JP5986518B2 - 抗アクチビンa抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は概して、アクチビンAのシステインノットドメイン、およびアクチビンAまたはその断片と結合することが可能な抗原結合剤に関する。
多くの深刻な病状は、悪液質として知られる病態を伴い、体細胞量の低下に関係する。体細胞量(BCM)は、筋肉量、内臓量、および免疫細胞量から成る。BCMは、すべての代謝活性の95パーセントを数える、人体の最も活性な体成分である。BCMの5パーセントの低下は、罹患率の変化、筋力の低下、代謝の変化、および感染リスクの増加をもたらす。40パーセントの低下は、死亡をもたらし得る。
一実施形態においては、本発明は、a.i.L1−L14の軽鎖CDR3配列から成る群から選択されるCDR3配列から、合計2つ以下のアミノ酸添加、置換、および/または欠失により異なる軽鎖CDR3配列;ii.X73QX74X75X76X77X78X79X80(配列番号132);iii.LQHNX81YX82X83T(配列番号131);およびiv.QAWDX84STX85X86(配列番号248)から成る群から選択される配列を含む、軽鎖CDR3;b.i.H1−H14の重鎖CDR3配列から成る群から選択されるCDR3配列から、合計3つ以下のアミノ酸添加、置換、および/または欠失により異なる重鎖CDR3配列;ii.X87X88X89X90X91X92X93X94FDY(配列番号187);iii.X95X96X97YX98DX99X100GWX101X102X103(配列番号188);iv.X104X105X106X107X108X109YX110X111X112X113X114X115X116X117X118(配列番号249)から成る群から選択される配列を含む、重鎖CDR3;またはc.(a)の軽鎖CDR3配列および(b)の重鎖CDR3配列、のいずれかを含む、単離した抗原結合タンパク質を提供し、X73は、メチオニン残基、グルタミン残基、またはアルギニン残基であり、X74は、アラニン残基、チロシン残基、グルタミン残基、またはセリン残基であり、X75は、ロイシン残基、チロシン残基、またはアスパラギン残基であり、X76は、グルタミン残基、セリン残基、またはトレオニン残基であり、X77は、トレオニン残基、チロシン残基、またはイソロイシン残基であり、X78は、プロリン残基またはセリン残基であり、X79は、システイン残基、トリプトファン残基、ロイシン残基、またはプロリン残基であり、X80は、セリン残基またはトレオニン残基であり、X81は、トレオニン残基またはセリン残基であり、X82は、プロリン残基またはトレオニン残基であり、X83は、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基であり、X84は、アルギニン残基またはセリン残基であり、X85は、バリン残基またはアラニン残基であり、X86は、バリン残基または残基なしであり、X87は、バリン残基または残基なしであり、X88は、グルタミン残基または残基なしであり、X89は、アスパラギン酸塩残基、トリプトファン残基、または残基なしであり、X90は、セリン残基、ロイシン残基、または残基なしであり、X91は、イソロイシン残基、グルタミン酸残基、またはグルタミン残基であり、X92は、アラニン残基、ロイシン残基、またはグリシン残基であり、X93は、アラニン残基またはロイシン残基であり、X94は、プロリン残基、チロシン残基、またはグリシン残基であり、X95は、アスパラギン酸塩残基または残基なしであり、X96は、グルタミン残基または残基なしであり、X97は、アスパラギン酸塩残基またはアラニン残基であり、X98は、チロシン残基またはグリシン残基であり、X99は、セリン残基またはチロシン残基であり、X100は、セリン残基またはアルギニン残基であり、X101は、フェニルアラニン残基または残基なしであり、X102は、グリシン残基またはアスパラギン酸塩残基であり、X103は、ヒスチジン残基またはプロリン残基であり、X104は、グリシン残基または残基なしであり、X105は、セリン残基、グルタミン酸残基、または残基なしであり、X106は、アルギニン残基、セリン残基、または残基なしであり、X107は、アスパラギン酸塩残基、アスパラギン残基、セリン残基、またはグルタミン残基であり、X108は、セリン残基、アルギニン残基、またはトリプトファン残基であり、X109は、グリシン残基、アスパラギン酸塩残基、アスパラギン残基、チロシン残基、またはロイシン残基であり、X110は、セリン残基、グリシン残基、アスパラギン酸塩残基、または残基なしであり、X111は、セリン残基、バリン残基、アスパラギン残基、またはチロシン残基であり、X112は、セリン残基、アスパラギン残基、チロシン残基、またはヒスチジン残基であり、X113は、トリプトファン残基、チロシン残基、またはグルタミン残基であり、X114は、ヒスチジン残基、アスパラギン酸塩残基、チロシン残基、または残基なしであり、X115は、フェニルアラニン残基、アラニン残基、またはグリシン残基であり、X116は、アスパラギン酸塩残基、フェニルアラニン残基、ロイシン残基、またはメチオニン残基であり、X117は、チロシン残基またはアスパラギン酸塩残基であり、X118は、イソロイシン残基、バリン残基、または残基なしであり、抗原結合タンパク質は、ヒトアクチビンAと特異的と結合する。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
単離された抗原結合タンパク質であって、
a.
i.配列番号:13、29、45、61、77、93、109、125、141、157、173、189、および205の軽鎖CDR3配列から成る群から選択されるCDR3配列から、合計2つ以下のアミノ酸添加、置換、および/または欠失により異なる軽鎖CDR3配列、
ii.X 73 Q X 74 X 75 X 76 X 77 X 78 X 79 X 80 、
iii.L Q H N X 81 Y X 82 X 83 T、および
iv.Q A W D X 84 S T X 85 X 86 からなる群から選択される配列を含む軽鎖CDR3、または
b.
i.配列番号:16、32、48、64、80、96、112、144、160、176、208、および224のH1−H14の重鎖CDR3配列から成る群から選択されるCDR3配列から、合計3つ以下のアミノ酸添加、置換、および/または欠失により異なる重鎖CDR3配列、
ii.X 87 X 88 X 89 X 90 X 91 X 92 X 93 X 94 F D
Y、
iii.X 95 X 96 X 97 Y X 98 D X 99 X 100 G W X 101 X1 02 X 103 、
iv.X 104 X 105 X 106 X 107 X 108 X 109 Y X 110 X 111 X 112 X 113 X 114 X 115 X 116 X 117 X 118 から成る群から選択される配列を含む重鎖CDR3、
または
c.(a)の軽鎖CDR3配列および(b)の重鎖CDR3配列、
のうちのいずれかを含み、
X 73 は、メチオニン残基、グルタミン残基、またはアルギニン残基であり、
X 74 は、アラニン残基、チロシン残基、グルタミン残基、またはセリン残基であり、
X 75 は、ロイシン残基、チロシン残基、またはアスパラギン残基であり、
X 76 は、グルタミン残基、セリン残基、またはスレオニン残基であり、
X 77 は、スレオニン残基、チロシン残基、またはイソロイシン残基であり、
X 78 は、プロリン残基またはセリン残基であり、
X 79 は、システイン残基、トリプトファン残基、ロイシン残基、またはプロリン残基であり、
X 80 は、セリン残基またはスレオニン残基であり、
X 81 は、スレオニン残基またはセリン残基であり、
X 82 は、プロリン残基またはスレオニン残基であり、
X 83 は、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基であり、
X 84 は、アルギニン残基またはセリン残基であり、
X 85 は、バリン残基またはアラニン残基であり、
X 86 は、バリン残基または残基なしであり、
X 87 は、バリン残基または残基なしであり、
X 88 は、グルタミン残基または残基なしであり、
X 89 は、アスパラギン酸塩残基、トリプトファン残基、または残基なしであり、
X 90 は、セリン残基、ロイシン残基または残基なしであり、
X 91 は、イソロイシン残基、グルタミン酸残基、またはグルタミン残基であり、
X 92 は、アラニン残基、ロイシン残基、またはグリシン残基であり、
X 93 は、アラニン残基またはロイシン残基であり、
X 94 は、プロリン残基、チロシン残基、またはグリシン残基であり、
X 95 は、アスパラギン酸塩残基または残基なしであり、
X 96 は、グルタミン残基または残基なしであり、
X 97 は、アスパラギン酸塩残基またはアラニン残基であり、
X 98 は、チロシン残基またはグリシン残基であり、
X 99 は、セリン残基またはチロシン残基であり、
X 100 は、セリン残基またはアルギニン残基であり、
X 101 は、フェニルアラニン残基または残基なしであり、
X 102 は、グリシン残基またはアスパラギン酸塩残基であり、
X 103 は、ヒスチジン残基またはプロリン残基であり、
X 104 は、グリシン残基または残基なしであり、
X 105 は、セリン残基、グルタミン酸残基、または残基なしであり、
X 106 は、アルギニン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X 107 は、アスパラギン酸塩残基、アスパラギン残基、セリン残基、またはグルタミン残基であり、
X 108 は、セリン残基、アルギニン残基、またはトリプトファン残基であり、
X 109 は、グリシン残基、アスパラギン酸塩残基、アスパラギン残基、チロシン残基、またはロイシン残基であり、
X 110 は、セリン残基、グリシン残基、アスパラギン酸塩残基、または残基なしであり、
X 111 は、セリン残基、バリン残基、アスパラギン残基、またはチロシン残基であり、
X 112 は、セリン残基、アスパラギン残基、チロシン残基、またはヒスチジン残基であり、
X 113 は、トリプトファン残基、チロシン残基、またはグルタミン残基であり、
X 114 は、ヒスチジン残基、アスパラギン酸塩残基、チロシン残基、または残基なしであり、
X 115 は、フェニルアラニン残基、アラニン残基、またはグリシン残基であり、
X 116 は、アスパラギン酸塩残基、フェニルアラニン残基、ロイシン残基、またはメチオニン残基であり、
X 117 は、チロシン残基、またはアスパラギン酸塩残基であり、
X 118 は、イソロイシン残基、バリン残基、または残基なしであり、
上記抗原結合タンパク質は、ヒトアクチビンAと特異的に結合することを特徴とする単離された抗原結合タンパク質。
(項目2)
a.配列番号:11、27、43、59、75、91、107、155、171、203、および219のL1−L14のCDR1配列から、合計3つ以下のアミノ酸添加、置換、および/または欠失により異なる軽鎖CDR1配列、
b.配列番号:12、28、44、60、76、156、172、204、および220のL1−L14のCDR2配列から、合計2つ以下のアミノ酸添加、置換、および/または欠失により異なる軽鎖CDR2配列、
c.配列番号:13、29、45、61、77、93、109、125、141、157、173、189、および205のL1−L14のCDR3配列から、合計2つ以下のアミノ酸添加、置換、および/または欠失により異なる軽鎖CDR3配列、
d.配列番号:14、30、46、62、78、94、110、126、158、174、190、206、および222のH1−H14のCDR1配列から、合計2つ以下のアミノ酸添加、置換、および/または欠失により異なる重鎖CDR1配列、
e.配列番号:15、31、47、63、79、95、111、127、159、175、207、および223のH1−H14のCDR2配列から、合計3つ以下のアミノ酸添加、置換、および/または欠失により異なる重鎖CDR2配列、および
f.配列番号:16、22、32、48、64、80、96、112、144、160、176、192、208、および244のH1−H14のCDR3配列から、合計2つ以下のアミノ酸添加、置換、および/または欠失により異なる重鎖CDR3配列、
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする項目1に記載の単離された抗体結合タンパク質。
(項目3)
a.
i.(R/K)SSQS(L/I)L(H/Y)S(T/S)(G/N)(Y/N)(N/K)(−/K)YL(D/V)、
ii.RA(S/G)QGI(S/R)N(D/N)L(V/G)、
iii.RASQSISNYLNT、および
iv.SG(D/E)K(L/W)G(D/E)K(F/Y)(A/V)(F/C)から成る群から選択される軽鎖CDR1配列、
b.
i.(H/Q/L)D(T/N/S)KRPS、および
ii.
X 40 は、アラニン残基、トリプトファン残基、またはロイシン残基であり、
X 41 は、スレオニン残基、アラニン残基、またはグリシン残基であり、
X 42 は、セリン残基、メチオニン残基、またはフェニルアラニン残基であり、
X 43 は、ロイシン残基またはアルギニン残基であり、
X 44 は、グルタミン残基、グルタミン酸残基、またはアラニン残基である、X 40 X 41 SX 42 X 43 X 44 Sから成る群から選択される軽鎖CDR2配列、
c.
i. GGS(I/F)(N/S)(S/A)(−/G)(−/G)(F/Y)YWS、
ii.
X 27 は、チロシン残基またはフェニルアラニン残基であり、
X 28 は、スレオニン残基またはセリン残基であり、
X 29 は、スレオニン残基,セリン残基、またはイソロイシン残基であり、
X 30 は、グリシン残基またはセリン残基であり、
X 31 は、チロシン残基、グリシン残基、またはトリプトファン残基であり、
X 32 は、イソロイシン残基またはメチオニン残基であり、
X 33 は、ヒスチジン残基またはグリシン残基である、G X 27 X 28 F X 29 X 30 Y X 31 X 32 X 3 および
iii.G(Y/F)TF(T/S)(S/A)Y(G/W)(L/M/I)(S/H)から成る群から選択される重鎖CDR1配列と、
d.
i.(Y/E)I(S/Y/N)(Y/H)SG(S/G)T(Y/N)YNPSLK(S/R)、
ii.(V/N)I(K/W)(Y/Q)DGS(N/E/T)(K/E)Y(H/Y)(A/V)DSVKG、および
iii.
X 60 は、トリプトファン残基またはイソロイシン残基であり、
X 61 は、アスパラギン残基、イソロイシン残基、セリン残基、またはチロシン残基であり、
X 62 は、プロリン残基またはアラニン残基であり、
X 63 は、アスパラギン残基、チロシン残基、またはグリシン残基であり、
X 64 は、セリン残基、アスパラギン残基であり、またはアスパラギン酸塩残基であり、X 65 は、グリシン残基またはセリン残基であり、
X 66 は、グリシン残基、アスパラギン残基であり、またはアスパラギン酸塩残基であり、
X 67 は、アスパラギン残基またはアルギニン残基であり、
X 68 は、チロシン残基またはセリン残基であり、
X 69 は、アラニン残基またはセリン残基であり、
X 70 は、グルタミン残基またはプロリン残基であり、
X 71 は、リジン残基またはセリン残基であり、
X 72 は、フェニルアラニン残基またはロイシン残基である、X 60 I X 61 X 62 X 63 X 64 X 65 X 66 T X 67 X 68 X 69 X 70 X 71 X 72 QG
から成る群から選択される重鎖CDR2配列、
から成る群から選択される配列を含み、
括弧で囲まれたアミノ酸残基記号は、配列内の同じ位置への代替的な残基を同定することを特徴とする項目1に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目4)
a.
i.配列番号:11、27、43、59、75、91、107、155、171、203、および219の軽鎖CDR1配列、
ii.配列番号:12、28、44、60、76、156、172、204、および220の軽鎖CDR2配列、および
iii.配列番号:13、29、45、61、77、93、109、125、141、157、173、189、および205の軽鎖CDR3配列、を含む軽鎖可変ドメイン、
b.
i.配列番号:14、30、46、62、78、94、110、126、158、174、190、206、および222の重鎖CDR1配列、
ii.配列番号:15、31、47、63、79、95、111、127、159、175、191、207、および223の重鎖CDR2配列、ならびに
iii.配列番号:16、32、48、64、80、96、112、144、160、176、208、および224の重鎖CDR3配列、を含む重鎖可変ドメイン、または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン、
のうちのいずれかを含むことを特徴とする項目1に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目5)
単離された抗原結合タンパク質であって、
a.
i.配列番号:9、25、41、57、73、89、105、121、137、153、169、185、201、および217のL1−L14の軽鎖可変ドメイン配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸の配列、
ii.配列番号:9、25、41、57、73、89、105、121、137、153 169、185、201、および217のL1−L14の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、および
iii.配列番号:1、17、33、49、65、81、97、113、129、145、161、177、193、および209のL1−L14の軽鎖可変ドメイン配列から成るポリヌクレオチドの補体と、適度に厳密な条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、から成る群から選択される軽鎖可変ドメイン配列、
b.
i.配列番号:10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、および218のH1−H14の重鎖可変ドメイン配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸の配列、
ii.配列番号:10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、および218のH1−H14の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、および
iii.配列番号:2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、および210のH1−H14の重鎖可変ドメイン配列から成るポリヌクレオチドの補体と、適度に厳密な条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、から成る群から選択される重鎖可変ドメイン配列、
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン、
のうちのいずれかを含み、
上記抗原結合タンパク質は、ヒトアクチビンAと結合することを特徴とする
単離された抗原結合タンパク質。
(項目6)
a.配列番号:9、25、41、57、73、89、105、121、137、153、169、185、201、および217のL1−L14から成る群から選択される軽鎖可変ドメイン配列、
b.配列番号:10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、および218のH1−H14から成る群から選択される重鎖可変ドメイン配列、または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン、
のうちのいずれかを含むことを特徴とする項目5に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目7)
アクチビンAと結合すると、
a.アクチビンAを阻害するか、
b.アクチビンAと結合するために基準抗体とクロス競合するか、
c.上記基準抗体と同じアクチビンAのエピトープと結合するか、
d.上記基準抗体と実質的に同じKdでアクチビンAと結合するか、または
e.上記基準抗体と実質的に同じオフ率でアクチビンと結合し、
上記基準抗体は、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、およびL14H14から成る組み合わせの群から選択される軽鎖および重鎖可変ドメイン配列の組み合わせを含むことを特徴とする項目1または項目5に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目8)
ヒトアクチビンAと結合する時に、ヒトアクチビンA受容体とのアクチビンAの結合を阻害することを特徴とする項目1または項目5に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目9)
上記抗原結合タンパク質は、ヒト抗アクチビンA抗体の少なくとも1つの生体内生物活性を保有することを特徴とする項目1または項目5に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目10)
生物活性は、悪液質の減弱であることを特徴とする項目9に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目11)
結腸腫瘍を持ったマウスにおける悪液質を減弱させることを特徴とする項目9に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目12)
結腸腫瘍を持ったマウスにおける体重減少を回復させることを特徴とする項目9に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目13)
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする項目9に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目14)
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける筋肉量の減少を回復させる、項目9に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目15)
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける脂肪量の減少を回復させることを特徴とする項目9に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目16)
AAV−アクチビンAを形質移入された動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする項目9に記載の単離された抗原結合タンパク質。
(項目17)
アクチビンAのシステインノット領域(アミノ酸C11−S33および/またはアミノ酸C81−E111)と特異的に結合する単離された完全ヒト抗体であって、上記抗原結合タンパク質は、ヒト抗アクチビンA抗体の少なくとも1つの生体内生物活性を保有することを特徴とする単離された完全ヒト抗体。
(項目18)
生物活性は、悪液質の減弱であることを特徴とする項目17に記載の単離された抗体。
(項目19)
結腸腫瘍を持ったマウスにおける悪液質を減弱させることを特徴とする項目17に記載の単離された抗体。
(項目20)
結腸腫瘍を持ったマウスにおける体重減少を回復させることを特徴とする項目17に記載の単離された抗体。
(項目21)
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする項目17に記載の単離された抗体。
(項目22)
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける筋肉量の減少を回復させることを特徴とする項目17に記載の単離された抗体。
(項目23)
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける脂肪量の減少を回復させることを特徴とする項目17に記載の単離された抗体。
(項目24)
AAV−アクチビンAを形質移入された動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする項目17に記載の単離された抗体。
(項目25)
アクチビンAのシステインノット領域(アミノ酸C11−S33および/またはアミノ酸C81−E111)と特異的に結合する完全ヒト抗体であって、上記抗原結合タンパク質は、生体外のアクチビンA受容体とのアクチビンの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト抗体。
(項目26)
アクチビンAのシステインノット領域(アミノ酸C11−S33および/またはアミノ酸C81−E111)と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、上記抗原結合タンパク質は、生体内のアクチビンA受容体とのアクチビンAの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
(項目27)
アクチビンAのアミノ酸K13-Y39と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、
上記抗原結合タンパク質は、生体外のアクチビンA受容体とのアクチビンAの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
(項目28)
アクチビンAのアミノ酸V82-N107と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって
、上記抗原結合タンパク質は、生体外のアクチビンA受容体とのアクチビンAの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
(項目29)
アクチビンAのアミノ酸K13-Y39と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、
上記抗原結合タンパク質は、生体内のアクチビンA受容体とのアクチビンAの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
(項目30)
アクチビンAのアミノ酸V82-N107と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって
、上記抗原結合タンパク質は、生体内のアクチビンA受容体とのアクチビンAの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
本発明は、全長アクチビンAとも結合する抗体により認識されるシステインノットドメインを含む、ヒトアクチビンAの領域、および/またはアクチビンAのシステインノット領域に重複する、もしくは該領域を包含するアクチビンAの領域、ならびにこれらのシステインノットドメインを作製および使用する方法に関する。本発明は、アクチビンAまたはアクチビンAの一部と特異的に結合する、抗体を含む抗原結合剤、ならびにそのような結合剤を使用するための方法も提供する。結合剤は、1つ以上の配位子とのヒトアクチビンAの結合を阻止する、または低下させるために有用である。
et al.,Circulation 109:1379−1385,2004)。心不全のラットモデルにおいて、血中アクチビンAは、心筋梗塞の直後に上昇し、6ヶ月間持続し、アクチビンA免疫染色は、心筋細胞のみに限局した(Yndestad et
al.,2004)。心不全において、アクチビンA濃度の上昇が報告された(Yndestad,A.et al.,Circulation 109:1379−1385,2004)。
al.,1998,Cytotechnology 28:31を参照)、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株、アフリカミドリザル腎細胞株CV1に由来するCV1/EBNA細胞株(ATCC CCL 70)(McMahan et al.,1991,EMBO J.10:2821を参照)、293、293EBNA、もしくはMSR 293等のヒト胎児腎臓細胞、ヒト表皮A431細胞、ヒトColo205細胞、他の形質転換された霊長類細胞株、正常2倍体細胞、一次組織の体外培養に由来する細胞株、一次移植片、HL−60、U937、HaK、またはJurkat細胞を含む。一般的に、宿主細胞は、ポリペプチドをコードしている核酸で形質転換または形質移入され得る、培養細胞である。「組み換え宿主細胞」という語句は、発現されるための、核酸で形質転換または形質移入されている宿主細胞を表すために、使用され得る。また、宿主細胞は、調節配列が、核酸と動作可能に連結されるように、宿主細胞に導入されない限り、核酸を含むが、望ましいレベルでそれを発現しない細胞であり得る。宿主細胞という用語は、特定の対象細胞だけではなく、そのような細胞の子孫もしくは潜在的子孫も意味することが、理解される。例えば、変異または環境の影響により、特定の一時変異が、後の生成で起こるため、そのような子孫は、実際には親細胞と同一ではない場合があるが、それでもなお、本明細書に使用されるような用語の範囲内に含まれる。
一実施形態においては、本発明は、アクチビンA、例えば、ヒトアクチビンAと結合する、抗原結合タンパク質(例えば、抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体突然変異タンパク質、および抗体変異形)を提供する。
他の実施形態においては、本発明は、A1−A14から成る群から選択される軽鎖可変領域、またはA1−A14から成る群から選択される重鎖可変領域を含む抗原結合タンパク質、ならびにその断片、誘導体、突然変異タンパク質、および変異形を提供する。そのような抗原結合タンパク質は、「LxHy」という用語を使用して表わされ得て、以下の配列で標識されるように、「x」は、軽鎖可変領域の数に相当し、「y」は、重鎖可変領域の数に相当する。つまり、例えば、「A1HC」は、抗体A1の重鎖可変領域を表し、「A1LC」は、抗体A1の軽鎖可変領域を表す等である。より一般的に言えば、「L2H1」は、L2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、およびH1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する、抗原結合タンパク質を意味する。明確にするために、少なくとも2つのメンバーの群により表わされるすべての範囲は、範囲の端のメンバー間の、かつ範囲の端のメンバーを含む、すべてのメンバーを含む。したがって、群の範囲A1−A14は、A1とA14との間のすべてのメンバー、ならびにA1およびA14それら自体も含む。群の範囲A4−A6は、A4、A5、およびA6のメンバーを含む等である。
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGTTATGGTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCATCCCTTACAATGGTAACACAAACTCTGCACAGAAACTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGAGACAGGGACTACGGTGTCAATTATGATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA(配列番号:2)
A1 LC
TCCTATGAGGTGACTCAGGCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGATAAATTGGGGGATAAATATGCTTGTTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCTGTGCTGGTCATCTATCAAGATAGCAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGAAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTATGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAGCAGCACTGCGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA(配列番号:1)
A2 HC
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTACGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACCATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAGTGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGTGAGAAGTCGGAACTGGAACTACGACAACTACTACTACGGTCTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAG(配列番号:18)
A2 LC
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATAATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATTTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGTCTGCAGCCTGAAGATTTTACAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA(配列番号:17)
A3 HC
GAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGCGTGGCCAACATAAAGCAAGATGGAAGTGAGGAATACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAATTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGTAGCAGCAGCTGGTACTACTACAACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:34)
A3 LC
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCGACAGCAAAATACTTACCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA(配列番号:33)
A4 HC
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGAGATTCGGGGTATAGCAGCAGCTGGCACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:50)
A4 LC
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTACTGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTTTTCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTCCAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAG(配列番号:49)
A5 HC
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAATAGTTTCTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAATCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGACCCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGACAGTATAGCAGCCCCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCATGCGCCCT(配列番号:66)
A5 LC
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCACCTGCAAGTCCAGCCAGAGTATTTTATACAGTTCCAACAATAAGAAGTATCTAGTTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGATCATTTACTGGACATCTATGCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA(配列番号:65)
A6 HC
CAGGTGCAGCTACAGCAGTGGGGCGCAGGACTGTTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCGCTGTCTATGGTGGGTCCTTCAGTGCTTACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGGAAATCAATCATAGTGGAGGCACCAACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTACAGTGGCTCGAACTGGCCTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:82)
A6 LC
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAGACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTACATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGTAAGTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTATTTCGCCCACTTTCGGCGGCGGGACCAAGGTGGAGAACAAA(配列番号:81)
A7 HC
CAGGTGCAGCTGGTGGACTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCATTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATCTGGTATGATGGAAGTACTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGAGGCAGTGGCTCTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:98)
A7 LC
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAGGTCAGGGCATTAGAAATGATTTAGTCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCTACAACATAATACTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA(配列番号:97)
A8 HC
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAATAGTTTCTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAATCCCTCCCTCAAGAGGCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGACCCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGACAGTATAGCAGCCCCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:114)
A8 LC
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCACCTGCAAGTCCAGCCAGAGTATTTTATACAGCTCCAACAATAAGAAGTATCTAGTTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGTTGATCATTTACTGGACATCTATGCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA(配列番号:113)
A9 HC
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTACGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACCATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAGTGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGTGAGAAGTCGGAACTGGAACTACGACAACTACTACTACGGTCTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:130)
A9 LC
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATAATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATTTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTACAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA(配列番号:129)
A10 HC
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTCAGGGTTCTGGATACAGCTTTACCAGCTACTGGATCGGCTGGGTGCGCCAGATGCCCGGGAAAGGCCTGGAGTGGATGGGGATCATCTATCCTGGTGACTCTGATACCAGATACAGCCCGTCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGCACCGCCTACCTGCAGTGGAGCAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCCATGTATT
ACTGTGCGAGACAAGGACTGGGGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:146)
A10 LC
TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGAAAAATGGGGAGAGAAATATGCTTGTTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCTGTGCTGGTCATCTATCAAGATACCAAGCGGCCCTCCGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCATTTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTATGGATGAGGCTGACTATTATTGTCAGGCGTGGGACAGGAGCACTGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA(配列番号:145)
A11 HC
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTGGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTCTTACAGTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTTGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAACTCTGTGACTGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGCTTACGGTGACTATCGCGGCTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:162)
A11 LC
TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGATAAATTGGGGGATAAATTTGCTTTCTGGTATCAGCTGAAGCCAGGCCAGTCCCCTGTGCTGGTCATCTATCAAGATAACAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTATGGATGCGGCTGACTTTTACTGTCAGGCGTGGGACAGCAGCACTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA(配列番号:161)
A12 HL
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGCCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCATCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAAGTCGGAACTGGAACTACGACTCCTACCAATACGGTTTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:178)
A12 LC
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTGTGCAACTTATTATTGTCTACAGCATAATAGTTATACGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA(配列番号:177)
A13 HC
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGAGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCAACGACCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCAAGATTACTATGATAGTAGTGGTTGGGGCCACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:194)
A13 LC
TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGATAAATTGGGGGATAAATATGTTTGTTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCTGAACTGGTCATCTATCTAGATAACAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTATGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAGCAGCACGGTATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTG(配列番号:193)
A14 HC
CAGGTTCAGCTGGTGCAATCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGACTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCCCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGCGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCAAGATTACTATGATAGTAGTGGTTGGGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCG(配列番号:210)
A14 LC
TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCTCCATCACCTGCTCTGGAGATAAATTGGGGGATAAATATGCTTTCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCTGTGCTGGTCTTCTATCATGATACCAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTATGGATGAGGCTGACTATCACTGTCAGGCGTGGGACAGCAGCACGGTCTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAC(配列番号:209)
抗体A1〜A14アミノ酸配列、軽鎖可変領域。CDR領域は、網掛けされ、下線を引かれ、介在する部分または領域は、本明細書ではフレームワーク(FR)として言及される。
A1
SYEVTQAPSVSVSPGQTASITCSGDKLGDKYACWYQQKPGQSPVLVIYQDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTAVFGGGTKLTVL(配列番号:9)
A2
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNNLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFTTYYCLQHNSYPWTFGQGTKVEIK(配列番号:25)
A3
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCRQQNTYPLTFGGGTKVEIK(配列番号:41)
A4
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSTGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSFRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPCSFGQGTKLEIK(配列番号:57)
A5
DIVMTQSPDSLAVSLGERATITCKSSQSILYSSNNKKYLVWYQQKPGQPPKLIIYWTSMRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYSTPWTFGQGTKVEIK(配列番号:73)
A6
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQRPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFVSYYCQQSYSISPTFGGGTKVENK(配列番号:89)
A7
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAGQGIRNDLVWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNTYPFTFGPGTKVDIK(配列番号:105)
A8
DIVMTQSPDSLAVSLGERATITCKSSQSILYSSNNKKYLVWYQQKPGQPPKLIIYWTSMRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPWTFGQGTKVEIK(配列番号:121)
A9
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNNLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFTTYYCLQHNSYPWTFGQGTKVEIK(配列番号:137)
A10
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGEKWGEKYACWYQQKPGQSPVLVIYQDTKRPSGIPERFSGSISGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDRSTVFGGGTKLTVL(配列番号:153)
A11
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDKLGDKFAFWYQLKPGQSPVLVIYQDNKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDAADFYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVL(配列番号:169)
A12
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDCATYYCLQHNSYTWTFGQGTKVEIK(配列番号:185)
A13
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDKLGDKYVCWYQQKPGQSPELVIYLDNKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVFGGGTKLTVL(配列番号:201)
A14
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDKLGDKYAFWYQQKPGQSPVLVFYHDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYHCQAWDSSTVFGGGTKLTVL(配列番号:217)
抗体A1〜A14、重鎖可変領域のアミノ酸配列。CDR領域は、網掛けされ、下線を引かれ、他の領域は本明細書ではフレームワーク(FR)として言及される。
A1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGLSWVRQAPGQGLEWMGWIIPYNGNTNSAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYFCARDRDYGVNYDAFDIWGQGTMVTVSS(配列番号:10)
A2
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYHADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQVNSLRAEDTAVYYCVRSRNWNYDNYYYGLDVWGQGTTVTVSS(配列番号:26)
A3
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLECVANIKQDGSEEYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSSSWYYYNYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号:42)
A4
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCARDSGYSSSWHFDYWGQGTLVTVSS(配列番号:58)
A5
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSFYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKTQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDSIAAPFDYWGQGTLVTVSS(配列番号:74)
A6
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSAYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGGTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARVQWLELAYFDYWGQGTLVTVSS(配列番号:90)
A7
QVQLVDSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFISYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSTEYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERQWLYHYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号:106)
A8
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSFYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKRRVTISVDTSKTQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDSIAAPFDYWGQGTLVTVSS(配列番号:122)
A9
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYHADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQVNSLRAEDTAVYYCVRSRNWNYDNYYYGLDVWGQGTTVTVSS(配列番号:138)
A10
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCQGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARQGLGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号:154)
A11
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYISYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLNSVTAADTAVYYCARAYGDYRGWFDPWGQGTLVTVSS(配列番号:170)
A12
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCVASGFTFSAYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFIISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSRNWNYDSYQYGLDVWGQGTTVTVSS(配列番号:186)
A13
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLERMGWISAYNGNTNYAQKFQGRVTMTTDTSTTTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDQDYYDSSGWGHWGQGTLVTVSS(配列番号:202)
A14
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISPYNGNTNYAQKFQGRVTMTTDKSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDQDYYDSSGWDPWGQGTLVTVSS(配列番号:218)
抗体A1〜A14のCDRコンセンサス配列。
軽鎖 CDR1配列
L4 RSSQSLLHSTGYN−YLD(配列番号:253)
L5、L8 KSSQSILYSSNNKKYLV(配列番号:75)
コンセンサス: X1SSQSX2LX3SX4X5X6X7X8YLX9(配列番号:115)
X1は、アルギニン残基またはリジン残基であり、
X2は、ロイシン残基またはイソロイシン残基であり、
X3は、ヒスチジン残基またはチロシン残基であり、
X4は、トレオニン残基またはセリン残基であり、
X5は、グリシン残基またはアスパラギン残基であり、
X6は、チロシン残基またはアスパラギン残基であり、
X7は、アスパラギン残基またはリジン残基であり、
X8は、リジン残基または残基なしであり、
X9は、アスパラギン酸塩残基またはバリン残基である
L2、L9 RASQGIRNNLG(配列番号:27)
L3、L12 RASQGIRNDLG(配列番号:43)
L6 RASQSISNYLN(配列番号:91)
L7 RAGQGIRNDLV(配列番号:107)
コンセンサス: RAX10QX11IX12NX13LX14(配列番号:116)
X10は、セリン残基またはグリシン残基であり、
X11は、セリン残基またはグリシン残基であり、
X12は、セリン残基またはアルギニン残基であり、
X13は、チロシン残基、アスパラギン酸塩残基、またはアスパラギン残基であり
X14は、アスパラギン酸残基、バリン残基、またはグリシン残基である
L1 SGDKLGDKYAC(配列番号:11)
L10 SGEKWGEKYAC(配列番号:155)
L11 SGDKLGDKFAF(配列番号:171)
L13 SGDKLGDKYVC(配列番号:203)
L14 SGDKLGDKYAF(配列番号:219)
コンセンサス: SGX15KX16GX17KX18X19X20(配列番号:123)
X15は、グルタミン酸残基またはアスパラギン酸塩残基であり、
X16は、トリプトファン残基またはロイシン残基であり、
X17は、グルタミン酸残基またはアスパラギン酸塩残基であり、
X18は、チロシン残基またはフェニルアラニン残基であり、
X19は、アラニン残基またはバリン残基であり、
X20は、システイン残基またはフェニルアラニン残基である
軽鎖 CDR2配列
L2 ATSSLQS(配列番号:92)
L3、L6、L7、L9、L12 AASSLQS(配列番号:44)
L5、L8 WTSMRES(配列番号:76)
L4 LGSFRAS(配列番号:254)
コンセンサス: X40X41SX42X43X44S(配列番号:124)
X40は、アラニン残基、トリプトファン残基、またはロイシン残基であり、
X41は、トレオニン残基、アラニン残基、またはグリシン残基であり、
X42は、セリン残基、メチオニン残基、またはフェニルアラニン残基であり、
X43は、ロイシン残基またはアルギニン残基であり、
X44は、グルタミン残基、グルタミン酸残基、またはアラニン残基である
L10 QDTKRPS(配列番号:156)
L11 QDNKRPS(配列番号:172)
L1 QDSKRPS(配列番号:12)
L13 LDNKRPS(配列番号:204)
L14 HDTKRPS(配列番号:220)
コンセンサス: X45DX46KRPS(配列番号:128)
X45は、グルタミン残基、ロイシン残基、またはヒスチジン残基であり、
X46は、トレオニン残基、アスパラギン残基、またはセリン残基である
軽鎖 CDR3配列
L1 QAWDSSTAV(配列番号:13)
L10 QAWDRST−V(配列番号:157)
L11 QAWDSSTVV(配列番号:173)
L13、L14 QAWDSSTV−(配列番号:205)
L2 LQHNSYPWT(配列番号:29)
L7 LQHNTYPFT(配列番号:109)
L9 LQHNSYPWT(配列番号:141)
L12 LQHNSYTWT(配列番号:189)
コンセンサス: LQHNX81YX82X83T(配列番号:131)
X81は、トレオニン残基またはセリン残基であり、
X82は、プロリン残基またはトレオニン残基であり、
X83は、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基である
L3 RQQNTYPLT(配列番号:45)
L4 MQALQTPCS(配列番号:255)
L5 QQYYSTPWT(配列番号:77)
L6 QQSYSISPT(配列番号:93)
L8 QQYYSTPWT(配列番号:125)
コンセンサス: X73QX74X75X76X77X78X79X80(配列番号:132)
X73は、メチオニン残基、グルタミン残基、またはアルギニン残基であり、
X74は、アラニン残基、チロシン残基、グルタミン残基、またはセリン残基であり、
X75は、ロイシン残基、チロシン残基、またはアスパラギン残基であり、
X76は、グルタミン残基、セリン残基、またはトレオニン残基であり、
X77は、トレオニン残基、チロシン残基、またはイソロイシン残基であり、
X78は、プロリン残基またはセリン残基であり、
X79は、システイン残基、トリプトファン残基、ロイシン残基、またはプロリン残基であり、
X80は、セリン残基またはトレオニン残基である
重鎖 CDR1配列
H5 GGSINS−−FYWS(配列番号:78)
H6 GGSFSA−−YYWS(配列番号:94)
H8 GGSINS−−FYWS(配列番号:126)
H11 GGSISSGGYYWS(配列番号:174)
コンセンサス: GGSX21X22X23X24X25X26YWS(配列番号:252)
X21は、イソロイシン残基またはフェニルアラニン残基であり、
X22は、アスパラギン残基またはセリン残基であり、
X23は、セリン残基またはアラニン残基であり、
X24は、グリシン残基または残基なしであり、
X25は、グリシン残基または残基なしあり、
X26は、フェニルアラニン残基またはチロシン残基である
H7 GFTFISYGMH(配列番号:110)
H4 GYTFTGYYIH(配列番号:256)
H2、H9 GFTFSSYGMH(配列番号:30)
H10 GYSFTSYWIG(配列番号:158)
コンセンサス: GX27X28FX29X30YX31X32X33(配列番号:257)
X27は、チロシン残基またはフェニルアラニン残基であり、
X28は、トレオニン残基またはセリン残基であり、
X29は、トレオニン残基、セリン残基、またはイソロイシン残基であり、
X30は、グリシン残基またはセリン残基であり、
X31は、チロシン残基、グリシン残基、またはトリプトファン残基であり、
X32は、イソロイシン残基またはメチオニン残基であり、
X33は、ヒスチジン残基またはグリシン残基である
H13 GYTFTSYGLS(配列番号:62)
H12 GFTFSAYGMH(配列番号:190)
H3 GFTFSSYWMS(配列番号:46)
H1、H14 GYTFTSYGIS(配列番号:206)
コンセンサス: GX34TFX35X36YX37X38X39(配列番号:140)
X34は、チロシン残基またはフェニルアラニン残基であり、
X35は、トレオニン残基またはセリン残基であり、
X36は、セリン残基またはアラニン残基であり、
X37は、グリシン残基またはトリプトファン残基であり、
X38は、ロイシン残基、メチオニン残基、またはイソロイシン残基であり、
X39は、セリン残基またはヒスチジン残基である
重鎖 CDR2配列
H11 YISYSGSTYYNPSLKS(配列番号:175)
H5 YIYYSGSTNYNPSLKS(配列番号:79)
H6 EINHSGGTNYNPSLKS(配列番号:95)
H8 YIYYSGSTNYNPSLKR(配列番号:127)
コンセンサス: X47IX48X49SGX50TX51YNPSLKX52(配列番号:142)
X47は、チロシン残基またはグルタミン酸残基であり、
X48は、セリン残基、チロシン残基、またはアスパラギン残基であり、
X49は、チロシン残基またはヒスチジン残基であり、
X50は、セリン残基またはグリシン残基であり、
X51は、チロシン残基またはアスパラギン残基であり、
X52は、セリン残基またはアルギニン残基である
H2、H9 VIWYDGSNKYHADSVKG(配列番号:31)
H12 VIWYDGSNKYYADSVKG(配列番号:191)
H3 NIKQDGSEEYYVDSVKG(配列番号:47)
H7 VIWYDGSTEYYADSVKG(配列番号:111)
コンセンサス: X53IX54X55DGSX56X57YX58X59DSVKG(配列番号:179)
X53は、アスパラギン残基またはバリン残基であり、
X54は、トリプトファン残基またはリジン残基であり、
X55は、チロシン残基またはグルタミン残基であり、
X56は、アスパラギン残基、グルタミン酸残基、またはセリン残基であり、
X57は、リジン残基、またはグルタミン酸残基であり、
X58は、ヒスチジン残基、またはチロシン残基であり、
X59は、アラニン残基またはバリン残基である
H4 WINPNSGGTNYAQKFQG(配列番号:258)
H1 WIIPYNGNTNSAQKLQG(配列番号:63)
H13 WISAYNGNTNYAQKFQG(配列番号:207)
H14 WISPYNGNTNYAQKFQG(配列番号:259)
H10 IIYPGDSDTRYSPSFQG(配列番号:159)
コンセンサス: X60IX61X62X63X64X65X66TX67X68X69X70X71X72QG(配列番号:180)
X60は、トリプトファン残基またはイソロイシン残基であり、
X61は、アスパラギン残基、イソロイシン残基、セリン残基、またはチロシン残基であり、
X62は、プロリン残基またはアラニン残基であり、
X63は、アスパラギン残基、チロシン残基、またはグリシン残基であり、
X64は、セリン残基、アスパラギン残基、またはアスパラギン酸塩残基であり、
X65は、グリシン残基またはセリン残基であり、
X66は、グリシン残基、アスパラギン残基、またはアスパラギン酸塩残基であり、
X67は、アスパラギン残基またはアルギニン残基であり、
X68は、チロシン残基またはセリン残基であり、
X69は、アラニン残基またはセリン残基であり、
X70は、グルタミン残基またはプロリン残基であり、
X71は、リジン残基またはセリン残基であり、
X72は、フェニルアラニン残基またはロイシン残基である
重鎖 CDR3配列
H5、H8 −−DSIAAPFDY(配列番号:80)
H6 VQWLELAYFDY(配列番号:96)
H10 −−−−QGLGFDY(配列番号:160)
コンセンサス: X87X88X89X90X91X92X93X94FDY(配列番号:187)
X87は、バリン残基または残基なしであり、
X88は、グルタミン残基または残基なしであり、
X89は、アスパラギン酸塩残基、トリプトファン残基、または残基なしであり、
X90は、セリン残基、ロイシン残基、または残基なしであり、
X91は、イソロイシン残基、グルタミン酸残基、またはグルタミン残基であり、
X92は、アラニン残基、ロイシン残基、またはグリシン残基であり、
X93は、アラニン残基またはロイシン残基であり、
X94は、プロリン残基、チロシン残基、またはグリシン残基である
H13 DQDYYDSSGW−GH(配列番号:208)
H14 DQDYYDSSGW−DP(配列番号:224)
H11 −−AYGDYRGWFDP(配列番号:176)
コンセンサス: X95X96X97YX98DX99X100GWX101X102X103(配列番号:188)
X95は、アスパラギン酸塩残基または残基なしであり、
X96は、グルタミン残基または残基なしであり、
X97は、アスパラギン酸塩残基またはアラニン残基であり、
X98は、チロシン残基またはグリシン残基であり、
X99は、セリン残基またはチロシン残基であり、
X100は、セリン残基またはアルギニン残基であり、
X101は、フェニルアラニン残基または残基なしであり、
X102は、グリシン残基またはアスパラギン酸塩残基であり、
X103は、ヒスチジン残基またはプロリン残基である
H4 −−−DSGYSSSWHFDY−(配列番号:260)
H1 −−−DRDYGVNYDAFDI(配列番号:64)
H2 −SRNWNYDNYYYGLDV(配列番号:32)
H12 −SRNWNYDSYQYGLDV(配列番号:192)
H9 −SRNWNYDNYYYGLDV(配列番号:144)
H3 GSSSWYY−YNGMDV−(配列番号:261)
H7 −ERQWLY−−HYGMDV(配列番号:112)
コンセンサス: X104X105X106X107X108X109YX110X111X112X113X114X115X116X117X118(配列番号:249)
X104は、グリシン残基または残基なしであり、
X105は、セリン残基、グルタミン酸残基、または残基なしであり、
X106は、アルギニン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X107は、アスパラギン酸塩残基、アスパラギン残基、セリン残基、またはグルタミン残基であり、
X108は、セリン残基、アルギニン残基、またはトリプトファン残基であり、
X109は、グリシン残基、アスパラギン酸塩残基、アスパラギン残基、チロシン残基、またはロイシン残基であり、
X110は、セリン残基、グリシン残基、アスパラギン酸塩残基、または残基なしであり、
X111は、セリン残基、バリン残基、アスパラギン残基、またはチロシン残基であり、X112は、セリン残基、アスパラギン残基、チロシン残基、またはヒスチジン残基であり、
X113は、トリプトファン残基、チロシン残基、またはグルタミン残基であり、
X114は、ヒスチジン残基、アスパラギン酸塩残基、チロシン残基、または残基なしであり、
X115は、フェニルアラニン残基、アラニン残基、またはグリシン残基であり、
X116は、アスパラギン塩酸残基、フェニルアラニン残基、ロイシン残基、またはメチオニン残基であり、
X117は、チロシン残基、またはアスパラギン酸塩残基であり、
X118は、イソロイシン残基、バリン残基、または残基なしである
一実施形態においては、本発明は15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1の残基のみにおいて、L1からL14から成る群から選択された、軽鎖可変ドメインの配列とは異なるアミノ酸の配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む抗原結合タンパク質を提供し、それぞれのそのような配列の違いは、独立して1つのアミノ酸残基の欠失、挿入、または置換のいずれかである。他の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、L1〜L14から成る群から選択された軽鎖可変ドメインの配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、または99%同一であるアミノ酸の配列を含む。他の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、L1〜L14(L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、およびL14を含む)から成る群から選択された軽鎖可変ドメインをコードする、ヌクレオチド配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、または99%同一であるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列を含む。他の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、L1〜L14から成る群から選択される軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドの補体へ、適度に厳密な条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列を含む。他の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、L1〜L14から成る群から選択される軽鎖可変ドメインをコードする、ポリヌクレオチドの補体へ、適度に厳密な条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列を含む。他の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、L1〜L14の軽鎖ポリヌクレオチドの補体へ、適度に厳密な条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列を含む。
et al.,1986,Gene 42:133;Bauer et al.1985,Gene 37:73;Craik,BioTechniques,January
1985,12−19;Smith et al.,1981,Genetic Engineering:Principles and Methods,Plenum Press;および米国特許番号第4,518,584号および第4,737,462号に記載される。これらおよび他の方法は、例えば、誘導体化されない抗体と比べた際、アクチビンAに対する親和性、結合力、または特異性の増加、体内外での活性または安定性の増加、または体外での副作用の減少等の所望の特性を有する、例えば、抗アクチビンA抗体の誘導体を製造するために使用することが可能である。
Curr.Prot.s in Immunol.,Suppl.4,pages 10.19.1−10.19.11により記載される抗体由来ポリペプチド(Fcドメインを含む)の様々な部分と融合する、特定の相同ポリペプチドを含む。
al.,1993,TIPS 14:139に記載されるものを含む。一実施形態においては、キメラ抗体はCDR移植抗体である。ヒト化抗体の技術は、例えば、米国特許番号第5,869,619号、第5,225,539号、第5,821,337号、第5,859,205号、第6,881,557号、Padlan et al.,1995,FASEB J.9:133−39、およびTamura et al.,2000,J.Immunol.164:1432−41に説明される。
U S A.90:2551−55.Chen,J.,M.Trounstine,F.W.Alt,F.Young,C.Kurahara,J.Loring,D.Huszar.Inter’l Immunol.5(1993):647−656,Choi
et al.,1993,Nature Genetics 4:117−23,Fishwild et al.,1996,Nature Biotech.14:845−51,Harding et al.,1995,Annals of the New York Academy of Sciences,Lonberg et al.,1994,Nature 368:856−59,Lonberg,1994,Transgenic Approaches to Human Monoclonal Antibodies in Handbook of Experimental Pharmacology 113:49−101,Lonberg et al.,1995,Internal Review of Immunology 13:65−93,Neuberger,1996,Nature Biotechnology 14:826,Taylor et al.,1992,Nucleic Acids Res.20:6287−95,Taylor et al.,1994,Inter’l Immunol.6:579−91,Tomizuka et al.,1997,Nature Genetics 16:133−43,Tomizuka et al.,2000,Pro.Nat’lAcad.Sci.USA 97:722−27,Tuaillon et al.,1993,Pro.Nat’lAcad.Sci.USA 90:3720−24,およびTuaillon et al.,1994,J.Immunol.152:2912−20に記載される。
23:175)、L細胞、293細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL
163)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株、およびMcMahan et al.,1991,EMBO J.10:2821により記載されるような、アフリカミドリザル腎細胞株CVIに由来するCVI/EBNA細胞株(ATCC CCL 70)を含む。細菌、真菌、イースト、および哺乳類細胞宿主での使用に適切なクローニングおよび発現ベクターは、Pouwels et al.(Cloning Vectors:A Laboratory Manual,Elsevier,New York,1985)により記載される。
al.,2001,Biomol.Eng.18:95―108)。異なるVLおよびVHを含むポリペプチドを組み合わせることにより、異なるエピトープと結合する多量体のscFvを形成し得る(Kriangkum et al.,2001,Biomol.Eng.18:31―40)。1本鎖抗体の生成のために開発された技術は、米国特許第4,946,778号;Bird,1988,Science 242:423;Huston et al.,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879;Ward et al.,1989,Nature 334:544,de Graaf et al.,2002,Methods Mol Biol 178:379―87に記載される技術を含む。本明細書に提供される抗体に由来する1本鎖抗体は、本発明により包含される、可変ドメインの組み合わせ、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、およびL14H14を含むscFvを含むがこれらに限定されない。
in Enzymology 2:106,1991;Courtenay−Luck,“Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies,”in Monoclonal Antibodies:Production,Engineering and Clinical Application,Ritter et al.(eds.),page 166(Cambridge
University Press 1995);およびWard et al.,“Genetic Manipulation and Expression of Antibodies,”in Monoclonal Antibodies:Principles and Applications,Birch et al.,(eds.),page 137(Wiley−Liss,Inc.1995))を参照。
et al.,Biochem.,113(2):211―222(1974);Chou et al.,Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.,47:45―148(1978);Chou et al.,Ann.Rev.Biochem.,47:251―276、およびChou et al.,Biophys.J.,26:367―384(1979)を参照。さらに、二次構造の予測を補助するために、コンピュータープログラムが、現在利用可能である。二次構造を予測する一方法は、相同性モデリングに基づく。例えば、30%より大きい配列同一性、または40%より大きい類似性を有する、2つのポリペプチドまたはタンパク質は、同様の構造トポロジーを有する場合が多い。タンパク質構造データベース(PDB)の最近の成長は、ポリペプチドまたはタンパク質の構造における、見込まれる数の折り畳みを含む、改善された二次構造の予測可能性を提供している。Holm et al.,Nucl.Acid.Res.,27(1):244―247(1999)を参照。所与のポリペプチドまたはタンパク質において、制限された数の折り畳みが存在すること、および、一度臨界数の構造が分解されると、構造的予測は劇的により正確になることが、示唆されている(Brenner et al.,Curr.Op.Struct.Biol.,7(3):369―376(1997))。
et al.,1995 Ann.N.Y.Acad.Sci.764:525―35により記載される。この技術において、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子座の要素は、内因性重鎖および軽鎖遺伝子座の標的破壊を含む胚幹細胞株に由来する系統のマウスに導入される(Bruggemann et al.,Curr.Opin.Biotechnol.8:455―58(1997)も参照)。例えば、ヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、酵母人工染色体上のミニ遺伝子構築物または導入遺伝子座であり得て、マウスリンパ系組織におけるB−細胞特異的DNAの再配列および超変異を受ける。完全ヒトモノクローナル抗体は、トランスジェニックマウスに免疫を与えることにより得られ得て、次いで、アクチビンAに対して特異的なヒト抗体を生成し得る。免疫されたトランスジェニックマウスのリンパ細胞は、本明細書に記載される方法に従い、ヒト抗体分泌ハイブリドーマを生成するために、使用され得る。また、完全ヒト抗体を含むポリクローナル血清が、免疫動物の血液から得られ得る。
86:5728―32(1989);Alting−Mees et al.,Strategies in Molecular Biology 3:1―9(1990);Kang et al.,1991 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4363―66;Hoogenboom et al.,1992 J.Molec.Biol. 227:381―388;Schlebusch et al.,1997 Hybridoma 16:47―52、およびそれらに挙げられる参考文献を参照。例えば、Ig可変領域断片をコードする複数のポリヌクレオチド配列を含むライブラリーは、ファージコートタンパク質をコードする配列とフレーム状態にある、M13またはその変異形等の糸状バクテリオファージのゲノムに挿入され得る。融合タンパク質は、軽鎖可変領域ドメインおよび/または重鎖可変領域ドメインとの、コートタンパク質の融合であり得る。また、特定の実施形態に従い、免疫グロブリンFab断片は、ファージ粒子上にディスプレイされ得る(例えば、米国特許第5,698,426号を参照)。
一実施形態において、本発明は、単離された核酸分子を提供する。核酸は、例えば、抗原結合タンパク質の全てまたは一部をコードするポリヌクレオチド、例えば、本発明の抗体の1つの鎖または両方の鎖、もしくは断片、誘導体、変異タンパク質、またはそれらの変異形、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを同定、解析、変異または増幅するためのハイブリダイゼーションプローブ、PCRプライマまたは配列決定プライマとしての使用に十分なポリヌクレオチドと、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸と、上記の相補的配列とを含む。核酸は、任意の長さであることができる。それらは、例えば、長さが5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000ヌクレオチド以上であることができ、および/または1つ以上の付加的配列、例えば、調節配列を含むことができ、および/またはより大きな核酸、例えば、ベクターの一部であることができる。核酸は、1本鎖または2本鎖であることができ、RNAおよび/またはDNAヌクレオチド、ならびにそれらの人工変異形(例えば、ペプチド核酸)を含むことができる。
一実施形態において、本発明は、対象を治療する方法を提供する。例えば、方法は、概して、対象の健康に有益な効果があり、例えば、対象の予期される寿命を増加させる。あるいは、方法は、例えば、疾病、疾患、状態、または病気(「状態」)を治療、予防、治癒、軽減、または回復(「治療する」)することができる。本発明に従って治療される状態は、不適切な発現またはアクチビンAの活性を特徴とする。一部のかかる状態においては、発現または活性レベルが高過ぎ、治療には、本明細書に記述するようなアクチビンAアンタゴニストを投与することを含む。
新しいフレームワークおよび/または定常領域内への特異的A1〜A14CDRの操作を含む、本発明による抗体を産生する上記の方法において、所望の抗体を選択するために、適切なアッセイが利用可能である(つまり、アクチビンAへの結合親和性を決定するためのアッセイ、クロスブロッキングアッセイ、Biacoreに基づく競合結合アッセイ、生体内アッセイ)。
本明細書に提供した特定の方法は、対象にアクチビンA結合抗原結合タンパク質を投与し、それによって、特定の状態に影響するアクチビンA誘発の生物学的反応を減少させることを含む。特定の実施形態において、本発明の方法は、例えば、対象への投与または体外手順を介して、内在性アクチビンAを、アクチビンA結合抗原結合タンパク質と接触させることを含む。
別の実施形態において、本発明は、アクチビンA阻害抗原結合タンパク質および1つ以上の他の治療で対象を治療する方法を提供する。一実施形態において、そのような併用療法は、例えば、多部位または腫瘍中の分子標的を攻撃することによって、相乗作用または相加効果を達成する。本発明に関連して使用することができる併用療法の種類は、単一の疾患関連経路内の多数の結節、標的細胞内の複数の経路、および標的組織(例えば、腫瘍内)内の複数の細胞型を阻害または活性化(必要に応じて)することを含む。例えば、本発明のアクチビンA阻害剤は、アポトーシスを促進または血管新生を阻害する治療と組み合わせることができる。別の実施形態において、標的薬剤は、単独で治療的に所望の効果を引き出すことができない場合、例えば、癌細胞を感作するまたは他の薬剤の治療効果を増大させるために使用され得る。別の実施形態において、本発明によるアクチビンA阻害剤は、細胞障害性薬物またはアポトーシスを誘発する他の標的薬剤との組み合わせで使用される。別の実施形態において、アクチビンA阻害剤は、細胞生存(例えば、PKB、mTOR)に関与する異なる標的、異なる受容体チロシンキナーゼ(例えば、ErbB1、ErbB2、c−Met、c−kit)、または異なる細胞型(例えば、KDR阻害剤、c−fms)を阻害する1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される。別の実施形態において、本発明のアクチビンA阻害剤は、特定の状態をケアする既存の基準に加えられる。治療薬の例は、ゲムシタビン、タキソール、タキソテール、およびCPT−11を含むがこれらに限定されない。
(2)抗アクチビンA結合剤への標識結合パートナ、
(3)抗アクチビンA結合剤が固定化される固相(試薬紙等)、および
(4)スクリーニング、診断、予後、もしくは治療的使用またはそれらの任意の組み合わせに対する規制認可を示す標識または挿入。
結合剤への標識結合パートナが提供されない場合、結合剤自体を、1つ以上の検出可能なマーカー、例えば、化学発光、酵素、蛍光、または放射性部分で標識することができる。
(実施例1)
アクチビンAの組み換え発現
馴化培地の限界濾過および透析濾過(UF/DF)。R−HuActivinAは、チャイニーズハムスター卵巣(chinese hamster ovary:CHO)細胞内で発現した。活性かつ精製材料を産生するために、一連のステップを展開した。精製工程は、Amicon S10Y10螺旋カートリッジを使用して15から20倍の間で馴化培地(conditioned media:C.M.)を濃縮(透析濾過)することによって開始した。次いで、5倍の10mMトリス緩衝液Ph7.0を使用して、緩衝液交換(ダイアフィルター)を行い、濾過して保存した。
抗アクチビンA雑種細胞の産生
アクチビンAに対する抗体を、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有するマウスである、XenoMouse(登録商標)マウス(Abgenix,Fremont,Calif.)中で育てた。XenoMouse(登録商標)系統XMG2は、完全ヒトIgG2カッパ抗体を生成するために使用した。第2の系統は完全ヒトIgG4カッパ抗体を生成するために使用した。マウスをアクチビンAで免疫化した。
CHO細胞中ヒト−huアクチビンA抗体の発現および精製
抗huアクチビンA発現プラスミドの形質移入に使用したCS−9細胞は、無血清懸濁液CHO細胞株であった。CS−9クローンは、組み換えタンパク質の発現のために、宿主細胞株として選択し、無血清培地に貯蔵した。貯蔵所は、外来性因子および無菌性に関して試験され、ウイルス性、マイコプラズマおよび微生物因子がないことが分かった。
7から10mlのC.M.に、PBS中で平衡化された単クローン抗体Select樹脂の100μlの1:2スラリーを加えた。チューブを4〜8℃で一晩回転板上に配置した。チューブを5分間1,000Xgで遠心分離し、非結合画分をデカントした。樹脂を5mlのPBSで洗浄し、遠心分離して、上記のようにデカントした。次いで、樹脂をSPIN−X、0.45um、2mlチューブに移した。樹脂を0.5mlのPBSでさらに2回洗浄し、遠心分離した。単クローン抗体は、10分間時折混合するとともに、室温でインキュベートすることによって、0.2mlの0.1M酢酸で溶出した。チューブを遠心分離し、30ulの1Mトリス緩衝液Ph8.0を溶出液に加えた。精製した単クローン抗体を4〜8℃で保存した。
C2C12細胞に基づくアクチビン活性アッセイ
このアッセイは、アクチビンAのその受容体との結合が阻害される程度を測定することによって試験される抗体の中和能力を立証する。アクチビン応答性レポーター細胞株は、pMARE−lucコンストラクトでのC2C12筋芽細胞(ATCC番号:CRL−1772)の形質移入によって産生した。pMARE−lucコンストラクトを、12の繰り返しのCAGA配列をクローニングすることによって生成し、TATAボックスのpLuc−MCSレポーターベクター(Stratageneカタログ番号219087)上流内へのアクチビン応答エレメント(Dennler et al.EMBO17:3091−3100(1998))を表した。筋芽細胞C2C12は、細胞表面上でアクチビンIIB受容体(actRIIB)を天然に発現させる。アクチビンが細胞受容体を結合する時、Smad経路が活性化され、リン酸化されたSmadは、応答エレメント(Macias−Silva et al.Cell 87:1215(1996))と結合し、ルシフェラーゼ細胞をもたらす。次いで、ルシフェラーゼ活性を、製造業者のプロトコルに従って、市販のルシフェラーゼレポーターアッセイキット(カタログ番号E4550、Promega,Madison,WI)を使用して測定する。
BIAcore(登録商標)アッセイ
アクチビンA抗体A1、A2およびA3の親和性解析は、センサチップCM5、および流動的緩衝液としての0.005パーセントP20界面活性物質(Biacore,Inc.)を使用する装置、BIAcore(登録商標)3000(Biacore,Inc.,Piscataway,NJ)で行った。組み換え成熟アクチビンAタンパク質は、製造業者の推奨プロトコルに従ってAmine Coupling Kit(Biacore,Inc.)を使用して、1級アミン基を介してリサーチグレードCM5センサチップ(Biacore,Inc.)に固定化した。
単クローン抗体に対するアクチビンA結合領域マッピング
アクチビンA上の抗体結合領域は、還元または非還元条件下のウエスタン、LysCを使用した制限プロテアーゼ消化、MSによるペプチド解析、およびBIAcoreを使用したペプチド競合を含む、多数の生化学的方法を使用して決定した。
このデータは、システインノットが、アクチビンBと比較して、アクチビンAと特異的に結合するこれらの中和抗体に結合するアクチビンAにとって重要であることを示した。システインノットは、互いに構造的に隣接する配列の2つの遠位ループを生成する。これらの2つの領域は、約C11−S33(第1のループ)および約C81−E111(第2のループ)アクチビンA(図7)の領域内の配列である。制限LysC消化は、これらの2つの領域が抗体A−1によって保護されたことを明らかにし、それらが、中和抗体と直接相互作用することを示した。中和抗体は、アクチビンAの立体構造的変化に感受性があり、それらが、抗原の非線形エピトープと結合することが示唆される。さらなるペプチド解析は、アクチビンAにおける断片G−1からK7およびS57〜F74が、中和抗体とのその結合に直接必要とされないことを示した。アクチビンBとアクチビンAの配列の比較によって、いくつかの配列差異がこの領域で発生することが示される。
選択性アッセイ
これらのアッセイは、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、インヒビンA、GDF−8、GDF−11、TGF−β−1、TGF−β−3、およびBMP4(全てR&D Systemsから)を含む種々のアクチビンおよび他のTGF−βファミリーメンバーとの、抗体A1、A2およびA3の結合の選択性を決定するために、BIAcore(登録商標)技術を使用して行った。ActRIIB/Fcを、製造業者の推奨プロトコルに従って、リサーチグレードセンサチップに共有結合的に連結した。BIAcoreアッセイは屈折率の変化を検出するので、任意の抗体が存在しない場合における制御面上の注入で検出される反応に比べて、固定化された受容体表面上への注入で検出される反応間の差は、受容体との、種々のリガンドの実際の結合を表す。抗体およびアクチビンならびにTGF−β分子の前インキュベーションとともに、結合反応の変化(増加または減少)は、分子のTGFβファミリーとの抗体結合を示す。抗体は、アクチビンB、GDF−8、GDF−11、TGF−β−1、TGF−β−3、およびBMP4とではなく、全てアクチビンAと結合するため、アクチビンAの特異性が示唆される。
キネックスA(登録商標)平衡アッセイ
KinExA(登録商標)技術(Sapidyne Instruments,Inc.)を使用する溶液ベースの平衡結合アッセイは、抗体分子と結合するアクチビンAの解離平衡(dissociation equilibrium:KD)を判定するために使用した。この溶液ベースのアッセイは、一部の例においてBIAcoreアッセイよりもより感受性があると考えられる。Reacti−Gel(登録商標)6Xを、一晩約50μg/mlのアクチビンAで前被覆し、次いでBSAでブロックした。30pMおよび100pMの抗体試料を、アクチビンA被覆ビーズに通す前に、8時間室温で種々の濃度の(0.5pMから5nM)アクチビンAとともにインキュベートした。ビーズ結合抗体の量は、スーパーブロック中1mg/mlで、蛍光(Cy5)標識したヤギ抗ヒトFc抗体によって定量化した。所与のアクチビンA濃度では、結合シグナルは、平衡で遊離抗体の濃度と比例した。KDは、KinEx A(登録商標)ソフトウェア(Sapidyne Instruments,Inc.)に提供される双対曲線一部位均一結合モデルを使用して、競合曲線の非線形回帰から取得した。結果を図8に示す。A1は、アクチビンA(KD〜3pM)に対する最大結合親和性を示す。A2およびA3は、それぞれ〜15pMおよび〜8pMでアクチビンAと結合した。
コラーゲン誘発関節炎モデルにおける体重および筋肉量減少への抗アクチビンの保護効果
この実施例は、アクチビン阻害剤が、コラーゲン誘発関節炎で見られる筋肉疲労状態を回復できるかどうかを試験するために設計した。コラーゲン誘発関節炎(Collagen−induced arthritis:CIA)は、関節リウマチ(rheumatoid arthritis:RA)といくつかの臨床的および病理学的特徴を共有する、広く利用されるマウスモデルである。CIAの正確な機構は知られていないが、CIAがTh−1媒介の炎症性疾患であることを示す多大な証拠がある。関節リウマチは、関節炎、および進行性軟骨/骨侵食に繋がる一般的な自己免疫疾患である。たとえRA進行が制御されているとしても、BCMの減少は、付加的かつ直接的な介入なしでは矯正されない。
1=1本の指の腫脹および/または発赤
2=病変のある2関節
3=3つ以上の関節
4=足および指全体の重症関節炎
処置は、8日目に開始するアクチビン抗体注射(s.c.)、週2回5mg/kgのs.c.で構成される。測定したエンドポイントは、体重、筋肉/脂肪量、食物摂取量および炎症性サイトカインであった。
若年生体ヌードマウスにおける筋肉内CHO/アクチビン異種移植
アクチビンA(CHO/アクチビン)を安定に形質移入されたCHO細胞は、1x106、5x106、および10x106の種々の用量で、筋肉内注射を介して若年生体CD1nu/nuマウスに移植した。形質移入されていないCHO細胞の同じ用量を、対照としてマウスの別々のグループに注射した。CHO/アクチビン移植は、対照と比較して急速かつ大幅な体重減少を誘発した。
AAVアクチビンマウスにおける抗アクチビン単クローン抗体A1
アクチビンAの生後過剰発現は、C57Bl/6マウスにおいて重度の悪液質様の消耗症候群をもたらした。体重は、1日目、4日目、9日目および11日目にわたって、16グラムから14、12.5に、11日目には最終的に10.5グラムにまで減少した。また、脂肪重量、除脂肪屠体重量および腓腹筋重量の減少もあった。
結腸26癌悪質液モデルにおける体重および除脂肪体重減少に対する抗アクチビンA単クローン抗体A1の保護効果
この実施例は、マウス癌悪液質モデルにおける抗アクチビンA単クローン抗体A−1の効果を防止する筋肉を実証する。癌悪液質のモデルは、0日目に8.5週齢の雄のCDF1マウス(0.5x106細胞/マウス)において、同質遺伝子的マウス結腸26腺癌細胞接種を使用して確立した。抗アクチビンA単クローン抗体A−1処置(10mg/kg、sc)は、4日目に開始し、18日間週3回行った。ナトリウム酢酸塩緩衝液(10nmナトリウム酢酸塩、5%スクロース、pH5.0)は、腫瘍を持つ対照グループマウスにおいてビヒクルとして使用した。年齢および体重を適合させた腫瘍を有さない正常CDF1マウスの1グループを、対応するベースライン対照として使用した。体重および食物摂取量は、毎週3回監視した。腫瘍サイズは、デジタル測径器で週3回測定した。体組成は、除脂肪量および脂肪量の変化を監視するために、研究の始めおよび最後にNMRを使用して測定した。実験の最後に、マウスをCO2チャンバ内で安楽死させた。末期ブロック試料を収集し、血清アクチビンAレベルをELISAで解析した。除脂肪屠体を秤量および記録し、腓腹筋および腫瘍を秤量し、適切に保存した。
アクチビンA ELISA
アクチビンAに対する抗体は、生体試料等の試料中のアクチビンAをアッセイおよび定量化するために使用することができる。組み換えヒトアクチビンA(100ng/ml、カタログ番号10−85106)およびアッセイ希釈緩衝液(0mg/ml、カタログ番号10−85101)をDSLabs(Webster、Texas)から購入し、4℃で保存した。標準物質は、アッセイ緩衝液に希釈することによって実験前に新たに調製した。
アクチビンAプロテアーゼ保護解析
プロテアーゼ保護アッセイを、アクチビンA抗体のエピトープ結合を同定するために行った。組み換えヒトアクチビンA分解製剤を3つの方法で解析した。第1の方法は、精製時に分解されたアクチビンA製剤を検査した。第2の方法は、リジンC、キモトリプシン、ペプシンおよびサーモリシンを用いたアクチビンA製剤のタンパク質分解を含んだ。第3の方法は、臭化シアンする製剤の化学分解を含んだ。
1.Gly1−His59(6,456.2Da)
2.Ser60−Tyr94(4,102.9Da)
3.Asp95−Ser116(2,452.8Da)
4.Gly1−Tyr94(10,541.1Da)
キモトリプシン様の活性により分解された製剤は、配列番号:225で示す位置で開裂される以下の種を有した。
2.31APSGYHANYCEGECPSHIAGTSGSSLSFH↓S60(配列番号263)
3.61TVINHYRMRGHSPFANLKSCCVPTKLRPMS90(配列番号264)
4.91MLYY↓DDGQNIIKKDIQNMIVEECGCS116(配列番号265)
図9に記載する種は、アクチビンA製剤がキモトリプシン、リジンC(LysC)、または臭化シアン(CNBr)によって分解される時の開裂部位の位置を示す。
アクチビンA結合アッセイ
単クローン抗体A1、A2、およびA3は、表6にリストした結合親和性によれば、アクチビンBではなくアクチビンAと結合する。したがって、アクチビンA抗体A1、A2、およびA3の親和性解析を、中和抗体結合に必要とされる領域または構造を決定するために行った。ActRII(A/B)、ActRI(A/B)(Alt4)、フォリスタチン、およびフォリスタチン関連遺伝子(FLRG)を含む、いくつかのアクチビンA結合タンパク質が既知である。
アクチビンA結合アッセイ領域マッピング(Biacore)
ブロッキングアッセイは、実施例5に記述したように、固定化した組み換えヒトアクチビンRIB−Fcキメラ表面、組み換えヒトアクチビンRIIB−Fcキメラ表面、および組み換えヒトRIIA−Fcキメラ組み換え表面上で行った。各キメラ表面上の単クローン抗体A1、A2、AKA1、およびAKA2を1nMアクチビンAでインキュベートし、相対結合反応(%)を測定した。抗体の存在下における結合反応の増加は、アクチビンAが、固定化された受容体表面と溶液中の抗体とに同時に結合できることを示し、これを「キャリーオン」と称す。結果を表7および図11に示すが、EC50は、50%結合を産出する有効な濃度を意味する。
アクチビンA/Bキメラ
アクチビンA/Bキメラを、実施例5および16に記述したように、単クローン抗体A1、A2、およびA3のエピトープ結合能力をさらに評価するために産生した。図12に示すように、2つのキメラを試験した。アクチビンA13/39B(アクチビンAの位置3〜39でのアミノ酸が、アクチビンBの位置13〜39にある対応するアミノ酸で置換される点を除き、アクチビンAのアミノ酸1〜116を含有する−配列番号:243)、およびアクチビンA82/107B(アクチビンAの位置82〜107でのアミノ酸が、アクチビンBの位置82−107での対応するアミノ酸で置換される点を除き、アクチビンAのアミノ酸1〜116を含有する−配列番号:244)。
Claims (14)
- ヒトアクチビンAのシステインノット領域と特異的に結合する、単離された抗体であって、
少なくとも1本の軽鎖と少なくとも1本の重鎖とを含み、前記軽鎖が、定常領域と、3つの相補性決定領域(CDR)を含む可変領域とを含み、かつ前記重鎖が、定常領域と、3つのCDRを含む可変領域とを含み;
前記3つの軽鎖CDRのアミノ酸配列が、それぞれ配列番号:11、12、および13のアミノ酸配列であり;ならびに
前記3つの重鎖CDRのアミノ酸配列が、それぞれ配列番号:62、63、および64のアミノ酸配列である、
前記単離された抗体。 - 配列番号:225のアミノ酸11−33、およびアミノ酸81−111内の領域に結合し、ならびにヒトアクチビンAと結合すると、ヒトアクチビンAのヒトアクチビンA受容体への結合を阻害する、請求項1記載の単離された抗体。
- 前記単離された抗体が、悪液質の減弱、結腸腫瘍を持ったマウスにおける悪液質の減弱、結腸腫瘍を持ったマウスにおける体重減少の回復、関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける体重減少の回復、関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける筋肉量の減少の回復、および関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける脂肪量の減少の回復からなる群より選択されるいずれかの生物活性を有する、請求項1または2記載の単離された抗体。
- 完全ヒト単離抗体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の単離された抗体。
- a)ヒトアクチビンAのシステインノット領域(アミノ酸C11−S33およびアミノ酸C81−E111)と特異的に結合し、かつ前記抗体が、生体外でヒトアクチビンA受容体とのヒトアクチビンAの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体であるか;または
b)ヒトアクチビンAのシステインノット領域(アミノ酸C11−S33およびアミノ酸C81−E111)と特異的に結合し、かつ前記抗体が、生体内でヒトアクチビンA受容体とのヒトアクチビンAの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体である、
請求項4に規定される完全ヒト単離抗体。 - 請求項1〜5のいずれか一項記載の単離された抗体をコードする配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- プラスミド、ウイルスベクター、非エピソーム哺乳動物ベクター、発現ベクター、および、組み換え発現ベクターからなる群より選択される、請求項7記載のベクター。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドを含むか、または、請求項8に記載の組み換え発現ベクターが導入された、単離された細胞。
- チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項9記載の単離された細胞。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の単離された抗体を含む、医薬組成物。
- 緩衝液、抗酸化剤、低分子量ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、炭水化物、キレート剤、安定剤および賦形剤からなる群より選択される1つ以上の物質をさらに含む、請求項11記載の医薬組成物。
- 医療における使用のための、請求項11または12記載の医薬組成物。
- 癌性疾患の治療における使用のための、請求項13記載の医薬組成物。
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