JP5916752B2 - 5−クロロ−n2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−n4[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形 - Google Patents
5−クロロ−n2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−n4[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形 Download PDFInfo
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Description
5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミンの結晶形Aの調製
5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミン二塩酸塩
2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)アニリン二塩酸塩(33.00g、85.25mmol)および2,5−ジクロロ−N−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−4−アミン(32.53g)の化合物を、機械的撹拌、熱電対、還流冷却器、およびN2吸入口−排出口を装備した三つ口の500mL丸底フラスコに加えた。溶媒である2−プロパノール(255.0g、325mL)を加え、混合物を82±2℃で加熱還流し、少なくとも14時間撹拌した。混合物を1時間にわたって22±3℃に冷却し、22±3℃で3時間撹拌した。生じた固体を濾過し、2−プロパノール40gで3回(51mLで3回)濯いだ。固体を50±5℃/10mbarで16時間乾燥させて、5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミン二塩酸塩44.63gを生成した。化学的純度(HPLCにより測定):97.3%。補正収率:71.6%。LOD=11.60%。二塩酸塩を、アセトン:水(10:1、v/v)を使用して再結晶化した。化学的純度(HPLCにより測定):98.8%。
5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミン二塩酸塩7.00gおよびアセトン:水(3:1、v/v)21.0gを、乾燥した清潔な晶析装置に周囲温度で加えた。混合物を55±3℃に約20分間加熱して、透明な溶液を得た。高温の溶液を濾過し、アセトンおよび水2.6gを混合物に加えた。加熱を維持しながら、NaOH水溶液14.69g(約58重量%)を約0.5時間にわたって加えた。反応混合物を55±3℃でさらに2時間維持して、オフホワイトのスラリーを生成した。さらにNaOH水溶液10.82g(約58重量%)を、高温の溶液に1.5時間にわたって加えて、粘度の高いオフホワイトのスラリーを生成した。スラリーを約45分間にわたって20±3℃に冷却し、脱イオン(DI)水47.0gを約30分間にわたって加え、オフホワイトのスラリーを20±3℃で1時間撹拌した。スラリーを濾過し、DI水25.0gで2回濯いだ。含水ケーキを、N2パージ下で50±3℃、10mbarの真空オーブンで約17時間乾燥させて、オフホワイトまたは淡黄褐色の固体6.06g、5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミン5.30gを生成した。収率:87.5%。結晶形Aを、その対応するXRPDパターン、FT−IR、および温度パラメータにより同定し、確認した。
5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミンの結晶形Bの調製
5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)−フェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミン5.58gを、30℃〜40℃で1.0NのHCl50mLに溶解して、透明な溶液を得た。0.3NのNaOH200mLを、20〜23℃で20分間にわたってこの透明な溶液に滴加した。濁った混合物を得て、40℃〜42℃で2時間撹拌しながら加熱し、次いで2時間50℃〜55℃に加熱した。生じたスラリーを室温に冷却し、スラリーを濾過した。含水ケーキを水20mLで3回洗浄し、真空下で乾燥させてオフホワイトの固体5.30gを得た。収率:95%。結晶形Bを、その対応するXRPDパターン、FT−IR、および温度パラメータにより同定し、確認した。
5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミンの結晶形Bの懸濁液に、結晶形Aをシーディングすることによる、5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミンの結晶形Aの調製
5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミンの少量の結晶形A(0.1重量%〜1.0重量%)を、5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミンの結晶形Bの水性アセトン中の懸濁液に、室温で撹拌しながら加えた。その対応する濁度プロファイルまたはXRPDにより、結晶形を分析した。得られる、実質的に純粋な結晶形Aの量は、溶媒、アセトン:水の体積比、および表1に概要が示されているように使用した「シード」Aの量によって影響を受ける。
水性溶媒中での加熱による、5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミンの結晶形Bの、5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミンの結晶形Aへの変換
5−クロロ−N−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N−2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−2,4−ジアミンの結晶形Bの懸濁液を、水性溶媒中で撹拌しながら加熱した。結晶形Bの結晶形Aへの変換を、その対応する濁度プロファイルまたはXRPDにより分析した。得られる、実質的に純粋な結晶形Aの量、およびその対応する変換時間は、表2に概要が示されているように、溶媒系および温度により影響を受ける。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 7.2°、8.1°、10.8°、12.0°、12.4°、13.4°、14.4°、14.8°、15.7°、16.9°、17.7°、18.5°、19.0°、19.5°、20.0°、20.3°、21.1°、21.6°、22.4°、22.6°、23.0°、24.1°、24.5°、25.5°、26.0°、26.2°、27.0°、27.3°、28.3°、29.0°、29.1°、30.6°、31.3°、32.8°、33.5°、34.2°、および36.4°(2θ角度)から選択される回折角度に極大を有する1つ以上の粉末X線回折ピークを示す、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形。
[2] 示差走査熱量測定により測定した場合に174℃の融点を有する、[1]に記載の結晶形。
[3] 熱重量分析によって測定した場合に250℃超の分解点、および200℃で0.1%の乾燥時重量減少を有する、[1]に記載の結晶形。
[4] 3440.4、3318.9、2973.7、2931.3、2921.7、1596.8、1562.1、1498.4、1442.5、1409.7、1382.7、1311.4、1284.4、1270.9、1251.6、1224.6、1139.7、1126.2、1139.7、1126.2、1105.0、1081.9、1049.1、1020.2、1012.5、952.7、937.3、894.8、877.5、860.1、848.5、817.7、798.4、781.0、763.7、756.0、732.8、686.6、665.3、644.1、586.3、および543.8(波数単位cm −1 )に特徴的な赤外吸収バンドを有する、[1]に記載の結晶形。
[5] 1.0重量%未満の総不純物を有する、[1]に記載の結晶形。
[6] 0.5重量%未満の総不純物を有する、[1]に記載の結晶形。
[7] 0.1重量%未満の総不純物を有する、[1]に記載の結晶形。
[8] 5.1°、5.5°、5.6°、9.5°、9.6°、10.1°、11.0°、11.8°、12.1°、12.6°、13.7°、14.5°、14.9°、15.2°、16.1°、16.6°、16.7°、17.0°、17.1°、17.5°、17.7°、18.0°、18.8°、19.0°、19.3°、19.5°、20.5°、20.9°、21.5°、21.9°、22.1°、22.4°、22.8°、23.2°、23.7°、23.9°、24.3°、24.5°、24.8°、25.1°、25.4°、25.9°、26.4°、26.8°、27.8°、28.1°、28.6°、29.1°、29.6°、29.8°、30.6°、31.6°、32.7°、33.5°、34.2°、35.4°、35.6°、および36.8°(2θ角度)から選択される回折角度に極大を有する1つ以上の粉末X線回折ピークを示す、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形。
[9] 示差走査熱量測定により測定した場合に162℃の融点を有する、[8]に記載の結晶形。
[10] 熱重量分析によって測定した場合、250℃超の分解点、および200℃で0.05%の乾燥時重量減少を有する、[8]に記載の結晶形。
[11] 3418.7、3309.5、3202.3、2976.2、2936.3、2806.9、2731.8、1683.9、1652.8、1598.4、1568.9、1507.0、1483.5、1447.1、1411.0、1314.9、1288.1、1261.1、1220.8、1195.7、1170.8、1140.1、1124.6、1083.2、1053.3、1010.1、947.1、874.5、776.0、758.7、734.5、706.5、678.5、652.1、586.3、544.7、519.1、472.6、および456.8(波数単位cm −1 )に特徴的な赤外吸収バンドを有する、[8]に記載の結晶形。
[12] 1.0重量%未満の総不純物を有する、[8]に記載の結晶形。
[13] 0.5重量%未満の総不純物を有する、[8]に記載の結晶形。
[14] 0.1重量%未満の総不純物を有する、[8]に記載の結晶形。
[15] [1]に記載の結晶形、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
[16] [8]に記載の結晶形、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
[17] 5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形の調製方法であって、溶媒中の5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩と、少なくとも2当量の水酸化ナトリウム水溶液とを反応させるステップを含む方法。
[18] 前記溶媒は、体積比でアセトン:水(3:1)である、[17]に記載の方法。
[19] 反応物を30℃〜70℃の範囲の温度に加熱することをさらに含む、[18]に記載の方法。
[20] 反応物を55℃の温度に加熱することをさらに含む、[18]に記載の方法。
[21] 溶媒中の5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形Bの懸濁液に少量の結晶形Aを加えることにより、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形Bを、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形Aに変換する方法。
[22] 加えられた結晶形Aの量が1.0重量%以下である、[21]に記載の方法。
[23] 前記溶媒は、20℃〜40℃の範囲の温度で、体積比でアセトン:水(1:1)である、[22]に記載の方法。
[24] 溶媒中の5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形Bの懸濁液を加熱することにより、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形Bを、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形Aに変換する方法。
[25] 前記溶媒は、30℃〜70℃の範囲の温度で、体積比でアセトン:水が1:1〜5:1である、[24]に記載の方法。
[26] 前記溶媒は、50℃の温度で、体積比でアセトン:水が1:1である、[24]に記載の方法。
[27] 未分化リンパ腫キナーゼによって媒介される障害の治療のための医薬を調製するための、[1]に記載の5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの実質的に純粋な結晶形の使用。
[28] 未分化リンパ腫キナーゼによって媒介される障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、[1]に記載の5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの実質的に純粋な結晶形の有効量を投与することを含む方法。
[29] 前記障害は、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、肺、気管支、前立腺、乳房(散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む)、膵臓、消化器癌、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、腹部、胃、神経膠腫、膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、脳腫瘍、口腔および咽頭、喉頭、小腸、ならびに黒色腫から選択される癌である、[28]に記載の方法。
Claims (18)
- 7.2°、8.1°、10.8°、12.0°、12.4°、13.4°、14.4°、14.8°、15.7°、16.9°、17.7°、18.5°、19.0°、19.5°、20.0°、20.3°、21.1°、21.6°、22.4°、22.6°、23.0°、24.1°、24.5°、25.5°、26.0°、26.2°、27.0°、27.3°、28.3°、29.0°、29.1°、30.6°、31.3°、32.8°、33.5°、34.2°、および36.4°(2θ角度)の回折角度に極大を有する粉末X線回折ピークを示す、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形A。
- 示差走査熱量測定により測定した場合に174℃の融点を有する、請求項1に記載の結晶形。
- 熱重量分析によって測定した場合に250℃超の分解点、および200℃で0.1%の乾燥時重量減少を有する、請求項1に記載の結晶形。
- 3440.4、3318.9、2973.7、2931.3、2921.7、1596.8、1562.1、1498.4、1442.5、1409.7、1382.7、1311.4、1284.4、1270.9、1251.6、1224.6、1139.7、1126.2、1139.7、1126.2、1105.0、1081.9、1049.1、1020.2、1012.5、952.7、937.3、894.8、877.5、860.1、848.5、817.7、798.4、781.0、763.7、756.0、732.8、686.6、665.3、644.1、586.3、および543.8(波数単位cm−1)に特徴的な赤外吸収バンドを有する、請求項1に記載の結晶形。
- 1.0重量%未満の総不純物を有する、請求項1に記載の結晶形。
- 0.5重量%未満の総不純物を有する、請求項1に記載の結晶形。
- 0.1重量%未満の総不純物を有する、請求項1に記載の結晶形。
- 5.1°、5.5°、5.6°、9.5°、9.6°、10.1°、11.0°、11.8°、12.1°、12.6°、13.7°、14.5°、14.9°、15.2°、16.1°、16.6°、16.7°、17.0°、17.1°、17.5°、17.7°、18.0°、18.8°、19.0°、19.3°、19.5°、20.5°、20.9°、21.5°、21.9°、22.1°、22.4°、22.8°、23.2°、23.7°、23.9°、24.3°、24.5°、24.8°、25.1°、25.4°、25.9°、26.4°、26.8°、27.8°、28.1°、28.6°、29.1°、29.6°、29.8°、30.6°、31.6°、32.7°、33.5°、34.2°、35.4°、35.6°、および36.8°(2θ角度)の回折角度に極大を有する粉末X線回折ピークを示す、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形B。
- 示差走査熱量測定により測定した場合に162℃の融点を有する、請求項8に記載の結晶形。
- 熱重量分析によって測定した場合、250℃超の分解点、および200℃で0.05%の乾燥時重量減少を有する、請求項8に記載の結晶形。
- 3418.7、3309.5、3202.3、2976.2、2936.3、2806.9、2731.8、1683.9、1652.8、1598.4、1568.9、1507.0、1483.5、1447.1、1411.0、1314.9、1288.1、1261.1、1220.8、1195.7、1170.8、1140.1、1124.6、1083.2、1053.3、1010.1、947.1、874.5、776.0、758.7、734.5、706.5、678.5、652.1、586.3、544.7、519.1、472.6、および456.8(波数単位cm−1)に特徴的な赤外吸収バンドを有する、請求項8に記載の結晶形。
- 1.0重量%未満の総不純物を有する、請求項8に記載の結晶形。
- 0.5重量%未満の総不純物を有する、請求項8に記載の結晶形。
- 0.1重量%未満の総不純物を有する、請求項8に記載の結晶形。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形の調製方法であって、溶媒中の5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩と、少なくとも2当量の水酸化ナトリウム水溶液とを反応させるステップを含み、
前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ギ酸、酢酸、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはアセトンと水との混合物である、
方法。 - 水性アセトン溶媒中の5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの請求項8に記載の結晶形Bの懸濁液に少量の請求項1に記載の結晶形Aを加えることにより、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形Bを、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形Aに変換する方法。
- 加えられた結晶形Aの量が1.0重量%以下である、請求項16に記載の方法。
- 水性アセトン溶媒中の5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの請求項8に記載の結晶形Bの懸濁液を加熱することにより、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形Bを、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの請求項1に記載の結晶形Aに変換する方法。
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