JP5620819B2 - Aavベクターの末梢注入を使用する広範囲におよぶ運動ニューロンへの遺伝子の送達 - Google Patents
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Description
運動ニューロン(MN)疾病、例えば脊髄性筋萎縮症(SMA)、筋萎縮性側策硬化症(ALS)、又はケネディー病は、脊髄、脳幹、及び/又は運動皮質における運動ニューロンの選択的変性により特徴づけられる神経変性疾患である(Monani 2005;Pasinelli及びBrown 2006);(MacLean, Warne et al.1996)。これらの疾病の処置法はない。なぜなら殆どの場合、全身注入を介した運動ニューロンへの薬物送達は、「血液脳関門」(BBB)の存在により妨害されるためである。この解剖学的及び生理学的障壁は、中枢神経系(CNS)毛細血管の内皮細胞間の密接な接合により形成され、血液循環とCNSの間を分子が容易に通過することを防いでいる(Scherrmann 2002)。組換えタンパク質を有する運動ニューロンをCNS実質に直接注入し供給する代替的な方法も、手術手順の侵襲性のために困難であり、臨床適応の可能性を妨げている。
本発明は、組換えAAVベクターを使用して、CNSへ治療産物を送達するための新規な組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、AAVベクターの末梢投与により、哺乳動物被験体の運動ニューロン又はグリア細胞に遺伝子を送達するための組成物及び方法に関する。
脊髄への広範囲におよぶ遺伝子送達は、運動ニューロン(MN)疾病、例えば脊髄筋硬化症(SMA)又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)の処置に対する重要な挑戦である。本明細書において、我々は、1回の組換えAAVベクターの末梢注入後に効率的な運動ニューロン形質導入を可能とする、新規な遺伝子導入法を記載する。我々は、血清型1及び9の組換え一本鎖(ss)AAVベクター及び自己相補性(sc)AAVベクターを、新生仔又は成体マウスに腹腔内、筋肉内、又は静脈内(i.v.)注入し、中枢神経系(CNS)における導入遺伝子の発現を解析した。組換えss−及びscAAV9ベクターの両方が、神経細胞及び上皮脳細胞、重要なことには、脊髄における運動ニューロン及びグリア細胞をターゲティングすることが判明した。背側感覚神経線維及び後根神経節もまた高度に形質導入された。最も印象的な形質導入効率は、scAAV9ベクターの静脈内注入により得られた。我々は更に、ネコのSMAモデルにおいて静脈内注入されたscAAV9が血液脳関門を迂回し、下位運動ニューロンを形質導入することができることを確認した。この戦略は、脊髄への広範囲におよぶ導入遺伝子の送達を達成した最初の非侵襲的な手順を示し、運動ニューロン疾病の処置のための新規な手段を提供するものである。
本発明の内容において、用語「AAVベクター」は、AAVの成分を含むか、又はAAVの成分から得られ、そして哺乳動物細胞、好ましくはヒト細胞を感染するのに適切である、任意のベクターのことをいう。用語AAVベクターは、典型的には、治療タンパク質をコードする少なくとも1種類の核酸分子を含む、AAV型ウイルス粒子(又はビリオン)のことをいう。以下に考察されているように、AAVは、様々な血清型(血清型の組合せ(すなわち「偽型」AAV)を含む)、又は様々なゲノム(例えば一本鎖又は自己相補性)から得られる。更に、AAVベクターは、複製欠損でもよく、そして/又はターゲティングされていてもよい。
本発明は、運動ニューロン又はグリア細胞における遺伝子の効率的かつ広範囲におよぶ発現は、AAVベクターの末梢投与により、非侵襲的な技術を用いて達成することができるという予期せぬ発見に基づいている。このような末梢投与には、脳への直接注入を意味しない任意の投与経路が含まれるがそれらに限定されるわけではない。より特定すると、末梢投与には、全身注入、例えば筋肉内(i.m.)、静脈内(i.v.)、腹腔内(i.p.)、動脈内、皮下、又は経皮注入が含まれる。末梢投与には、AAVベクターの経口投与(国際公開公報第96/40954号)、インプラントを使用した送達(国際公開公報第01/91803号)、又は、例えばスプレー、エアゾール、もしくは任意の他の適切な製剤を使用した、呼吸器系を通した滴下による投与も含まれる。
本発明は、初めて、末梢に投与されたAAVベクターが血液脳関門を通過し、CNS細胞、特に脊髄全体におよぶ運動ニューロンへの実質的な感染を引き起こすことを示す。提示された結果により、感染が、脊髄の頸髄セグメントから腰髄セグメントまで効果を及ぼし、これにより運動ニューロンへの広範囲におよぶ遺伝子の送達がなされたことが示される。
材料及び方法
動物。妊娠した成体(6〜8週令の雌)のC57Bl/6マウスは、Charles River Laboratories(Les Oncins, France)から購入した。新生仔に誕生日(生後1日目、PN1)に注入した。SMAネコブリーダー(ヘテロ接合性で冒された動物)はFyfe博士(米国ミシガン州所在、Laboratory of Comparative Medical Genetics)から入手し、ナント(Nantes)獣医学校のCenter of Boisbonneで飼育した。SMA子ネコの遺伝子型同定は、以前に記載されているように実施した(Fyfe、Menotti-Raymond et al.2006)。実験は、地域倫理委員会(CREEA)により承認された。全ての動物実験は、人間による実験動物の世話及び使用に関する欧州ガイドラインに従って実施した。
偽型AAV2/1及びAAV2/9ベクターは、AAV2_をベースとした組換え一本鎖(ss)及び自己相補性(sc)ゲノムをAAV1及び9カプシドにパッケージングすることにより作製された。簡潔には、ベクターは、(1)アデノウイルスヘルパープラスミド、(2)rep2及びcap1もしくは9遺伝子をコードするAAVパッケージングプラスミド(AAV1ではpLTRC02、AAV9ではp5E18−VD2/9)、(3)ss又はscゲノムとしてmSEAP又はGFP(サイトメガロウイルス最初期(CMV IE)プロモーターの制御下)を含むAAV2ベクタープラスミド(Xiao,Li et al.1998)を用いて、HEK293細胞におけるヘルパーウイルスを含まない3種プラスミド同時トランスフェクションを使用して作製された。この後者のプラスミドは、逆位末端配列の1つから、D配列及び末端分離部位(trs)を欠失させることにより作製された。組換えベクターは、二回のCsCl超遠心分離にかけ、その後、リン酸緩衝食塩水に対して透析することにより精製した。物理的粒子は、マウスに注入されたベクターについてはリアルタイムPCRにより、ネコに注入されたベクターについてはドットブロットハイブリダイゼーションにより定量し、ベクター力価は、ウイルスゲノム/ml(vg/ml)として表現した。
新生仔マウスに、誕生日(生後1日目、PN1)に注入した。筋肉内注入では、mSeAP又はGFPをコードするAAVベクター溶液(ssAAV2/1(n=2)、ssAAV2/9(n=2)、scAAV2/1(n=2)、又はscAAV2/9(n=3))を、三頭筋及び腓腹筋の両方に注入した(1筋肉あたり1か所の注入部位、1回の注入につき5μl、マウス1匹あたり8×109〜2×1010個のウイルスゲノム)。腹腔内注入では、mSeAP又はGFPをコードするウイルス溶液(ssAAV2/1、n=2、ssAAV2/9、n=1、scAAV2/1、n=1、及びscAAV2/9、n=2)を、1日令のC57Bl/6マウスの腹腔に注入した(100μl、マウス1匹あたり3×1010〜1011個のウイルスゲノム)。静脈内注入では、1日令のC57Bl/6マウスの側頭静脈に、scAAV2/9−GFPベクターを注入した(50μl、マウス1匹あたり1.5×1010個のウイルスゲノム、n=3)。成体C57Bl/6マウスの尾静脈に、scAAV2/9−mSeAP又はscAAV2/9−GFPベクターを注入した(500μl、マウス1匹あたり3×1011個のウイルスゲノム)。生誕2日後、合計で1.5×1012個のベクターゲノムを含むscAAV9−CMV−eGFPの粒子を、1匹のSMA罹患ネコ及び1匹のSMAヘテロ接合性ネコの頸静脈に注入した。
筋肉、脳、及び脊髄を、新生仔マウスから注入の1日後(PN2)、3日後(PN4)、もしくは7日後(PN8)に、又は、成体マウスから注入の7日後及び35日後に取り出した。成体C57Bl6マウスを麻酔し(キシラジン10mg/kg、ケタミン100mg/kg)、0.1Mリン酸緩衝食塩水(PBS)で、次いでPBS中4%パラホルムアルデヒド(PFA)を用いて心内を灌流した。組織を取り出し、4時間、同溶液中で後固定し、その後、一晩4℃で脳及び筋肉については15%スクロースに移し、脊髄については30%スクロースに移した。新生仔を断頭し、組織を4%PFA中に4時間浸漬し、その後4℃で一晩凍結保護した。試料を冷イソペンタン(−50℃)中で凍結させ、連続切片をクリオスタットで切り出し、更なる解析のために−80℃で保存した。
mSeAP組織化学的検査では、新生仔マウスの筋肉、脳、及び脊髄を、注入から1日後、3日後、及び7日後に取り出し、冷イソペンタン(−50℃)中で凍結させ、即時使用のために−80℃で維持した。成体動物の脳及び脊髄は、注入から35日後に収集し、同条件下で処理した。脳及び脊髄では16μmの厚さの組織切片を、筋肉では8μmの厚さの組織切片をクリオスタットで作製し、その後、導入遺伝子発現のために加工した。該切片を、0.5%グルタルアルデヒドで固定し、PBSで洗浄し、内因性アルカリホスファターゼを30分間65℃で熱により失活させた。その後、切片を、一晩37℃で、0.165mg/mlの5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリルホスフェート及び0.33mg/mlのニトロブルーテトラゾリウムの、100mMトリス−HCl、100mMのNaCl及び50mMのMgCl2溶液中でインキュベートし、ヘマトキシリン−エオシンで対比染色し、Eukitを用いてマウントした。
GFPの発現及び免疫細胞化学的検査は、488nm(緑)及び543nm(赤)でそれぞれ単色光線を放出するブルーアルゴンイオンレーザー及びヘリウムネオンレーザーを備えた、倒立ニコンTE−2000レーザー走査共焦点顕微鏡を用いて観察した。スライドを、油浸20倍の対物レンズを使用して連続的に走査した。各画像を別々のチャネルで記録し(GFPではチャネル緑で、ストレプトアビジン555ではチャネル赤)、同所に局在する蛍光シグナルの検出が可能となるように重層させた。
我々は初めに、血清型1及び9ss−又はscAAVベクターが、筋肉内注入後にCNS細胞を形質導入できるかについて評価した。サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター下のマウス分泌アルカリホスファターゼ(mSEAP)をコードするssAAV1、ssAAV9、scAAV1、又はscAAV9を、1日令のC57Bl6マウスの三頭筋及び腓腹筋の両方に注入した(マウス1匹あたり8×109〜2×1010個のウイルスゲノム、1群あたり3匹のマウス)。注入された筋肉、脳、及び脊髄組織を、注入から1日後、3日後、又は7日後に取り出し、組織化学的検査を使用してmSEAP発現について解析した。
我々は、その後、ssAAV1、ssAAV9、scAAV1、及びscAAV9の、1日令のC57Bl6マウスの腹腔内への投与(100μl、マウス1匹あたり3×1010〜1×1011個のウイルスゲノム)により、注入から1日後、3日後、又は7日後にCNSにおいて導入遺伝子の発現が媒介され得るかどうかを解析した。
mSEAPは分泌されたタンパク質であるので、AAVの末梢注入後にCNSにおいて観察された導入遺伝子発現は、AAV細胞形質導入からではなくむしろ、タンパク質経細胞輸送から生じた可能性があった。それ故、我々は、分泌されないタンパク質を使用して類似の結果を得ることができるかどうかを確かめた。
組換えscAAV9ベクターは、筋肉内又は腹腔内送達後にCNS細胞形質導入を媒介する上で最も効率的なベクターであるように思われたので、我々は、静脈内投与経路を使用することによりこのベクターを改善することができるかどうかを評価した。
scAAV9で観察されたのと同じように、ssAAV9−GFPは、静脈内送達後にCNS細胞の形質導入を媒介することが判明したが、その効力は、scAAV9の効力よりも低かった。ここでも、脈絡叢及び上衣細胞が大量のGFPを発現し、脳室に近い多くの脳領域が形質導入されたことが判明した(図6a)。例えば、GFP陽性ニューロンは、海馬及び手綱核(図6a)並びに正中隆起(図6b)において検出された。興味深いことに、いくつかの運動ニューロン様細胞は、腹側脊髄においてGFPを発現することが判明した(図6c〜e)。数個のCNS細胞もまた、組換えssAAV9の筋肉内又は腹腔内送達後にGFPを発現することが判明した(データは提示せず)。
BBBは新生仔マウスにおいて不完全に形成されているので、我々は、AAV9ベクターが新生仔マウスの神経細胞を形質導入する能力が、成体マウスでも保存されているかどうかを評価した。mSEAPをコードするss及びscAAVベクター(マウス1匹あたり、3×1011個又は1×1012個のウイルスゲノム)を成体マウスの尾静脈に注入し、CNSにおける導入遺伝子の発現を、その4週間後に解析した。scAAV9−mSEAPの静脈内送達後、導入遺伝子の発現持続が、多くの脳領域、例えば正中隆起(図7f)、海馬(図7g)、又は脳梁(図7h)において見られた。
大型動物モデルにおけるこの新規なCNS遺伝子導入戦略の検証は、ヒトへの臨床応用に必須である。我々は、組換えscAAV9ベクターの静脈内送達後に、LIX−1ネコの脊髄における導入遺伝子の発現を評価した。2日令のネコ(1匹はホモ接合型、1匹はヘテロ接合型)の頸静脈に、GFP発現scAAV9を注入した。10日後、脊髄組織切片を、レーザー走査共焦点顕微鏡を使用してGFP発現について解析した。強力なGFPシグナルが、脊髄に沿って頸部から馬尾までの灰白質及び白質の両方において観察され、発現パターンは、ヘテロ接合型動物及び罹患動物の両方において類似していたようであった。薄束及び楔状背側感覚路の神経線維は、高レベルのGFPを発現していた(図9a)。更に、GFP発現は、GFPの蛍光(図9a、c)及び免疫組織化学的解析(図9b〜d)の両方の観察後に、腹側脊髄の多くの細胞体で検出された。GFPに対する抗体及びコリンアセチルトランスフェラーゼ(ChAT)を使用した二重免疫染色解析により、SMA罹患ネコ及び非罹患ネコの両方において、GFP陽性部分のかなりの部分が、運動ニューロンであることが示された(図10)。
Claims (13)
- 対象の遺伝子を含むAAV9ベクターの被験体への末梢注入により該遺伝子を運動ニューロン又はグリア細胞に送達するための医薬品の製造のための該遺伝子を含むAAV9ベクターの使用であって、該AAV9ベクターは二本鎖自己相補性AAV9ベクターである、該使用。
- 対象の遺伝子を含むAAV9ベクターの被験体への末梢注入により該遺伝子を脊髄に送達するための医薬品の製造のための該遺伝子を含むAAV9ベクターの使用であって、該AAV9ベクターは二本鎖自己相補性AAV9ベクターである、該使用。
- 被験体における運動ニューロン疾患を処置するための医薬品の製造のための治療遺伝子を含むAAV9ベクターの使用であって、該AAV9ベクターは、該被験体への末梢注入により投与され、該投与により、運動ニューロン又はグリア細胞の感染と、運動ニューロン又はグリア細胞における該遺伝子の発現が引き起こされ、該AAV9ベクターは、二本鎖自己相補性AAV9ベクターである、該使用。
- AAV9ベクターを末梢注入することにより被験体の運動ニューロンにおいて治療タンパク質又はRNAを産生するための医薬品の製造のための該AAV9ベクターの使用であって、該AAV9ベクターは二本鎖自己相補性AAV9ベクターである、該使用。
- 末梢注入には、腹腔内(i.p.)、筋肉内(i.m.)又は静脈内(i.v.)注入が含まれる、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。
- 末梢注入が、静脈内注入である、請求項5記載の使用。
- AAV9ベクターは、偽型AAV9ベクターである、請求項1〜6のいずれか1項記載の使用。
- AAV9ベクターは、AAV2/9ベクターである、請求項7記載の使用。
- AAV9ベクターは、機能的Rep及びCapコードウイルス配列を欠損した複製欠損AAVゲノムを含む、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用。
- 遺伝子は、治療RNA、又は、成長因子、サイトカイン、ホルモン、神経伝達物質、酵素、抗アポトーシス因子、血管新生因子、「運動ニューロンの生存」タンパク質(SMN)から選択された治療タンパク質をコードする、請求項1〜9のいずれか1項記載の使用。
- 医薬品による治療対象である疾患は、神経変性疾病、神経筋疾病、疼痛、リソソーム病、外傷、骨髄損傷、神経系の癌、脱髄疾病、神経系の自己免疫疾病、神経毒性症候群、睡眠障害から選択される、請求項3〜10のいずれか1項記載の使用。
- ベクターにおける治療タンパク質の発現は、遍在的な、調節された、及び/又は組織特異的なプロモーターにより制御される、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用。
- 遺伝子が、SMNタンパク質をコードし、疾患が、脊髄性筋萎縮症(SMA)である、請求項10記載の使用。
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---|---|---|---|---|
US20120322861A1 (en) | 2007-02-23 | 2012-12-20 | Barry John Byrne | Compositions and Methods for Treating Diseases |
EP2019143A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-28 | Genethon | CNS gene delivery using peripheral administration of AAV vectors |
EP2058401A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-05-13 | Genethon | Widespread gene delivery to motor neurons using peripheral injection of AAV vectors |
CA3221018A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Ravindra Majeti | Markers of acute myeloid leukemia stem cells |
US9217155B2 (en) | 2008-05-28 | 2015-12-22 | University Of Massachusetts | Isolation of novel AAV'S and uses thereof |
US9415121B2 (en) | 2008-12-19 | 2016-08-16 | Nationwide Children's Hospital | Delivery of MECP2 polynucleotide using recombinant AAV9 |
US11219696B2 (en) | 2008-12-19 | 2022-01-11 | Nationwide Children's Hospital | Delivery of polynucleotides using recombinant AAV9 |
LT3421603T (lt) | 2009-05-02 | 2022-01-10 | Genzyme Corporation | Genų terapija, skirta neurodegeneraciniams sutrikimams |
WO2010138263A2 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | University Of Massachusetts | Novel aav 's and uses thereof |
JP5963743B2 (ja) * | 2010-04-23 | 2016-08-03 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ | Cnsターゲティングaavベクターおよびその使用方法 |
CA2833912C (en) | 2010-04-23 | 2021-09-21 | University Of Massachusetts | Aav-based treatment of cholesterol-related disorders |
CA3050894C (en) | 2010-04-23 | 2022-10-18 | University Of Massachusetts | Multicistronic expression constructs |
CN103189507A (zh) * | 2010-10-27 | 2013-07-03 | 学校法人自治医科大学 | 用于向神经系统细胞导入基因的腺相关病毒粒子 |
EP3318635A1 (en) | 2011-04-21 | 2018-05-09 | University of Massachusetts | Raav-based compositions and methods for treating alpha-1 anti-trypsin deficiencies |
US20130039888A1 (en) * | 2011-06-08 | 2013-02-14 | Nationwide Children's Hospital Inc. | Products and methods for delivery of polynucleotides by adeno-associated virus for lysosomal storage disorders |
EP3818991A3 (en) * | 2012-06-19 | 2021-07-14 | University of Florida Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for treating diseases |
EP2864488A1 (en) | 2012-06-21 | 2015-04-29 | Association Institut de Myologie | Widespread gene delivery of gene therapy vectors |
PT2879719T (pt) | 2012-08-01 | 2018-10-08 | Ohio State Innovation Foundation | Administração intratecal do vírus adeno-associado 9 recombinante |
CA2885216A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-20 | The Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis |
SG10201710448SA (en) * | 2013-05-15 | 2018-01-30 | Univ Minnesota | Adeno-associated virus mediated gene transfer to the central nervous system |
RS63942B1 (sr) | 2013-08-27 | 2023-02-28 | Res Inst Nationwide Childrens Hospital | Proizvodi i postupci za lečenje amiotrofične lateralne skleroze |
US9725719B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-08-08 | The Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Compositions and methods for inhibiting NF-κB and SOD-1 to treat amyotrophic lateral sclerosis |
BR112016020688B1 (pt) | 2014-03-09 | 2024-01-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Vetores virais recombinantes, vírus adenoassociado recombinante, composição farmacêutica, bem como uso dos mesmos |
EP2933335A1 (en) * | 2014-04-18 | 2015-10-21 | Genethon | A method of treating peripheral neuropathies and motor neuron diseases |
WO2015187825A2 (en) | 2014-06-03 | 2015-12-10 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for modulating dysferlin expression |
EP3174981B1 (en) | 2014-07-31 | 2020-03-25 | Association Institut de Myologie | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
JP6842410B2 (ja) | 2014-10-03 | 2021-03-17 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ | 新規の高効率ライブラリーにより同定されるaavベクター |
US10370432B2 (en) | 2014-10-03 | 2019-08-06 | University Of Massachusetts | Heterologous targeting peptide grafted AAVS |
EP3209311B1 (en) | 2014-10-21 | 2024-03-06 | University of Massachusetts | Recombinant aav variants and uses thereof |
CN114717264A (zh) | 2014-11-14 | 2022-07-08 | 沃雅戈治疗公司 | 治疗肌萎缩性侧索硬化(als)的组合物和方法 |
MX2017006652A (es) | 2014-11-21 | 2017-08-21 | Univ North Carolina Chapel Hill | Vectores de virus adeno-asociado (aav) dirigidos al sistema nervioso central. |
JP6754361B2 (ja) | 2014-12-16 | 2020-09-09 | ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ネブラスカ | 若年型バッテン病のための遺伝子療法 |
EP3256170B1 (en) | 2015-02-13 | 2020-09-23 | University of Massachusetts | Compositions and methods for transient delivery of nucleases |
CA2982129A1 (en) * | 2015-04-08 | 2016-10-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Viral gene therapy as treatment for cholesterol storage disease or disorder |
CA3021949C (en) | 2015-04-24 | 2023-10-17 | University Of Massachusetts | Modified aav constructs and uses thereof |
CN108289965A (zh) * | 2015-10-01 | 2018-07-17 | 戈勒尼股份有限公司 | 氯离子通道的靶向表达及其使用方法 |
CN108431216B (zh) * | 2015-10-21 | 2022-08-05 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 经密码子优化的尺寸减小的atp7a cdna及用于治疗铜转运障碍的用途 |
WO2017070525A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | University Of Massachusetts | Methods and compositions for treating metabolic imbalance in neurodegenerative disease |
EP3364996B1 (en) | 2015-10-22 | 2021-08-25 | University of Massachusetts | Prostate-targeting adeno-associated virus serotype vectors |
WO2017075335A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Voyager Therapeutics, Inc. | Regulatable expression using adeno-associated virus (aav) |
US11826433B2 (en) | 2016-02-02 | 2023-11-28 | University Of Massachusetts | Method to enhance the efficiency of systemic AAV gene delivery to the central nervous system |
WO2017139643A1 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | University Of Massachusetts | Anti-angiogenic mirna therapeutics for inhibiting corneal neovascularization |
EP3440210A4 (en) | 2016-04-05 | 2019-11-27 | University of Massachusetts | COMPOSITIONS AND METHODS FOR SELECTIVE INHIBITION OF EXPRESSION OF GRAINHEAD PROTEIN |
SG11201808176TA (en) | 2016-04-15 | 2018-10-30 | The Trustees Of The Univ Of Pennsyvania | Gene therapy for treating mucopolysaccharidosis type ii |
US11413356B2 (en) | 2016-04-15 | 2022-08-16 | University Of Massachusetts | Methods and compositions for treating metabolic imbalance |
WO2017218450A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Optimized cln1 genes and expression cassettes and their use |
US11882815B2 (en) | 2016-06-15 | 2024-01-30 | University Of Massachusetts | Recombinant adeno-associated viruses for delivering gene editing molecules to embryonic cells |
WO2018044933A1 (en) | 2016-08-30 | 2018-03-08 | The Regents Of The University Of California | Methods for biomedical targeting and delivery and devices and systems for practicing the same |
US10457940B2 (en) | 2016-09-22 | 2019-10-29 | University Of Massachusetts | AAV treatment of Huntington's disease |
KR20190075964A (ko) | 2016-10-13 | 2019-07-01 | 유니버시티 오브 매사추세츠 | Aav 캡시드 설계 |
CN108524952A (zh) * | 2017-03-06 | 2018-09-14 | 复旦大学 | 腺相关病毒aav9及其在制备治疗戈谢氏病的制剂中的用途 |
CN110913866A (zh) | 2017-05-05 | 2020-03-24 | 沃雅戈治疗公司 | 治疗肌萎缩性侧索硬化(als)的组合物和方法 |
US11497576B2 (en) | 2017-07-17 | 2022-11-15 | Voyager Therapeutics, Inc. | Trajectory array guide system |
EP3662060A2 (en) | 2017-08-03 | 2020-06-10 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for delivery of aav |
KR20200104852A (ko) | 2017-09-22 | 2020-09-04 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | Ii형 점액다당류증의 치료를 위한 유전자 요법 |
US20200237799A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-07-30 | Voyager Therapeutics, Inc. | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
EP3697905A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-08-26 | Voyager Therapeutics, Inc. | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
CA3082136A1 (en) * | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Avexis, Inc. | Means and method for preparing viral vectors and uses of same |
US10610606B2 (en) | 2018-02-01 | 2020-04-07 | Homology Medicines, Inc. | Adeno-associated virus compositions for PAH gene transfer and methods of use thereof |
US11306329B2 (en) | 2018-02-19 | 2022-04-19 | City Of Hope | Adeno-associated virus compositions for restoring F8 gene function and methods of use thereof |
WO2019195449A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Stridebio, Inc. | Antibody-evading virus vectors |
EP3793616A1 (en) | 2018-05-15 | 2021-03-24 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for delivery of aav |
CN112424359A (zh) | 2018-05-15 | 2021-02-26 | 沃雅戈治疗公司 | 用于治疗帕金森氏病的组合物和方法 |
EP3793615A2 (en) | 2018-05-16 | 2021-03-24 | Voyager Therapeutics, Inc. | Directed evolution of aav to improve tropism for cns |
US20210254103A1 (en) | 2018-07-02 | 2021-08-19 | Voyager Therapeutics, Inc. | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis and disorders associated with the spinal cord |
US20210361318A1 (en) | 2018-07-02 | 2021-11-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | Cannula system and use thereof |
WO2020023612A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Voyager Therapeutics, Inc. | Systems and methods for producing gene therapy formulations |
TW202035689A (zh) | 2018-10-04 | 2020-10-01 | 美商航海家醫療公司 | 測量病毒載體粒子的效價及強度之方法 |
US20210371470A1 (en) | 2018-10-12 | 2021-12-02 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for delivery of aav |
TW202039858A (zh) | 2019-01-18 | 2020-11-01 | 美商航海家醫療公司 | 用於生產aav顆粒之方法及系統 |
BR112021015281A2 (pt) * | 2019-02-05 | 2021-10-05 | The Trustees Of Princeton University | Ácidos nucleicos recombinantes contendo sequências promotoras de alfa-herpesvírus |
CN109706176A (zh) * | 2019-03-12 | 2019-05-03 | 青岛大学附属医院 | 可靶向转染背根神经节卫星胶质细胞腺病毒载体构建方法 |
CA3133453A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Daniel Mccoy | Recombinant adeno-associated virus vectors |
JP2022527917A (ja) * | 2019-03-28 | 2022-06-07 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 導入遺伝子発現のための操作されたアデノ随伴(aav)ベクター |
EP3997227A1 (en) * | 2019-07-10 | 2022-05-18 | Locanabio, Inc. | Rna-targeting knockdown and replacement compositions and methods for use |
EP4022073A4 (en) * | 2019-08-29 | 2023-12-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | ADENO-ASSOCIATED VIRAL VECTORS TO CROSS THE HUMAN BLOOD-BRAIN BARRIER |
WO2021046155A1 (en) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | Voyager Therapeutics, Inc. | Vectorized editing of nucleic acids to correct overt mutations |
JP2022551739A (ja) | 2019-10-17 | 2022-12-13 | ストライドバイオ,インコーポレイテッド | ニーマン・ピック病c型の治療のためのアデノ随伴ウイルスベクター |
TW202140791A (zh) | 2020-01-13 | 2021-11-01 | 美商霍蒙拉奇醫藥公司 | 治療苯酮尿症之方法 |
EP4135841A1 (en) | 2020-04-15 | 2023-02-22 | Voyager Therapeutics, Inc. | Tau binding compounds |
KR20230022175A (ko) | 2020-05-13 | 2023-02-14 | 보이저 테라퓨틱스, 인크. | Aav 캡시드의 향성 방향변경 |
CN112121179A (zh) * | 2020-09-15 | 2020-12-25 | 山东兴瑞生物科技有限公司 | 一种组合物及其在治疗脊髓性肌萎缩症中的应用 |
WO2022187548A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | Voyager Therapeutics, Inc. | Controlled expression of viral proteins |
CN115708866A (zh) * | 2021-08-23 | 2023-02-24 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 骨源因子rankl在制备调控中枢神经系统稳态的药物或药物组合物中的应用 |
WO2023044483A2 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
IL311861A (en) | 2021-11-02 | 2024-06-01 | Voyager Therapeutics Inc | Adeno-associated virus capsid variants and their uses |
TW202334181A (zh) | 2021-11-17 | 2023-09-01 | 美商航海家醫療公司 | Aav蛋白殼變異體及其用途 |
TW202346599A (zh) | 2022-02-08 | 2023-12-01 | 美商航海家醫療公司 | Aav衣殼變異體及其用途 |
WO2023235791A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Voyager Therapeutics, Inc. | Aav capsid variants and uses thereof |
WO2024006741A1 (en) | 2022-06-28 | 2024-01-04 | Voyager Therapeutics, Inc. | Aav capsid variants and uses thereof |
WO2024011112A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Voyager Therapeutics, Inc. | Aav capsid variants and uses thereof |
WO2024030976A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for crossing the blood brain barrier |
CN116064671A (zh) * | 2022-08-10 | 2023-05-05 | 深圳先进技术研究院 | 一种基因递送系统将基因递送到小胶质细胞的应用 |
WO2024059739A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Voyager Therapeutics, Inc. | Tau binding compounds |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11507231A (ja) | 1995-06-07 | 1999-06-29 | イェール ユニバーシティ | アデノ関連ウイルスベクターの経口送達 |
US20040076613A1 (en) | 2000-11-03 | 2004-04-22 | Nicholas Mazarakis | Vector system |
FR2756297B1 (fr) | 1996-11-22 | 1999-01-08 | Centre Nat Rech Scient | Procede de production de virus recombinants |
EP1002078A1 (en) | 1997-07-31 | 2000-05-24 | Chiron Corporation | Method enabling readministration of aav vector via immunosuppresion of host |
ATE454445T1 (de) | 1998-11-10 | 2010-01-15 | Univ North Carolina | Virusvektoren und verfahren für ihre herstellung und verabreichung. |
US6498244B1 (en) | 1999-05-28 | 2002-12-24 | Cell Genesys, Inc. | Adeno-associated virus capsid immunologic determinants |
CA2384814A1 (en) | 1999-09-29 | 2001-04-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for rapid peg-modification of viral vectors, compositions for enhanced gene transduction, compositions with enhanced physical stability, and uses therefor |
US6582692B1 (en) | 1999-11-17 | 2003-06-24 | Avigen, Inc. | Recombinant adeno-associated virus virions for the treatment of lysosomal disorders |
AU2001268149B2 (en) | 2000-06-01 | 2005-08-18 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compounds for controlled release of recombinant parvovirus vectors |
DE60117550T2 (de) | 2000-06-01 | 2006-12-07 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Doppelsträngige parvovirus-vektoren |
US20050032219A1 (en) | 2001-07-03 | 2005-02-10 | Patrick Aubourg | Methods of administering vectors to synaptically connected neurons |
CA2945734C (en) * | 2001-11-13 | 2020-02-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | A method of detecting and/or identifying adeno-associated virus (aav) sequences and isolating novel sequences identified thereby |
ES2664505T3 (es) | 2001-12-17 | 2018-04-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Secuencias de serotipo 9 de virus adeno-asociado (AAV), vectores que las contienen, y usos de las mismas |
US7112321B2 (en) | 2001-12-19 | 2006-09-26 | Genzyme Corporation | Adeno-associated virus-mediated delivery of GDNF to skeletal muscles |
EP1478236B1 (en) | 2001-12-21 | 2009-02-11 | The Salk Institute For Biological Studies | Targeted retrograde gene delivery to motor neurons |
US6998118B2 (en) * | 2001-12-21 | 2006-02-14 | The Salk Institute For Biological Studies | Targeted retrograde gene delivery for neuronal protection |
US20060018882A1 (en) * | 2004-06-21 | 2006-01-26 | Kaemmerer William F | Medical devices and methods for delivering compositions to cells |
EP1608410A2 (en) * | 2003-03-31 | 2005-12-28 | University of Iowa Research Foundation | Pharmico-gene theraphy of epithelial sodium channel associated disoders |
WO2004106517A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Benitec Australia Limited | Double-stranded nucleic acid |
PT1633772E (pt) | 2003-06-19 | 2016-03-22 | Avigen Inc | Viriões aav com imunorreatividade diminuída e seus usos |
US9441244B2 (en) | 2003-06-30 | 2016-09-13 | The Regents Of The University Of California | Mutant adeno-associated virus virions and methods of use thereof |
CA2939103C (en) | 2003-09-30 | 2020-03-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adeno-associated virus (aav) clades, sequences, vectors containing same, and uses therefor |
AU2004281764B2 (en) * | 2003-10-14 | 2011-04-07 | Neurologix Research, Inc. | Methods and compositions for the treatment of neurological disease |
US8734810B2 (en) | 2003-10-29 | 2014-05-27 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders |
WO2005056807A2 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-23 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health | Bovine adeno-associated viral (baav) vector and uses thereof |
WO2005072364A2 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-11 | University Of Florida | A modified baculovirus expression system for production of pseudotyped raav vector |
US8926958B2 (en) * | 2004-04-06 | 2015-01-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Prevention and treatment of vascular disease with recombinant adeno-associated virus vectors encoding apolipoprotein A-I and apolipoprotein A-I milano |
US20060110364A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-05-25 | Ludwig Institute For Cancer Research | Vector-mediated delivery of polynucleotides encoding soluble VEGF receptors |
WO2006119432A2 (en) | 2005-04-29 | 2006-11-09 | The Government Of The U.S.A., As Rep. By The Sec., Dept. Of Health & Human Services | Isolation, cloning and characterization of new adeno-associated virus (aav) serotypes |
MX2007013734A (es) | 2005-05-02 | 2008-03-14 | Genzyme Corp | Terapia genica para trastornos de la medula espinal. |
US7867484B2 (en) * | 2006-01-27 | 2011-01-11 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Heparin and heparan sulfate binding chimeric vectors |
US20070280906A1 (en) | 2006-06-03 | 2007-12-06 | Ognjen Petras | Method to generate mirrored adenoassociated viral vectors |
AU2008218109A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for treating glycogen storage diseases |
US10696983B2 (en) | 2007-05-30 | 2020-06-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method for transducing cells with primary cilia |
EP2019143A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-28 | Genethon | CNS gene delivery using peripheral administration of AAV vectors |
JP2010540564A (ja) | 2007-10-01 | 2010-12-24 | アルコン リサーチ, リミテッド | 自己相補的なaavが媒介する眼の障害を処置または予防するための干渉rna分子の送達 |
EP2058401A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-05-13 | Genethon | Widespread gene delivery to motor neurons using peripheral injection of AAV vectors |
US11219696B2 (en) * | 2008-12-19 | 2022-01-11 | Nationwide Children's Hospital | Delivery of polynucleotides using recombinant AAV9 |
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