JP5726404B2 - 半減期が延長された改変凝固第VIIa因子 - Google Patents
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Description
血友病Aは遺伝性の出血性疾患である。X染色体の血液凝固第VIII因子のX染色体連結欠損に起因し、殆ど男性に発症し、その発病率は10,000人に1人〜2人である。X染色体欠損は、自身は血友病患者でない女性保因者によって遺伝する。血友病Aの臨床症状は出血傾向の増加である。第VIII因子濃縮物による治療が導入される前、重篤な血友病患者の平均寿命は20歳に満たなかった。まず、血漿由来の第VIII因子の濃縮物を使用し、さらにその後第VIII因子の組換え型の濃縮物を使用することで、血友病患者の状況は相当に改善され、平均寿命も大幅に伸び、殆どの患者が、程度の差はあるものの、普通の生活を送ることが可能になった。血友病Bは、有病率は血友病Aの5分の1であり、第IX因子の欠損または機能低下によって引き起こされ、血漿由来の第IX因子濃縮物または第IX因子の組換え型で治療する。血友病Aと血友病Bのいずれにおいても、この疾患の治療における最も深刻な医学的問題は、補充された因子に対する同種抗体の発生である。血友病A患者全体の30%までに第VIII因子に対する抗体が生じる。第IX因子に対する抗体は、発生率はより低いが、免疫学的寛容導入療法に対する感受性が低下すればするほどより重篤な結果をもたらす。
ンパク質のN末端Glaドメインに局在するγ−カルボキシ−グルタミン酸残基10個(第6、7、14、16、19、20、25、26、29、および35番目)を含む。Gla残基を生合成するためには、ビタミンKが必要である。C末端側からGlaドメインに向かって、2個の表皮増殖因子ドメイン、続いてトリプシンタイプのセリンプロテアーゼドメインが局在する。FVIIの翻訳後修飾にはさらに、ヒドロキシル化(Asp63)、ならびにN型糖鎖付加(Asn145とAsn322)およびO型糖鎖付加(Ser52とSer60)がある。
するベクター、このような核酸およびベクターで形質転換させた宿主細胞、ならびにこのような核酸、ベクター、および/または宿主細胞を使用する、本発明のアルブミン結合ポリペプチドの製造方法を包含する。
(a)哺乳動物細胞内で発現させることができる第VII/VIIa因子結合アルブミンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供すること、
(b)この生体内で前記核酸を発現させて第VII/VIIa因子結合アルブミンポリペプチドを生成させること、および
(c)この第VII/VIIa因子結合アルブミンポリペプチドを精製することを特徴とする。
パク質のN末端に融合させたペプチドリンカーとを含有する、またはこれらからなるアルブミン融合ポリペプチドを提供する。
アルブミン(ならびにその断片および変異体)を包含する。アルブミンの代わりに、ヒトα−フェトプロテイン(国際公開第2005/024044号に記載されている)のような(これに限らない)、他のアルブミン状タンパク質、およびそれらの機能的な断片または変異体を用いてもよい。
含む、改変第VII因子または第VIIa因子ポリペプチドに関する。ここで、場合により、この改変第VII因子または第VIIa因子とアルブミンとの間に、介在するペプチドリンカーを導入し、改変型第VII因子または第VIIa因子ポリペプチドが、アルブミンに結合していない第VII因子または第VIIa因子ポリペプチドと比較して、増加したin vivoでの有効半減期を有するように、あるいは、介在するペプチドリンカーを有するアルブミン融合FVII/FVIIaのモル特異的活性が、介在するペプチドリンカーを有しないアルブミンに融合FVII/FVIIaのモル特異的活性より高くなるように、結合させる。
チドのFVIIa活性は、好ましくはSTACLOT(登録商標)を用いて測定してよい。本発明中で使用されるモル特異的活性とは、ELISAによって測定されるような、第VII/VIIa因子抗原の100国際単位(IU)毎のIUで表される、FVII結合アルブミン融合タンパク質の活性化の後にSTACLOT(登録商標)アッセイにおいて測定される活性を意味する。
FVII 2〜4時間
プロテインC 6〜8時間
FIX 18〜30時間
FX 20〜42時間
子ポリペプチドを改変することを含む、アルブミンに結合させた改変第VII/VIIa因子ポリペプチドの製造方法に関する。このように改変させることにより、改変第VII/VIIa因子ポリペプチドは、当該領域が改変されていない第VII/VIIa因子ポリペプチドと比較して、増加した半減期を有するようになる。
この方法は、
−第VII/VIIa因子アルブミン融合ポリペプチドが発現されるような条件下で本発明の宿主細胞を培養し、さらに
−場合により、その培地から第VII/VIIa因子アルブミン融合ポリペプチドを回収することを含む。
適切な宿主細胞中で組換えタンパク質を大量生産するには、当業者に既知の方法に従い、上述の改変されたcDNAを、様々な発現系で増殖が可能な組換え発現ベクター中に、適切な調節因子と共に効率的な転写単位に構築する必要がある。効率的な転写調節因子は、動物細胞を天然の宿主とするウイルス、または動物細胞の染色体DNAから誘導することができる。好ましくは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、BKポリオーマウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、もしくは、ラウス肉腫ウイルスのロングターミナルリピートから誘導した、プロモーター−エンハンサーの組み合わせ、または、ベータ−アクチンもしくはGRP78のような動物細胞中で強く構成的に転写された遺伝子を含む、プロモーター−エンハンサーの組み合わせを用いることができる。安定な高レベルのcDNAからのmRNAの転写を達成するためには、転写単位は、その3'近位部分に、転写終結のためのポリアデニル化配列をコードするDNA領域を含む必要がある。好ましくは、この配列は、シミアンウイルス40初期転写領域、ウサギベータ−グロビン遺伝子、または、ヒト組織プラスミノゲン活性化因子遺伝子から誘導される。
外傷」、「大量輸血の結果(希釈性凝固障害)」、「FVIIIおよびFIX以外の凝固因子欠乏症」、「VWD」、「Fl欠乏症」、「FV欠乏症」、「FVII欠乏症」、「FX欠乏症」、「FXIII欠乏症」、「HUS」、「血小板減少症のような遺伝性または後天性の血小板疾患および障害、ITP、TTP、HELLP症候群、ベルナール・スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、HIT」、「チェディアック・東症候群」、「ヘルマンスキー・パドラック症候群」、「ランデュ・オスラー症候群」、「ヘノッホ・シェーンライン紫斑病」、および「創傷治癒」である。本方法は、有効量の本明細書中に記載されている第VII/VIIa因子結合アルブミンポリペプチドを、前記個体に投与することを含む。別の実施形態では、本方法はこの個体に、有効量の本発明のポリヌクレオチド、または本発明のプラスミドもしくはベクターを投与することを含む。あるいは、本方法は、この個体に有効量の本明細書中に記載されている本発明の宿主細胞を投与することを含んでもよい。
プライマーWe1303およびWe1304(配列番号1および2)を用いて、第VII因子コード配列を、ヒト肝臓cDNAライブラリー(ProQuest、インビトロジェン)からPCRにより増幅した。プライマーWe1286およびWe1287(配列番号3および4)を用いた2回目のPCRの後、得られた断片をpCR4TOPO(インビトロジェン)にクローニングした。そこから、FVII cDNAを、すでに内部のXhoI部位を削除したpIRESpuro3(BDバイオサイエンシーズ)のEcoRI部位に、EcoRI断片としてトランスファーした。得られたプラスミドをpFVII−659と命名した。
続いて、オリゴヌクレオチドWe1643およびWe1644(配列番号5および6)を用いて、標準プロトコール(QuickChange XL部位特異的突然変異誘発キット、ストラタジーン)による部位特異的突然変異誘発法により、XhoI制限部位を、pFVII−659の天然FVII停止コドン(図1)の部位に導入した。得られたプラスミドをpFVII−700と命名した。
リンカー配列、ならびに上述の各プラスミドのC末端FVIIおよびN末端アルブミン配列の概要を図2に示す。
プラスミドを大腸菌TOP10(インビトロジェン)中で増殖させ、標準的なプロトコール(キアゲン)で精製した。HEK293細胞をリポフェクトアミン2000試薬(インビトロジェン)を用いてトランスフェクトし、無血清培地(インビトロジェン293 Express)中で、50ng/mlビタミンK、および4μg/mlビューロマイシンの存在下で増殖させた。トランスフェクトした細胞集団をT−フラスコを介してローラーボトルに拡散させ、そこから精製のために上清を回収した。
FVIIまたはFVIIアルブミン融合ポリペプチドを含む細胞培養回収物を、20mM Hepes(pH7.4)バッファーで平衡化した2.06mLのQ−セファロースFFカラムに適用した。続いて、カラムを10倍量の指定されたHepesバッファーで洗浄した。結合したFVII分子を、20カラム容積以内の20のmM Hepesバッファー中で
、塩化ナトリウム濃度0〜1.0Mまで直線濃度勾配により溶出させた。溶出液には、適用したFVII抗原の約85〜90%が、タンパク濃度0.5〜1g/Lで含まれていた。
別の方法として、FVIIを、欧州特許出願公開第0770625B1号に記載されているように、固定した組織因子を用い、クロマトグラフィーにより精製した。
実施例4に記載の通りに、FVII抗原および活性を測定した。
FVII活性を、 Seligsohn et al. Blood (1978) 52: 978-988に記載されている方法に基づき、標準ヒト血清(デイド・ベーリング)を標準として、市販の比色試験キット(Chromogenix Coaset FVII)を用い測定した。
FVIIa活性は、Morissey et al. (1993) Blood 81: 734-744に記載された方法に基づいて、市販の試験キット(STACLOT(登録商標))VIIa−rTF(ダイアグノティカ・スターゴ)を用い測定した。
FVII抗原を、当業者に性能が既知のELISAによって測定した。簡潔に述べると、マイクロプレートを、ウェルあたり120μLの捕捉抗体(ヒツジ抗ヒトFVII IgG、セダレーンCL20030AP、バッファーA(シグマC3041)で1000倍に希釈)と共に、周囲温度で一晩インキュベートした。プレートをバッファーB(シグマP3563)で3回洗浄した後、各ウェルを、バッファーC(シグマP3688)200μLと共に、周囲温度で1時間インキュベートした。バッファーBでさらに3回洗浄工程を行った後、試験サンプルのバッファーBでの連続希釈液、および、標準ヒト血漿(デイド・ベーリング;50〜0.5mU/mL)のバッファーB(ウェルあたりの共に:100μL)での連続希釈液を、周囲温度で2時間インキュベートした。バッファーBでの3回の洗浄工程の後、検出抗体(ヒツジ抗ヒトFVII IgG,セダレーンCL20030K,ペルオキシダーゼ標識)のバッファーBでの5000倍希釈液100μLを各ウェルに添加し、周囲温度でさらに2時間インキュベートした。バッファーBでの3回の洗浄工程の後、基質溶液(TMB,デイド・ベーリング,OUVF)をウェルあたり100μLで添加し、暗所で周囲温度で30分間インキュベートした。希釈していない停止溶液(デイド・ベーリング,OSFA)100μLを添加して、適切なマイクロプレートリーダーで波長450nmで読み取るためのサンプルを製造した。次に、参照として標準ヒト血漿を用いた標準曲線を用いて、試験サンプルの濃度を計算した。
実施例3に記載の通りに精製したFVIIポリペプチドを、20mM HEPES、150mM NaCl、1mM クエン酸ナトリウム、1g/l カプリル酸ナトリウム pH8.5から成るバッファーに対して透析した。このバッファー環境内でFVIIをFXa(市販の調合物、100IU/mL、ERL)、リン脂質(Phosphorlipon 25P、1g/l、ローヌ・プーランク−ナターマン、ケルン)、およびCa++(塩化カルシウムをAqua destに溶解させたもの、1M)と共に、37℃で様々な時間間隔でインキュベートすることにより、FVIIaに活性化した。比色アッセイによって測定した最終濃度は、約30〜65IU/mL FVIIであった。よって、FVIIに対して0.5%FXa、すなわち1IU FXa、200IU FVII、0.02g/lリン脂質、5mM CaCl2であった。
活性化は、20mM HEPES、150mM NaCl、200mM クエン酸ナトリウム、1g/lカプリル酸ナトリウム pH5.0からなる10%(v/v)のバッファーを添加することにより終了させた。
簡潔に述べると、サンプルを還元してSDS−PAGE(8〜16%グラジエント、ポ
リアクリルアミド、Novex(登録商標)トリス・グリシン・ゲル、インビトロジェン;メーカーの使用説明書に従う)に供し、クマシーブルーG−250で染色した。得られたバンドをスキャンし(Versa DOC(登録商標)、バイオラッド)、相対的タンパク質濃度を、Image Quantソフトウェア(V4.20(アマシャム))を用いて計算した。
上述のように、リンカーの長さが0〜31アミノ酸のFVIIアルブミン融合タンパク質を活性化し、FVIIa活性をSTACLOT(登録商標)アッセイにより測定した。融合ポリペプチドは、リンカーの長さにかかわらず、同程度のFXa切断を示したが、活性アッセイにより測定したアルブミン融合タンパク質のFVIIa活性は、驚くべき結果を示した。すなわち、FVIIとアルブミン部分間のリンカーが長くなるほど、測定されたモル特異的FVIIa活性は高くなり(図3および表5)、リンカーを有しない構築物(974)は、19以上のアミノ酸長からなるアミノ酸構築物と比較して、FVIIa活性が半分未満になることが示された。1アミノ酸増加しただけのリンカー(pFVII−1158)でさえ、リンカーを有しない融合タンパク質(pFVII−974)と比較して、融合タンパク質のモル特異的活性が31%増加した。このことは、FVIIとアルブミン配列とを直接融合させると、アルブミン部分が、そのFVIIa部分の立体配座またはその基質とのその相互作用のいずれかに干渉する立体配座の立場に導く可能性があることを強く示唆している。この干渉は、第VII/VIIa因子とアルブミンとの間に介在するペプチドリンカーを導入した構築物では、有意に減少すると考えられる。
Claims (22)
- アルブミンに融合させた、少なくとも1つの第VII因子もしくは第VIIa因子ポリペプチドまたはその断片もしくは変異体を含有し、少なくとも1つのそのような第VII因子もしくは第VIIa因子ポリペプチドが該融合タンパク質のN末端側に位置し、該融合タンパク質が第VII/VIIa因子の生物活性を有し、そしてペプチドリンカーが、アルブミン部分から第VII因子または第VIIa因子部分を該融合タンパク質のN末端側に分け隔てており、該ペプチドリンカーが、少なくとも25個のアミノ酸ならびにグリシンおよびセリンからなる反復配列を含む、
アルブミン融合ポリペプチド。 - 融合タンパク質が、融合していない野生型第VII因子もしくは第VIIa因子のそれぞれと比較して、少なくとも25%のモル特異的第VII/VIIa因子生物活性を有する、請求項1に記載のアルブミン融合ポリペプチド。
- 融合タンパク質が、融合していない第VII因子または第VIIa因子と比較して、増加したin vivoでの有効血漿半減期を有する、請求項1または2に記載の、第VII因子または第VIIa因子ポリペプチドを含有するアルブミン融合ポリペプチド。
- 融合タンパク質が、融合していない第VII因子または第VIIa因子と比較して、少なくとも100%増加したin vivoでの有効半減期を有する、請求項3に記載の、第VII因子または第VIIa因子ポリペプチドを含有するアルブミン融合ポリペプチド。
- リンカーがプロテアーゼ切断部位を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のアルブミン融合ポリペプチド。
- 切断部位が、第IIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、第XIIa因子、活性
化プロテインC、エラスターゼおよびカリクレインからなる群から選択される凝固プロテアーゼによって切断されることが可能である、請求項5に記載のアルブミン融合ポリペプチド。 - リンカーが、翻訳後修飾部位の挿入によって改変される、請求項5または6に記載のアルブミン融合ポリペプチド。
- 翻訳後修飾が、Asn−X−Ser/Thr構造の1個またはそれ以上のN型糖鎖付加部位を含み、Xが、プロリン以外の任意のアミノ酸を表す、請求項7に記載のアルブミン融合ポリペプチド。
- アルブミン融合ポリペプチドが改変され、該改変が、異なるビタミンK依存性ポリペプチドの活性化ペプチドの少なくとも一部を挿入により付加すること、または、該異なるビタミンK依存性ポリペプチドの活性化ペプチドのアナログを挿入により付加することを含むように行われる、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルブミン融合ポリペプチド。
- 第VII因子または第VIIa因子ポリペプチド部分が凝固促進活性を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載のアルブミン融合ポリペプチド。
- 薬剤として使用される、請求項1〜10のいずれか1項に記載のアルブミン融合ポリペプチド。
- 薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、請求項1〜10のいずれか1項に記載の、有効量のアルブミン融合ポリペプチドを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のアルブミン融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み、該ポリヌクレオチド配列が、第VII/VIIa因子融合部分のγ−カルボキシル化を仲介するプロペプチドをコードするヌクレオチド配列の3'末端に位置
する、核酸分子。 - 請求項13に記載の核酸分子を含む、プラスミドまたはベクター。
- 発現ベクターである、請求項14に記載のプラスミドまたはベクター。
- ヒト遺伝子治療で使用される遺伝子導入ベクターである、請求項15に記載のベクター。
- 請求項13に記載の核酸分子または請求項14〜16のいずれか1項に記載のプラスミドもしくはベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のアルブミン融合ポリペプチドを製造する方法であって、
a.生体内で発現させることができるアルブミン融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供すること、
b.上記生体内で、上記核酸を発現させてアルブミン融合ポリペプチドを形成させること、および、
c.上記アルブミン融合ポリペプチドを精製すること
を含む上記方法。 - 請求項14〜16のいずれか1項に記載のプラスミドまたはベクターを含有する、医薬組成物。
- 血液凝固障害の治療用または予防用薬剤を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載のアルブミン融合ポリペプチド、請求項13に記載の核酸分子、請求項14〜16のいずれか1項に記載のプラスミドもしくはベクター、または請求項17に記載の宿主細胞の使用。
- 以下の適応症:血友病A、血友病B、外科手術に関係する出血エピソード、血液凝固障害をもたらす肝障害、「凝固因子(FVIIIまたはFIX)のインヒビターによる、遺伝性または後天性血友病患者の出血エピソードおよび外科手術」、「抗血小板医薬品または抗凝固医薬品などの薬物療法の結果として発生した止血障害の回復」、「二次止血の改善」、「感染症またはビタミンK欠乏症もしくは重篤な肝臓病などの疾患に罹患中に生じた止血障害」、「肝臓切除術」、「蛇咬症の結果として生じる止血障害」、「胃腸出血」、「外傷」、「大量輸血の結果(希釈性凝固障害)」、「FVIIIおよびFIX以外の凝固因子欠乏症」、「VWD」、「Fl欠乏症」、「FV欠乏症」、「FVII欠乏症」、「FX欠乏症
」、「FXIII欠乏症」、「HUS」、「血小板減少症のような遺伝性または後天性の血小板疾患および障害、ITP、TTP、HELLP症候群、ベルナール・スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、「HIT」、「チェディアック・東症候群」、「ヘルマンスキー・パドラック症候群」、「ランデュ・オスラー症候群」、「ヘノッホ・シェーンライン紫斑病」、および「創傷治癒」;
のうち、1つまたはそれ以上を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載のアルブミン融合ポリペプチド、請求項13に記載の核酸分子、請求項14〜16のいずれか1項に記載のプラスミドもしくはベクター、または請求項17に記載の宿主細胞、の使用。 - 治療が、ヒト遺伝子治療を含む、請求項20または21に記載の使用。
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