JP5653907B2 - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1のカルバマート及び尿素阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、技術全体が本明細書に参照により取り込まれる2008年4月22日出願の米国仮特許出願番号61/125,072の利益を主張するものである。
本発明は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD1)の阻害剤、その医薬組成物及びそれを用いる方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)などのグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において役割を担うステロイドホルモンである。グルココルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラム細胞死に対する生理学的影響を有することも公知である。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一種で、インビボでコルチゾール機能を仲介することが示されたグルココルチコイド受容体(GR)及びミネラルコルチコイド受容体(MR)の両者に結合する。これらの受容体は、DNA結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調整する。
ここに、式Iで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩が11β−HSD1の効果的な阻害剤となることが、見出された。式I及びその構成部分を、本明細書において以下の通り定義する:
[式中、
Cyは、(C7〜C12)ビシクロアルキル又は(C9〜C12)トリシクロアルキルであり、これらの炭素原子1〜2個はN及びOから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられており、またはこれらは、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;
Bは、(a)−C(O)OR1;又は(b)それぞれがR6で表される基1〜4個で場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり;
R1は、それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜C3)アルキルであり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されており;
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されているか;あるいは
R2とR3は、一緒になって、2個までの(C1〜C3)アルキル基で場合により置換されている(C1〜C4)アルキレンを形成しており;
各R4は、独立して、(a)水素;又は(b)それぞれがハロゲン、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シアノ、もしくはニトロで場合により置換されている、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリールもしくはアリール(C1〜C3)アルキルであり;
R5は、水素又は(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、Bがヘテロアリールである場合、R6はオキソであってもよく;
各R7は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、N(R4)2及びCON(R4)2から独立して選択されるが、但し、HetAr1、HetCy1及びCy1がR7で置換されている場合には、R7がオキソも包含することを前提とし;
xは、0、1、2又は3であり;
Aは、結合又はCH2であり;
mは、0、1、2、3又は4であり;
nは、1、2、3又は4であり;そして
Qは、O又はNR5である]又は薬学的に許容しうるその塩。
上記構造式I内の変化するものの意義及び特定の意義は、以下の意義を有する:
Cyは、(C7〜C12)ビシクロアルキル又は(C9〜C12)トリシクロアルキルであり、これらの炭素原子1〜2個はN及びOから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられており、またはこれらは、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;
特定の実施態様において、Cyは、(C7〜C12)ビシクロアルキル又は(C9〜C12)トリシクロアルキルであり、これらは、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、OR4、N(R4)2、CO2R4、CH2CO2R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、SO2R4、NR4COR4、NR4CO2R4、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2及びOC(=O)N(R4)2から独立して選択される基1〜3個で場合により置換されており;
特定の実施態様において、Cyは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、N(R4)2、CO2R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、SO2R4、NR4COR4及びOC(=O)N(R4)2から独立して選択される基1〜3個で場合により置換されているアダマンチルであり、ここで、各R4は、独立して、水素又は(C1〜C3)アルキルである。
R2とR3は、一緒になって、2個までの(C1〜C3)アルキル基で場合により置換されている(C1〜C4)アルキレンを形成している。
特定の実施態様において、Bは、ヘテロアリールであり、そして各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、オキソ、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されている。
(式中、R1、R2、R3、A、Cy、n、m及びQに関する意義又は特定の意義は、先の式Iに関して定義されたとおりである)で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩である。特定の実施態様において、QはOであり、そしてCyは、CO2Me、CO2H、CH2OH、CONH2、CN、NHCOMe又はC(CH3)2OHで場合により置換されているアダマンチルである。特定の実施態様において、QはNR5であり、そしてCyは、CO2Me、CO2H、CH2OH、CONH2、CN、NHCOMe又はC(CH3)2OHで場合により置換されているアダマンチルである。特定の実施態様において、QはOであり、そしてCyは、CONH2で場合により置換されているアダマンチルである。特定の実施態様において、QはNR5であり、そしてCyは、CONH2で場合により置換されているアダマンチルである。
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式III中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Iに関して定義されたとおりである。
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IIIb中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式I又はIIIに関して定義されたとおりである。特定の実施態様において、QはOである。別の実施態様において、QはNR5である。
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IV中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Iに関して定義されたとおりである。
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IVb中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式I又はIVに関して定義されたとおりである。特定の実施態様において、QはOである。別の実施態様において、QはNR5である。
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式V中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Iに関して定義されたとおりである。
[式中、
X1はN又はCR6である。特定の実施態様において、X1はNである。別の特定の実施態様において、X1はCR6である。
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VI中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Iに関して定義されたとおりである。
[式中、
X1は、N又はCR6である。特定の実施態様において、X1はNである。別の特定の実施態様において、X1はCR6である。
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIa中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式I又はVIに関して定義されたとおりである。
[式中、
X1はN又はCR6である。特定の実施態様において、X1はNである。別の特定の実施態様において、X1はCR6である。
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIb中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式I又はVIに関して定義されたとおりである。
[式中、
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VII中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Iに関して定義されたとおりである。
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIIa中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式I又はVIIに関して定義されたとおりである。
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIIb中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式I又はVIIに関して定義されたとおりである。
[式中、
X1は、N又はCR6であり、そしてX2は、NR5、S又はOである。特定の実施態様において、X1はCR6であり、そしてX2はSである。別の特定の実施態様において、X1はNであり、そしてX2はSである。
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;そして
pは、0又は1である]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIII中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Iに関して定義されたとおりである。
[式中、
X1は、N又はCR6であり、そしてX2は、NR5、S又はOである。特定の実施態様において、X1はCR6であり、そしてX2はSである。別の特定の実施態様において、X1はNであり、そしてX2はSである。
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIIIa中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式I又はVIIIに関して定義されたとおりである。
[式中、
X1は、N又はCR6であり、そしてX2は、NR5、S又はOである。特定の実施態様において、X1はCR6であり、そしてX2はSである。別の特定の実施態様において、X1はNであり、そしてX2はSである。
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIIIb中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式I又はVIIIに関して定義されたとおりである。
[式中、
X3は、N又はCR6であり、
X4は、N又はCR6である。
特定の実施態様において、X3はNである。別の特定の実施態様において、X3はCR6である。特定の実施態様において、X4はNである。別の特定の実施態様において、X4はCR6である。特定の実施態様において、X3はNであり、そしてX4はCR6である。別の特定の実施態様において、X3はNであり、そしてX4はNである。別の特定の実施態様において、X3はCR6であり、そしてX4はCR6である。別の特定の実施態様において、X3はCR6であり、そしてX4はNである。
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IX中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Iに関して定義されたとおりである。
[式中、
X3は、N又はCR6であり、
X4は、N又はCR6である。
特定の実施態様において、X3はNである。別の特定の実施態様において、X3はCR6である。特定の実施態様において、X4はNである。別の特定の実施態様において、X4はCR6である。特定の実施態様において、X3はNであり、そしてX4はCR6である。別の特定の実施態様において、X3はNであり、そしてX4はNである。別の特定の実施態様において、X3はCR6であり、そしてX4はCR6である。別の特定の実施態様において、X3はCR6であり、そしてX4はNである。
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IXa中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式I又はIXに関して定義されたとおりである。
[式中、
X5は、S又はOである。特定の実施態様において、X5はSである。特定の実施態様において、X5はOである。
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Iに関して定義されたとおりである。
[式中、
X5は、S又はOである。特定の実施態様において、X5はSである。特定の実施態様において、X5はOである。
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式Xa中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式I又はXに関して定義されたとおりである。
Aは、CH2又は単結合であり;
Bは、−C(O)OR1であり;
R1は、(C1〜C4)アルキル又はベンジルであり;
R2は、水素、メチル、アリル、2−ヒドロキシエチル、ベンジルであり;
R3は、水素、メチル、フェニル、ベンジルもしくは−C(O)OEtであるか;又は
R2とR3は、一緒になって、メチレン、エチレンもしくはプロピレンとなっており;
Cyは、2−アダマンチル、1−(ヒドロキシメチル)−4−アダマンチル、1−(カルボキシ)−4−アダマンチル、1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル、1−カルバモイル−4−アダマンチル、1−シアノ−4−アダマンチル、1−(アセチルアミノ)−4−アダマンチル、1−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−4−アダマンチル、1−(ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−アダマンチル又は1−(ヒドロキシエチル)−4−アダマンチルであり;
Qは、O又はNR5であり;
R5は、Hであり;
mは、0又は1であり:そして
nは、1、2又は3である)で示される化合物である。
Aは、CH2又は単結合であり;
Bは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル又はチアゾリルであり;
R2は、水素、メチル、アリル、ヒドロキシエチル、ベンジルであり;
R3は、水素、メチル、フェニル、ベンジルもしくは−C(O)OEtであるか;又は
R2とR3は、一緒になって、メチレン、エチレンもしくはプロピレンとなっており;
Cyは、2−アダマンチル、1−(ヒドロキシメチル)−4−アダマンチル、1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル、1−カルバモイル−4−アダマンチル、1−シアノ−4−アダマンチル、1−(アセチルアミノ)−4−アダマンチル、1−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−4−アダマンチルもしくは1−(ヒドロキシエチル)−4−アダマンチル、又は3−カルバモイル−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルであり;
Qは、O又はNR5であり;
R5は、Hであり;
R6は、CF3、メチル、シアノ又はフッ素であり;
mは、0又は1であり:そして
nは、1、2又は3である)で示される化合物である。
Cyは、(C7〜C12)ビシクロアルキル又は(C9〜C12)トリシクロアルキルであり、これらは、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、OR4、N(R4)2、CO2R4、CH2CO2R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、SO2R4、NR4COR4、NR4CO2R4、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2及びOC(=O)N(R4)2から独立して選択される基1〜3個で場合により置換されており;
R2は、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、OR4、N(R4)2、CO2R4、CH2CO2R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、SO2R4、NR4COR4、NR4CO2R4、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2及びOC(=O)N(R4)2から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、アリール、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1〜C3)アルキルであり、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されており;
R3は、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、OR4、N(R4)2、CO2R4、CH2CO2R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、SO2R4、NR4COR4、NR4CO2R4、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2及びOC(=O)N(R4)2から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C3)アルキル又はCO2R4であり、ここで、(C1〜C8)アルキル及びアリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分は、更にオキソで場合により置換されており;
R4は、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル又は(C3〜C6)シクロアルキルであり;そして
各R6は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、OR4、N(R4)2、CO2R4、CH2CO2R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、SO2R4、NR4COR4、NR4CO2R4、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2及びOC(=O)N(R4)2から独立して選択され;そして残りの変化するものは、式I、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、IXa、X、及びXaに関して定義されたとおりである)で示される化合物である。
単独で用いられるか、又は「アルコキシアルキル」もしくは「アルキルアミン」など、より大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」は、炭素原子を1〜10有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられる。
式Iで示される化合物は、複数の方法により製造することができる。以下の議論において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、Q、Cy、m及びnは、他に断りがなければ、先に示された意義を有する。以下に記載される合成中間体及び式Iの最終生成物は、所望の反応を妨害しうる潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含む場合、保護された形態の中間体を用いることが有利となる可能性がある。選択、誘導及び続く保護基除去の方法は、当業者に周知である(T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。そのような保護基の操作は、以下の議論で当然と考えられ、一般には明白に記載されていない。一般には、反応スキームでの試薬は、等モル量で用いられるが、特定の例では、一種の試薬を過剰に用いて、反応を完了に導くことが望ましい場合がある。これは、過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去しうる場合に特にあてはまる。反応混合物中のHClを中和するのに用いられる塩基は、一般に、実質的な過剰(1.05〜5当量)に対して微量で用いられる。
(1) Cyが、CO2Meにより置換されている、式Iで示される化合物を、LiBH4で処理して、Cyが、CH2OHにより置換されている、式Iで示される化合物を得ることができる。
(2) Cyが、CO2Meにより置換されている、式Iで示される化合物を、MeMgBrで処理して、Cyが、C(Me)2OHにより置換されている、式Iで示される化合物を得ることができる。
(3) Cyが、CO2Hにより置換されている、式Iで示される化合物を、例えばEDCを用いて、NH3とカップリングさせて、Cyが、CONH2により置換されている、式Iで示される化合物を得ることができる。
(4) Cyが、CONH2により置換されている、式Iで示される化合物を、トリフルオロ酢酸無水物及びピリジンで処理して、Cyが、CNにより置換されている、式Iで示される化合物を得ることができる。
(5) Bが、C(O)OR1であり、R1が、(C1〜C6)アルキルであり、そしてR2が、Hである、式Iで示される化合物を、ヨウ化メチル、臭化アリル又は臭化ベンジルでアルキル化して、Bが、C(O)OR1であり、R1が、(C1〜C6)アルキルであり、そしてR2が、メチル、アリル又はベンジルである、式Iで示される化合物を得ることができる。
(6) R2が、アリルである、式Iで示される化合物を、ジシアミルボランで、そして続いてH2O2及びNaOHで処理して、R2が、3−ヒドロキシプロピルである、式Iで示される化合物を得ることができる。
(7) R2が、アリルである、式Iで示される化合物を、オゾンで、そして続いてNaBH4で処理して、R2が、2−ヒドロキシエチルである、式Iで示される化合物を得ることができる。
カラム:Chromolith SpeedRod, RP-18e, 50×4.6mm;移動相:A:0.01%TFA/水、B:0.01%TFA/CH3CN;流速:1mL/分;勾配:
カラム:Chromolith SpeedRod、RP-18e、50×4.6mm;移動相:A:0.01% TFA/水、B:0.01% TFA/CH3CN;流速:1mL/分;勾配:
調製1
2−アダマンチルクロロホルマート
1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチルクロロホルマート
MeOH(100mL)中の4−オキソアダマンタン−1−カルボン酸(2.09g、10.8mmol)の撹拌した溶液に、粉末NaBH4(815mg、21.5mmol)を3回に分けて注意深く加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮してメタノールの大部分を除去した。残留物を5% HCl水溶液(75mL)で希釈し、エーテル(2×100mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により、粗4−ヒドロキシ−1−アダマンタンカルボン酸(2.36g、定量)が白色の固体として残った。
MeOH(50mL)を撹拌し、氷浴中で冷却して、SOCl2(3mL、42mmol)を滴下した。混合物を15分間撹拌し、MeOH(10mL)中の粗4−ヒドロキシ−1−アダマンタンカルボン酸(2.36g、12.0mmol)の撹拌した懸濁液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、油状物(2.46g)が残った。ヘキサン中の0〜80% EtOAcの勾配で溶離する40gシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより、メチル 4−ヒドロキシアダマンタン−1−カルボキシラート(1.88g、74%)を得た。
CH2Cl2(25mL)中のメチル 4−ヒドロキシアダマンタン−1−カルボキシラート(1.01g、4.8mmol)及びピリジン(0.38mL、4.8mmol)の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、CH2Cl2(10mL)中のトリホスゲン(0.48g、1.6mmol)の溶液を15分間かけて滴下した。氷浴を融解させ、混合物を室温で3時間撹拌した。* 混合物を蒸発乾固し、残留物をEtOAc(100mL)で粉砕した。濾液を濃縮して、1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチルクロロホルマート(1.19g、91%)を油状物として得た。
[* 幾つかの実験において、1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチルクロロホルマートの溶液を直接使用した。]
1−アセトアミド−4−ヒドロキシアダマンタン
tert−ブチル 3−メチルピロリジン−3−イルカルバマート
乾燥THF(100mL)中の1−ベンジル−3−ピロリジノン(8.36g、47.7mmol)の撹拌した溶液を−70℃に冷却し、エーテル中の3M MeMgBr(30mL、90mmol)を5分間かけて加えた。冷却浴を終了させ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(300mL)に注ぎ、エーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−オール(8.98g)が油状物として残った。
MeCN(200mL)中の1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−オール(5.94g、31.1mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、濃H2SO4(25mL)を15分間かけて滴下した。氷浴を融解させ、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を砕氷(600mL)に注いだ。混合物を減圧下で蒸発させてMeCNを除去した。固体のK2CO3を、残留物が塩基性になるまで少量ずつ加えた。混合物をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド(4.01g)が残った。
N−(1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド(4.01g、17.2mmol)と濃HCl(50mL)の混合物を、2日間加熱還流した。混合物を減圧下で蒸発させて、1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩が褐色のタールとして残った。
THF(50mL)及び10% K2CO3水溶液(50mL)中の工程3からの粗1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩の撹拌した溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(7.51g、34.5mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。水性残留物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物(3.80g)が残った。ヘキサン中の0〜100% EtOAcの勾配で溶離する40gシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより、tert−ブチル 1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イルカルバマート(2.33g)を得た。
EtOH(40mL)中のtert−ブチル 1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−イルカルバマート(1.17g、4.0mmol)の溶液を、10%パラジウム担持炭に加え、45psiのH2下で3時間振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、tert−ブチル 3−メチルピロリジン−3−イルカルバマート(0.59g、73%)を得た。LC−MS方法1 tR=0.72分、m/z=201。
tert−ブチル 3−フェニルピロリジン−3−イルカルバマート
標記化合物を、調製4に記載のものと類似の手順に従って、工程1でMeMgBrの代わりにPhMgBrを使用して調製した。
tert−ブチル 3−ベンジルピロリジン−3−イルカルバマート
1,3−ジベンジルピロリジン−3−カルボン酸 HCl塩(2.13g、7.2mmol)を乾燥t−BuOH(40mL)に懸濁し、Et3N(3.0mL、21.6mmol)を加え、続いてジフェニルホスホリルアジド(1.55mL、7.2mmol)を加えた。混合物を2日間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(150mL)に取り、10% Na2CO3水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。合わせた水性の洗浄物を、EtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせたEtOAc層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、褐色のシロップ(3.65g)が残り、これを、CH2Cl2中の0〜20% MeOHの勾配で溶離する40gシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 1,3−ジベンジルピロリジン−3−イルカルバマート(1.24g、47%)を得た。
EtOH(25mL)及び氷HOAc(5mL)中のtert−ブチル 1,3−ジベンジルピロリジン−3−イルカルバマート(0.62g、1.7mmol)の溶液を、EtOH(25mL)中の10%パラジウム担持炭の懸濁液に加えた。混合物を50psiのH2下で5時間振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、シロップ(0.61g)を得、これをCH2Cl2(90mL)に取り、10% Na2CO3水溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、tert−ブチル 3−ベンジルピロリジン−3−イルカルバマート(0.31g、65%)を得た。LC−MS方法1 tR=1.17分、m/z=277。この物質を、更に精製することなしに使用した。
2−アダマンチルイソシアナート
2−アミノアダマンタン塩酸塩(5.01g、26.7mmol)、CH2Cl2(50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)の激しく撹拌した混合物を、氷浴中で冷却した。15分後、固体のトリホスゲン(2.64g、8.9mmol)を加えた。混合物を氷浴中で30分間撹拌し、層を分離した。水層をCH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(3.55g、75%)を白色の固体として得た。
1,4−ジヒドロキシアダマンタン
(R)−6−(ピロリジン−3−イルアミノ)ニコチノニトリル
厚肉のスクリューキャップガラス管に、(R)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(3.30g、17.7mmol)、2−フルオロ−5−シアノピリジン(1.63g、13.2mmol)、i−Pr2NEt(6.3mL、35.5mmol)及びn−PrOH(3mL)を入れた。混合物を油浴中で150℃にて2時間加熱した。混合物をEtOAc(180mL)で希釈し、1% HCl水溶液(3×40mL)、飽和NaHCO3水溶液(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物(3.28g)が残り、これを、ヘキサン中の0〜100% EtOAcの勾配で溶離する40gシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、(R)−tert−ブチル 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(3.41g、2−フルオロ−5−シアノピリジンに基づいて88%)を得た。LC−MS方法1 tR=1.57分、m/z=289。
CH2Cl2(3mL)中の(R)−tert−ブチル 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(102mg、0.35mmol)の撹拌した溶液を、ジオキサン中の4M HCl(1mL、4mmol)で処理した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。更なるジオキサン中の4M HCl(2mL、8mmol)を加え、撹拌を1時間続けた。混合物を濃縮して、(R)−6−(ピロリジン−3−イルアミノ)ニコチノニトリルがその二塩酸塩(112mg、定量)として残った。LC−MS方法1 tR=0.53分、m/z=189。
(R)−5−フルオロ−N−(ピロリジン−3−イル)ピリジン−2−アミン
(R)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(387mg、2.1mmol)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(366mg、2.1mmol)、CuI(99mg、0.52mmol)、K3PO4(882mg、4.2mmol)、N,N−ジエチルサリチルアミド(402mg、2.1mmol)及び乾燥DMF(2mL)の撹拌した混合物を、100℃で3日間加熱した。混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、1:1 H2O/飽和NH4Cl水溶液(20mL)、1M NaOH水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、褐色の油状物(693mg)が残り、これをエーテル(100mL)に取り、5% HCl水溶液(2×50mL)で抽出した。合わせた水性のHCl抽出物を、固体のK2CO3で塩基性化し、エーテル(2×60mL)で逆抽出した。これらのエーテル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、油状物(240mg)を得、これを、ヘキサン中の0〜100% EtOAcの勾配で溶離する2gシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、粗(R)−tert−ブチル 3−(5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(85mg、14%)を琥珀色の油状物として得た。
粗(R)−tert−ブチル 3−(5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(85mg、0.3mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl(1mL、4mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、粗(R)−5−フルオロ−N−(ピロリジン−3−イル)ピリジン−2−アミン(76mg、定量)を得、これを更に精製することなしに使用した。LC−MS方法1 tR=0.42分、m/z=182。
2−クロロキノキサリン−6−カルボニトリル
5% HCl水溶液(20mL)中の3,4−ジアミノベンゾニトリル(5.00g、37.6mmol)の撹拌した溶液に、グリオキシル酸一水和物(4.32g、46.9mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水及びMeOHで洗浄して、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボニトリルを灰色の固体として得、これを次の工程において直接使用した。
2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボニトリルをPOCl3(25mL)に懸濁し、DMF(10滴)を加えた。混合物を100℃で2時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮して、黒色の残留物が残った。残留物をCH2Cl2(200mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、オフホワイトの固体(4.50g)が残った。0.50g部分を、ヘキサン中の0〜50% EtOAcの勾配で溶離する40gシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロキノキサリン−6−カルボニトリル(118mg)を得た。LC−MS方法1 tR=1.42分、m/z=190。
実施例1
2−アダマンチル 3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート
(3R)−(2−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(2−アダマンチル) 3−(エトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(3R)−(2−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(0.43g、1.18mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(5mL、20mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して、(R)−2−アダマンチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートHCl塩(0.45g)を白色の固体として得た。
小型の撹拌子を備えた1.5ドラムバイアルに、(R)−2−アダマンチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートHCl塩(30mg、0.10mmol)、i−Pr2NEt(72μL、0.4mmol)及びCH2Cl2(1mL)を入れた。クロロギ酸エチル(15mL、0.123mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、5% HCl水溶液(6mL)で予め湿らせておいた10-mL Chem-Elutカートリッジにアプライした。カートリッジをエーテル(20mL)で溶離した。溶出液を蒸発乾固し、残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−(2−アダマンチル) 3−(エトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(24mg、71%)を得た。LC−MS方法1 tR=1.88分、m/z=337;1H NMR (CDCl3) 1.27 (t, 3H), 1.58 (d, 2H), 1.70-2.00 (13H), 2.19 (m, 1H), 3.13 (1H), 3.26 (dd, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.29 (1H), 4.78 (1H), 4.82 (s, 1H)
(R)−(2−アダマンチル) 3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(2−アダマンチル) 3−(プロポキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(2−アダマンチル) 3−(イソブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(1S,4S)−2−tert−ブチル 5−(2−アダマンチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,5−ジカルボキシラート
(3R)−(2−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
2−アダマンチル 3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(±)−2−アダマンチル 3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートを、実施例1に記載のものと類似の手順に従って、(±)−tert−ブチル メチル(ピロリジン−3−イル)カルバマートを使用して調製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.5-2.1 (15H), 2.79 (s, 3H), 3.15 (1H), 3.28(2H), 3.39 (1H), 3.61 (1H), 4.74 (1H), 4.84 (s, 1H);LC−MS方法1 tR=2.28分、m/z=401、379、323。
(3R)−(2−アダマンチル) 3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(±)−1−tert−ブチル 5−(2−アダマンチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1,5−ジカルボキシラート
(R)−(2−アダマンチル) 3−(ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(2−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル)3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(3R)−(1−(ヒドロキシメチル)−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2(14mg)。1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.5-2.2 (16H), 3.23 (s, 2H), 3.28 (1H), 3.50 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.21 (1H), 4.67 (1H), 4.80 (s, 1H);LC−MS方法1 tR=1.60分、m/z=395、339。
(3R)(1−カルバモイル−4−アダマンチル)3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
THF(2mL)及びMeOH(4mL)中の(3R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(352mg、0.83mmol)の撹拌した溶液に、1M NaOH水溶液(2mL、2.0mmol)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌し、蒸発させて有機溶媒を除去した。水性の残留物を、EtOAc(2×50mL)と5% HCl水溶液(40mL)に分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、(R)−4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニルオキシ)アダマンタン−1−カルボン酸(347mg、定量)を油状物として得た。
CH2Cl2(5mL)中の(R)−4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニルオキシ)アダマンタン−1−カルボン酸(97mg、0.24mmol)、HOBt(73mg、0.47mmol)及びi−Pr2NEt(0.10mL、0.50mmol)の撹拌した溶液に、ジオキサン中の0.5M NH3(1mL、0.50mmol)を加え、続いて固体のEDC.HCl(91mg、0.47mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、5% HCl水溶液(15mL)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物(91mg)が残り、これを分取HPLCにより精製して、(3R)(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートの2つの異性体を得た。
1−カルバモイル−4−アダマンチル 3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート
異性体2: (trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法1 tR=1.42分、m/z=408、352、308;1H NMR (CDCl3) 1.43 (s, 9H), 1.50 (d, 2H), 1.85-2.05 (9H), 2.12 (s, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.69 (2H), 4.08 (m, 2H), 4.75 (1H), 4.79 (1H), 5.83 (1H), 6.20 (1H)。
(1−カルバモイル−4−アダマンチル)(3R−(イソブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート)
MeOH(30mL)中の(R)−4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニルオキシ)アダマンタン−1−カルボン酸(600mg、1.5mmol)の撹拌した溶液に、ジオキサン中の4M HCl(10mL、40mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮して、(3R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル)3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートHCl塩をシロップとして得た。
CH2Cl2(10mL)中の(3R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル)3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートHCl塩(200mg、0.56mmol)及びi−Pr2NEt(0.45mL、2.5mmol)の撹拌した氷冷溶液に、CH2Cl2(5mL)中のクロロギ酸イソブチル(0.08mL、0.62mmol)の溶液を2分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をエーテル(80mL)で希釈し、5% HCl水溶液(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により、(3R)(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル)3−(イソブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(269mg)が油状物として残った。
THF(5mL)及びMeOH(10mL)中の(3R)(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル)3−(イソブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(130mg、0.28mmol)の撹拌した溶液に、5% NaOH水溶液(5mL)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(15mL)で希釈して、エーテル(80mL)で洗浄した。水層を10%クエン酸水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、(3R)−4−(3−(イソブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニルオキシ)アダマンタン−1−カルボン酸(178mg)が油状物として残った。
(3R)−4−(3−(イソブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニルオキシ)アダマンタン−1−カルボン酸(178mg、0.28mmol)、HOBt(94mg、0.61mmol)及びi−Pr2NEt(0.165mL、0.92mmol)及びジオキサン中の0.5M NH3(1.25mL、0.62mmol)の撹拌した混合物に、固体のEDC.HCl(118mg、0.61mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAc(80mL)で希釈し、5% HCl水溶液(2×15mL)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物(63mg)が残り、これを分取HPLCにより精製して、2つの異性体を得た。
異性体2: (trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル)(3R−(イソブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート)。LC−MS方法1 tR=1.45分、m/z=408;1H NMR (CDCl3) 0.92 (d, 6H), 1.55 (d, 2H), 1.80-2.25 (14H), 3.28 (dd, 1H), 3.50 (2H), 3.70 (m, 1H), 4.84 (2H), 4.29 (1H), 4.79 (d, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.70 (1H), 5.80 (1H)。
(R)−(1−シアノ−4−アダマンチル)3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−1−アセトアミド−4−アダマンチル 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
実施例20 異性体2: LC−MS方法1 tR=1.52分、m/z=422、366、322;1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.52 (d, 2H), 1.80-2.20 (16H), 3.24 (dd, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.61 (1H), 4.86 (s, 1H), 5.17 (s, 1H)。
(R)(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
実施例21 異性体2: (R)(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法1 tR=1.53分、m/z=422;1H NMR (CDCl3) 選択された共鳴:1.47 (s, 9H), 2.79 (s, 3H), 4.79 (m, 2H), 5.92 (br s, 1H), 7.03 (m, 1H)。
1−カルバモイル−4−アダマンチル 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法1 tR=1.47分、m/z=422、366、322。
異性体2.1(3.0mg): LC−MS方法2 tR=6.53分、m/z=422、366、322。
異性体2.2(3.2mg): LC−MS方法2 tR=6.53分、m/z=422、366、322。
1−tert−ブチル 5−(1−カルバモイル−4−アダマンチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1,5−ジカルボキシラート
異性体2: 1−tert−ブチル 5−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1,5−ジカルボキシラート。LC−MS方法1 tR=1.52分、m/z=434、378、334。
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法2 tR=5.31分、m/z=394;1H NMR (CDCl3) 1.22 (d, 6H), 1.53 (d, 2H), 1.90-2.25 (13H), 2.66 (2H), 3.28 (dd, 1H), 3.49 (1H), 3.70 (m, 1H), 4.27 (1H), 4.82 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.74 (1H), 5.83 (1H)。
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法2 tR=6.37分、m/z=442;1H NMR (CDCl3) 1.53 (d, 2H), 1.80-.25 (13H), 3.29 (dd, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.29 (1H), 4.83 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.75 (1H), 5.87 (1H), 7.37 (5H)。
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル)3−(アリル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(アリル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法1 tR=1.72分、m/z=470、448、348;1H NMR (CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.52 (d, 2H), 1.80-2.30 (13H), 3.30 (3H), 3.59 (m, 2H), 3.78 (2H), 4.83 (s, 1H), 5.12 (d, 2H), 5.63 (2H), 5.79 (m, 1H)。
(R)−(1−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−4−アダマンチル)3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (R)−(trans−1−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(13mg)。LC−MS方法1 tR=1.76分、m/z=445、423、349;1H NMR (CDCl3) 1.16 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.65-2.15 (15H), 3.26 (dd, 1H), 3.50 (2H), 3.68 (1H), 4.21 (1H), 4.70 (1H), 4.79 (1H)。
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法1 tR=1.8分、m/z=520、398;1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.52 (2H), 1.85-2.10 (11H), 2.17 (2H), 2.85-3.95 (6H), 4.84 (1H), 5.15 (1H), 5.88 (1H), 6.32 (1H), 7.15 (2H), 7.29 (3H)。
異性体2.1(5.4mg):1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.52 (2H), 1.85-2.10 (11H), 2.17 (2H), 2.85-3.95 (6H), 4.30 (1H), 4.85 (1H), 5.22 (1H), 5.57 (1H), 7.15 (2H), 7.29 (3H)。
異性体2.2(5.7mg):1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.52 (2H), 1.85-2.10 (11H), 2.17 (2H), 2.85-3.95 (6H), 4.30 (1H), 4.85 (1H), 5.22 (1H), 5.57 (1H), 7.15 (2H), 7.29 (3H)。
1−tert−ブチル 7−(1−カルバモイル−4−アダマンチル)1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1,7−ジカルボキシラート
異性体2: 1−tert−ブチル 7−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル)1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1,7−ジカルボキシラート。LC−MS方法1 tR=1.67分、m/z=470、348。
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法2、tR=6.89分、m/z=454。
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(3.32g、7.86mmol)をMeOH(30mL)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl(10mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、(R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル)3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートをそのHCl塩(2.85g、定量)として得た。LC−MS方法1 tR=1.03分、m/z=323。
(R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル) 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートHCl塩(252mg、0.78mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(156mg、0.86mmol)、i−Pr2NEt(0.17mL、0.94mmol)及びi−PrOH(3mL)の混合物を、マイクロ波中で150℃にて1時間、及び160℃で2時間加熱した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5% HCl水溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。合わせた水性の洗浄物をEtOAc(20mL)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗(R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル)3−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(181mg、49%)を得、これを精製することなしに使用した。LC−MS方法1 tR=1.86分、m/z=468及びtR=1.93分、m/z=468。
粗(R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル) 3−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(204mg、0.44mmol)を、MeOH(4mL)及びTHF(2mL)に溶解した。水(2mL)中のLiOH.H2O(40mg、1mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水(2mL)中のさらなるLiOH.H2O(40mg、1mmol)を加え、撹拌を2日間続けた。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−4−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニルオキシ)アダマンタン−1−カルボン酸(39.7mg)を得た。LC−MS方法1 tR=1.62分、m/z=454及びtR=1.72分、m/z=454。
CH2Cl2(9mL)中の(R)−4−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニルオキシ)アダマンタン−1−カルボン酸(39.7mg、0.09mmol)、HOBt(67mg、0.44mmol)及びi−Pr2NEt(0.16mL、0.88mmol)の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、ジオキサン中の0.5M NH3(1mL、0.5mmol)を加え、続いて、固体のEDC.HCl(85mg、0.44mmol)を加えた。氷浴を融解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(90mL)で希釈し、10% Na2CO3水溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物(47mg)が残り、これを分取HPLCにより精製した。より長いtR異性体を、そのTFA塩として単離した。LC−MS方法2、tR=6.89分、m/z=454;1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.10 (12H), 2.33 (m, 1H), 3.44 (m, 0.5H), 3.52 (m, 1.5H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m, 0.5H), 3.83 (m, 0.5H), 4.46 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.28 (s, 1H)。
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
CH2Cl2(8mL)中の(3R)(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート 異性体2(81mg)の撹拌した溶液に、TFA(2mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残留物をCH2Cl2(80mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、(3R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル)3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(72mg)が油状物として残った。LC−MS方法1 tR=0.60分、m/z=308.
i−PrOH(1mL)中の(3R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル)3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(7mg、0.023mmol)、i−Pr2NEt(0.016mL、0.091mmol)及び4−クロロ−2,6−ジメチルピリミジン(6.5mg、0.046mmol)の溶液を、マイクロ波中で160℃にて4時間加熱した。反応溶液を分取HPLCにより精製して、(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル)3−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(4.2mg、44%)を得た。LC−MS方法1、tR=0.98分、m/z=414;1H NMR (CD3OD) 1.59 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.30-3.90 (4H), 4.80 (2H), 6.43 (s, 1H)
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(S)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル)3−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(S)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル)3−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(メチル(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル)3−(メチル(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート
(S)−tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート
(R)−メチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート
(R)−tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマートを、実施例33 工程1に記載のものと類似の条件下で反応させて、(R)−3−アミノ−N−(2−アダマンチル)ピロリジン−1−カルボキサミドを得た。
小型の撹拌子を備えたバイアルに、(R)−3−アミノ−N−(2−アダマンチル)ピロリジン−1−カルボキサミド(25mg、0.095mmol)、i−Pr2NEt(0.07mL、0.38mmol)及びCH2Cl2を入れた。溶液を撹拌し、クロロギ酸メチル(0.009mL、0.11mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、5% HCl水溶液(6mL)で予め湿らせておいた10mL ChemElutカートリッジにアプライした。カートリッジをエーテル(20mL)で溶離した。溶出液を蒸発乾固し、残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−メチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート(15mg、49%)を得た。LC−MS方法1、tR=1.5分、m/z=322;1H NMR (CDCl3) 1.60-2.00 (15H), 2.20 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.96 (s, 1H), 4.30 (1H), 4.60 (1H), 4.89 (d, 1H)。
(R)−イソプロピル 1−((2−アダマンチル)カルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート
(R)−イソブチル 1−((2−アダマンチル)カルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート
tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)アゼチジン−3−イルカルバマート
MeCN(40mL)中の2−アミノアダマンタン HCl塩(1.24g、6.61mmol)及び粉末NaHCO3(1.17g、13.9mmol)の撹拌した混合物に、p−ニトロフェニルクロロホルマート(1.40g、6.9mmol)を加えた。混合物を室温で1日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエーテル(150mL)に取り、5% HCl水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により、白色の固体(1.81g)が残った。ヘキサン中の30〜100% EtOAcの勾配で溶離する40gシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより、4−ニトロフェニル(2−アダマンチル)カルバマート(1.33g、63%)を得た。
CH2Cl2(2mL)中の4−ニトロフェニル(2−アダマンチル)カルバマート(40mg、0.12mmol)の撹拌した溶液に、tert−ブチル アゼチジン−3−イルカルバマート(40mg、0.23mmol)を加え、続いて、i−Pr2NEt(0.05mL、0.28mmol)を加えた。混合物を週末にかけて撹拌し、5% HCl水溶液(6mL)で予め湿らせておいた10mL ChemElutカートリッジにアプライした。カートリッジをエーテル(20mL)で溶離した。溶出液を蒸発乾固し、残留物を2gシリカSPEカートリッジにアプライし、これをヘキサン中の0、25、50、75、100及び100% EtOAc(各々15mL)で順次溶離して、6個の画分を得た。画分4を濃縮して、tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)アゼチジン−3−イルカルバマート(19mg、43%)を得た。LC−MS方法1、tR=1.74分、m/z=350、294;1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.60-1.95 (14H), 3.75 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.46 (1H), 5.06 (1H)。
tert−ブチル (1−(2−アダマンチルカルバモイル)アゼチジン−3−イル)メチルカルバマート
tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピペリジン−4−イルカルバマート
(S)−tert−ブチル (1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバマート
tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバマート
(R)−tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピペリジン−3−イルカルバマート
(S)−tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピペリジン−3−イルカルバマート
tert−ブチル 7−(2−アダマンチルカルバモイル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−カルボキシラート
エチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−4−カルボキシラート
tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)−3−フェニルピロリジン−3−イルカルバマート
(R)−3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)−N−(2−アダマンチル)ピロリジン−1−カルボキサミド
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル)3−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: LC−MS方法3 tR=0.973分、m/z=386;1H NMR (CD3OD) 1.49-1.59 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.94 (m, 5H), 2.09 (m, 4H), 2.21 (m, 3H), 3.09-3.21 (m, 2H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.61 (m, 1H)。8.28 (m, 2H)。
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(3S)(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(S)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(S)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 4−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(3R)−3−カルバモイルビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル 3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
メタノール中のメチル 9−オキソビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシラート(190mg、0.97mmol)の溶液に、NaBH4(76mg、2mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を水で希釈し、混合物をEt2Oで抽出した。有機層を濃縮して、メチル 9−ヒドロキシビシクロ−[3.3.1]ノナン−3−カルボキシラートを得、これを精製することなしに次の工程において直接使用した(140mg、粗)。
CH2Cl2中のメチル 9−ヒドロキシビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシラート(140mg、粗)及びEt3N(0.28mL、2.02mmol)の溶液に、トリホスゲン(293mg、1mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、(R)−N−(ピロリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(128.3mg、0.56mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、水を加えて、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取TLCにより精製して、(3R)−3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル3−(5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(100mg、44%)を得た。1H NMR (CDCl3):δ 1.47 (m, 4H), 1.92 (m, 8H), 2.22 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.3 (s, 1H)。
(3R)−3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(100mg、0.22mmol)とNH3/MeOH(20mL)の混合物を、室温で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、(3R)−3−カルバモイルビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル 3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(1.53mg、2%)を得た。LC−MS方法3 tR=1.19分、m/z=441。1H NMR (CDCl3): δ 1.48 (m, 3H), 1.68-1.99 (m, 11H), 2.21 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.16 (s, 1H)。
(3R)(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−シアノチアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(3R)(trans−1−シアノ−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−((5−シアノピリジン−2−イル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル)1−(5−シアノピリジン−2−イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボキシラート
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル)1−(5−シアノピリジン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシラート
(R)−(1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(475mg、24%)。LC−MS方法1 tR=1.45分、m/z=381;1H NMR (CDCl3)[選択された共鳴]1.44 (s, 9H), 3.25 (dd, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.62 (1H), 4.82 (s, 1H)。
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(4−シアノフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例77 異性体2、472mg、1.2mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(50mL)に溶解し、Amberlyst A26 OH-(約10g)で処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(319mg、92%)を油状物として得た。LC−MS方法1 tR=0.56分、m/z=281。
厚肉のガラスバイアルに、4−シアノフェニルボロン酸(21mg、0.14mmol)、Cu(OAc)2.H2O(3mg、0.014mmol)、4A モレキュラーシーブ(54mg)及び乾燥CH2Cl2(1mL)を入れた。混合物を室温で5分間撹拌し、(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3アミノピロリジン−1−カルボキシラート(20mg、0.07mmol)を加えた。混合物を、O2下、40℃で30時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(4−シアノフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(0.4mg、1.5%)を油状物として得た。LC−MS方法1 tR=1.52分、m/z=382;1H NMR (CD3OD)[選択された共鳴]6.69 (d, 2H), 7.41 (d, 2H)。
(R)−(1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(31mg、33%)。LC−MS方法1 tR=1.37分、m/z=383;1H NMR (CD3OD) 1.43 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.26 (m, 1H), 3.30-3.80 (4H), 4.50 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(6−シアノピラジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−シアノチアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(3−シアノ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−クロロ−3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(3−クロロ−5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−メチル−1,6−ナフチリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(6−シアノキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(6−シアノキノキサリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(5−カルバモイル−3−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(6−シアノベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(6−クロロキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−クロロキノキサリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−クロロ−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−(tert−ブチル(メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(3−(tert−ブチル(メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−クロロ−3−(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル)3−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−(シクロプロピルカルバモイル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
3−((R)−3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
Boc−ノルトロピノン(287mg、1.3mmol)、NH4OAc(1.96g、25.5mmol)、NaCNBH3(800mg、12.7mmol)及びMeOH(20mL)の撹拌した混合物を、2時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を0.5M NaOH水溶液(30mL)で希釈して、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル 3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(291mg、定量)を異性体の混合物として得た。LC−MS方法1 tR=0.88分、m/z=227。
tert−ブチル 3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(149mg、0.66mmol)、CH2Cl2(4mL)及び飽和NaHCO3水溶液(2mL)の撹拌した、氷冷混合物に、固体のトリホスゲン(65mg、0.22mmol)を加えた。混合物を氷浴中で30分間撹拌し、CH2Cl2(6mL)及びブライン(8mL)で希釈した。有機層を分離し、CH2Cl2(2mL)及び乾燥ピリジン(0.5mL)中の(R)−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)ベンゾニトリル二塩酸塩(165mg、0.66mmol)の撹拌した溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAc(90mL)で希釈し、5% HCl水溶液(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物(246mg)が残り、これを分取HPLCにより精製して、tert−ブチル 3−((R)−3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(49mg、18%)を得た。LC−MS方法1 tR=1.52分、m/z=441、385。
tert−ブチル 3−((R)−3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(49mg、0.11mmol)をCH2Cl2(2.5mL)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl(0.8mL、3.2mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して、(3R)−N−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド二塩酸塩(46mg、定量)を得た。
CH2Cl2(1mL)中の(3R)−N−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド二塩酸塩(17.5mg、0.042mmol)及びi−Pr2NEt(0.032mL、0.18mmol)の撹拌した溶液に、Me3SiNCO(0.008mL、0.06mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、2つの異性体生成物を得た。
異性体2: LC−MS方法1 tR=1分、m/z=384;1H NMR (CD3OD)[選択された共鳴]2.17 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.22 (br s, 2H), 4.51 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H)。
(3R)−8−カルバモイル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
MeOH(40mL)中のBoc−ノルトロピノン(930mg、4.1mmol)の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、NaBH4カプレット(1g、26.7mmol)を加えた。氷浴を融解させ、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を濃縮して、白色の固体が残り、これをEtOAc(100mL)、ブライン(10mL)及び水(10mL)に分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、油状物(966mg)が残った。ヘキサン中の0〜100% EtOAcの勾配で溶離する40gシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより、2つの異性体アルコールを得た。極性の少ないアルコール、(1R,3r,5S)−tert−ブチル 3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラートを単離した(462mg、45%)。
CH2Cl2(3mL)中の(1R,3r,5S)−tert−ブチル 3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(126mg,0.55mmol)の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、PhMe中の205 COCl2(0.31mL、0.58mmol)を加え、続いて、i−Pr2NEt(0.11mL、0.61mmol)を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。固体の(R)−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)ベンゾニトリル二塩酸塩(144mg、0.55mmol)及びi−Pr2NEt(0.5mL)を加えた。混合物を室温で1日間撹拌し、EtOAc(90mL)で希釈し、5% HCl水溶液(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物(164mg)が残り、これをヘキサン中の0〜100% EtOAcの勾配で溶離する12gシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、(1R,3r,5S)−tert−ブチル 3−((R)−3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(64mg、26%)を得た。LC−MS方法1 tR=1.75分、m/z=442、386。
実施例104 工程3と類似の手順を用いた。
標記化合物を、実施例104 工程4と類似の手順を用いて調製した。LC−MS方法1 tR=1.15分、m/z=385;1H NMR (CD3OD)[選択された共鳴]4.22 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H)
(3R)−3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)−N−(8−(メチルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド
メチル 2−((R)−1−((trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチルオキシ)カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシラート
2−((R)−1−((trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチルオキシ)カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−カルバモイルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−(メチルカルバモイル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−(ジメチルカルバモイル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−(シクロプロピルカルバモイル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(1−(メチルカルバモイル)−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (R)−(trans−1−(メチルカルバモイル)−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法1 tR=1.36分、m/z=424;1H NMR (CD3OD) 1.56 (m, 2H), 1.80-2.20 (12H), 2.29 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.35-3.80 (4H), 4.58 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.38 (s, 1H)。
(R)−(1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(6−シアノピリダジン−3−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
(R)−(1−(シクロヘキシルカルバモイル)−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (R)−(trans−1−(シクロヘキシルカルバモイル)−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法1 tR=1.80分、m/z=492。
(R)−(1−(シクロプロピルカルバモイル)−4−アダマンチル)3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
異性体2: (R)−(trans−1−(シクロプロピルカルバモイル)−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート。LC−MS方法1 tR=1.50分、m/z=450。
式Iで示される化合物による精製11β−HSD1の阻害を、シンチレーション近接アッセイを用いて測定した。反応は全て、96穴可撓性Microbeta反応プレートにおいて室温で実施した。最初に、式Iで示される化合物の0.1mM溶液1μLをDMSOに混合して、最終濃度1μMで開始して、ハーフログ増量で希釈した(8点)。このドット(dot)に、基質溶液(50mM HEPES、pH7.4、100mM KCl、5mM NaCl、20μM 3Hコルチゾンを含む2mM MgCl2、1mM NADPH)50μLを添加した。10分間インキュベートした後、20nM組換え11β−HSD1を含む酵素溶液(大腸菌に発現させて、アフィニティーで精製したもの)50μLを添加した。その後、反応物を90分間インキュベートし、SPAビーズミックス(18−β−グリシルレチン酸:最終濃度10μM、5mg/mLプロテインAをコートしたYSi SPAビーズ、及び1μg/mL α−コルチゾール抗体(East Coast Biologics))50μLを添加することにより、反応を停止させた。プレートを120分間振とうして、3Hコルチゾールに対応する放射能を、Wallac Microbetaで測定した。
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロゾーム調製物の阻害を、主に過去に記載されたとおり測定した(K. Solly, et al., High-Throughput Screening of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format、Assay drug Dev Technol 3(2005) 377-384)。反応は全て、96穴透明可撓性PET Microbetaプレート(PerkinElmer)において室温で実施した。最初に、0.1mMで開始して、ハーフログ増量で希釈した(8点)DMSO中の試験化合物1μLに、基質溶液(50mM HEPES、pH7.4、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2、2mM NADPH、及び160nM [3H]コルチゾン(1Ci/mmol))49μLを混合した。10分間プレインキュベートした後、ヒト11β−HSD1を過剰発現するCHO細胞から単離されたミクロゾームを含む酵素溶液(総タンパク質10〜20μg/mL)50μLを添加し、その後、プレートを室温で90分間インキュベートした。Superblock緩衝液(Bio-Rad)中に10μM 18β−グリシルレチン酸、5mg/mLプロテインAをコートしたYSi SPAビーズ(GE Healthcare)及び3.3μg/mL抗コルチゾール抗体(East Coast Biologics)を含むSPAビーズミックス50μLを添加することにより、反応を停止させた。その後、プレートを室温で120分間振とうして、[3H]コルチゾールに対応するSPAシグナルを、Microbetaプレートリーダで測定した。
本発明の化合物による11β−HSD1の阻害を、以下の通り全細胞で測定した。アッセイのための細胞は、二箇所の供給元から得ることができた(Zen-Bio, Inc.からの完全に分化したヒト内臓脂肪細胞、及びLonza Group Ltd.からのヒト内臓前駆脂肪細胞)。Zen-Bio, Inc.から、分化前の内臓脂肪細胞を96穴プレート入りで購入して、前駆体の前駆脂肪細胞から分化して少なくとも2週間経てから、アッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成ホルモン及び脂質生成ホルモン(ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びPPAR−γアゴニスト)を含む培地を補充することにより、前駆脂肪細胞の分化を誘導した。細胞を、37℃、5%CO2の完全脂肪細胞培地(Zen-Bio, Inc.から供給されたDMEM/Ham’s F−12(1:1,v/v)、HEPES pH7.4、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンB)で保持した。
Claims (18)
- 式I:
[式中、
Cyは、(C7〜C12)ビシクロアルキル又は(C9〜C12)トリシクロアルキルであり、これらの炭素原子1〜2個はN及びOから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられており、またはこれらは、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;
Bは、(a)−C(O)OR1;又は(b)それぞれがR6で表される基1〜4個で場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり;
R1は、それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール、アリール(C1〜C3)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C3)アルキルであり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されており;
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されており;
各R4は、独立して、(a)水素;又は(b)それぞれがハロゲン、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シアノ、もしくはニトロで場合により置換されている、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリールもしくはアリール(C1〜C3)アルキルであり;
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、Bがヘテロアリールである場合、R6はオキソであってもよく;
各R7は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、N(R4)2及びCON(R4)2から独立して選択されるが、但し、HetAr1、HetCy1及びCy1がR7で置換されている場合には、R7がオキソも包含することを前提とし;
xは、0、1、2又は3であり;
Aは、結合又はCH2であり;
mは、0、1、2、3又は4であり;
nは、1又は2であり;そして
Qは、Oである]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式IV:
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)、及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される請求項2記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - Cyが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、N(R4)2、CO2R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、SO2R4、NR4COR4、及びOC(=O)N(R4)2から独立して選択される基1〜3個で場合により置換されているアダマンチルであり、
R1が、それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、N(R4)2又はCON(R4)2で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル又はベンジルであり;
R2が、(a)水素;又は(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、N(R4)2もしくはCON(R4)2で場合により置換されている、ベンジル、(C1〜C3)アルキル、アリルもしくはヒドロキシ(C1〜C3)アルキルであり;そして
R3が、(a)水素;又は(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、N(R4)2もしくはCON(R4)2で場合により置換されている、CO2R4、フェニル、(C1〜C3)アルキルもしくはベンジルであり;そして
R4が、独立して、水素又は(C1〜C3)アルキルである、請求項3記載の化合物。 - 式VI:
[式中、
X1は、N又はCR6であり;
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される請求項1記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式VIa:
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される請求項5記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式VII:
[式中
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される請求項1記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式VIIa:
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される請求項7記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式VIII:
[式中、
X1は、N又はCR6であり、そしてX2は、NR5、S又はOであり;
R 5 は、水素又は(C 1 〜C 6 )アルキルであり;
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;そして
pは、0又は1である]で示される請求項1記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式VIIIa:
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される請求項9記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式IX:
[式中、
X3は、N又はCR6であり;
X4は、N又はCR6であり;
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される請求項1記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式IXa:
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される請求項11記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式X:
[式中、
X5は、S又はOであり;
各R6は、ハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択され、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される請求項1記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式Xa:
[式中、
R2及びR3は、独立して、(a)水素;あるいは(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、(CH2)xCN、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、(CH2)xOR4、(CH2)xN(R4)2、(CH2)xC(=NOH)NH2、(CH2)xNR4CON(R4)2、(CH2)xCON(R4)2、(CH2)xCO2R4、(CH2)xSO2N(R4)2、(CH2)xSO2R4、(CH2)xNR4COR4、(CH2)xNR4CO2R4、(CH2)xNR4SO2R4、(CH2)xOC(=O)N(R4)2、場合により置換されているアリール(Ar1で表される)、場合により置換されているヘテロアリール(HetAr1で表される)、場合により置換されているヘテロシクリル(HetCy1で表される)及び場合により置換されているシクロアルキル(Cy1で表される)から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル又は(CH2)xCO2R4であり、ここで、Ar1、HetAr1、HetCy1及びCy1は、R7で表される基1〜3個で場合により置換されており、ここで、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C3)アルキル、アリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール(C1〜C3)アルキルは、更にオキソで場合により置換されている]で示される請求項13記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - Cyが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、N(R4)2、CO2R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、SO2R4、NR4COR4、及びOC(=O)N(R4)2から独立して選択される基1〜3個で場合により置換されているアダマンチルであり、
R2が、(a)水素;又は(b)それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、N(R4)2もしくはCON(R4)2で場合により置換されている、ベンジル、(C1〜C3)アルキル、アリルもしくはヒドロキシ(C1〜C3)アルキルであり;
R3が、(a)水素;又は(b)それぞれがハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、OR4、N(R4)2、CO2R4、CH2CO2R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、SO2R4、NR4COR4、NR4CO2R4、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2及びOC(=O)N(R4)2から独立して選択される基1〜4個で場合により置換されている、(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C3)アルキルもしくはCO2R4であり、ここで、(C1〜C8)アルキル及びアリール(C1〜C3)アルキルのアルキル部分が、更にオキソで場合により置換されており;
R4が、独立して、水素、(C1〜C3)アルキル又は(C3〜C6)シクロアルキルであり、そして
各R6が、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、OR4、N(R4)2、CO2R4、CH2CO2R4、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、SO2R4、NR4COR4、NR4CO2R4、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2及びOC(=O)N(R4)2から独立して選択される、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。 - 下記:
2−アダマンチル 3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート;
(3R)−(2−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(2−アダマンチル) 3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(2−アダマンチル) 3−(プロポキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(2−アダマンチル) 3−(イソブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(1S,4S)−2−tert−ブチル 5−(2−アダマンチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,5−ジカルボキシラート;
2−アダマンチル 3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(3R)−(2−アダマンチル) 3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(±)−1−tert−ブチル 5−(2−アダマンチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1,5−ジカルボキシラート;
(R)−(2−アダマンチル) 3−(ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(2−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(3R)−(1−(ヒドロキシメチル)−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(3R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
1−カルバモイル−4−アダマンチル 3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート;
(1−カルバモイル−4−アダマンチル) (3R−(イソブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート);
(R)−(1−シアノ−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−1−アセトアミド−4−アダマンチル 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
1−カルバモイル−4−アダマンチル 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート;
1−tert−ブチル 5−(1−カルバモイル−4−アダマンチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1,5−ジカルボキシラート;
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(アリル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
1−tert−ブチル 7−(1−カルバモイル−4−アダマンチル)1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1,7−ジカルボキシラート;
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(S)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(S)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(メチル(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(メチル(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート;
(S)−tert−ブチル 1−(2−アダマンチルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート;
(R)−(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(3S)(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(S)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(S)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート;
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−(メトキシカルボニル)−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(3R)−3−カルバモイルビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル 3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(3R)(1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(5−シアノチアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(3R)(trans−1−シアノ−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−((5−シアノピリジン−2−イル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 1−(5−シアノピリジン−2−イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボキシラート;
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 1−(5−シアノピリジン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシラート;
(R)−(1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(4−シアノフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−シアノピラジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−シアノチアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(3−シアノ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−クロロ−3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(3−クロロ−5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−メチル−1,6−ナフチリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−シアノキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−シアノキノキサリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−カルバモイル−3−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−シアノベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−クロロキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−クロロキノキサリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−クロロ−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−(tert−ブチル(メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(3−(tert−ブチル(メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−クロロ−3−(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(6−(シクロプロピルカルバモイル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(3R)−8−カルバモイル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
メチル 2−((R)−1−((trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチルオキシ)カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシラート;
2−((R)−1−((trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチルオキシ)カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−カルバモイルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−(メチルカルバモイル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−(ジメチルカルバモイル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−(シクロプロピルカルバモイル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−(メチルカルバモイル)−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−ヒドロキシ−4−アダマンチル) 3−(5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(trans−1−カルバモイル−4−アダマンチル) 3−(6−シアノピリダジン−3−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−(1−(シクロヘキシルカルバモイル)−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;又は
(R)−(1−(シクロプロピルカルバモイル)−4−アダマンチル) 3−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート;
から選択される化合物又はその薬学的に許容しうるその塩。 - 11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患のある対象を処置することにおける使用のための請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- i)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤;及びii)請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物;又は薬学的に許容しうるその塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、を含む医薬組成物。
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