JP5856555B2 - 自己緩衝タンパク質製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、タンパク質製剤、とりわけ医薬タンパク質に関する。特に本発明は、自己緩衝バイオ医薬タンパク質組成物、および該組成物の設計、製造および使用の方法に関する。さらに本発明は、動物(獣医学)および/またはヒトに対する医学的使用のための医薬タンパク質組成物およびこれに関連する方法に関する。
医薬品生産と製剤工程の多くの態様はpH感受性である。最終医薬品の正確なpHの維持は、その安定性、有効性および有効期間には重大な意味を持ち、またpHは、許容可能であり且つ安全で有効な投与用の製剤の設計において重要な考慮事項である。
従って、特定の好ましい実施形態において本発明が提供する多様な目的および態様の1つは、タンパク質を含むタンパク質製剤、特に、所望のpHを維持するための追加の緩衝剤を必要とせずにタンパク質自身によって緩衝される医薬タンパク質を含む製薬上許容される製剤、および該製剤中でタンパク質が実質的に唯一の緩衝剤である(すなわち他の成分は、存在しているとしても製剤中で緩衝剤としては実質的に作用しない)タンパク質製剤である。
本明細書で用いる様々な用語および語句に属する意味を、以下に具体的に説明する。
pH = - log[H3O+]
という周知の、一般的な定義に従って用いられる。
本発明は、特に自己緩衝タンパク質製剤(特にバイオ医薬タンパク質製剤)、この製剤の製造方法、また特にこの製剤の使用方法を初めて提供するものである。本発明により、所要のpH範囲内で、その目的の用途に適した濃度で十分な緩衝能を提供する任意のタンパク質を本発明の自己緩衝タンパク質製剤として製造することができる。本発明は、天然タンパク質と、「工学的に操作された」タンパク質の両方、特に以下でさらに論じるバイオ医薬タンパク質を含み、様々なタンパク質を用いて実施することができる。
「緩衝」の広く認められた定義は、酸または塩基を添加したときの、組成物のpH変化に対する抵抗性である。このため緩衝能は、pH変化に抵抗する組成物の能力として定義されることが多い。
pH = log {[5 mM] NaOAc / [5 mM] HOAc} + 4.76
従って、この緩衝液のpHを上昇させるために必要とされる一価の強塩基の濃度Xは:
4.76〜5.76は、5.76 = log {[5 mM + X mM] NaOAc / [5 mM - X mM] HOAc} + 4.76、
従って:
1.00 = log {[5 mM + X mM] NaOAc / [5 mM - X mM] HOAc}
10.0 = [5 mM + X mM] NaOAc / [5 mM - X mM] HOAc
10.0 = (5 mM + X mM) / (5 mM - X mM)
50 mM - 10X mM= 5 mM + X mM
11X mM = 45 mM
X = 4.09 mM、
であり、
1リットルにつき:
(4.09 x 10-3モル/リットル)(1リットル)(1当量/モル) = 4.09 x 10-3当量を生じさせる。
本発明の特定の好ましい実施形態において、緩衝能の基準は経験的標準である。この点について好ましい経験的標準の1つは、特定の緩衝剤を特定の濃度で含有し、水以外の成分を含まないか、または1以上の他の特定の成分を各々特定の濃度で含有する水溶液の、特定の温度および特定のpHにおける特定の体積である。
緩衝能標準は、分析化学の確立された方法を用いて調製することができる。例えば、ANALYTICAL CHAMISTRY, 第3版, Douglas A. SkoogおよびDonald M. West, Holt, Rinehart and Winston, New York (1979)、の特に第9章(186-226頁)、第10章(227-233頁)、および583-588頁に記載の方法;TEITZ TEXTBOOK OF CLINICAL CHEMISTRY, 第3版, BurtisおよびAshwood編, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA (1999)、特に、緩衝液の調製と較正の一般的な実験技術に関する第1章および表50-13〜50-16;THE TOOLS OF BIOCHEMISTRY, Terrance G. Cooper, John Wiley & Sons, New York, NY (1977)、特に第1章、1-35頁、また表1-3、1-4、および1-5ならびにこれらに関する本文;PROTEIN PURIFICATION PRINCIPLES AND PRACTICE、第3版、Robert K. Scopes, Springer-Verlag, New York, NY (1994)、特に160-164頁、特にこの頁中表 6.4および6.5ならびにこれらに関する本文、第12章、第3項、324-333頁、特にこの頁中表12-4および12-5ならびにこれらに関する本文、また別表Cの全体:Buffers for Use in Protein Chemistry;ならびにREMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 第21版, Beringerら編, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005),特に緩衝剤、緩衝液、緩衝能等に関する部分を参照されたい。各文献は、特に本発明による緩衝液および緩衝能標準の調製および使用に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
緩衝能を測定するための標準液とサンプルの滴定は、周知の、日常的な方法を用いて行うことができる。滴定は手動で行うことができる。滴定は、自動滴定装置を用いて実施することもできる。この点について、本発明の使用に適した広範囲の自動滴定装置が多くの業者から市販されている。この点に関する本発明の使用に好適な方法は、緩衝標準の調製および較正に関して上で引用された参考文献に記載される方法と同じであり、各文献は、特に緩衝能を測定するための既知のおよび未知の溶液の滴定に関する部分において、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
a. タンパク質の水素平衡と緩衝能の測定
タンパク質は、常に多くの酸性の構成要素と塩基性の構成要素を含有する。結果として、タンパク質の水素イオン平衡は、極めて複雑である。実際、所与の環境におけるタンパク質の水素イオン平衡の完全な説明は、現在の理論的方法およびコンピュータによる方法を超えている。従って、タンパク質緩衝能の経験的測定が好ましい。タンパク質水素平衡の正確な経験的測定のために開発され、当業者が使用可能で、また当業者に日常的に用いられる方法は、本発明の自己緩衝タンパク質製剤の開発に関するタンパク質の緩衝特性の測定に十分に適している。このように、タンパク質のpH滴定曲線は、周知の方法(例えば、Tanfordとその同僚のリボヌクレアーゼに関するpH滴定研究に記載され、例示される方法)により本発明に従って測定することができる。T. Shedlovsky(編), ELECTROCHEMISTRY IN BIOLOGY AND MEDICINE, John Wiley and Sons, New York, 1955, 第13章;C. TanfordおよびJ.D. Hauenstein, J. Am. Chem. Soc. 78, 5287 (1956)、C. Tanford, PHYSICAL CHEMISTRY OF MACROMOLECULES, John Wiley and Sons, New York, 1961, 特に554-567頁を参照されたい。上記の文献は全て、特にタンパク質の水素イオン滴定ならびにタンパク質の緩衝作用と緩衝能の測定に関する部分において参照により本明細書に組み込まれる。
タンパク質中の水素のイオン化は複雑であるが、一般用語では、アミノ酸側鎖のイオン化水素によって規定されるpH範囲と、末端アミノ基および末端カルボキシル基によって規定されるpH範囲とに分けることができる。ポリペプチド中の末端カルボキシル基のpKaは、典型的にはほぼ3.1である。アスパラギン酸とグルタミン酸の側鎖の酸性水素のpKaは、ほぼ4.4である。ポリペプチド中のヒスチジンのpKaはほぼ6.0である。末端アミノ基の水素イオン化pKaは、典型的にはほぼ7.5である。システイン中のスルフヒドリル基のpKaは、ほぼ8.5である。チロシンの水酸基とリシンのアミンは、両方ともほぼ10のpKaを有する。アルギニンのpKaはほぼ12である。
本明細書に開示される発明は、所望の製剤に必要とされるタンパク質濃度等のパラメータ内の所望のpH範囲で十分な緩衝能をもたらす任意のタンパク質を用いて実施することができる。この点について好ましいタンパク質は、動物および/またはヒトに対する治療上の使用、特にヒトに対する治療上の使用のための医薬タンパク質である。同様に好ましいタンパク質は、水溶液中で可溶なタンパク質、特に比較的高濃度で可溶なタンパク質および長時間安定なタンパク質である。さらに好ましいタンパク質は、所望の緩衝作用のpHに近い側鎖水素のイオン化定数を有する溶媒接触可能なアミノ酸を比較的多数含むタンパク質である。
本発明による特に好ましいタンパク質は、天然の抗体に生じ、また天然の抗体を構成するアミノ酸配列と同一の配列(例えば、血清および抗血清中で生じるアミノ酸配列)を有する重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドなどの抗体ポリペプチドであり、例えば、自然の源から単離されるポリペプチドおよびタンパク質、ならびにハイブリドーマ技術、内因性遺伝子の活性化(例えば、相同組み換えまたは非相同組み換えによる)、内因性転写制御領域の制御下での外因性遺伝子の発現、外因性発現構築物の発現、半合成およびde novo合成により製造されるポリペプチドおよびタンパク質が挙げられる。上記の技術は、本発明による抗体ポリペプチドおよび抗体タンパク質を製造するために用いることができる、抗体ならびに抗体関連ポリペプチドおよび抗体関連タンパク質の製造に一般的に用いられる技術の一部である。
同様にこの点に関して本発明の好ましいタンパク質は、抗体と他の種類の標的結合タンパク質、およびこれに関連するタンパク質またはこれから誘導されるタンパク質、ならびにタンパク質リガンド、およびこれから誘導されるタンパク質またはこれに関連するタンパク質である。この点について特に好ましいリガンド結合タンパク質は、シグナルタンパク質およびエフェクタータンパク質に結合するタンパク質、およびこれらに関連するタンパク質またはこれらから誘導されるタンパク質である。
(i) CDタンパク質、例えば、限定するものではないが、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、およびCD34;
(ii) HER受容体ファミリータンパク質、例えば、HER2、HER3、HER4、およびEGF受容体;
(iii) 細胞接着分子、例えば、LFA-1、Mol、p150、95、VLA-4、ICAM-1、VCAM、およびαv/β3 インテグリン;
(iv) 成長因子、例えば、限定するものではないが、血管内皮成長因子(「VEGF」);成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、成長ホルモン放出因子、副甲状腺ホルモン、ミューラー阻害物質、ヒトマクロファージ炎症タンパク質(MIP-1-α)、エリスロポエチン(EPO)、神経成長因子(例えばNGF-β)、血小板由来成長因子(PDGF)、線維芽細胞成長因子(例えばaFGFとbFGF)、表皮成長因子(EGF)、形質転換成長因子(TGF)(例えば、特にTGF-αとTGF-β(例えばTGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、またはTGF-β5))、インスリン様成長因子IおよびII(IGF-IとIGF-II)、脱(1-3)-IGF-I(脳IGF-I)、ならびに骨誘導因子;
(v) インスリンおよびインスリン関連タンパク質、例えば、限定するものではないが、インスリン、インスリンA鎖、インスリンB鎖、プロインスリン、およびインスリン様成長因子結合タンパク質;
(vi) 凝集および凝集関連タンパク質、例えば、特に因子VIII、組織因子、フォン・ヴィレブランド因子、タンパク質C、α-1-抗トリプシン、プラスミノーゲン活性化因子(例えばウロキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子(「t-PA」))、ボンバジン、トロンビン、ならびにトロンボポエチン;
(vii) コロニー刺激因子(CSF)、例えば以下の、特にM-CSF、GM-CSF、およびG-CSF;
(viii) 他の血液タンパク質および血清タンパク質、例えば、限定するものではないが、アルブミン、IgE、および血液型抗原;
(ix) 受容体および受容体関連タンパク質、例えば、flk2/flt3受容体、肥満(OB)受容体、成長ホルモン受容体、およびT細胞受容体;
(x) 神経栄養因子、例えば、限定するものではないが、骨誘導神経栄養因子(BDNF)およびニューロトロフィン-3、-4、-5、または-6(NT-3、NT-4、NT-5、またはNT-6);
(xi) リラキシンA鎖、リラキシンB鎖、およびプロリラキシン;
(xii) インターフェロン、例えば、インターフェロンα、β、およびγ;
(xiii) インターロイキン(IL)、例えば、IL-1〜IL-10;
(xiv) ウイルス抗原、例えば、限定するものではないが、AIDSエンベロープウイルス抗原;
(xv) リポタンパク質、カルシトニン、グルカゴン、心房性ナトリウム利尿因子、肺界面活性剤、腫瘍壊死因子αおよびβ、エンケファリナーゼ、RANTES(ランテス、通常はT細胞から発現および分泌され、活性化の際に調節される)、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、デオキシリボヌクレアーゼ(Dnase)、インヒビン、およびアクチビン;
(xvi) インテグリン、タンパク質AまたはD、リウマチ因子、免疫毒素、骨形成タンパク質(BMP)、スーパーオキシドジスムターゼ、表面膜タンパク質、崩壊促進因子(DAF)、AIDSエンベロープ、輸送タンパク質、ホーミング受容体、アドレシン、調節タンパク質、イムノアドヘシン、抗体;および
(xvii) 上記のいずれかの生物学的に活性なフラグメントまたは変異体。
特定の具体的なタンパク質は、特定の抗体および抗体関連タンパク質、例えば、直下に、また本明細書の他の箇所に挙げられるペプチド抗体である。
上記のおよび下記の全てのタンパク質に関して特に好ましいタンパク質としては、上記の結合タンパク質、特に医薬結合タンパク質の基準アミノ酸配列、例えば基準タンパク質のGenBankまたは他の基準配列と、アミノ酸配列が70%以上、特に80%以上、極めて特に90%以上、さらに極めて特に95%以上、特に97%以上、極めて特に98%以上、さらに極めて特に99%以上同一の領域を含むタンパク質が挙げられる。
タンパク質医薬品の製剤化に従来利用されていた多くの試薬と方法は、本発明の様々な態様および好ましい実施形態による自己緩衝タンパク質組成物の製剤化に用いることができる。しかし、本発明の自己緩衝タンパク質製剤においては、緩衝は、従来の製剤のように緩衝剤からではなく、実質的に完全に該タンパク質自体からもたらされる。さらに、本発明の様々な態様および好ましい実施形態による自己緩衝タンパク質製剤は、このような緩衝剤を実質的に含まない。
上記のとおり、本発明の態様による特定の実施形態は、自己緩衝タンパク質組成物、特にタンパク質(特に医薬タンパク質)に加えて、この項および本明細書の他の箇所に具体的に記載されるような1種以上の賦形剤を含む医薬タンパク質組成物を提供する。この点に関し賦形剤は、本発明において、以下の広範囲の目的、例えば製剤の物理的、化学的、または生物学的特性の調整、粘度の調整、および/または有効性を改善するためおよび/またはこのような製剤を安定化させるための本発明の処理、ならびに例えば、製造、輸送、保存、使用前処理、投与の間またその後に生じるストレスに起因する劣化および損傷に対する処理に使用される。
塩は、例えば、自己緩衝製剤のイオン強度および/または等張性を調整するためおよび/または本発明による自己緩衝タンパク質組成物の自己緩衝タンパク質または他の成分の溶解度および/または物理的安定性を改良するために、本発明の特定の好ましい実施形態にしたがって使用することができる。
遊離のアミノ酸は、本発明の様々な好ましい実施形態によるタンパク質製剤中で、幾つか例を挙げれば、増量剤、安定剤および抗酸化物質として使用することができる。しかし、本発明による自己緩衝タンパク質製剤に含まれるアミノ酸は、緩衝作用をもたらさない。この理由により、顕著な緩衝能を有するアミノ酸は用いられず、これらのアミノ酸が顕著な緩衝活性を有するpHの前後の任意のpHでは用いられず、または低濃度で使用されるため、結果として、製剤中のアミノ酸の緩衝能は、顕著ではない。これは、特に医薬製剤中で緩衝として一般的に用いられるヒスチジンおよび他のアミノ酸の場合に当てはまる。
ポリオールとしては、糖(例えば、マンニトール、スクロース、およびソルビトール)ならびに多価アルコール(例えば、グリセロールおよびプロピレングリコール)、また、本明細書における考察の目的のため、ポリエチレングリコール(PEG)および関連物質が挙げられる。ポリオールはコスモトロピック(水に強い親和性をもつ)である。これらは、液体製剤および凍結乾燥製剤の両方において、物理的および化学的分解過程からタンパク質を保護するために有用な安定化剤である。ポリオールは、製剤の張度の調整にも役立つ。
タンパク質分子は、気体と液体、固体と液体、および液体と液体の界面における、表面での吸着および変性ならびに結果として生じる凝集の影響を受けやすい。これらの影響は、通常、タンパク質濃度と反比例する。これらの有害な相互作用は、通常、タンパク質濃度と反比例し、典型的には製品の輸送中および取扱中に生じる物理的攪拌により悪化する。
様々な方法が、医薬製剤中のタンパク質の有害な酸化をもたらし得る。タンパク質の有害な酸化は、医薬製剤中で適正レベルの周辺酸素および温度を維持し、光への曝露を避けることによってある程度防ぐことができる。タンパク質の酸化的分解を防ぐため、抗酸化賦形剤も使用することができる。この点について有用な抗酸化物質は、還元剤、酸素/フリーラジカル捕捉剤、およびキレート剤である。本発明による治療用タンパク質製剤のための抗酸化物質は、好ましくは水溶性であり、製品の有効期間を通じてタンパク質の活性を維持する。EDTAは、この点に関して本発明の好ましい抗酸化物質であり、本発明において、酸性線維芽細胞成長因子の製剤ならびにKineret(登録商標)およびOntak(登録商標)などの製品において用いられてきた方法とほぼ同様に用いることができる。
本発明による製剤は、タンパク質の補因子であって、タンパク質配位錯体を形成するために必要な金属イオン(例えば、特定のインスリン懸濁剤を形成するために必要な亜鉛)を含み得る。金属イオンは、タンパク質を分解する一部の過程も阻害し得る。しかし、金属イオンは、タンパク質を分解する物理的および化学的過程をも触媒する。
保存剤は、同じ容器からの1回以上の取り出しを伴う複数回投与の非経口製剤を開発する場合に必要となる。保存剤の主な機能は、微生物増殖を妨げ、該医薬品の有効期間または使用期間を通じて製品の無菌性を確保することである。一般的に用いられる保存剤としては、ベンジルアルコール、フェノールおよびm-クレゾールが挙げられる。保存剤には、小分子非経口剤と共に使用されてきた長い歴史があるが、保存剤を含むタンパク質製剤の開発は困難である。保存剤は、ほぼ必ず、タンパク質上で不安定化効果(凝集)を有し、これが複数回投与タンパク質製剤におけるこれらの使用を制限する主な要因となる。現在まで、大部分のタンパク質薬は、単回使用のためにのみ製剤化されている。しかし、複数回投与製剤ができれば、患者にとって便利になり、市場性が高まるというさらなる利点を有する。好例は、ヒト成長ホルモン(hGH)であり、この保存製剤の開発は、より便利な、多用途の注射ペンの発表を商品化に導いた。少なくとも4種類の、hGHの保存製剤を含むこのようなペンデバイスが現在市販されている。Norditropin(登録商標)(液剤、Novo Nordisk)、Nutropin AQ(登録商標)(液剤、Genentech) & Genotropin(凍結乾燥型-二腔カートリッジ, Pharmacia & Upjohn)はフェノールを含み、一方Somatrope(登録商標)(Eli Lilly)は、m-クレゾールと共に製剤化される。
非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射液剤または懸濁剤の形態であってよい。これらの液剤と懸濁剤は、滅菌粉末剤または顆粒剤から、経口投与用製剤中で使用するための1種以上の上記の担体または希釈剤を用いて、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって調製することができる。
本発明の特定の実施形態による医薬組成物は、吸入に好適であり得る。経肺投与用に、本発明の医薬組成物は、エアロゾル形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器を用いる形態で投与することができる。例えば、結合剤は、吸入用の乾燥粉末として製剤化することができる。吸入溶液は、エアロゾル送達用の推進剤を用いて製剤化することもできる。さらに別の実施形態において、溶液は噴霧することができる。経肺投与は、化学修飾されたタンパク質の経肺送達を記載した国際特許出願第PCT/US94/001875号にさらに記載されている。
経口投与用に、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態とすることができる。本発明の医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含む投与単位の形態で製造される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。この点に関して本発明による経口投与用製剤は常法で製造することが可能であり、ここで、製剤中の緩衝は、本明細書中の他の箇所に記載される自己緩衝タンパク質によりもたらされる。
本明細書中に記載される、本発明において役立ち得る付加的な製剤には、持続送達製剤と制御送達製剤がある。本発明の様々な態様および好ましい実施形態により使用し得るこのような持続送達製剤と制御送達製剤を製造するための技術は当業者に周知である。これらの技術には、リポソーム担体、生体内分解性マイクロ粒子、多孔質ビーズ、および半透過性ポリマーマトリクスを用いる送達方法、例えば国際特許出願第PCT/US93/00829号;米国特許第3,773,919号;欧州特許第58,481号;Sidmanら, Biopolymers, 22:547-556 (1983);Langerら, J. Biomed. Mater. Res., 15:167-277, (1981);Langerら, Chem. Tech., 12:98-105(1982);欧州特許第133,988号;Eppsteinら, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 82:3688-3692 (1985);欧州特許第36,676号;欧州特許第88,046号;および欧州特許第143,949号に記載される送達方法があり、各文献は、特に本明細書中に記載される本発明の自己緩衝持続-および制御送達医薬タンパク質製剤に関する部分においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
in vivo投与に使用される本発明の医薬組成物は、通常は滅菌されていなければならない。滅菌は、滅菌濾過膜を通した濾過により達成される。組成物が凍結乾燥されている場合、この方法を用いる滅菌は、凍結乾燥および再構成の前または後のいずれかに行うことができる。非経口投与用の組成物は、凍結乾燥形態でまたは溶液中で保存することができる。さらに、非経口組成物は通常、滅菌されたアクセス口を有する容器、例えば、皮下注射針で穴を開けられる止め具を有する静脈用液剤バッグまたはバイアルの中に入れられる。
本発明の医薬組成物は、一旦製剤化されると、液剤、懸濁剤、ゲル剤、エマルション剤、固形剤、または脱水もしくは凍結乾燥させた粉末剤として滅菌バイアル中に保存することができる。このような製剤は、使用準備済の形態または投与前の再構成を必要とする形態(例えば凍結乾燥形態)のいずれかの形で保存することができる。
本発明による自己緩衝タンパク質組成物、特に自己緩衝医薬タンパク質組成物は、該組成物の自己緩衝タンパク質に加えて、1種以上の付加薬剤を含み得る。このような薬剤は、タンパク質であってもよく、または他の種類の薬剤であってもよい。このような薬剤には、任意の障害または疾患の予防または治療用の薬剤がある。このような薬剤としては、例えば、抗生物質および抗真菌剤が挙げられる。また、付加薬剤はヒトの障害を治療するための薬剤も含み、例えば、限定するものではないが、幾つかの例として、炎症性疾患、癌、代謝障害、神経障害および腎臓障害の治療用薬剤が挙げられる。これに関して、本発明において用いることができる薬剤としては、自己緩衝組成物の作用を増大させ、および/またはこれらの投与の任意の望ましくない副作用を防ぎ、改善しもしくは治療するために有用な薬剤も挙げられる。
本発明による組成物は、タンパク質、特に医薬タンパク質を製造し、製剤化し、また使用するための周知の、日常的方法を用いて製造することができる。本発明の多くの態様の特定の好ましい実施形態において、本発明の組成物の製造方法は、残留緩衝剤を除去するための対イオンの使用を含む。この点について、対イオンという用語は、組成物の製造中に、該組成物から緩衝剤を置換させる役割を果たす、任意の極性のまたは荷電した構成成分である。この点に関して有用な対イオンとしては、例えば、グリシン、塩化物、硫酸塩、およびリン酸塩が挙げられる。これに関して対イオンという用語は、置換イオンとほぼ同じものを意味するために用いられる。
本発明による製剤は、様々な実施形態において、被験体への治療薬投与の分野における当業者に周知の様々な好適な経路で投与することができる。この点に関する本発明の実施形態において、本明細書の他の箇所に記載されるとおり、1種以上の製剤が消化管経由で投与される。他の実施形態において、本明細書の他の箇所に記載されるとおり、1種以上の製剤が非経口的に投与される。様々な実施形態において、1種以上の製剤は、非経口的に投与される1種以上の他の製剤と組み合わせて消化管経由で投与することができる。
投与する自己緩衝タンパク質製剤の量、およびこの製剤を用いて疾患状態を治療するための投与レジメンは、様々な要因、例えば被験体の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、ならびに利用する特定の製剤によって決まる。特に量は、投与されるタンパク質治療剤およびこれと組み合わせて投与される任意の他の治療剤によって決まる。投与量は、本発明による製剤に関して、この目的のために十分に確立された通例の製薬法を用いて決定することができる。
本発明の製剤は、特定の患者の年齢、性別、体重、および症状などの要因、ならびに投与される製剤(例えば、固形製剤対液体製剤)を考慮して、医学および獣医学分野の当業者に周知の投与量また技術により投与することができる。ヒトまたは他の哺乳動物用の投与量は、当業者による過度の実験を要することなく、本明細書の開示、本明細書に引用される文献、および当技術分野の知識から決定することができる。
好ましい実施形態において、本発明による自己緩衝医薬タンパク質組成物は、多様な疾患および障害を患っている複数の被験体を治療するために役立つ。本明細書の他の箇所で言及されるように、本発明は特に、広範囲の疾患関連の標的に特異的なFcエフェクター機能および結合ドメインを含むことが可能であり、疾患の治療に役立つ医薬抗体、抗体由来医薬タンパク質、および抗体関連医薬タンパク質の自己緩衝組成物を提供する。これらのタンパク質とその自己緩衝組成物は本明細書の上記に詳細に記載されており、これらの標的に関連する様々な障害および疾患の治療におけるこれらの使用もまた記載される。製剤方法、投与方法、投与量、および投与方法を含む本発明の組成物の使用方法は、全て上記に具体的に記載される。本発明の任意の特定の組成物の製剤化および投与は、本発明の説明により提供される指針を考慮に入れて、当技術分野における周知の日常的技術を用いて特定の疾患の治療に合うように調整することができる。本発明の様々な態様および好ましい実施形態による自己緩衝医薬タンパク質製剤を用いて有効に治療される疾患には、幾つか挙げるとすれば、炎症性疾患、癌、代謝障害、神経障害および腎障害がある。
本発明はまた、自己緩衝タンパク質製剤を含むキット、特に1つ以上の容器に自己緩衝医薬タンパク質製剤とその使用に関する説明書とを含むキット、特に、製剤がヒトへの使用に製薬上許容される製剤であるキットも提供する。好ましいキットには、1つ以上の容器に本発明の自己緩衝タンパク質製剤および1つ以上の別文書、キットの内容物および/またはその使用に関する情報を含むキット、特に、該タンパク質がヒトの疾患の治療のために製剤化されたバイオ医薬タンパク質であるキットがある。
本発明の様々な態様を以下に示す。
1.医薬タンパク質を含む組成物であって、該組成物のpH、21℃、一気圧、および大気との平衡状態において、該タンパク質は、該同一条件下で、pH 5.0〜4.0またはpH 5.0〜5.5のpH範囲の純水中の約4.0 mM 酢酸ナトリウム緩衝液の緩衝能以上の単位体積あたりの緩衝能を有し、さらに、該タンパク質の緩衝能を除いた該同一条件下での該組成物の単位体積あたりの緩衝能は、同条件下で、pH範囲5.0〜4.0または5.0〜5.5のpH範囲の純水中の2.0 mM 酢酸ナトリウム緩衝液の単位体積あたりの緩衝能以下であり、該組成物は、医薬用途の承認を与える法的権限を持つ当局により医薬用途が承認されているものである、前記組成物。
2.医薬タンパク質を含む組成物であって、該組成物のpH、21℃、一気圧、および大気との平衡状態において、該タンパク質は、少なくとも1.50 mEq/リットル-pH単位の単位体積あたりの緩衝能を有し、さらに、その緩衝能を除いた該組成物の単位体積あたりの緩衝能は0.5 mEq/リットル-pH単位より小さく、該組成物は、医薬用途の承認を与える法的権限を持つ当局により医薬用途が承認されているものである、前記組成物。
3.前記タンパク質が、前記組成物の緩衝能の少なくとも80%の緩衝能を与える、上記1に記載の組成物。
4.前記タンパク質の濃度が、約20〜400mg/mlである、上記3に記載の組成物。
5.前記タンパク質の緩衝作用により維持されるpHが約3.5〜8.0である、上記4に記載の組成物。
6.前記タンパク質の緩衝作用により維持されるpHが約4〜6である、上記5に記載の組成物。
7.1種以上の製薬上許容される塩をさらに含み、総塩濃度は150 mM未満である、上記5に記載の組成物。
8.1種以上の製薬上許容される塩をさらに含み、総塩濃度は100 mM未満である、上記7に記載の組成物。
9.1種以上の製薬上許容されるポリオールをさらに含む、上記5に記載の組成物。
10.前記ポリオールが、1種以上のソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロースまたはグリセロールである、上記9に記載の組成物。
11.1種以上の製薬上許容される界面活性剤をさらに含む、上記5に記載の組成物。
12.前記界面活性剤が、1種以上のポリソルベート20、ポリソルベート80、他のソルビタンの脂肪酸エステル、ポリエトキシレート、およびポロキサマー188である、上記11に記載の組成物。
13.1種以上の製薬上許容される界面活性剤をさらに含む、上記9に記載の組成物。
14.1種以上の製薬上許容される、浸透バランス剤;抗酸化物質;抗生物質;抗真菌剤;増量剤;凍結乾燥保護剤;消泡剤;キレート剤;保存剤;着色剤;鎮痛剤;または付加薬剤をさらに含む、上記1に記載の組成物。
15.1種以上の製薬上許容される、浸透バランス剤;抗酸化物質;抗生物質;抗真菌剤;増量剤;凍結乾燥保護剤;消泡剤;キレート剤;保存剤;着色剤;鎮痛剤;または付加薬剤をさらに含む、上記5に記載の組成物。
16.1種以上の製薬上許容される:浸透バランス剤;抗酸化物質;抗生物質;抗真菌剤;増量剤;凍結乾燥保護剤;消泡剤;キレート剤;保存剤;着色剤;鎮痛剤;または付加薬剤をさらに含む、上記7に記載の組成物。
17.前記タンパク質が:抗体、Fabフラグメント、Fab 2 フラグメント、Fab 3 フラグメント、Fcフラグメント、scFvフラグメント、ビス-scFvフラグメント、ミニボディー(minibody)、二量体(diabody)、三量体(triabody)、四量体(tetrabody)、VhHドメイン、V-NARドメイン、V H ドメイン、V L ドメイン、ラクダ型Ig、Ig NAR、リセプチボディ(receptibody)、ペプチド抗体(peptibody)、またはこれらの変異体もしくは誘導体またはこれらに関連するタンパク質、またはこれらの改変体であるか、あるいはこれらを含む、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
18.前記タンパク質が、Fcフラグメントもしくはその一部、またはFcフラグメントもしくはその一部の変異体もしくは誘導体、またはFcフラグメントもしくはその一部に関連するタンパク質、またはこれらのいずれかの改変体を含む、上記17に記載の組成物。
19.前記タンパク質が、一対の同種結合部分の第一結合部分をさらに含む、上記18に記載の組成物。
20.前記タンパク質が、CDタンパク質、HER受容体ファミリータンパク質、細胞接着分子、成長因子、神経成長因子、線維芽細胞成長因子、形質転換成長因子(TGF)、インスリン様成長因子、骨誘導因子、インスリンおよびインスリン関連タンパク質、凝集および凝集関連タンパク質、コロニー刺激因子(CSF)、他の血液タンパク質および血清タンパク質血液型抗原;受容体、受容体関連タンパク質、成長ホルモン受容体、T細胞受容体;神経栄養因子、ニューロトロフィン、リラキシン、インターフェロン、インターロイキン、ウイルス抗原、リポタンパク質、インテグリン、リウマチ因子、免疫毒素、表面膜タンパク質、輸送タンパク質、ホーミング受容体、アドレシン、調節タンパク質、ならびにイムノアドヘシンの1つ以上に特異的に結合するタンパク質からなる群から選択される、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
21.前記タンパク質が、OPGL特異的結合タンパク質、ミオスタチン特異的結合タンパク質、IL-4受容体特異的結合タンパク質、IL1-R1特異的結合タンパク質、Ang2特異的結合タンパク質、NGF-特異的結合タンパク質、CD22特異的結合タンパク質、IGF-1受容体特異的結合タンパク質、B7RP-1特異的結合タンパク質、IFNγ特異的結合タンパク質、TALL-1特異的結合タンパク質、幹細胞因子、Flt-3リガンド、およびIL-17受容体からなる群から選択される、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
22.前記タンパク質が、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD34;HER2、HER3、HER4、EGF受容体;LFA-1、Mol、p150、95、VLA-4、ICAM-1、VCAM、αv/β3インテグリン;血管内皮成長因子(「VEGF」);成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、成長ホルモン放出因子、副甲状腺ホルモン、ミューラー阻害物質、ヒトマクロファージ炎症タンパク質(MIP-1-α)、エリスロポエチン(EPO)、NGF-β、血小板由来成長因子(PDGF)、aFGF、bFGF、表皮成長因子(EGF)、TGF-α、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5、IGF-I、IGF-II、デス(1-3)-IGF-I(脳IGF-I)、インスリン、インスリンA鎖、インスリンB鎖、プロインスリン、インスリン様成長因子結合タンパク質;例えば、特に因子VIII、組織因子、フォン・ヴィレブランド因子、タンパク質C、α-1-抗トリプシン、プラスミノーゲン活性化因子、例えばウロキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子(「t-PA」)、ボンバジン(bombazine)、トロンビン、およびトロンボポエチン;M-CSF、GM-CSF、G-CSF、アルブミン、IgE、flk2/flt3受容体、肥満(OB)受容体、脳由来神経栄養因子(BDNF)、NT-3、NT-4、NT-5、NT-6;リラキシンA鎖、リラキシンB鎖、プロリラキシン;インターフェロン-α、-β、および-γ;IL-1〜IL-10;AIDSエンベロープウイルス抗原;カルシトニン、グルカゴン、心房性ナトリウム利尿因子、肺界面活性剤、腫瘍壊死因子-αおよび-β、エンケファリナーゼ、RANTES、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、デオキシリボヌクレアーゼ(Dnase)、インヒビン、およびアクチビン;タンパク質AまたはD、骨形成タンパク質(BMP)、スーパーオキシドジスムターゼ、崩壊促進因子(DAF)の1つ以上に特異的に結合するタンパク質からなる群から選択される、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
23.前記タンパク質が、Actimmune(インターフェロン-γ-1b)、Activase(アルテプラーゼ)、Aldurazme(ラロニダーゼ)、Amevive(アレファセプト)、Avonex(インターフェロンβ-1a)、BeneFIX(ノナコグアルファ)、Beromun(タソネルミン)、Beatseron(インターフェロン-β-1b)、BEXXAR(トシツモマブ)、Tev-Tropin(ソマトロピン)、BioclateもしくはRECOMBINATE(組換え)、CEREZME(イミグルセラーゼ)、ENBREL(エタネルセプト)、Eprex(エポエチンα)、EPOGEN/Procit(エポエチンα)、FABRAZYME(アガルシダーゼベータ)、Fasturtec/Elitek ELITEK(ラスブリカーゼ)、FORTEO(テリパラタイド)、GENOTROPIN(ソマトロピン)、GlucaGen(グルカゴン)、Glucagon(グルカゴン、rDNA由来)、GONAL-F(ホリトロピンアルファ)、KOGENATE FS(オストコグアルファ)、HERCEPTIN(トラスツズマブ)、HUMATROPE(ソマトロピン)、HUMIRA(アダリムマブ)、溶液中インスリン、INFERGEN(登録商標)(インターフェロンアルファコン-1)、KINERET(登録商標)(アナキンラ)、Kogenate FS(抗血友病因子)、LEUKIN(サルグラモスチム組換えヒト顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(rhuGM-CSF))、CAMPATH(アレムツズマブ)、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ)、TNKase(テネクテプラーゼ)、MYLOTARG(ゲムツズマブ オゾガマイシン)、NATRECOR(ネシリチド)、ARANESP(ダルベポエチンアルファ)、NEULASTA(ペグフィルグラスチム)、NEUMEGA(オプレルベキン)、NEUPOGEN(フィルグラスチム)、NORDITROPIN CARTRIDGES(ソマトロピン)、NOVOSEVEN(エプタコグアルファ)、NUTROPIN AQ(ソマトロピン)、Oncaspar(ペガスパルガーゼ)、ONTAK(デニロイキンディフィトックス)、ORTHOCLONE OKT(ムロモナブ-CD3)、OVIDREL(コリオゴナドトロピンアルファ)、PEGASYS(ペグインターフェロンアルファ-2a)、PROLEUKIN(アルデスロイキン)、PULMOZYME(ドルナーゼアルファ)、Retavase(レテプラーゼ)、REBETOL(登録商標)(リバビリン)とINTRON(登録商標)A(インターフェロンアルファ-2b)を含むREBETRON併用療法、REBIF(インターフェロンβ-1a)、REFACTO(抗血友病因子)、REFLUDAN(レピルジン)、REMICADE(インフリキシマブ)、REOPRO(アブシキシマブ)ROFERON(登録商標)-A(インターフェロンアルファ-2a)、SIMULECT(バシリキシマブ)、SOMAVERT(ペグビソマント)、SYNAGIS(登録商標)(パリビツマブ)、Stemben(アンセスチム、幹細胞因子)、THYROGEN、INTRON(登録商標)A(インターフェロンアルファ-2b)、PEG-INTRON(登録商標)(ペグインターフェロンアルファ-2b)、XIGRIS(登録商標)(活性型ドロトレコジンα)、XOLAIR(登録商標)(オマリツマブ)、ZENAPAX(登録商標)(ダクリズマブ)、およびZEVALIN(登録商標)(イブリツモマブチウキセタン)からなる群から選択される、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
24.前記タンパク質が、Ab-hOPGLもしくはそのフラグメント、またはAb-hOPGLもしくはそのフラグメントの変異体もしくは誘導体、またはAb-hOPGL関連タンパク質もしくはそのフラグメント、またはこれらのいずれかの改変体である、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
25.前記タンパク質がAb-hOPGLである、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
26.前記タンパク質が、Ab-hIL4Rもしくはそのフラグメント、またはAb-hIL4Rもしくはそのフラグメントの変異体もしくは誘導体、またはAb-hIL4R関連タンパク質もしくはそのフラグメント、またはこれらのいずれかの改変体である、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
27.前記タンパク質がAb-hIL4Rである、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
28.前記タンパク質が、Ab-hB7RP1もしくはそのフラグメント、またはAb-hB7RP1もしくはそのフラグメントの変異体もしくは誘導体、またはAb-hB7RP1関連タンパク質もしくはそのフラグメント、またはこれらのいずれかの改変体である、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
29.前記タンパク質がAb-hB7RP1である、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物。
30.再構成の際に、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物を与える凍結乾燥物。
31.上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物およびその使用に関する説明書を1つ以上の容器に含むキット。
32.上記30に記載の凍結乾燥物およびその使用に関する説明書を1つ以上の容器に含むキット。
33.上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物を治療に有効な量および経路で被験体に投与することを含んでなる、被験体の治療方法。
34.対イオンを使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物の製造方法。
35.対イオンの存在下で、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、および/または十字流ろ過のいずれか1つ以上を使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記34に記載の組成物の製造方法。
36.イオン交換クロマトグラフィーを使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記35に記載の組成物の製造方法。
37.所望のpH以下のpHを有する無緩衝溶液に対する透析ろ過により残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記1、5、7、9、11、13または14のいずれかに記載の組成物の製造方法。
38.透析ろ過の後、希酸および/または希塩基の添加によりpHが所望のpHに調整される、上記37に記載の組成物の製造方法。
39.再構成の際に、上記20に記載の組成物を与える凍結乾燥物。
40.上記20に記載の組成物およびその使用に関する説明書を1つ以上の容器に含むキット。
41.上記40に記載の凍結乾燥物、およびその使用に関する説明書を1つ以上の容器に含むキット。
42.上記20に記載の組成物を、治療に有効な量および経路で被験体に投与することを含んでなる、被験体の治療方法。
43.対イオンを使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記20に記載の組成物の製造方法。
44.対イオンの存在下で、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、および/または十字流ろ過のいずれか1つ以上を使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記43に記載の組成物の製造方法。
45.イオン交換クロマトグラフィーを使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記43に記載の組成物の製造方法。
46.所望のpH以下のpHを有する無緩衝溶液に対する透析ろ過により残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記20に記載の組成物の製造方法。
47.透析ろ過の後、希酸および/または希塩基の添加によりpHが所望のpHに調整される、上記46に記載の組成物の製造方法。
48.再構成の際に、上記21に記載の組成物を与える凍結乾燥物。
49.上記21に記載の組成物およびその使用に関する説明書を1つ以上の容器に含むキット。
50.上記49に記載の凍結乾燥物およびその使用に関する説明書を1つ以上の容器に含むキット。
51.被験体に、治療に有効な量および経路で、上記21に記載の組成物を投与することを含んでなる、被験体の治療方法。
52.対イオンを使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記21に記載の組成物の製造方法。
53.対イオンの存在下で、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、および/または十字流ろ過のいずれか1つ以上を使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記52に記載の組成物の製造方法。
54.イオン交換クロマトグラフィーを使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記52に記載の組成物の製造方法。
55.所望のpH以下のpHを有する無緩衝溶液に対する透析ろ過により残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記21に記載の組成物の製造方法。
56.透析ろ過の後、希酸および/または希塩基の添加によりpHが所望のpHに調整される、上記55に記載の組成物の製造方法。
57.再構成の際に、上記23に記載の組成物を与える凍結乾燥物。
58.上記23に記載の組成物およびその使用に関する説明書を1つ以上の容器に含むキット。
59.上記57に記載の凍結乾燥物、およびその使用に関する説明書を1つ以上の容器に含むキット。
60.上記23に記載の組成物を、治療に有効な量および経路で被験体に投与することを含んでなる、被験体の治療方法。
61.対イオンを使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記23に記載の組成物の製造方法。
62.対イオンの存在下で、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、および/または十字流ろ過のいずれか1つ以上を使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記61に記載の組成物の製造方法。
63.イオン交換クロマトグラフィーを使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記61に記載の組成物の製造方法。
64.所望のpH以下のpHを有する無緩衝溶液に対する透析ろ過により残留緩衝剤を除去することを含んでなる、上記61に記載の組成物の製造方法。
65.透析ろ過の後、希酸および/または希塩基の添加によりpHが所望のpHに調整される、上記62に記載の組成物の製造方法。
既知の濃度の酢酸塩の原液を、HPLCグレード水中で超高純度の氷酢酸塩を希釈し、その後NaOHを用いて所望の値までpHを滴定することによって調製した。原液を空気および21℃と平衡させた。体積標準(volumetric standard)は濃度1Nに調製し、HPLC水を用いて必要に応じて希釈した。
酢酸塩緩衝液の原液と滴定用溶液は、実施例1に記載のとおりに調製した。この滴定用溶液は、pH 5.0〜5.5に滴定し、HClの代わりにNaOHを用いて滴定を行った点を除いて、実施例1に記載のとおりに滴定した。1、2.5、および5 mM 溶液を滴定するため0.2 N NaOHを使用し、7.5、10、および15 mM 溶液には0.4 N NaOHを使用した。滴定の結果は、図2Aに示す。酢酸塩緩衝液濃度に対する緩衝能の線形の依存性は、図2Bに示す。
酢酸塩緩衝液サンプル中で、分析用SE-HPLCを使用して酢酸塩を測定した。酢酸塩濃度の関数としてのピーク面積の標準曲線は、既知の酢酸塩濃度の緩衝液中の酢酸塩の分析により確立した。試験サンプル中の酢酸塩量は、この標準曲線から内挿した。標準曲線は、図3に示す。試験緩衝液中の酢酸塩の名目量と測定量は、図中の標準曲線の下に表としてまとめる。
10 mM 酢酸塩(名目値)に溶解した原体Ab-hOPGL、5%ソルビトール、pH 5.0を、LABSCALE TFF(登録商標)system(Millipore社)に溶解した5.25%ソルビトール、pH 3.2(HClで調整)に対して、マルチマニホールドカセットを用いて、3 Millipore Pellicon XL 50再生セルロース限外ろ過膜を使用して透析ろ過した。この透析ろ過液は、各製剤の透析ろ過の間に、8〜10回交換した。透析ろ過の後、得られた無緩衝溶液のpHを測定し、0.05 N HClまたは0.05 N NaOHを用いてpH 5.0に調整した。
1、10、30、60、90、および110 mg/mlのAb-hOPGL溶液を、実施例4に記載のとおり滴定用に調製した。前記実施例に記載のとおりNaOHを用いて塩基滴定を行った。1、10、30、および60 mg/mlの溶液には0.2 N NaOHを使用し、90および110 mg/mlの溶液には、0.4 N NaOHを使用した。滴定の結果は、図5のグラフに表す。各濃度のデータについて線形回帰線を示す。緩衝能は、各濃度の回帰線の傾きとして考えられる。
Ab-hOPGL製剤中の残留酢酸塩の量を、実施例3に記載の方法を用いて測定した。結果は酢酸塩濃度のHPLC測定に関する標準曲線を示すグラフで図6に表し、またグラフの下には、異なる濃度のAb-hOPGL製剤について行った測定結果の表を示す。Ab-hOPGL濃度は左側に示し(「名目測定値」)また各Ab-hOPGL濃度の酢酸塩の測定濃度は右側に示す。
自己緩衝Ab-hOPGL製剤を、上記の実施例に記載のとおりに調製し、HClで滴定した。さらに、例えば実施例3に記載のSE-HPLCによる酢酸塩含量の測定に基づいて残留酢酸塩緩衝の寄与を引くことによりデータを調整した。緩衝能は上記のとおり測定した。プラスとマイナス両方のデータセットについて同じ分析を行った。図7に表される結果は、Ab-hOPGL製剤の緩衝能に関する残留酢酸塩の影響を示す。この結果は、残留酢酸塩の緩衝能が、分析した自己緩衝Ab-hOPGL製剤の緩衝能の中ではマイナーな要因であることを明らかにする。
自己緩衝Ab-hOPGL製剤を、上記の実施例に記載のとおりに調製し、NaOHで滴定した。さらに、例えば実施例3に記載のSE-HPLCによる酢酸塩含量の測定に基づいて残留酢酸塩緩衝の寄与を引くことによってデータを調整した。緩衝能は上記のとおりに測定した。プラスとマイナス両方のデータセットについて同じ分析を行った。図8に表す結果は、Ab-hOPGL製剤の緩衝能に対する残留酢酸塩の影響を示す。この結果は、残留酢酸塩の緩衝能が、分析した自己緩衝Ab-hOPGL製剤の緩衝能の中ではマイナーな要因であることを明らかにする。
Ab-hOPGLの自己緩衝製剤を、上記の実施例のとおりに調製した。さらに製剤は、従来の緩衝剤である酢酸塩またはグルタミン酸塩のいずれかを含むように作製した。製剤は全て、60 mg/ml Ab-hOPGLを含有していた。この製剤中のpHとAb-hOPGLの安定性を、4℃で6ヶ月の保存期間中にモニターした。安定性は、保存期間中、製剤中の単量体のAb-hOPGLを測定することによりモニターした。測定は、上記のSE-HPLCを用いて行った。全3種類の製剤に関する結果を図9に示す。パネルAは3種類の製剤中のAb-hOPGLの安定性を示す。自己緩衝製剤中の安定性は、従来の緩衝製剤と同程度に優れている。パネルBはこの3種類の製剤のpH安定性を示す。この場合もやはり、自己緩衝製剤中のpH安定性は、従来の緩衝製剤と同程度に優れている。
Ab-hB7RP1の自己緩衝製剤を、上記実施例中でAb-hOPGLについて記載したとおり、1、10、30、および60 mg/mlの濃度に調製した。滴定は、上記のとおり、HClを用いて行った。さらに、例えば実施例3に記載のSE-HPLCによる酢酸塩含量の測定に基づいて残留酢酸塩緩衝の寄与を引くことによってデータを調整した。図10のパネルAは滴定結果を示す。図10のパネルBは、残留酢酸塩緩衝の寄与を引く前と引いた後の、Ab-hB7RP1製剤濃度に対する緩衝能の依存性を示す。この結果は、このpH範囲におけるAb-hB7RP1の自己緩衝能を明確に示す。Ab-hB7RP1の自己緩衝製剤は、40 mg/mlでは、10 mM 酢酸ナトリウム緩衝液とほぼ同程度のこのpH範囲での緩衝能を与える。60 mg/mlでは、上記製剤は、15 mM 酢酸ナトリウム緩衝液とほぼ同程度の緩衝能を与える。
Ab-hB7RP1の自己緩衝製剤を、上記実施例でAb-hOPGLについて記載したとおり、1、10、30、および60 mg/mlの濃度に調製した。滴定は、上記のとおり、NaOHを用いて行った。さらに、例えば実施例3に記載のSE-HPLCによる酢酸塩含量の測定に基づいて残留酢酸塩緩衝の寄与を引くことによりデータを調整した。図11のパネルAは滴定結果を示す。図11のパネルBは、残留酢酸塩緩衝の寄与を引く前と引いた後の、Ab-hB7RP1製剤濃度に対する緩衝能の依存性を示す。この結果は、このpH範囲におけるAb-hB7RP1の自己緩衝能を明確に示す。Ab-hB7RP1の自己緩衝製剤は、60 mg/mlでは、10 mM 酢酸ナトリウム緩衝液とほぼ同程度のこのpH範囲内での緩衝能を与える。
Ab-hB7RP1を上記の実施例に記載のとおりに調製し、自己緩衝製剤と、従来の緩衝剤である酢酸塩またはグルタミン酸塩のいずれかを用いた製剤とに上記のとおり製剤化した。製剤は全て、60 mg/ml Ab-hB7RP1を含有していた。溶液のpHと溶液中のAb-hB7RP1の安定性を、4℃または29℃での26週間の保存期間中モニターした。安定性は、保存期間中に製剤中の単量体Ab-hB7RP1を測定することによりモニターした。測定は、SE-HPLCを用いて上記のとおり行った。結果を図12に示す。パネルAは4℃での保存の結果を示す。パネルBは29℃での保存の結果を示す。Ab-hB7RP1は、4℃の自己緩衝製剤中で従来の緩衝剤と少なくとも同程度に安定していた。29℃においては、自己緩衝製剤は従来の緩衝剤と少なくとも同程度に安定しており、10週目〜最終時点では、従来の緩衝製剤を僅かに上回っていた可能性がある。
60 mg/mlの自己緩衝Ab-hB7RP1を、上記の実施例に記載のとおりに調製した。上記の実施例に記載のとおりの保存期間中、同じ温度でpHをモニターした。結果は図13に示す。
Ab-hCD22の自己緩衝製剤を調製し、上記の実施例中でAb-hOPGLとAb-hB7RP1について記載のとおり、pH範囲5.0〜4.0と5.0〜6.0にわたり滴定した。緩衝能は、上記と同様に滴定データから計算した。濃度の関数としての緩衝能を、両方のpH範囲について図14に示す。パネルAは、Ab-hCD22製剤のpH範囲5.0〜4.0にわたる緩衝能を示す。緩衝能は濃度に線形に依存し、Ab-hCD22の約21 mg/ml製剤は、同様に測定した10 mM 酢酸ナトリウム緩衝液 pH 5.0の緩衝能と等しい緩衝能を有する。パネルBは、pH範囲5.0〜6.0にわたる濃度の関数としての緩衝能を示す。このpH範囲内で、Ab-hCD22の約30 mg/ml製剤は、同様に測定した10 mM 酢酸ナトリウム緩衝液 pH 5.0の緩衝能と等しい緩衝能を有する。
Ab-hIL4Rの自己緩衝製剤を、上記の実施例中でAb-hOPGLに関して記載したとおり、1、10、25、および90 mg/mlの濃度に調製した。滴定は、上記のとおりHClを用いて行った。図15のパネルAは滴定結果を示す。図15のパネルBは、Ab-hIL4R濃度に対する緩衝能の依存性を示す。この結果は、Ab-hIL4RのこのpH範囲の自己緩衝能を明確に示す。約75 mg/mlでは、Ab-hIL4Rの自己緩衝製剤は、同様に測定した10 mM酢酸ナトリウム pH 5.0とほぼ同じ程度の標題のpH範囲の緩衝能を与える。
Ab-hIL4Rの自己緩衝製剤を、上記の実施例中でAb-hOPGLに関して記載したとおり、1、10、25、および90 mg/mlの濃度に調製した。滴定は、上記のとおりNaOHを用いて行った。図16のパネルAは滴定結果を示す。図16のパネルBは、このpH範囲における、Ab-hIL4R濃度に対する緩衝能の依存性を示す。この結果は、このpH範囲におけるAb-hIL4Rの自己緩衝能を明確に示す。約90 mg/mlでは、Ab-hIL4Rの自己緩衝製剤は、同様に測定した10 mM酢酸ナトリウム pH 5.0とほぼ同じ程度の、標題のpH範囲での緩衝能を与える。
pH 5.0、70 mg/mlのAb-hIL4Rの自己緩衝製剤と酢酸塩緩衝剤とを上記のとおり調製した。pHとAb-hIL4Rの安定性は、製剤中で4週間、37℃でモニターした。Ab-hIL4Rの安定性は、上記のとおりSE-HPLCでモニターした。この結果を図17に示す。パネルAは、Ab-hIL4Rが、自己緩衝製剤中で酢酸ナトリウム緩衝製剤中のAb-hIL4Rと少なくとも同程度に安定であることを示す。パネルBは、自己緩衝製剤中のpHが酢酸ナトリウム緩衝剤中のpHと同程度に安定であることを示す。
Claims (12)
- IgGモノクローナル抗体を含む医薬組成物の製造方法であって、
該組成物のpH、21℃、一気圧、および大気との平衡状態において、該抗体は、該同一条件下で、pH 5.0〜4.0またはpH 5.0〜5.5のpH範囲の純水中の4.0 mM 酢酸ナトリウム緩衝液の緩衝能以上の単位体積あたりの緩衝能を有し、
さらに、該抗体の緩衝能を除いた該同一条件下での該組成物の単位体積あたりの緩衝能は、同条件下で、pH範囲5.0〜4.0または5.0〜5.5のpH範囲の純水中の2.0 mM 酢酸ナトリウム緩衝液の単位体積あたりの緩衝能以下であり、
対イオンの使用、または所望のpH未満のpHを有する無緩衝溶液に対する透析ろ過により、残留緩衝剤を除去することを含んでなる、前記医薬組成物の製造方法。 - 対イオンの存在下で、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、および/もしくは接線流ろ過ならびに/またはイオン交換クロマトグラフィーのいずれか1つ以上を使用して残留緩衝剤を除去することを含んでなる、請求項1に記載の医薬組成物の製造方法。
- 透析ろ過の後、希酸および/または希塩基の添加によりpHが所望のpHに調整される、請求項1に記載の医薬組成物の製造方法。
- 前記抗体の緩衝能を除いた前記組成物の単位体積あたりの緩衝能が0.5 mEq/リットル-pH単位より小さい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 前記抗体が、前記組成物の緩衝能の少なくとも80%の緩衝能を与える、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 前記抗体の濃度が、20〜400mg/mlである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 前記抗体の緩衝作用により維持されるpHが3.5〜8.0である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 前記抗体の緩衝作用により維持されるpHが4〜6である、請求項7に記載の医薬組成物の製造方法。
- 前記組成物が、1種以上の製薬上許容される塩をさらに含み、総塩濃度が150 mM未満である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 総塩濃度が100 mM未満である、請求項9に記載の医薬組成物の製造方法。
- 抗体が、OPGL、hB7RP1、hCD22またはhIL4Rに対する抗体である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 抗体が、IGF-1受容体に対する抗体である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016053061A (ja) * | 2005-06-14 | 2016-04-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 自己緩衝タンパク質製剤 |
Families Citing this family (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
EP3195874A1 (en) * | 2005-03-25 | 2017-07-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vegf antagonist formulations |
ES2390354T3 (es) | 2005-07-22 | 2012-11-12 | Amgen, Inc | Liofilizados de proteínas concentrados, procedimientos y usos |
KR101105871B1 (ko) * | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
WO2007117490A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-18 | Abbott Biotechnology Ltd. | Antibody purification |
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SG10201510384UA (en) | 2006-09-13 | 2016-01-28 | Abbvie Inc | Cell culture improvements |
US8911964B2 (en) | 2006-09-13 | 2014-12-16 | Abbvie Inc. | Fed-batch method of making human anti-TNF-alpha antibody |
US7833527B2 (en) | 2006-10-02 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies |
AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
EP2129401B8 (en) * | 2006-12-21 | 2020-01-15 | Amgen Inc. | Stable buffered formulations containing polypeptides |
US8859229B2 (en) * | 2007-02-02 | 2014-10-14 | Yale University | Transient transfection with RNA |
CA2681752A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Abbott Laboratories | Crystalline anti-human 1l-12 antibodies |
US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
US8058237B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-11-15 | Advanced Technologies & Regenerative Medicine, LLC | Stable composition of GDF-5 and method of storage |
US7982016B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-07-19 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
CA2707483A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Wolfgang Fraunhofer | Protein formulations and methods of making same |
EP2276458A1 (en) | 2008-04-14 | 2011-01-26 | Advanced Technologies and Regenerative Medicine, LLC | Liquid buffered gdf-5 formulations |
AU2009347206C1 (en) | 2008-10-20 | 2016-12-08 | Abbvie Inc. | Isolation and purification of antibodies using Protein A affinity chromatography |
CA2738499A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Abbott Laboratories | Viral inactivation during purification of antibodies |
WO2010066634A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for obtaining an excipient-free antibody solution |
TW201117824A (en) | 2009-10-12 | 2011-06-01 | Amgen Inc | Use of IL-17 receptor a antigen binding proteins |
SI3295957T1 (sl) | 2010-01-15 | 2020-02-28 | Kirin-Amgen, Inc. | Formulacija protitelesa proti IL-17RA in terapevtski režim za zdravljenje luskavice |
US20110206672A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Melvyn Little | Antigen-Binding Molecule And Uses Thereof |
JOP20190250A1 (ar) * | 2010-07-14 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | صيغ مستقرة تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد عامل نمو الأعصاب |
PL2624865T3 (pl) * | 2010-10-06 | 2018-11-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilizowane preparaty zawierające przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny-4 (IL-4R) |
KR101303388B1 (ko) | 2010-10-26 | 2013-09-03 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제 |
TWI606840B (zh) | 2010-11-11 | 2017-12-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 具有增進高濃度之抗-TNFα抗體之液體調配物 |
US9067988B2 (en) | 2010-12-01 | 2015-06-30 | Alderbio Holdings Llc | Methods of preventing or treating pain using anti-NGF antibodies |
US9884909B2 (en) | 2010-12-01 | 2018-02-06 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF compositions and use thereof |
US9539324B2 (en) | 2010-12-01 | 2017-01-10 | Alderbio Holdings, Llc | Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions |
US9078878B2 (en) | 2010-12-01 | 2015-07-14 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF antibodies that selectively inhibit the association of NGF with TrkA, without affecting the association of NGF with p75 |
EP3434691A1 (en) | 2010-12-01 | 2019-01-30 | AlderBio Holdings LLC | Anti-ngf compositions and use thereof |
US11214610B2 (en) | 2010-12-01 | 2022-01-04 | H. Lundbeck A/S | High-purity production of multi-subunit proteins such as antibodies in transformed microbes such as Pichia pastoris |
CN102533704A (zh) * | 2010-12-30 | 2012-07-04 | 上海雅心生物技术有限公司 | 即配即用型的胰蛋白酶制剂 |
AU2012279205B2 (en) | 2011-07-01 | 2017-08-31 | Biogen Ma Inc. | Arginine - free TNFR : Fc- fusion polypeptide compositions and methods of use |
MY173865A (en) | 2011-09-22 | 2020-02-25 | Amgen Inc | Cd27l antigen binding proteins |
KR20140079491A (ko) * | 2011-10-18 | 2014-06-26 | 코히러스 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 당과 폴리올과의 배합물로 안정화된 에타너셉트 제형 |
JP6267644B2 (ja) * | 2011-10-20 | 2018-01-24 | アメリカ合衆国 | 抗cd22キメラ抗原受容体 |
MX357393B (es) | 2012-01-23 | 2018-07-06 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti - ang2. |
US9827303B2 (en) * | 2012-03-05 | 2017-11-28 | De Staat Der Nederlanden, Vert. Door De Minister Van Vws, Ministerie Van Volksgezondheid, Welzijn En Sport | Methods and compositions for stabilizing dried biological materials |
AR091069A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Amgen Inc | Proteinas de union a antigeno dirigidas contra el receptor st2 |
AR092325A1 (es) | 2012-05-31 | 2015-04-15 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit |
WO2014020171A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Buffer capacity of antibodies |
US8883979B2 (en) | 2012-08-31 | 2014-11-11 | Bayer Healthcare Llc | Anti-prolactin receptor antibody formulations |
HUE049282T2 (hu) * | 2012-09-07 | 2020-09-28 | Coherus Biosciences Inc | Adalimumab stabil vizes formulációi |
UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
US20150343058A1 (en) * | 2012-12-21 | 2015-12-03 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Antibody formulation |
JO3519B1 (ar) | 2013-01-25 | 2020-07-05 | Amgen Inc | تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3 |
EP2948478B1 (en) | 2013-01-25 | 2019-04-03 | Amgen Inc. | Antibodies targeting cdh19 for melanoma |
MX2015012808A (es) * | 2013-03-12 | 2016-05-31 | Molecular Templates Inc | Inmunotoxinas de union a cd20 para inducir internalizacion celular y metodos que usan las mismas. |
US9580486B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-28 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells |
WO2014144817A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Inhibitory polypeptides specific to wnt inhibitors |
US9505849B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-29 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Antibody constructs for influenza M2 and CD3 |
TW201525001A (zh) | 2013-03-15 | 2015-07-01 | Amgen Res Munich Gmbh | 包含n-端abp之單鏈結合分子 |
ES2973474T3 (es) | 2013-05-30 | 2024-06-20 | Kiniksa Pharmaceuticals Ltd | Proteínas de enlace a antígeno del receptor de oncostatina M |
MX2016002870A (es) | 2013-09-05 | 2017-02-23 | Amgen Inc | Moleculas que contienen fc que presentan perfiles de glicoforma predecibles, consistentes y reproducibles. |
AR097648A1 (es) | 2013-09-13 | 2016-04-06 | Amgen Inc | Combinación de factores epigenéticos y compuestos biespecíficos que tienen como diana cd33 y cd3 en el tratamiento de leucemia mieloide |
CN106456751B (zh) | 2014-03-31 | 2021-02-02 | 安姆根K-A有限公司 | 治疗指甲和头皮银屑病的方法 |
CA3140009C (en) * | 2014-05-13 | 2023-09-05 | Amgen Inc. | Process control systems and methods for use with filters and filtration processes |
AR101669A1 (es) | 2014-07-31 | 2017-01-04 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3 |
JP6749312B2 (ja) | 2014-07-31 | 2020-09-02 | アムゲン リサーチ (ミュンヘン) ゲーエムベーハーAMGEN Research(Munich)GmbH | 最適化された種間特異的二重特異性単鎖抗体コンストラクト |
JP2017537896A (ja) | 2014-11-10 | 2017-12-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 二重特異性抗体及び眼科に使用する方法 |
US10851144B2 (en) | 2015-04-10 | 2020-12-01 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells |
KR20180023892A (ko) | 2015-04-17 | 2018-03-07 | 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 | Cdh3 및 cd3에 대한 이중 특이성 항체 작제물 |
TWI744242B (zh) | 2015-07-31 | 2021-11-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Egfrviii及cd3抗體構築體 |
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ES2964640T3 (es) | 2015-08-13 | 2024-04-08 | Amgen Inc | Filtración en profundidad cargada de proteínas de unión al antígeno |
US11229702B1 (en) | 2015-10-28 | 2022-01-25 | Coherus Biosciences, Inc. | High concentration formulations of adalimumab |
CR20180420A (es) | 2016-02-03 | 2018-12-05 | Amgen Inc | Constructos de anticuerpo biespecíficos para bcma y cd3 que se ligan a células t |
EA039859B1 (ru) | 2016-02-03 | 2022-03-21 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3 |
US10781264B2 (en) | 2016-02-03 | 2020-09-22 | Amgen Research (Munich) Gmbh | PSMA and CD3 bispecific T cell engaging antibody constructs |
GB201603280D0 (en) * | 2016-02-24 | 2016-04-13 | Ferring Bv | Stable liquid gonadotropin formulation |
WO2017170626A1 (ja) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | 千寿製薬株式会社 | 水性液剤 |
AU2017240190A1 (en) | 2016-03-31 | 2018-09-20 | Sorriso Pharmaceuticals, Inc. | Compositions |
US11071782B2 (en) | 2016-04-20 | 2021-07-27 | Coherus Biosciences, Inc. | Method of filling a container with no headspace |
JP7422480B2 (ja) | 2016-05-04 | 2024-01-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | 制御性t細胞の増殖のためのインターロイキン-2変異タンパク質 |
FI3468997T3 (fi) * | 2016-06-08 | 2023-10-31 | Xencor Inc | Igg4:ään liittyvien sairauksien hoito anti-cd19-vasta-aineilla, jotka ristisitoutuvat cd32b:een |
MX2018016404A (es) | 2016-06-21 | 2019-10-15 | Teneobio Inc | Anticuerpos de union a cd3. |
AU2017310412A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-02-21 | Amgen Inc. | Method of improving connective tissue attachment using anti-sclerostin antibodies |
RS65595B1 (sr) | 2016-09-14 | 2024-06-28 | Teneoone Inc | Antitela koja vezuju cd3 |
BR112019007858A2 (pt) | 2016-10-21 | 2019-07-02 | Amgen Inc | formulações farmacêuticas e métodos para produzir as mesmas |
US11434299B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-09-06 | Teneobio, Inc. | Anti-BCMA heavy chain-only antibodies |
RU2764521C2 (ru) * | 2017-12-29 | 2022-01-18 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Водная фармацевтическая композиция рекомбинантного моноклонального антитела к ФНОа |
JOP20190189A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-08-01 | Amgen Res Munich Gmbh | تركيبة صيدلانية ذات درجة حموضة منخفضة تتضمن بنيات جسم مضاد يستهدف الخلية t |
US20200352857A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-11-12 | Amgen Inc. | Excipients to reduce the viscosity of antibody formulations and formulation compositions |
US11918650B2 (en) | 2017-05-05 | 2024-03-05 | Amgen Inc. | Pharmaceutical composition comprising bispecific antibody constructs for improved storage and administration |
WO2018237037A2 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Teneobio, Inc. | HEAVY CHAIN ANTIBODY ONLY ANTI-BCMA |
HUE059339T2 (hu) | 2017-09-15 | 2022-11-28 | Amgen Inc | Eljárás terápiás fehérje liofilizált gyógyászati kiszerelésére |
WO2019057631A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Alvotech Hf | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR ADALIMUMAB |
WO2019070901A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Amgen Inc. | IMMUNOGLOBULIN FUSIONS OF TRANSTHYRETIN |
SG11202004273YA (en) | 2017-12-11 | 2020-06-29 | Amgen Inc | Continuous manufacturing process for bispecific antibody products |
GB201721846D0 (en) * | 2017-12-22 | 2018-02-07 | Arecor Ltd | Novel composition |
UY38041A (es) | 2017-12-29 | 2019-06-28 | Amgen Inc | Construcción de anticuerpo biespecífico dirigida a muc17 y cd3 |
JP7497289B2 (ja) * | 2018-01-09 | 2024-06-10 | ドンペ ファーマシューティシ エス.ピー.エー. | 成長因子耳用製剤 |
EP3790532A1 (en) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations |
CA3107192A1 (en) | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Antibody constructs for cldn18.2 and cd3 |
WO2020060179A1 (ko) * | 2018-09-18 | 2020-03-26 | 삼성바이오에피스 주식회사 | 완충화제를 포함하지 않는 트라스투주맙 항체 안정화 제제 |
SG11202103275YA (en) | 2018-10-11 | 2021-04-29 | Amgen Inc | Downstream processing of bispecific antibody constructs |
BR112021009548A2 (pt) * | 2018-11-16 | 2021-08-17 | Samsung Bioepis Co., Ltd. | composição líquida estável que compreende proteína |
EP3897571A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Arecor Limited | Novel composition |
US11634485B2 (en) | 2019-02-18 | 2023-04-25 | Eli Lilly And Company | Therapeutic antibody formulation |
MX2021014644A (es) | 2019-06-13 | 2022-04-06 | Amgen Inc | Control de perfusion basado en biomasa automatizado en la fabricacion de productos biologicos. |
KR20220020810A (ko) | 2019-06-14 | 2022-02-21 | 테네오바이오, 인코포레이티드 | Cd22와 cd3에 결합하는 다중특이적 중쇄 항체 |
WO2020254827A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Vhsquared Limited | Polypeptides |
CA3144566A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Sorriso Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptides |
AU2020310851A1 (en) | 2019-07-08 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Multispecific transthyretin immunoglobulin fusions |
GB201911461D0 (en) | 2019-08-09 | 2019-09-25 | Arecor Ltd | Novel composition |
CR20220111A (es) | 2019-08-13 | 2022-05-04 | Amgen Inc | Muteínas de interleucina-2 para la expansión de células t reguladoras referencia cruzada a solicitudes relacionadas |
WO2021097344A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Method for reduced aggregate formation in downstream processing of bispecific antigen-binding molecules |
JP6965474B1 (ja) * | 2019-12-09 | 2021-11-10 | 旭化成ファーマ株式会社 | テリパラチド又はその塩を含有するプレフィルドシリンジまたはカートリッジ製剤の振盪による白濁を抑制する方法 |
BR112022011949A2 (pt) | 2019-12-17 | 2022-11-22 | Amgen Inc | Dupla de interleucina-2/agonista do receptor tnf para uso em terapia |
WO2021150824A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Combinations of antibody constructs and inhibitors of cytokine release syndrome and uses thereof |
CN115427454A (zh) | 2020-03-19 | 2022-12-02 | 安进公司 | 针对粘蛋白17的抗体及其用途 |
AU2021275049A1 (en) | 2020-05-19 | 2022-12-22 | Amgen Inc. | MAGEB2 binding constructs |
WO2022033480A1 (zh) * | 2020-08-11 | 2022-02-17 | 隆延生物科技(上海)有限公司 | 一种液体制剂及其应用 |
KR20230098334A (ko) | 2020-11-06 | 2023-07-03 | 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 | Cldn6 및 cd3에 선택적으로 결합하는 폴리펩디드 작제물 |
UY39508A (es) | 2020-11-06 | 2022-05-31 | Amgen Res Munich Gmbh | Moléculas de unión a antígeno biespecíficas con múltiples dianas de selectividad aumentada |
TW202225188A (zh) | 2020-11-06 | 2022-07-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | 與cd3結合的多肽構建體 |
IL301926A (en) | 2020-11-06 | 2023-06-01 | Amgen Inc | Antigen binding domain with reduced cleavage rate |
CN116234912A (zh) * | 2020-11-13 | 2023-06-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种包含人白细胞介素2变体或其衍生物的药物组合物及其用途 |
GB202102258D0 (en) * | 2021-02-17 | 2021-03-31 | Arecor Ltd | Novel composition |
JP2024507347A (ja) | 2021-02-17 | 2024-02-19 | アレコル リミテッド | Fcドメインを含む操作されたタンパク質コンストラクトの水性組成物 |
EP4334358A1 (en) | 2021-05-06 | 2024-03-13 | Amgen Research (Munich) GmbH | Cd20 and cd22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases |
JP2024527538A (ja) * | 2021-07-01 | 2024-07-25 | アップカラ インコーポレイテッド | 生物活性剤の超濃縮製剤 |
WO2023218027A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Multichain multitargeting bispecific antigen-binding molecules of increased selectivity |
TW202421650A (zh) | 2022-09-14 | 2024-06-01 | 美商安進公司 | 雙特異性分子穩定組成物 |
WO2024104409A1 (zh) * | 2022-11-16 | 2024-05-23 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | 一种含抗rankl-ngf双特异性抗体的药物组合物 |
Family Cites Families (184)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
DE2837168A1 (de) | 1978-08-25 | 1980-03-06 | Blutspendedienst Dt Rote Kreuz | Verfahren zur herstellung einer fuer die intravenoese anwendung geeigneten immunglobulinloesung |
US4362661A (en) | 1979-08-09 | 1982-12-07 | Teijin Limited | Immunoglobulin composition having a high monomer content, and process for production thereof |
CA1153695A (en) | 1979-08-30 | 1983-09-13 | Syoji Ono | S-sulfonated immunoglobulin composition having a high monomer content and a process for production thereof |
US4374763A (en) | 1979-09-17 | 1983-02-22 | Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4396608A (en) | 1981-08-24 | 1983-08-02 | Cutter Laboratories | Intravenously injectable immune serum globulin |
EP0088046B1 (de) | 1982-02-17 | 1987-12-09 | Ciba-Geigy Ag | Lipide in wässriger Phase |
US5702699A (en) | 1982-09-23 | 1997-12-30 | Cetus Corporation | Process for the recovery of lipophilic proteins |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
EP0143949B1 (en) | 1983-11-01 | 1988-10-12 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Pharmaceutical composition containing urokinase |
US4681713A (en) | 1984-03-15 | 1987-07-21 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Method of making a hollow fiber membrane for dialysis |
US4597966A (en) | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
US6673347B1 (en) * | 1986-04-30 | 2004-01-06 | Gryphon Therapeutics | Polypeptide and protein derivatives and process for their preparation |
GB8628104D0 (en) | 1986-11-25 | 1986-12-31 | Connaught Lab | Pasteurization of immunoglobin solutions |
DE3640513A1 (de) | 1986-11-27 | 1988-06-09 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung eines virussicheren, lagerstabilen und intravenoes vertraeglichen immunglobulin-g-praeparates |
JP2547556B2 (ja) | 1987-02-06 | 1996-10-23 | 株式会社 ミドリ十字 | r−グロブリンの液状製剤 |
US5237054A (en) | 1987-02-20 | 1993-08-17 | Akzo Pharma | Stabilized aqueous composition containing antibodies |
AU643427B2 (en) * | 1988-10-31 | 1993-11-18 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
US5395760A (en) | 1989-09-05 | 1995-03-07 | Immunex Corporation | DNA encoding tumor necrosis factor-α and -β receptors |
EP0939121B2 (de) | 1989-09-12 | 2007-12-26 | AHP Manufacturing B.V. | TFN-bindende Proteine |
US6204363B1 (en) | 1989-10-16 | 2001-03-20 | Amgen Inc. | Stem cell factor |
EP0423980B1 (en) | 1989-10-16 | 2000-07-12 | Amgen Inc. | Stem cell factor |
DE3939346A1 (de) | 1989-11-29 | 1991-06-06 | Behringwerke Ag | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
US5177194A (en) | 1990-02-01 | 1993-01-05 | Baxter International, Inc. | Process for purifying immune serum globulins |
US5945098A (en) | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
GB9017002D0 (en) | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Health Lab Service Board | Improved method for the purification of erwina l-asparaginase |
JP3179538B2 (ja) | 1990-12-11 | 2001-06-25 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 安定なヒトカルシトニンの水性溶液 |
JPH0565233A (ja) | 1991-03-08 | 1993-03-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤 |
US5110910A (en) | 1991-03-25 | 1992-05-05 | Miles Inc. | Virucidal euglobulin precipitation |
US5256571A (en) | 1991-05-01 | 1993-10-26 | Cytyc Corporation | Cell preservative solution |
GB9122820D0 (en) | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
ES2179824T3 (es) | 1991-12-20 | 2003-02-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Anticuerpos humanizados reactivos contra el antigeno gpiib/iiia. |
US6004555A (en) | 1992-03-05 | 1999-12-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the specific coagulation of vasculature |
US5298410A (en) | 1993-02-25 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Lyophilized formulation of polyethylene oxide modified proteins with increased shelf-life |
US5484892A (en) * | 1993-05-21 | 1996-01-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Monoclonal antibodies that block ligand binding to the CD22 receptor in mature B cells |
NZ314644A (en) | 1993-05-24 | 2000-11-24 | Immunex Corp | Use of flt3-ligands as a growth stimulator of stem cells in the transplantation of tissue |
US6288030B1 (en) | 1993-12-22 | 2001-09-11 | Amgen Inc. | Stem cell factor formulations and methods |
DE4344824C1 (de) | 1993-12-28 | 1995-08-31 | Immuno Ag | Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
GB9401448D0 (en) | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Ciba Geigy Ag | Stable dry powders |
US5955448A (en) | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
US5580856A (en) | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
CA2195557C (en) | 1994-08-12 | 2006-10-17 | Shui-On Leung | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells |
KR100467998B1 (ko) | 1995-03-23 | 2005-11-25 | 임뮤넥스 코포레이션 | Il-17수용체 |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
BRPI9715219B8 (pt) | 1996-02-09 | 2015-07-07 | Abbvie Biotechnology Ltd | Vetor recombinante de expressão, e célula hospedeira procariótica. |
TWI240627B (en) | 1996-04-26 | 2005-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
GB9610992D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
TW555765B (en) | 1996-07-09 | 2003-10-01 | Amgen Inc | Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins |
CA2261291A1 (en) | 1996-07-18 | 1998-01-29 | Csl Limited | Pasteurization of immunoglobulin solutions |
TW491855B (en) | 1996-08-07 | 2002-06-21 | Csl Ltd | Purification of immunoglobulins |
EP0852951A1 (de) | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
GB9705810D0 (en) | 1997-03-20 | 1997-05-07 | Common Services Agency | Intravenous immune globulin |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US5886154A (en) | 1997-06-20 | 1999-03-23 | Lebing; Wytold R. | Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies |
JP3679406B2 (ja) | 1998-05-20 | 2005-08-03 | 協和醗酵工業株式会社 | 遺伝子組換え抗体 |
US6436897B2 (en) | 1998-06-01 | 2002-08-20 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP |
DK2270044T3 (en) | 1998-06-09 | 2015-01-26 | Csl Behring Ag | Liquid immunoglobulin G (IgG) product |
US6610206B1 (en) | 1998-10-20 | 2003-08-26 | Advanced Renal Technologies | Buffered compositions for dialysis |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
IL127127A0 (en) | 1998-11-18 | 1999-09-22 | Peptor Ltd | Small functional units of antibody heavy chain variable regions |
US7294481B1 (en) | 1999-01-05 | 2007-11-13 | Immunex Corporation | Method for producing recombinant proteins |
SI1149114T1 (sl) | 1999-02-03 | 2014-08-29 | Amgen Inc. | Polipeptidi, vkljuäśeni v imunskem odgovoru |
CA2369451C (en) | 1999-04-08 | 2009-09-22 | Genentech, Inc. | Composition based on oppositely-charged polypeptides |
NZ515380A (en) | 1999-04-09 | 2003-10-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Aqueous stable preserved pharmaceutical compositions of erythropoietin |
US20010021380A1 (en) | 1999-04-19 | 2001-09-13 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
US20040220103A1 (en) | 1999-04-19 | 2004-11-04 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
WO2000062790A2 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
AU783306B2 (en) | 1999-10-04 | 2005-10-13 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
ATE403437T1 (de) | 1999-12-14 | 2008-08-15 | Genentech Inc | Lfa-1 antagonisten und tnf-alpha antagonisten zur behandlung von rheumatoiden arthritis |
EP1238077A1 (en) | 1999-12-16 | 2002-09-11 | Amgen Inc., | Tnfr/opg-like molecules and uses thereof |
BR0108193A (pt) | 2000-02-10 | 2003-02-25 | Wyeth Corp | Processo para tratamento ou inibição de dano celular ou morte celular |
IL150755A0 (en) | 2000-02-16 | 2003-02-12 | Genentech Inc | Uses of agonists and antagonists to modulate activity of tnf-related molecules |
AUPQ599700A0 (en) | 2000-03-03 | 2000-03-23 | Super Internet Site System Pty Ltd | On-line geographical directory |
AU2002224555A1 (en) | 2000-07-25 | 2002-02-05 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Process for producing recombinant protein |
JP5490972B2 (ja) | 2000-08-04 | 2014-05-14 | 中外製薬株式会社 | タンパク質注射製剤 |
JP5485489B2 (ja) | 2000-08-11 | 2014-05-07 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有安定化製剤 |
SI1324776T2 (en) | 2000-10-12 | 2018-06-29 | Genentech, Inc. | Concentrated protein formulations with reduced viscosity |
AR031924A1 (es) | 2000-12-14 | 2003-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Anticuerpos anti-cd28 silenciados y el uso de estos |
US6693173B2 (en) | 2000-12-26 | 2004-02-17 | Alpha Therapeutic Corporation | Method to remove citrate and aluminum from proteins |
PE20020801A1 (es) | 2001-01-05 | 2002-09-06 | Pfizer | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina |
ES2184594B1 (es) | 2001-01-17 | 2004-01-01 | Probitas Pharma Sa | Procedimiento para la produccion de gammaglobulina g humana inactivada de virus. |
PL374045A1 (en) | 2001-02-23 | 2005-09-19 | Immunex Corporation | Efficient recovery of correctly refolded proteins |
DK1385882T3 (da) | 2001-05-11 | 2008-02-11 | Amgen Inc | Peptider og relaterede molekyler, der binder til TALL-1 |
GB0113179D0 (en) | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1405331A1 (en) | 2001-06-25 | 2004-04-07 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | High-pressure gas discharge lamp and method of manufacturing the same |
MXPA04000134A (es) * | 2001-06-26 | 2005-06-06 | Abgenix Inc | Anticuerpos para ligandos de osteoprotegerina. |
US7247304B2 (en) | 2001-08-23 | 2007-07-24 | Genmab A/S | Methods of treating using anti-IL-15 antibodies |
ATE531390T1 (de) | 2001-08-23 | 2011-11-15 | Genmab As | Interleukin-15-(il-15-)spezifische menschliche antikörper |
AU2002305767B2 (en) | 2001-09-20 | 2008-04-10 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for treating and preventing skin disorders using binding agents specific for PSMA |
US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US7138370B2 (en) | 2001-10-11 | 2006-11-21 | Amgen Inc. | Specific binding agents of human angiopoietin-2 |
KR100913714B1 (ko) | 2001-11-08 | 2009-08-24 | 패시트 바이오테크 코포레이션 | Igg 항체의 안정한 액상 약학 제형물 |
EP1585477A4 (en) | 2001-11-30 | 2007-06-27 | Centocor Inc | ANTI-TNF ANTIBODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND USES |
MXPA04006053A (es) | 2001-12-21 | 2005-03-31 | Immunex Corp | Metodos para purificacion de proteina. |
EP1475101B1 (en) | 2002-02-14 | 2010-10-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
AU2003215365A1 (en) | 2002-02-21 | 2003-09-09 | Duke University | Treatment methods using anti-cd22 antibodies |
ES2311094T3 (es) | 2002-02-27 | 2009-02-01 | Immunex Corporation | Composicion estabilizada de tnfr-fc que comprende arginina. |
AU2003220529B2 (en) | 2002-03-27 | 2006-09-07 | Immunex Corporation | Methods for increasing polypeptide production |
AU2003243139B2 (en) * | 2002-04-05 | 2007-06-21 | Amgen Inc. | Human anti-OPGL neutralizing antibodies as selective OPGL pathway inhibitors |
US20030206898A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
WO2003102132A2 (en) | 2002-04-26 | 2003-12-11 | Genetech, Inc. | Non-affinity purification of proteins |
GB0210121D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
CN1671741A (zh) * | 2002-06-21 | 2005-09-21 | 拜奥根Idec公司 | 浓缩抗体的缓冲剂制剂及其使用方法 |
KR20150043568A (ko) | 2002-07-19 | 2015-04-22 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | TNFα 관련 질환의 치료 |
US20040033228A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
BRPI0314038B8 (pt) | 2002-09-06 | 2021-05-25 | Amgen Inc | anticorpo humano isolado, molécula de ácido nucleico isolada, vetor, uso de um anticorpo, e, composição farmacêutica |
AU2003285874A1 (en) | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Amgen Inc. | HUMAN ANTI-IFN-Gamma NEUTRALIZING ANTIBODIES AS SELECTIVE IFN-Gamma PATHWAY INHIBITORS |
JP4500683B2 (ja) | 2002-11-01 | 2010-07-14 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 巨大分子濃縮方法 |
US20040086532A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-06 | Allergan, Inc., | Botulinum toxin formulations for oral administration |
WO2004055164A2 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Abgenix, Inc. | System and method for stabilizing antibodies with histidine |
MXPA05006521A (es) | 2002-12-20 | 2005-08-26 | Amgen Inc | Agentes de enlace que inhiben miostatina. |
CA2518980A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-30 | Pharmacia Corporation | Antibodies to igf-i receptor for the treatment of cancers |
AU2004229335C1 (en) | 2003-04-04 | 2010-06-17 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
WO2004104021A2 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Dow Corning Corporation | Controlled release of active agents utilizing repeat sequence protein polymers |
WO2004110490A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of vegf inhibitors for tumor regression |
ES2315664T3 (es) | 2003-06-30 | 2009-04-01 | Domantis Limited | Anticuerpos de dominio unico (dab) pegilados. |
SI1648509T1 (sl) | 2003-07-15 | 2012-12-31 | Amgen Inc. | Humana protitelesa, ki nevtralizirajo anti-ngf, kot selektivni inhibitorji poti nfg |
EP2248830A1 (en) | 2003-11-04 | 2010-11-10 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Use of antagonist anti-CD40 antibodies for treatment of autoimmune and inflammatory diseases and organ transplant rejection |
ATE548388T1 (de) | 2003-11-07 | 2012-03-15 | Immunex Corp | An den interleukin-4-rezeptor bindende antikörper |
EP1532983A1 (en) | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
US20070184050A1 (en) | 2003-12-25 | 2007-08-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Stable water-based medicinal preparation containing antibody |
CA2555791A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-08-25 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Highly concentrated liquid formulations of anti-egfr antibodies |
WO2005095454A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-10-13 | Diadexus, Inc. | Lng105 antibody composition and methods of use, and use of lng105 to assess lung cancer risk |
EP1753404A1 (en) | 2004-05-12 | 2007-02-21 | Baxter International Inc. | Microspheres comprising protein and showing injectability at high concentrations of said agent |
JPWO2006003999A1 (ja) | 2004-07-05 | 2008-07-31 | 財団法人化学及血清療法研究所 | ヒト抗ヒトb7rp−1抗体およびその抗体フラグメント |
WO2006012965A1 (de) | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Merck Patent Gmbh | Difluorsubstitierte heterocyclische verbindungen und deren verwendung als komponenten in flüssigkristallinen medien |
TW200621282A (en) | 2004-08-13 | 2006-07-01 | Wyeth Corp | Stabilizing formulations |
US7300773B2 (en) | 2004-08-27 | 2007-11-27 | Wyeth Research Ireland Limited | Production of TNFR-Ig |
AU2005279347A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Lonza Biologics Plc. | Affinity- plus ion exchange- chromatography for purifying antibodies |
US20060051347A1 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-09 | Winter Charles M | Process for concentration of antibodies and therapeutic products thereof |
WO2006064373A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Genzyme Polyclonals S.A.S. | Methods of purifying immunologlobulins |
US8597709B2 (en) | 2005-04-12 | 2013-12-03 | Inovobiologic Inc. | Dietary supplement and methods of use |
KR20080031684A (ko) | 2005-06-14 | 2008-04-10 | 암젠 인코포레이티드 | 자가 - 완충성 단백질 제형 |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US20070049732A1 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-01 | Zurlo Eugene J | Ultra-high yield intravenous immune globulin preparation |
JP5161779B2 (ja) | 2005-09-21 | 2013-03-13 | バーコン ニュートラサイエンス (エムビー) コーポレイション | 等電沈殿を含むキャノーラタンパク質単離物の調製 |
US8067350B2 (en) | 2005-12-15 | 2011-11-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Color changing cleansing composition |
US20070202051A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-30 | Pari Gmbh | Aerosols for sinunasal drug delivery |
AU2007240732B2 (en) | 2006-04-21 | 2013-07-04 | Amgen, Inc. | Buffering agents for biopharmaceutical formulations |
KR101317235B1 (ko) | 2006-04-21 | 2013-10-15 | 조마 테크놀로지 리미티드 | 길항제 항-cd40 항체 제약 조성물 |
JP2010503683A (ja) | 2006-09-15 | 2010-02-04 | バロフォールド, インコーポレイテッド | 免疫原性低下のためのタンパク質の高圧処理 |
NZ613356A (en) | 2006-10-27 | 2015-02-27 | Abbvie Biotechnology Ltd | Crystalline anti-htnfalpha antibodies |
EP2129401B8 (en) | 2006-12-21 | 2020-01-15 | Amgen Inc. | Stable buffered formulations containing polypeptides |
CA2707483A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Wolfgang Fraunhofer | Protein formulations and methods of making same |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
JP2011519347A (ja) | 2008-02-07 | 2011-07-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | 安定化されたタンパク質組成物 |
US8177749B2 (en) | 2008-05-20 | 2012-05-15 | Avant Medical Corp. | Cassette for a hidden injection needle |
US8052645B2 (en) | 2008-07-23 | 2011-11-08 | Avant Medical Corp. | System and method for an injection using a syringe needle |
JP5836120B2 (ja) | 2008-05-20 | 2015-12-24 | アヴァント・メディカル・コーポレーション | オートインジェクタシステム |
MX2011003013A (es) | 2008-09-19 | 2011-04-11 | Pfizer | Formulacion liquida estable de anticuerpos. |
CN104740631B (zh) | 2008-10-29 | 2019-04-16 | 阿布林克斯公司 | 单域抗原结合性分子的制剂 |
SG174258A1 (en) | 2009-03-06 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Antibody formulation |
US20110070227A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Anna-Marie Novotney-Barry | Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases |
TWI606840B (zh) * | 2010-11-11 | 2017-12-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 具有增進高濃度之抗-TNFα抗體之液體調配物 |
US9084849B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-07-21 | Kaleo, Inc. | Medicament delivery devices for administration of a medicament within a prefilled syringe |
PL2699293T3 (pl) | 2011-04-20 | 2019-08-30 | Amgen Inc. | Urządzenie do wstrzykiwania automatycznego |
RU2614257C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-03-24 | Сандоз Аг | СТАБИЛЬНЫЕ ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ СЛИТОГО БЕЛКА TNFR:Fc |
UY34105A (es) | 2011-06-03 | 2012-07-31 | Lg Life Sciences Ltd | Formulación líquida estable de etanercept |
AU2012279205B2 (en) | 2011-07-01 | 2017-08-31 | Biogen Ma Inc. | Arginine - free TNFR : Fc- fusion polypeptide compositions and methods of use |
KR20140079491A (ko) | 2011-10-18 | 2014-06-26 | 코히러스 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 당과 폴리올과의 배합물로 안정화된 에타너셉트 제형 |
US9401875B2 (en) | 2012-06-01 | 2016-07-26 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | Packet transfer processing method and packet transfer processing device |
EP2869871B1 (en) | 2012-07-05 | 2021-03-17 | UNL Holdings LLC | Automatic injectors for injectable cartridges and drive control mechanisms therefor |
AU2013290289B2 (en) | 2012-07-09 | 2018-03-29 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations exhibiting marked reduction in sub-visible particles |
EP2895188B1 (en) | 2012-09-11 | 2017-11-15 | Coherus Biosciences, Inc. | Correctly folded etanercept in high purity and excellent yield |
BR112015009462A2 (pt) | 2012-10-26 | 2017-07-04 | Lupin Atlantis Holdings Sa | composição farmacêutica estável do tnfr:fc proteína de fusão |
US9649383B2 (en) | 2012-11-19 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Liquid formulations for TNFR:Fc fusion proteins |
WO2014084508A1 (ko) | 2012-11-27 | 2014-06-05 | (주)알테오젠 | 단백질과 Fc 도메인을 융합한 융합 단백질의 안정화용 조성물 |
WO2014106116A2 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Delivery of biologic therapeutics |
EP3593839A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-01-15 | Amgen Inc. | Drug cassette |
US10092703B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-09 | Amgen Inc. | Drug cassette, autoinjector, and autoinjector system |
BR112015027764A2 (pt) | 2013-05-02 | 2017-08-29 | Mabxience S A | Formulações alternativas para os polipeptídeos de fusão de tnfr: fc |
CN113350278B (zh) | 2013-10-24 | 2023-03-24 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 稳定的水性抗体配制品 |
KR101712245B1 (ko) | 2013-11-29 | 2017-03-06 | 아레스 트레이딩 에스.에이. | TNFR 및 면역글로블린 Fc 영역을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 액상 제제 |
US9300829B2 (en) | 2014-04-04 | 2016-03-29 | Canon Kabushiki Kaisha | Image reading apparatus and correction method thereof |
ES2733298T3 (es) | 2014-07-18 | 2019-11-28 | Sandoz Ag | Cuantificación de TNFR2:Fc plegado erróneamente |
ES2834023T3 (es) | 2014-08-28 | 2021-06-16 | Unl Holdings Llc | Sistemas de sensores para dispositivos de administración de fármacos |
EP3185934B1 (en) | 2014-08-28 | 2018-06-20 | UNL Holdings LLC | Skin sensors for drug delivery devices |
BR112017013269A2 (pt) | 2014-12-22 | 2018-02-27 | Ares Trading S.A. | ?composição farmacêutica líquida? |
EP3268042A4 (en) | 2015-03-13 | 2018-08-01 | Samsung Bioepis Co., Ltd. | Anti-tnf-alpha polypeptide composition and use thereof |
US9763976B1 (en) | 2016-08-02 | 2017-09-19 | Zo Skin Health, Inc. | Composition and method for treating skin conditions |
BR112019007858A2 (pt) | 2016-10-21 | 2019-07-02 | Amgen Inc | formulações farmacêuticas e métodos para produzir as mesmas |
-
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2017
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- 2017-11-13 JP JP2017218002A patent/JP2018048196A/ja active Pending
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2020
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-
2022
- 2022-09-29 JP JP2022156398A patent/JP2022185048A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016053061A (ja) * | 2005-06-14 | 2016-04-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 自己緩衝タンパク質製剤 |
JP2018048196A (ja) * | 2005-06-14 | 2018-03-29 | アムジエン・インコーポレーテツド | 自己緩衝タンパク質製剤 |
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AU2006272804B2 (en) | Concentrated protein lyophilates, methods, and uses | |
WO2009015345A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising fc fusion proteins | |
AU2017202889B2 (en) | Self-buffering protein formulations | |
AU2012272950B2 (en) | Self-buffering protein formulations |
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