994) J Rheumatol.21:1710)。骨関節炎(OA)は、肥大性骨関節炎、変形性関節症及び変性関節疾患とも称される。OAは、骨格の関節の慢性変性疾患であり、これは、全ての年齢の成人において、特定の関節、一般的には、膝、臀部、手の関節及び脊椎を冒す。OAは、「潰瘍」又はクレーターの発育を伴う関節軟骨の変性及び菲薄化、骨棘の形成、周縁部の骨の肥大並びに滑膜の変化及び罹患した関節の拡大を含む多数の症候によって特徴付けられる。さらに、特に、長期の活動後に、骨関節炎には、疼痛及び凝りが伴う。本発明の抗体又はその抗原結合断片は、骨関節炎を治療するために使用することができる。骨関節炎の特徴的なX線検査の特徴には、関節腔の狭小化、肋軟骨下の硬化症、骨増殖症、肋軟骨下嚢胞の形成、疎性骨体(又は「関節ネズミ」)が含まれる。
本発明の方法は、TNFα活性が有害である様々な他の疾患を治療するためにも使用することができる。TNFα活性が病態生理に関与していると推定されており、従って、本発明の抗体又は公知の一部を用いて治療することができる他の疾病及び疾患の例には、炎症性骨疾患、骨再吸収疾患、凝固障害、やけど、最灌流傷害、ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱、歯周病、肥満、放射線毒性、加齢性悪液質、アルツハイマー病、脳浮腫、炎症性脳傷害、癌、慢性疲労症候群、皮膚筋炎、スティーブンス・ジョンソン症候群及びヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応などの薬物反応、脊髄中及び脊髄周囲の浮腫、家族性周期性発熱、フェルティ症候群、繊維症、糸球体腎炎(例えば、連鎖球菌感染後糸球体腎炎又はIgA腎症)、人工関節の緩み、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織疾患、多発性骨髄腫、癌及び悪液質、多臓器疾患、骨髄異形成症候群、精巣炎(orchitism)、骨溶解、膵炎(急性、慢性及び膵膿瘍を含む。)、多発性筋炎、進行性腎不全、偽痛風、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心疾患、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、発作、胸腹部大動脈瘤修復(TAAA)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS;TNF receptor associated periodic syndrome)、黄熱病ワクチン接種に関連する症候、耳に関連する炎症性疾患、慢性耳炎、真珠腫を伴う又は伴わない慢性中耳炎、小児の耳炎、筋炎(myotosis)、卵巣癌、結腸直腸癌、誘導性炎症症候群(例えば、IL−2投与後の症候群)に関連する治療及び再灌流傷害に伴う疾患が含まれる。
本発明は、複数可変投薬計画を用いて、TNFα関連疾患を治療するための医薬組成物及びその使用方法に関する。医薬組成物は、TNFα関連疾患を予防又は阻害する第一の薬剤を含む。医薬組成物及び使用方法は、活性な医薬成分である第二の薬剤を含み得る。すなわち、第二の薬剤は治療的であり、その機能は、医薬担体、防腐剤、希釈剤又は緩衝剤などの不活性成分の機能を超える。第二の薬剤は、TNFα関連疾患を治療又は予防する上で有用であり得る。第二の薬剤は、標的とされる疾病に付随する少なくとも1つの症候を減弱又は治療し得る。第一及び第二の薬剤は、類似若しくは無関係な作用機序によって、それらの生物学的効果を発揮し得、又は第一及び第二の薬剤の一方又は両方は、複数の作用機序によってそれらの生物学的効果を発揮し得る。医薬組成物は、第三の化合物も含み得、又は、さらに、第三(及び第四など)の化合物は、第二の薬剤と同一の特徴を有する。
本実施例では、アダリムマブ及び宿主細胞タンパク質(HCP)の混合物を精製するための精製方法が考案され、本方法はプロセスAと称される。プロセスAでは、アダリムマブ−HCP混合物は、プロテインAクロマトグラフィー工程に供せられなかった。プロセスAで使用される第一のカラムは、陽イオン交換樹脂であるFractogelSであり、アダリムマブはFractogelSに結合したが、HCPは流出した。次いで、FractogelSカラムから、第一の溶出液中にアダリムマブを溶出した。次に、ウイルス的に不活化された調製物を得るために、第一の溶出液をpHウイルス不活化に供した。次に、ウイルス的に不活化された調製物を陰イオン交換樹脂Qsepharoseカラムにかけたが、アダリムマブはQsepharoseカラムに結合せず、これにより、第一の貫流を得た。次いで、第一の貫流を疎水性相互作用カラムであるフェニルセファロースカラムにかけたが、アダリムマブはフェニルセファロースカラムに結合し、HCPは流出し、これにより、第二の溶出液を得た。瓶詰めされた最終産物を得るために、第二の溶出液のさらなる加工処理及び梱包を行った。
工程3:限外ろ過;
工程4:pH3.5で1時間、pH不活化。不活化が完了した後に、pHを6.8から7.5に調整し、50mMトロラミンの2容量でフィルタートレインを洗浄した。
工程8:最終限外ろ過;透析ろ過;
工程9:最終瓶詰め
プロセスAのさらなる詳細は、以下の実施例2にも記載されている。
抗体アダリムマブの製造プロセス、すなわち、上の実施例1に記載されているプロセスA中の捕捉及び細密精製操作に改変を導入した。改変されたプロセスは、本明細書において、「プロセスB」と称され、以下の全工程を含む。出発材料は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞発現系を用いた発酵プロセスから得られた混合物であった。まず、この混合物を、陽イオン交換クロマトグラフィー、すなわち、FractogelSカラムを用いて分離し、アダリムマブは、カラム上に捕捉された(「捕捉」と称する。)。FractogelSカラム上の装填量は、置換のために増加した。宿主細胞タンパク質(HCP)の量を減少させるために、FractogelSカラムを洗浄する改良された方法を使用した。45%溶出緩衝液及び55%注射用水(WFI)を含むより高い伝導度である中間洗浄を含む洗浄の複数で、結合したアダリムマブを有するFractogelSカラムを洗浄した。捕捉及び洗浄後に、FractogelSカラムからアダリムマブを溶出し、陰イオン交換クロマトグラフィー、すなわち、QSepharoseカラムに溶出液を供した。陰イオン交換カラム上に第一のアダリムマブ溶出液を走行させる前に、pH及び伝導度に基づいて、改善された方法を用いて、溶出液をウイルス的に不活化した。陰イオンカラムの貫流中にアダリムマブ調製物を集め、続いて、さらに、疎水性相互作用クロマトグラフィー、すなわち、フェニルセファロースカラムに従って分離した。本分野で標準的な方法に従って、ウイルスろ過、最終限外ろ過及び最終的な瓶詰めのために、フェニルセファロースカラムから得られた溶出液をさらに処理した。
プロセスBの最初の回収及び捕捉操作は、深層ろ過、FractogelSO3 −陽イオン交換クロマトグラフィー(FractogelS)を含み、後者は、清澄化された採集物由来のアダリムマブを捕捉し、プロセス関連の不純物(例えば、CHO宿主細胞及び培地不純物)を低下させる役割を果たす。この操作に対して、直径100cm×長さ20cmのカラム(総容積157L)を使用した。カラムにFractogelS樹脂(EMIndustries,Hawthorne,NY)を充填し、充填の質を測定するために、非対称性及び理論段数相当高さ(HETP)を測定した。次いで、1.0MNaOHで1時間、カラムを清浄化し、使用準備が整うまで、0.1MNaOH中に保存した。
アダリムマブ調製物中の不純物の量をさらに低下させるために、陽イオンカラムからのアダリムマブ溶出の前に、中間洗浄工程を行った(下表8参照)。この追加の洗浄は、溶出緩衝液の伝導度に対して調整され、HCPの排除を向上させるのに役立った。溶出の前に中間洗浄工程を挿入することによって、プロセスAに比べて60%超、アダリムマブとともに溶出されるHCPの量が低下した。調査されたパラメータには、洗浄において使用した水と溶出緩衝液の混合割合(%溶出緩衝液)、伝導度、pH、洗浄容量、流速及び樹脂の古さが含まれた。最適な洗浄は、45%溶出緩衝液(20mMリン酸ナトリウム、150mM塩化ナトリウム、pH7)及び55%水の混合物からなる。表8は、追加の洗浄あり及びなしのFractogelS溶出液中のHCPのレベルを比較するデータを表している。HCPに関して、FractogelS溶出液の試料をアッセイし、より高い装填量と洗浄段階を取り込んだ予備的スケールのFractogelSプロセスからの溶出液中のHCPレベルと比較した。予備的スケールのデータは、第二の洗浄工程の追加が、FractogelS工程によるHCPの排除を大幅に改善することを示している。
プロセスBの低pH不活化工程は、除脂肪ろ液中に存在する可能性を有する、外被に包まれた検出されないウイルスを不活化することによって安全域を与える。続いて、粒状物を除去し、生物負荷(bioburden)を最小限に抑えるために、ウイルス不活化されたプールのpHを中性にし、ろ過した。低pHウイルス不活化中のアダリムマブの品質は、pH及び低pHでの温置時間によって影響を受け得る。ウイルス不活化は、これらの同じパラメータに依存し、高い濃度において不活化を低下させ得るタンパク質濃度によって影響を受け得る。低pHでの最小温置時間を15分から60分に増加した。腫瘍壊死因子(TNF)の細胞傷害効果からマウスL929細胞を保護するアダリムマブの能力を損なうことなく、pH3.5で1時間、アダリムマブを安全に保つことが可能であることが、低pH工程前及び後に採取された製造試料の分析によって確認された。
陰イオンカラム、すなわち、QSepharose工程は、HCP、具体的には、プロカテプシンLなど、並びにDNA及びインシュリンなどのプロセス関連不純物を低下させる役割を果たす。QSepharoseFFクロマトグラフィーのために、直径60cm×長さ30cmのカラム(総容積85L)を使用した。カラムにQSepharoseFF樹脂(Amersham Pharmacia,Piscataway,NJ)を充填し、充填の質を測定するために、非対称性及びHETPを測定した。次いで、1.0MNaOHで1時間、カラムを清浄化し、使用準備が整うまで、25mMリン酸ナトリウム、20%イソプロパノール中に保存した。
PhenylSepharoseHPクロマトグラフィーカラムの目的は、それぞれ、宿主細胞タンパク質及び凝集物などのプロセス関連及び産物関連不純物をさらに低下させることであった。この操作のために、直径80cm×長さ15cmのカラム(総容積75L)を使用した。カラムにPhenylSepharoseHP樹脂(Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ)を充填し、充填の質を測定するために、非対称性及びHETPを測定した。次いで、1.0MNaOHで1時間、カラムを清浄化し、使用の準備が整うまで、25mMリン酸ナトリウム、20%イソプロパノール中に保存した。
プロセスBは、宿主細胞タンパク質(HCP)、具体的には、プロカテプシンLなどのプロセス関連不純物の調節を改善するために実行される、FractogelS及びQSepharoseクロマトグラフィー工程に対する改変を含んだ。これらの不純物の除去に対するプロセスBの影響を評価するための研究を実施した。FractogelS、QSepharoseFF及びPhenylSepharoseHPカラムがCHO宿主細胞タンパク質を除去する能力は、製造スケールで評価した。HCPELISAによって、宿主細胞タンパク質レベルを測定し(実施例3参照)、ngHCP/mgアダリムマブでデータを表す。
数段階において、プロセス中間試料を採取し、プロカテプシンLのカテプシンLへの活性化によって生成された蛍光を分析した。プロセスB及びプロセスAの試料に対する結果が、下表14に示されている。FractogelS装填及びPhenylSepharose装填及び溶出液試料は、方法を妨害するために評価できなかった。QSepharoseFFクロマトグラフィー工程は、装填物中の検出可能な酵素の90%超を除去する能力を有している。改善されたプロセスから得られたQSepharose流出及び洗浄物(FTW)は、6000Lの前プロセスから得られたQSepharoseFTWより、約50%少ない活性化可能なプロカテプシンLを含有する。その間に除脂肪ろ過、限外ろ過による濃縮、低pHウイルス不活化及び深層ろ過操作が行われる、FractogelSとQSepharose工程の間にも減少が生じる。
プロセスA及びBの両者からプロセス中間試料を収集し、HCP含量に関して分析した。HCPの低下に関して2つのプロセスを直接比較するために、本研究を行った。HCP分析の結果は、表15に示されている。両プロセスにおいて、FractogelS及びQSepharose工程で、HCPの顕著な除去が起こるが、プロセスBは、これらの両工程にわたって、改善されたHCPの排除を示す。改善されたFractogelS工程(産物溶出の前の第二の洗浄工程を含む。)は、96倍(1.96log10)の低下倍数を有するのに対して、以前のプロセスにおける同じ工程は、48倍(1.67log10)の低下倍数をもたらす。両プロセスは、FractogelS及びQSepharoseクロマトグラフィー工程の間に行われた除脂肪ろ過によって達成された50倍の低下倍数を示した。プロセスB中でのQSepharose操作は、カラム平衡化緩衝液のpH及び伝導度まで調整された装填物を用いて行われる。改善されたQSepharose工程によって達成されたHCP低下倍数は、前プロセスによって示されたHCP低下倍数を4倍上回る(21vs.5)。HCPのレベルが改善されたプロセスUF/DF/プール及び薬物物質中の定量レベルを下回るように、さらなる低下が、PhenylSepharose工程を通じて起こる。以前の薬物物質試料は、極めて低いが測定可能なHCPのレベルを示す。
プロセスBにおける捕捉及び細密精製操作の処理能力を増加させるために2つの変化が導入された。第一の変化は、pH7で30gタンパク質/リットル樹脂から35gタンパク質/リットル樹脂まで、pH5で30gタンパク質/リットル樹脂から70gタンパク質/リットル樹脂まで、FractogelSカラム上での許容装填限界の増加であった。これらの変化によって、バイオリアクターに由来するろ過された採集物質全てをFractogelSカラム上に装填することが可能となった。FractogelSカラム上への平均装填量は、以前のプロセスでの装填量より、改善されたプロセス(pH7において)で約9%高かった(表16)。
以下の実施例は、実施例2に記載されているプロセスBから得られたアダリムマブ薬物物質試料の残留宿主細胞タンパク質(HCP)濃度を測定するためのHCPELISA法を記載する。特異的抗体の2つの層間にHCP抗原を含む試料を挟むために、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を使用した。この後に、カゼインで非特異的部位を封鎖した。次いで、試料を温置し、この間に、第一の抗体(アフィニティー精製されたコーティング抗体Cygnusヤギ抗CHO(チャイニーズハムスター卵巣))によって、抗原分子が捕捉された。次いで、抗原(CHO宿主細胞タンパク質)に固定された二次抗体(ビオチン化された抗CHO宿主細胞タンパク質)を添加した。重要なことに、抗体を作製するために使用された細胞からHCPに対して特異的な第二の抗体を作製した。ビオチン化された抗CHO宿主細胞タンパク質に結合するHRPが連結されたニュートラビジンを添加した。この後に、Kブルー基質を添加した。結合された酵素連結された抗体によって発色性基質を加水分解し、青色を生成する。2MH3PO4を用いて反応を停止させ、色が黄色に変化する。色強度は、ウェルに結合された抗原の量に正比例した。HCPELISAは、標準的なELISA法より、抗体調製物中のHCPレベルの測定に関して改善を示した。
プロセスBのプロセス中間体を製造するアダリムマブに対してカテプシンL活性を定量するために、速度論アッセイを開発し、使用した(実施例2参照)。製造過程の試料の変動するタンパク質含量及び緩衝液組成物が方法を妨害し得るので、薬物物質放出検査に対してHCPを測定するために使用された弱陰イオン交換HPLCアッセイ(WAX−10HPLC)は本研究のために使用できなかった。プロセス中間体中のプロカテプシンLを直接定量することができないことが、速度論的蛍光法によるカテプシンLの活性を測定するアッセイの開発に結びついた。速度論的アッセイ、すなわち、高処理量の蛍光酵素法は、プロカテプシンLレベルを検出するために使用される標準的な方法より、製造過程の試料に対してより少ない妨害を有する。速度論的アッセイは、実施例1及び2に記載されている製造過程のアダリムマブ試料を精製するためのプロセスの確実性を調べるための手段も提供する。
500mMDTT原溶液の調製物
UltrapureDTT7.7g(Invitrogen)を、Milli−Q水90mL中に添加し、均一になるまで混合した。100mLの最終容積になるまで、溶液にMilli−Q水を注ぎ足した。次いで、この500mMDTT原液を分取し、−80℃で保存した。
酢酸ナトリウム3.44g(J.T.Baker)、EDTA0.38g(J.T.Baker)及びMilli−Q水950mLを、適切な容器に添加し、完全に均一になるまで混合した。1MHClを用いて、緩衝液のpHを5.5に調整し、メスフラスコ中で1Lの最終容量になるようにした。0.22μmフィルターを通して緩衝液をろ過し、使用前に4℃で保存した。5mMの最終濃度になるように、使用当日に、DTT原溶液500μL(上記500mM)を緩衝液50mLに添加した。
硫酸デキストラン(EMScience)1gをMilli−Q水90mL中に添加し、均一になるまで混合した。1mg/mL原溶液から、アジ化ナトリウム100μLを添加した(J.T.Baker)。100mLの最終容量になるように、溶液を注ぎ足した。次いで、この溶液を分取し、−80℃で保存した。
カテプシンL活性に関して検査すべき試料は、プロエンザイム(プロカテプシンL)の活性な酵素(カテプシンL)への活性化を必要とする。活性化緩衝液中に試料を希釈し、硫酸デキストランを添加し、37℃で適切な時間温置することによって、これを達成した(以下で詳しく論述されている。)。活性化後、−80℃で試料を保存し、安定に保つことができる。製造過程の試料に対して決定された最適な活性化条件が表18に示されている。
当業者は、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識し、又は定型的な実験操作のみを用いて均等物を究明することが可能である。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。本願を通じて引用される全ての参考文献、特許及び公開された特許出願の内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
Claims (27)
- アダリムマブ、およびソルビトール、糖、グリセロールまたは防腐剤のいずれかを含む液状医薬組成物であって、
アダリムマブはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞発現系で発現され、
前記組成物は、カテプシンL速度論アッセイによりアッセイするとき、1.5RFU/秒/mgアダリムマブ未満のカテプシンL活性のレベルが観察されることを特徴とし、
前記カテプシンL速度論アッセイが、
i)ポリスチレン容器中で前記組成物を25mM NaOAc、5mM DTT及び1mM EDTA、pH5.5中に希釈すること、
ii)デキストラン硫酸を0.035μg/mlの濃度まで加え、37℃で6時間インキュベートすること、
iii)C末端で蛍光性7−アミノ−4−メチルクマリンに共有結合したZ−ロイシン−アルギニン(Z−ロイシン−アルギニン−AMC)を加えること、ここで、希釈、添加及びインキュベートの工程が、Z−ロイシン−アルギニン−AMCのカテプシンLによる加水分解の測定を直線範囲内で可能にするのに十分であること、及び
iv)RFU/秒/mgアダリムマブの直線範囲内でZ−ロイシン−アルギニン−AMC加水分解を測定すること
を含む、液状医薬組成物。 - 予め充填された注射器に包装された、請求項1に記載の液状組成物。
- 50mg/mLのアダリムマブを含む、請求項2に記載の液状組成物。
- 皮下注射に好適な、請求項3に記載の液状組成物。
- ソルビトールを含む、請求項4に記載の液状組成物。
- グリセロールを含む、請求項4に記載の液状組成物。
- 糖を含む、請求項4に記載の液状組成物。
- 防腐剤を含む、請求項4に記載の液状組成物。
- カテプシンL活性が1.3RFU/秒/mgアダリムマブ以下である、請求項1に記載の液状組成物。
- ソルビトールを含む、請求項9に記載の液状組成物。
- グリセロールを含む、請求項9に記載の液状組成物。
- 糖を含む、請求項9に記載の液状組成物。
- 防腐剤を含む、請求項9に記載の液状組成物。
- カテプシンL活性が1.0RFU/秒/mgアダリムマブ以下である、請求項9に記載の液状組成物。
- ソルビトールを含む、請求項14に記載の液状組成物。
- グリセロールを含む、請求項14に記載の液状組成物。
- 糖を含む、請求項14に記載の液状組成物。
- 防腐剤を含む、請求項14に記載の液状組成物。
- カテプシンL活性が0.6RFU/秒/mgアダリムマブ以下である、請求項1に記載の液状組成物。
- ソルビトールを含む、請求項19に記載の液状組成物。
- グリセロールを含む、請求項19に記載の液状組成物。
- 糖を含む、請求項19に記載の液状組成物。
- 防腐剤を含む、請求項19に記載の液状組成物。
- カテプシンL活性が0.85RFU/秒/mgアダリムマブ以下である、請求項1に記載の液状組成物。
- 稀釈された組成物が20μg/mLのアダリムマブ濃度を有する、請求項1から24のいずれか一項に記載の液状組成物。
- 稀釈された組成物が50μg/mLのアダリムマブ濃度を有する、請求項1から24のいずれか一項に記載の液状組成物。
- カテプシンL速度論アッセイのi)が前記組成物を600倍に希釈することを含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の液状組成物。
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