JP5197552B2 - 液体サンプルの分析のための電気化学式バイオセンサストリップ - Google Patents

液体サンプルの分析のための電気化学式バイオセンサストリップ Download PDF

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Description

本発明は、液体内のアナライトの濃度を決定するために電気化学的な分析を実行するためのバイオセンサに関する。
酵素、又は液体の複合混合物内のその基質の濃度を決定するための電気化学的な分析法が開発されている。バイオセンサストリップ（すなわち、ストリップの形態のバイオセンサ）は、医学的な研究及び外部試験において有用である。医学的な研究において、バイオセンサストリップは、侵入して（すなわち、全血又は皮下液体のような体液と接触するプローブのように）機能することができる。外部の試験において、バイオセンサストリップは、非侵襲性で（すなわち、注射器又はランシング装置によって引かれる血液と接触するストリップのように）機能することができる。特に、生物医学的な用途（例えば、全血分析）において、バイオセンサストリップは、生物学的なサンプル内のブドウ糖レベルの決定のために開発された。一般に、バイオセンサストリップは、作用電極、対電極及び参照電極がある電気化学セルを含む。作用電極の電位は、参照電極の電位に関して一定の値に維持される。
３つの電極を有する従来の電気化学システムは、（１）作用電極、（２）参照電極及び（３）対電極を使用する。作用電極で生じる反応は、監視され制御されることが必要とされる反応である。参照電極及び対電極の機能は、作用電極が実際に所望の条件、すなわち、印加しようとする正しい電位になることを保証することである。参照電極の機能は、作用電極とサンプルとの境界の電位をできる限り正確に測定することである。理想的な状況において、電流は参照電極を通過しない。対電極の機能は、参照電極と作用電極との間に正しい電位差が印加されることを保証することである。作用電極と参照電極との間の電位差は、作用電極の所望の電位と同じと仮定される。作用電極で測定された電位が、作用電極で所望の電位でない場合、対電極と作用電極との間に印加された電位がそれに応じて変化する、すなわち、電位は増加されるか、減少される。対電極での反応は、作用電極で生じる電荷移動反応に等しくそれと反対であり、すなわち、酸化反応が作用電極で生じ、次に対電極で還元反応が生じる場合、サンプルを電気的に中性のままにすることができる。
ブドウ糖の濃度を決定するための市販されている電気化学的なバイオセンサストリップは、２つの電極を使用する。２つの電極システムの場合、（１）作用電極及び（２）二重目的の参照／対電極がある。第２の電極は、二重目的の参照／対電極と称される。なぜならば、この電極は、参照電極並びに対電極として作用するからである。理想的な参照電極には電流は流れない。このような電極は、安定した電位を維持し、電流は、二重目的の参照／対電極を通過する。したがって、二重目的参照／対電極は、測定中に安定した電位を維持しない。電流が少ない、かつ／又は測定のための時間が短い場合、作用電極の応答が著しく影響を受けないように電位の変化は十分に小さく、したがって、二重目的の参照／対電極は、二重目的の参照／対電極と呼ばれる。二重目的の参照／対電極は、対電極の機能を実行し続けるが、この場合、二重目的の参照／対電極と作用電極との間に印加される電位は、作用電極の電位の変化を補償するように変えることができない。要するに、従来の電気化学的な測定は、３つの電極を必要とするが、市販されている全てのバイオセンサストリップにおいては、一方の電極が参照機能及び対機能を実行する２つの電極があるだけである。
前述したように、参照電極は、作用電極に加えられた電圧基準を提供する。印加電圧は、作用電極の表面で測定対象の種（分子又はイオン）を酸化し還元させる。必要な電圧は、電子を測定対象の種から取り除くこと、または、測定対象の種に加えることの容易さによって決定される。（ポテンショスタット又は電池によって）外部から電圧が印加されるので、基準点は、一定の値に維持されなければならない。基準点の値が時間と共に変化する場合、印加される外部電圧は、それにしたがって変化しなければならない。市販されているバイオセンサストリップは、２つの機能（参照機能及び対機能）を実行する電極の品質に非常に敏感である。電極が低品質である場合、（電池又はポテンショスタットによって）作用電極に印加される電圧は、一定値には維持されず、その結果、サンプルによってバイオセンサストリップの応答に変化を生じる。この変化は、（溶液抵抗に影響する）赤血球容積率及び（電流に影響する）アナライトの濃度に依存する。大部分の電気化学測定において、電流は、一定の印加電圧で測定される。
バイオセンサストリップにおいて、電極は、互いに分離される。電極間のスペースにより、作用電極における電圧制御ができなくなる。したがって、作用電極で発生する電圧は、印加電圧より低い。印加電圧と作用電極の電圧との間の差は、二重目的参照／対電極及び作用電極との間を通過する電流と溶液の抵抗との積である。また、回路を通過する電流のために、二重目的参照／対電極は極性化される。要するに、二重目的の参照／対電極を通過する電流は、電極で還元反応を生じ、それによって二重目的の参照／対電極の化学成分を変化させる。化学成分の変化は、二重目的の参照／対電極の電位の変化を、したがって、印加電圧の変化を生じる。
外部電圧の印加と電流の測定とを含む電気化学測定において３つの電極を有するバイオセンサストリップが好ましい。しかしながら、サンプルの容積（小さい容積の要求）の制約によって、市販されている全ての電気化学バイオセンサストリップは、２つの電極のみを使用する。作用電極と参照電極との間の電位差を正確に制御することが維持されなければならないが、このような制御は、２つの電極システムにおいて達成することは困難である。
一態様において、本発明は、ストリップの形態のバイオセンサを提供する。一実施形態において、バイオセンサストリップは、電極支持体、第１の電極、すなわち、作用電極、第２の電極、すなわち、対電極及び第３の電極、すなわち、参照電極を含む。電極の各々は、電極支持体上に配置され、電極支持体によって支持されている。電極の各々は、他の２つの電極から間隔を置いている。バイオセンサストリップは、カバー層を含み、このカバー層は、電極上に包囲されたスペースを画定する。この包囲されたスペースは、サンプル内のアナライトが作用電極に配置された試薬と反応する領域を含む。この領域は、反応領域と称される。このカバー層は、反応領域内に導入されるサンプルを受けるための開口を有する。またバイオセンサストリップは、カバー層と反応領域内の電極との間の包囲されたスペース内に挿入される少なくとも１つのメッシュ層を含む。このメッシュ層は、反応領域内の電極へのサンプルの移送を容易にする。
電極は、サンプルが各電極に接触する順序に関してどのように配置することもできる。しかしながら、対電極がサンプルに接触する前に参照電極及び作用電極がサンプルに接触するように作用電極と参照電極の下流に対電極を配置することが好ましい。作用電極は、アナライトモニターがサンプルが適用されたことを指示する前にサンプルによって完全にカバーされることが好ましい。
他の実施形態において、バイオセンサストリップは、毛管現象の力によってサンプルを反応領域に導入することを可能にする形状を提供するように構成される。この実施形態において、メッシュ層は省略される。バイオセンサストリップは、電極支持体、カバー層、第１の電極、すなわち、作用電極、第２の電極、すなわち、対電極及び第３の電極、すなわち、参照電極を含む。電極のうち少なくとも１つの電極は、電極支持体上に配置され、それによって支持される。残りの２つの電極の内少なくとも１つの電極は、カバー層上に配置され、それによって支持される。電極支持層とカバー層は、例えば、感圧接着剤の層のような接着剤によって接合される。感圧接着剤の層は、スペース、すなわち、電極支持体とカバー層との間で毛管現象を提供するように作用する。サンプルは、このスペースを通過する流れによって反応領域に導入される。前述した実施形態におけるように、電極の各々は、他の２つの電極から間隔を置いている。この実施形態において、メッシュの層が省略されることが好ましい。
他の態様において、この発明は、本発明のバイオセンサを使用することによって全血のサンプル内のブドウ糖の濃度を決定する方法を提供する。３つの電極を使用する測定モードにおいて、作用電極と参照電極との間に電流は流れず、その結果、印加電圧と作用電極の電圧との間に差はない。対電極は極性化されるが、電流の測定に影響はない。対電極の表面の化学組成分の変化は、作用電極での生物化学又は電気化学的な反応への干渉はない。
本発明の他の特徴及び利点は、その実施形態の説明から明らかになる。
本発明の一実施形態によるバイオセンサストリップの分解図である。 本発明の他の実施形態によるバイオセンサストリップの分解図である。 電極が配置されるバイオセンサストリップの領域を示す概略図である。 電極が配置されるバイオセンサストリップの領域を示す概略図である。 電極が配置されるバイオセンサストリップの領域を示す概略図である。 電極が配置されるバイオセンサストリップの領域を示す概略図である。 電極が配置されるバイオセンサストリップの領域を示す概略図である。 ２つの電極、すなわち、作用電極及び二重目的参照／対電極を有するバイオセンサストリップの反応曲線を示すグラフである。 ３つの電極、すなわち、作用電極、参照電極及び対電極を有するバイオセンサストリップの反応曲線を示すグラフである。 分析中の時間の異なる点でのブドウ糖の濃度の関数としてこの発明のバイオセンサストリップの反応との関連を示すグラフである。 ブドウ糖の濃度の関数としてこの発明のバイオセンサストリップの応答の関連を示すグラフであり、ストリップは３つの電極を含み、参照電極は、炭素の層を含み、対電極は、炭素の層を含む。 ブドウ糖の濃度の関数としてこの発明のバイオセンサストリップの応答の関連を示すグラフであり、ストリップは３つの電極を含み、参照電極は、その上にブドウ糖脱水素酵素、ニコチンアミド共同因子及び１，１０−フェナントロリンキノンを含む印刷層がある炭素の層を含む。
この明細書で使用する「作用電極」という表現は、検査対象となる反応が生じる電極を意味する。電流は、作用電極において、アナライト、例えば、ブドウ糖の濃度に比例する。「作用インク」という表現は、対象となる反応を実行するための試薬を含む組成分を意味する。典型的に、作用インクは、作用電極を形成するために導電材料の層上に配置されている。ブドウ糖の場合、作用インクは、レドックスメディエータと、アナライト、例えばブドウ糖酸化酵素と反応するための物質の双方とを含む。アナライトの性質に依存して、アナライトと反応するための物質は、酵素又は酵素用基材である。「レドックスメディエータ」「メディエータ」等の表現は、他の分子、典型的には酵素を酸化し、還元することができる物質を意味する。レドックスメディエータは、酵素から電極への酸化／還元反応の情報を伝達する。「反応領域」という表現は、液体サンプルが、作業、基準、及び対電極に接触するバイオセンサストリップの部分を意味する。さらに、反応領域は、液体サンプル内のアナライトと反応する反応性化学薬品、すなわち、試薬を含む。
本発明に適しているバイオセンサストリップ１０が、図１に示されている。図１を参照すると、電極支持体１１、好ましくは、ポリマー材料（例えば、塩化ポリビニール、ポリカーボネート、ポリエステル等）の細長いストリップは、炭素を含む導電性インクの３つのトラック部分１２ａ、１２ｂ及び１２ｃを支持している。これらのトラック部分１２ａ、１２ｂ及び１２ｃは、電気接点１４ａ、１４ｂ及び１４ｃ、参照電極１６、作用電極１８及び対電極２０の位置を決定している。電気接点１４ａ、１４ｂ及び１４ｃは、適当な測定装置（図示せず）に挿入可能である。
導電性トラック部分１２ａ、１２ｂ及び１２ｃの細長い部分の各々は、好ましくは、銀の粒子及び塩化銀の粒子を含む混合物でつくられた導電材料のトラック部分２２ａ、２２ｂ及び２２ｃで選択的にカバーされることができる。トラック部分２２ｂの拡大露出領域は、参照電極１６に重なっている。さらに疎水性電気絶縁材料層２４がトラック部分２２ａ、２２ｂ、２２ｃに重なっている。参照電極１６、作用電極１８、対電極２０及び電気接点１４ａ、１４ｂ及び１４ｃの位置は、疎水性電気絶縁材料層２４によってカバーされない。この疎水性電気絶縁材料２４は、回路の短絡を防止するように作用する。この疎水性電気絶縁材料層２４は、中に形成された開口２６を有する。この開口２６は、バイオセンサストリップ１０の反応領域のための境界を提供する。この電気絶縁材料が疎水性であるので、それは、サンプルを反応領域の電極部分に制限することができる。作用電極１８は、酸化還元反応を実施するための作用インクを含む層２８が上に配置される非反応性の導電材料の層を含む。少なくとも１つのメッシュ層３０が電極に重なっている。このメッシュ層３０は、プリント部品を物理的な損傷から保護する。また、メッシュ層３０は、サンプルの表面張力を低減することによってサンプルが電極を濡らすことを補助し、それによってサンプルが電極上に均一に拡がることを可能にする。カバー３２が電極支持体１１には接触しない電極の表面を包囲する。このカバー３２は、液体不透過性の膜である。カバー３２は、適用されるサンプルが下のメッシュ層３０に通過することができるように小さい開口３４を含む。
作用インクの層２８は、サンプルがバイオセンサストリップ１０に導入されたとき酸化還元反応が生じる作用電極１８の導電材料の部分の上に配置される。作用インク２８の層は、固定長さを有する別々の領域として作用電極１８に取り付けることができる。作用インクは、非反応性の導電材料の上に置かれた分析対象となるアナライトに反応する試薬を含む。この分析対象となる典型的なアナライトは、例えば、ブドウ糖、ケトン体を含む。典型的な非反応性導電材料は、例えば、炭素、プラチナ、パラジウム及び金を含む。インジウムが添加されたスズ酸化物は、非反応性導電材料として使用されることができる。好ましい実施形態において、作用インクは、レドックスメディエータ及び酵素の混合物を含む。別の例として、酵素の代わりに作用インクは、検査すべき酵素と触媒反応をする物質を含むことができる。例えば、血液中のブドウ糖が測定すべきアナライトであるとき、酵素はブドウ糖酸化酵素であることが好ましく、レドックスメディエータは、フェロセン又はその誘導体であることが好ましい。この発明に使用するために適している他のメディエータは、フェリシアン塩及びフェナントロリンキノン又はその誘導体を含む。この発明のバイオセンサストリップにおいて、試薬は、粒子材料を含み、結合材を有するインクの形態で加えられることが好ましく、したがって、サンプルに加えられるとき迅速には溶解しない。この特徴において、酸化還元反応は、作用電極１８とサンプルの境界で起こる。ブドウ糖の分子は、作用電極１８の表面に拡散し、酵素／メディエータ混合物と反応する。
作用電極に加えられることに加えて、必要なとき、固定長を有する分離領域のような作用インクの層が他のいずれかの電極に加えられることができる。
非反応性の導電材料の層の厚さは、その層を付着する方法によって決定される。印刷、例えば、スクリーン印刷によって配置された層の場合、層の厚さは、典型的には、約１０マイクロメーターから約２５マイクロメーターの範囲である。蒸着法によって形成された層の場合、典型的には、層の厚さは、約１マイクロメーターから約２マイクロメーター未満である。作用電極１８の上に配置された作用インク２８の層は、典型的には、約２マイクロメーターから約２５マイクロメーター、好ましくは、約１０から約２５マイクロメーターの乾燥厚さを有する。作用インク２８の堆積層の実際の乾燥厚さは、作用インクを適用するために使用される技術にある程度依存する。例えば、約１０マイクロメーターから約２５マイクロメーターの厚さは、スクリーン印刷によって適用される作用インクの層の場合に典型的な厚さである。
参照電極１６は、典型的には、電極基板１１上へ銀及び塩化銀の混合物を含む混合物をスクリーン印刷することによって形成される。このような混合物が容易に接着しない材料の場合、混合物用の主な層として作用する電極支持体上に炭素の層を配置することが好ましい。この混合物は、インクと称される。この混合物は、典型的には、有機溶剤を含む担体を有する。銀及び塩化銀の混合物の代替物は、Ａｇ及びＡｇＢｒの混合物、Ａｇ及びＡｇｌの混合物、及びＡｇ及びＡｇ２Ｏの混合物を含む。参照電極１６に関連する印刷層は、印刷層が反応領域に延びている、参照電極１６と関連する炭素層のトラック部分の一部をカバーするように延びている。反応領域の外側のトラック部分１２ａ、１２ｂ及び１２ｃの部分を銀とそれと関連する銀の化合物でカバーすることが好ましい。これにより各トラック部分の全電気抵抗が低減される。電流は、参照電極１６を流れないので、ノンクラシカルな参照電極が参照電極として使用されることができる。これらのノンクラシカルな電極は、参照電極として例えば、炭素、プラチナ、パラジウムのような導電材料を単に使用するか、又は参照電極を形成する導電材料上に作用インクを配置することによって形成されることができる。好ましくは、参照電極１６は、作用電極１８の寸法と比較して等しいか、又はより小さい寸法を有する。
参照電極１６を形成するために作用インクが導電材料上に配置される場合には、試薬は、トラック部分１２ｃの電気抵抗を最小にするために反応領域内にある電極の部分上にのみ配置される。
参照電極１６（すなわち、酸化還元試薬のない導電性電極）を形成するために炭素が配置された場合、さらに他の材料を参照電極の表面上に配置する必要はない。炭素は、炭素の導電性を増加するために金属粒子をドープすることができる。
対電極２０を形成するために導電材料を使用することができる。対電極２０を形成するために好ましい材料は、制限はされないが、（参照電極１６における場合のように）プラチナ、パラジウム、炭素、金、銀及び銀と塩化銀の混合物を含む。他の実施形態において、作用インクを形成する試薬は、対電極２０の導電材料上に配置することができる。対電極２０を形成するために作用インクが導電材料上に配置されている場合、試薬は、トラック部分１２ｂの電気抵抗を最小にするために反応領域内にある電極の一部にのみ配置される。
図７は、３つの電極を含み、参照電極が炭素層を含み、対電極が炭素層を含むバイオセンサストリップの性能特徴を示している。
対電極２０の寸法は、参照電極１６の寸法以上を有することが好ましい。対電極２０は、作用電極１８以上の寸法を有することが好ましいが、これは、低電流の水準では必要とされない。機能的な条件において、参照電極の寸法は、重要ではなく、作用電極の寸法は、所望の信号対ノイズ比を基礎として選択される。対電極の寸法は、電流に対する抵抗を最小にするように選択される。
対電極２０は、測定中作用電極１８と電気的に接触しなければならない。電流が対電極２０を通って流れるとき、電子の流れは、電子を流すことができるのに十分な電気化学反応（酸化還元反応）を生じる。対電極２０は、対電極２０で発生する反応種が、作用電極１８に拡散しないように、作用電極１８から十分な距離に配置されなければならない。
反応面積は、約１ｍｍ２から約２０ｍｍ２、好ましくは約５ｍｍ２の範囲の全面積を有することができる。作用電極の面積は、典型的には、約０．５から約５ｍｍ２の範囲であり、好ましくは、約１．０ｍｍ２である。参照電極及び対電極は、典型的には、約０．２から約４．０ｍｍ２の範囲であり、好ましくは、約０．５ｍｍ２の面積を有する。
バイオセンサストリップ１０は、典型的には、約４．５から約６．５ｍｍの幅を有する。電極支持体１１は、例えば、塩化ポリビニール、ポリカーボネート、ポリエステル、紙、厚紙、セラミック、セラミックコート金属、これらの材料の混合物（例えば、ポリカーボネート及びポリエステル）のような絶縁表面を有する材料からつくられることができる。
導電材料は、スクリーン印刷のような堆積方法によって電気支持体１１に加えられる。導電材料の配置によって接触領域１４ａ、１４ｂ及び１４ｃを形成し、この領域は、アナライトモニターがバイオセンサストリップ１０と相互に作用することができるようにする。さらに導電材料は、バイオセンサストリップ１０の電極上に配置された接触領域と活性剤との間に電気的な接続を提供する。導電材料の組成分は、有機溶剤内に拡散された炭素を含むエアドライアブル組成分であってもよい。代替の組成分は、水溶液内に拡散された炭素を含む。炭素の代わりに使用することができる代替の導電材料は、制限はされないが、銀、金、プラチナ及びパラジウムのような材料を含む。導電材料を含む組成分を乾燥及び硬化させる他の方法は、赤外線放射、紫外線放射及び無線周波数放射の使用を含む。導電材料を適用する代替の方法において、蒸着技術によって導電材料を堆積することができる。
前述したように、本発明に使用するために適しているインクは、スクリーン印刷されることができる。インクを配置する他の方法は、ドロップコーティング、インクジェット印刷、容積性ドージング、グラビア印刷、フレキソ印刷、凸版印刷を含む。電極の導電部分は、スクリーン印刷されるか、スパッタリング又は蒸着技術によって配置されることが好ましい。試薬は、電極の導電部分の表面に組成分をスクリーン印刷するか、ドロップコーティングによって配置されることが好ましい。スクリーン印刷の場合、試薬は、炭素又はシリカを含む粒子形態に変換されることができるが、炭素がより好ましい。ドロップコーティング組成分において、試薬は、粘性溶液を得るために、（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール等のような）ポリマー溶液と混合されることができ、これは、対象領域で拡散される。インクは、さらに、ポリサッカライド（例えば、グアーガム、アルジネート、ロカストビーンガム、キャラジーナン又はキサンタン）、ヒドロライズドゼラチン、酵素安定剤（例えば、グルタメート又はトレハローゼ）、フィルム形成ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロル、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース及びポリ（ビニルオキサゾリディノン））、導電性フィラー（例えば、炭素）、変形剤、バッファ又はその組み合わせを含むことができる。インクの他のフィラーは、制限はされないが、二酸化チタン、シリカ及びアルミナを含む。
サンプルを横切る経路の長さ（すなわち、反応領域）は、必要なサンプルの容積を最小にするためにできるだけ短くなるように維持されることが好ましい。この明細書で説明したバイオセンサに関して、必要とされるサンプルの容積は、５マイクロリッター以下、さらに好ましくは、約０．５マイクロリッターから約２．５マイクロリッターの範囲が好ましい。反応領域の最大長さは、バイオセンサストリップの長さほどである。しかしながら、サンプルの抵抗がそれに対応して増大することによって、反応領域の長さを、必要な対応する電流が発生することができる距離に制限する。この明細書で説明した態様で電極を配置することは、作用電極１８がサンプルによって完全にカバーされる前に、回路の完成を防止し、したがって対応する電流の検出を防止する、さらなる利点を有する。
サンプルの流れは、化学的なウイッキング方法又は毛管現象の力によって達成することができる。化学的なウイッキング方法は、細かい等級の表面活性剤コートメッシュを使用することによって達成することができる。
図１に示すように、メッシュ層３０が電極に重なっている。前述したように、このメッシュ層３０は、プリント部品を物理的に損傷しないように保護し、また、サンプルの表面張力を低減することによってサンプルが電極を濡らすことを補助し、サンプルが電極上に均一に拡がることができるようにする。好ましくは、このメッシュ層３０は、サンプルが導入される位置と電極が配置される領域との間でありそれらの位置と領域を含む反応領域の全長上で延びている。好ましくは、メッシュ層３０がポリエステルで織られたストランドからつくられることが好ましい。代替案として、電極の表面を遮らず、サンプルの正規の拡散が遮られるように織られた材料又は不織材料を使用することができる。メッシュの厚さは、サンプルの深さが大きなサンプル抵抗が生じるように十分に小さくなるように選択される。好ましくは、メッシュ層３０は、厚さが１５０μｍ以下である。好ましくは、メッシュ層３０は、約３５％から約４５％のパーセント開放面積と、約４０／ｃｍから約６０／ｃｍのファイバー数と、約７０μｍから約１００μｍのファイバー径と、約１００μｍから約１６０μｍの厚さとを有する。特に好ましいメッシュが、スイス国、Ｒｕｓｃｈｌｉｋｏｎ，ＣＨ−８８０３のＳｅｆａｒ（前はＺＢＦ）から市販されているＰＥ１３０ＨＤメッシュである。
メッシュ層３０は、表面活性剤で被覆されることができる。表面活性剤コーティングは、メッシュ層３０の材料が疎水性（例えば、ナイロン又はポリエステル）であるときのみ必要である。親水性のメッシュ層が使用される場合には、表面活性剤コーティングは、省略されることができる。特定の表面活性剤の選択は、それがサンプルの十分な均一の広がりを可能にする限りにおいて重要ではない。好ましい表面活性剤は、「ＦＬＵＯＲＡＤ」フルオロケミカル表面活性剤（３Ｍ，Ｓｔ．ｐａｕｌ，ＭＮ）である。「ＦＬＵＯＲＡＤ」表面活性剤は、フルオロ脂肪族オキシエチレン付加物、低ポリエチレングリコール類、１，４−ディオキサン及び水の溶液である。ほとんどの用途において、約１５から約２０μｇ／ｍｇの表面活性剤のローディングが好ましい。好ましい表面活性剤のローディングは、メッシュ層及び使用される表面活性剤及び分析されるサンプルのタイプに依存する。好ましい表面活性剤のローディングは、異なるレベルの表面活性剤でメッシュ層３０を通るサンプルの流れを観察することによって経験的に決定されることができる。
メッシュ３０は、疎水性電気絶縁材料２４によって所定の位置に保持されることができる。電気絶縁材料２４のこの層は、メッシュ層３０の周縁の一部上にインクをスクリーン印刷することによって加えられることが好ましい。メッシュ層３０及び疎水性電気絶縁材料２４は共に、サンプルが、ストリップの一端でサンプルが導入される位置から参照電極１６に向かって、次に作用電極１８に、次に対電極２０に向かって移動するために適している反応領域３０を包囲し、画定する。疎水性電気絶縁材料２４は、反応領域３０の外側でメッシュ層３０を含浸する。疎水性電気絶縁材料２４は、疎水性電気絶縁材料２４の層によってカバーされるメッシュ層３０の部分をサンプルが浸透することを防止することによって反応領域を画定する。メッシュ層を含浸するために好ましい疎水性電気絶縁材料２４は、「ＳＥＲＩＣＡＲＤ」である（Ｓｅｒｉｃｏｌ，Ｌｔｄ．，Ｂｒｏａｄｓｔａｉｒｓ，Ｋｅｎｔ，ＵＫ）である。他の好ましい電気絶縁材料は、「ＰＯＬＹＰＬＡＳＴ」（Ｓｅｒｉｃｏｌ，Ｌｔｄ．，Ｂｒｏａｄｓｔａｉｒｓ，Ｋｅｎｔ，ＵＫ）として市販されている。
印刷された炭素及び銀／塩化銀のトラックの大部分をカバーするために誘電性のインクが選択的に適用されることができる。この場合、２つの領域、すなわち、反応性領域内の電気接触領域及び検出領域がカバーされないまま残る。誘電性インクのこの層は、反応性領域を画成し、露出トラックが短絡することを防止するように作用する。
図１に示すように、カバー３２が電極支持体１１と接触しない電極の表面を包囲している。カバー３２は、液体不透過性の膜である。カバー３２は、ポリエステル又は同様の膜からつくられて可撓性テープであってもよい。カバー３２は、適用されるサンプルが下のメッシュ層３０に接近することができるようにする小さい開口３４を含む。このカバー３２は、作用電極１８、参照電極１６及び対電極２０の露出面を包囲する。カバー３２は、メッシュ層３０の厚さと等価である固定深さで電極上の利用可能なサンプル空間を維持する。カバー３２の位置は、サンプルの抵抗が高水準に維持されることを保証する。
開口３４は、開口３４の下の露出メッシュ領域が、液体サンプルが接近するか、加えられる点で使用されることができるように参照電極１６の上流のメッシュ領域の端部に重なるように配置され、それによってサンプルは、作用電極１８と対電極２０に接触する前に参照電極１６に接触する。もちろん、開口３４は、疎水性電気絶縁インク３０によってカバーされないメッシュ領域の端部に重ならなければならない。開口３４の寸法は、重要ではないが、十分な量のサンプルがメッシュ層３０を通過することができるように十分に大きくなければならない。開口３４は、液体サンプルのどの部分も、メッシュ層３０に接触する前にいずれかの電極に接触できることができるような大きさであってはならない。開口３４は、適当な方法（例えば、ダイパンチング法）によって液体不透過性カバー３２に形成することができる。
液体不透過性カバー膜３２は、適当な接着方法によってバイオセンサストリップに固定されることができる。好ましくは、固定は、可撓性テープの下側を高温溶融のりの層でコートし、次に、疎水性絶縁インク２４の層の表面にテープを熱溶接することによって達成される。ホットメルト接着剤の層は、約１０から約５０ｇ／ｍ２、好ましくは約２０から約３０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する。感圧接着剤又は接着剤の他の等価な接着方法を使用することもできる。テープを取り付けるとき、注意しなければならない。なぜならば、テープに加えられる熱及び圧力は、「ＳＥＲＩＣＡＲＤ」インクを溶かすおそれがあり、接合領域を汚すおそれがあるからである。また、テープが電極、反応領域、又はサンプルが加えられる領域を覆わないように注意しなければならない。
また、液体不透過性カバー３２の上面は、シリコン層又は他の疎水性材料の層を備えることもできる。この追加的な層は、サンプルの適用点で露出メッシュ層３０の部分に適用サンプルを駆動するように作用し、それによって少量のサンプルの適用を非常に簡単にする。
毛管現象による力の流れは、図２に示すタイプのバイオセンサストリップを使用することによって達成されることができる。図２に示すバイオセンサストリップ１０’において、参照符号１１、１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１６、１６８、２０、２２ａ、２２ｂ、２２ｃによって表される部品は、図１を参照して説明したものと同一である。図２に示すバイオセンサストリップ１０’の実施形態は、例えば、バイオセンサストリップ１０’の電極支持体１１とカバー層４０との間で、例えば、接着剤の層のようなカバー層４０とスペーサ層４２とを使用する。接着剤は、感圧性の接着剤であってもよい。スペーサ層を形成するために適した感圧接着剤は、市販されており、当業者においてよく知られている。カバー層４０は、開口を有しない。スペーサ層４２は、バイオセンサストリップ１０の反応のための境界を提供する際に開口部２６の機能といくぶん類似している態様で反応領域の境界を提供するスロット４４を有する。バイオセンサストリイプ１０’は、メッシュ層を有しない。液体サンプルは、バイオセンサストリップ１０’の一端でスロット４４の一端で形成された開口４６を通ってバイオセンサストリップ１０’に入る。この液体サンプルは、開口４６で導入され、毛管現象の力によって反応領域に到達し、横断する。カバー層４０を使用する実施形態において、カバー層４０は、電極支持体１１をつくるために適した同じ型式の材料からつくることができる。
図２に示すバイオセンサストリップ１０’の実施形態において、電極１６、１８及び２０は、電極支持体１１に全部が適用される必要はない。少なくとも１つの電極は、電極支持体１１に適用されなければならない。しかしながら、２つの残りの電極の内少なくとも１つの電極は、カバー層４０に適用されることができ、この場合、カバー層４２に適用される電極は、カバー層４０とスペーサ層４２との間になる。要求は、反応領域の３つのすべての電極に接触しなければならないことのみである。
図３Ａないし図３Ｅは、この発明のバイオセンサストリップの電極領域の６つの異なる形状を示している。図３Ａから図３Ｅにおいて、作用電極は、参照符号１０１で表され、対電極は、参照符号１０２で表され、参照電極は、参照符号１０３で表される。
使用において、この発明のバイオセンサストリップ１０が、電極接点１４ａ、１４ｂ及び１４ｃを介して測定装置（図示せず）に接続されている。液体サンプルが開口３４を介して適用され、サンプルは反応領域に沿って移動する。サンプルの進路は、メッシュ層３０によって十分に妨げられ、それによってサンプルが均一な流れフロントを形成することができる。メッシュ層３０の上方部分を通って開口３４に空気が移動される。まず、サンプルは、作用電極１８及び参照電極１６を完全に覆い、次にようやく対電極２０に到達し、それを覆い、それによって、回路を完成し、応答が測定装置によって検出される。バイオセンサストリップ１０’は、サンプルが開口４６に適用され、毛管現象の力によって反応領域に到達し、横切ることを除いてバイオセンサストリップ１０と同じ形態で使用される。本発明に使用するために適している測定装置は、作用電極、参照電極及び対電極を有するバイオセンサストリップに適応することができる市販のアナライトモニターを含む。このようなアナライトモニターは、例えば、ブドウ糖及びケトン体のようなアナライトを監視するために使用されることができる。一般に、このようなモニターは、作用電極、参照電極及び対電極と電気的に接続された電源を有する。モニターは、還元メディエータの電気化学的酸化を生じるために十分な大きさの電位差を作用電極及び参照電極との間に加えることができなければならない。モニターは、作用電極から対電極への電子の流れを容易にするために十分な大きさの電位差を参照電極と対電極との間に加えることができなければならない。さらに、モニターは、作用電極での還元メディエータの酸化によって生じる電流を測定することができなければならない。
この発明の方法において、液体サンプルは、全血のサンプルであり得る。３つの電極に使用を示唆する他の試験ストリップにおいて、液体サンプルは、赤血球又は他の血液細胞を取り除くために濾過し、処理された全血である。
バイオセンサストリップ１０を使用する測定において、作用電極に一定の電極が印加され、時間の関数として電流が測定される。この技術は、クロノ電流滴定（ｃｈｒｏｎｏａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｙ）として知られている。印加される電圧は、還元メディエータを酸化するために必要とされる電圧以上でなければならない。したがって、必要とされる最小の電圧は、メディエータの関数である。
サンプルは、溶液抵抗の原因となる。この溶液抵抗は、電子の流れを禁止する。測定における溶液抵抗の影響は、本発明によって最小とされる。電極を密接して配置することによって、溶液抵抗の影響を明らかに最小限にする。なぜならば、溶液抵抗は、電極間のスペースの関数であるからである。電流を異なる電極を通して流すことができることによって、作用電極の溶液抵抗の影響が最小にされることができる。
電流測定において、電流は、コットレルの公式によって時間を遅延しなければならない。
Figure 0005197552
 ここでｉｔ＝時間ｔでの電流
ｎ＝電子数
Ｆ＝ファラデーの定数
Ａ＝電極の面積
Ｃｏ＝電気化学的活性種のバルク濃度
Ｄｏ＝電気化学的活性種の拡散係数
したがって、ｉｔｔ１／２は定数でなければならない。
電流測定において、参照電極に関して作用電極に一定の電圧が印加され、作用電極と対電極との間の電流が測定される。バイオセンサストリップの応答は、２つの成分、すなわち、触媒反応（ブドウ糖応答成分）及び誘導電流（溶液抵抗成分）を有する。溶液の抵抗が最小である場合、所定時間でのバイオセンサストリップの応答は、溶液抵抗成分と比較して著しく高いブドウ糖応答成分を有する。したがって、１秒ほどの短い分析時間でもバイオセンサストリップの応答からブドウ糖の濃度との良好な相関関係が得られる。溶液の抵抗が高い場合、作用電極の電圧は、印加電圧から著しく遅れる。この遅れは、３つの電極システムと比較して２つの電極システムの場合著しく大きい。２つの電極を有するシステムの場合、作用電極と参照電極との間のＩＲ値は、３つの電極を有するシステムのＩＲ値より著しく高くなる。３つの電極のシステムにおいて、作用電極と参照電極との間に電流は流れず、電圧低下がより低くなる。したがって、充電電流（誘導電流）が（２から３ミリ秒内に）最低になるまで低下すると、観察される電流は、すべてがカタリティック電流になる。２つの電極システムにおいて、充電電流は、作用電極での電圧が安定状態になるまで（印加電圧に到達するまで）減少しない。したがって、２つの電極システムにおいて、反応プロフィールの遅い減衰がある。
現在利用可能な最も短い分析時間は、５秒間である。この分析時間は、２つの電極システムで利用可能である。１０秒程度の短い分析時間を有する他のシステムも利用可能である。この明細書で説明した３つの電極システムにおいて、実質的に即時の分析時間が実行可能である。
小さいサンプル容積と組み合わされた短い分析時間は、消費者によって好まれる。瞬間的な分析時間は、血液を引く必要のない針の上のバイオセンサのような進展に導くことができる。
この発明のバイオセンサストリップは、コスト上の利点を有する。酵素及びメディエータの濃度が低く、したがって、これらの材料のコストを最小にする。さらに、バイオセンサストリップは、作用インクが作用電極に適用される場合、銀及び塩化銀の混合物を参照電極上にプリントする必要がない。この要求を解消することによって、材料コストを低減し、製造工程から１つの工程を低減することができる。
この発明のバイオセンサストリップの利点を示すために、参照電極に対して作用電極に２００ｍＶの電圧が印加され、作用電極と対電極の間の応答が測定される。図４は、ブドウ糖の３つの異なる濃度について時間を関数として２つの電極を有するバイオセンサストリップの応答を示す。図５は、ブドウ糖の３つの異なる濃度について時間を関数として３つの電極を有するバイオセンサストリップの応答を示す。２つの電極を有するバイオセンサストリップの測定応答曲線は、３つの電極を有するバイオセンサストリップの曲線ほどにはスパイクしない。図６は、３つの電極を有するバイオセンサストリップについて１秒、２秒及び３秒の後のブドウ糖の濃度を関数とした応答を示す。ブドウ糖の濃度とバイオセンサストリップの応答の相関関係は、非常に良好で、それによって分析の開始後１秒ほどの短い時間でサンプルのブドウ糖の濃度を正確に測定することができることを示している。この利点は応答曲線の迅速な減衰から得られる。
電気活性種は、作用電極での電気化学的な酸化を受ける化学的な成分である。これらの成分は、干渉剤とも称される。電極表面のこれらの成分の酸化は、ブドウ糖の酸化によって発生される電流に加えられ、ブドウ糖の応答が大きくなる結果となる。例示としては、尿酸、アスコルビン酸、アセタミノフェン、ゲンチシン酸等である。作用電極の電圧が増加すると、これらの成分がさらに酸化される。これらの干渉剤の酸化から生じる追加的な信号によって、ブドウ糖の大きな応答が生じる。したがって、測定における印加電圧は、対象となる成分の有効な酸化の所望な可能性と、測定対象ではないサンプル内の成分からの干渉の最小限化との間の妥協である。したがって、本発明の低電圧の要求は、干渉の低減をもたらす。
成分（例えば、還元メディエータ）の電気化学的な酸化は、酸化電位と称される電圧で生じる。しかしながら、全てのクロノ電流滴定の実験において、酸化電位以上の電位が加えられる。酸化電位とこの反応を実行するために必要な実際の電位との差は、過電圧を示す。過電圧は、ゆっくりした反応を所望の速度で前進させるために必要な余分のエネルギーである。
前述したように、２つの電極システムにおいて、作用電極での電圧は、印加電圧よりも低い。この状況は、大きな赤血球容積のような条件の下で減少メディエータの有効な酸化に必要な電圧より高い電圧の印加を必要とする。高電圧の印加は、３つの電極のシステムにおいては必要でない。
３電極を有するバイオセンサストリップは、良好な参照電極を必要としない。なぜならば、参照回路に電流が流れず、したがって、作用電極での印加電位にドリフトが生じないからである。
また、本発明は、酵素及びメディエータを含む試薬システムと接触する導電性電極が参照電極として使用されることができることを示している。実質的に端点測定を含む従来の技術において、メディエータの酸化形態の濃度は、ブドウ糖の酸化から生じるメディエータの酵素の還元がメディエータの酸化形態に対するメディエータの還元形態の比を著しく変えないように非常に高水準に維持される。この発明において、メディエータの濃度は、制限された溶解性によって、低濃度に維持されることができ、したがって、形成される参照電極は、良好な参照電極として作用する。
次の例は例示であり、本発明を制限することを意図するものではない。
この例は、ブドウ糖の濃度の測定のための作用インクの化学的成分を示すものである。
この例において、作用電極の作用インクの化学式は、活性成分として、酵素としてのブドウ糖脱水素酵素、補酵素としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、メディエータとしてフェナントロリンキノンを含む。不活性成分は、インクの調合中にｐＨを維持するためのバッファと、結合剤（ヒドロキシエチルセルロース）、タンパク質安定剤（トレハロース）、ブドウ糖脱水素酵素（ボビン血清アルブミン）、泡止め剤（クレロール）、塩（塩化マグネシウム）、炭素（伝導性粒状添加物）を含む。塩化マグネシウムは、反応中のメディエータの溶融性を補助する。この発明に適したこれらの成分の範囲は、表１に示されている。
Figure 0005197552
この例は、ケトン体の濃度の測定用の作用インクの化学組成分を示す。
この例において、作用電極の作用インクの組成分は、活性組成分として、酵素としての３−ヒドロキシブチレート脱水素酵素、補酵素としてのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド及びメディエータとしてのフェナントロリンキノンを含む。不活性成分は、インクの調合中にｐＨを維持するためのバッファ、結合材（グアーガム）、泡消し剤（クレロール）、塩（塩化マグネシウム）、炭素（伝導性粒状添加物）及びたんぱく質安定剤とを含む。本発明に適している作用インクのグラム数毎のこれらの成分の濃度の範囲は、表１に示されている。
この例は、ブドウ糖の濃度の測定用の作用インクの化学成分の他の実施形態を示す。
この例において、作用電極の作用インクの化学式は、活性成分として、酵素としてのブドウ糖酸化酵素及びメディエータとしてのフェロセン誘導体を含む。不活性成分は、（インクの調合中にｐＨを維持するための）バッファ、結合材（ポリビニルアルコール、アルギン酸塩）、泡消し剤（クレロール）、炭素（伝導性粒状添加物）及びたんぱく質安定剤とを含む。本発明に適している作用インクのグラム数毎のこれらの成分の濃度の範囲は、表２に示されている。
Figure 0005197552
このサンプルは、ブドウ糖の濃度の測定のための作用インクの化学成分の他の実施形態を示す。
この例において、作用電極の作用インクの組成分は、活性成分として、酵素としてのブドウ糖酸化酵素及びメディエータとしてフェリシアン化カリウムを含む。不活性成分は、（インクの調合中にｐＨを維持するための）バッファ、セルロース材料のような結合材、シリカのような充填材、泡消し剤（クレロール）、たんぱく質安定剤とを含む。本発明に適している作用インクのグラム数毎のこれらの成分の濃度の範囲は、表３に示されている。
Figure 0005197552
このサンプルは、例１、２及び３に示す作用インクを使用するバイオセンサストリップをつくるための方法を説明する。
導電性材料１２ａ、１２ｂ及び１２ｃの３つのトラックは、電極支持体１１の１つの表面上に印刷される。導電性トラックを準備するためのインクは、導電性炭素、プラチナ、パラジウム、金又はインジウムが添加された酸化スズのような半導体材料を含む。銀及び塩化銀の混合物が各導電性トラックの上に印刷されるが、接触領域１４ａ、１４ｂ及び１４ｃ及び反応領域にある作用電極１８の領域のいずれもが銀／塩化銀の混合物は印刷されない。作業インク２８の層は、反応領域にある作用電極１８の領域に印刷される。親水性のメッシュ３０の層が、反応領域上に配置される。接触領域１４ａ、１４ｂ及び１４ｃ及び反応領域を除いてバイオセンサストリップ全体をカバーするために絶縁層２４が使用される。開口３４を有するテープ３２が、使用されるサンプルの量を画定するためにメッシュ層３０上に配置される。
この例は、例１、２及び４で説明した作用インクを使用するバイオセンサストリップを製造する方法を開示している。
導電性材料１２ａ、１２ｂ及び１２ｃの３つのトラックは、電極支持体１１の１つの表面上に印刷される。導電性トラックを準備するためのインクは、導電性炭素、プラチナ、パラジウム、金のような導電性材料、又はインジウムが添加された酸化スズのような半導体材料を含む。作用インク２８の層は、反応領域の作用インク１８の領域と反応領域の参照領域１６の領域に印刷される。親水性メッシュの層３０が反応領域上に配置される。接触領域１４ａ、１４ｂ及び１４ｃ及び反応領域を除いて試験ストリップ全体をカバーするために絶縁層２４が使用される。開口３４を有するテープ３２が、使用されるサンプルの容積を画定するためにメッシュ層３０上に配置される。
この例によって準備されたバイオセンサストリップは図８に示すバイオセンサストリップと同様の性能特徴を有する。
この例は、例４に説明された作用インクを使用するバイオセンサストリップの製造方法を示す。
導電性材料の３つのトラック１２ａ、１２ｂ及び１２ｃが電極支持体１１の１つの表面上に印刷される、導電性トラックを準備するインクは、導電性炭素、プラチナ、パラジウム、金のような導電性材料又はインジウムが添加された酸化スズのような半導体材料を含む。作用インク２８の層は、反応領域に印刷される（すなわち、作用インクは、３つの電極全体をカバーする）。親水性メッシュ３０が反応領域に配置される。絶縁領域１４ａ、１４ｂ及び１４ｃと反応領域とを除いて試験ストリップ全体をカバーするために絶縁層２４が使用される。使用されるサンプルの容積を画定するために開口３４を有するテープ３２がメッシュ層３０上に配置される。
当業者によって、この発明の範囲及び精神から逸脱することなく本発明の種々の改造及び変更がなされるが、本発明は、この明細書で説明した実施形態に制限されないことを理解すべきである。

Claims (10)

  1. （ａ）電極支持体と、
    （ｂ）カバー層と、
    （ｃ）前記電極支持体と前記カバー層との間に配置されたスペーサ層と、
    （ｄ）作用インクが上に配置された導電性材料からなる作用電極である第１の電極と、
    （ｅ）参照電極である第２の電極と、
    （ｆ）導電性材料からなる対電極である第３の電極とを有しており、
    前記対電極は、液体サンプルが前記対電極に接触する前に前記作用電極及び前記参照電極に接触するように該作用電極及び該参照電極に対して位置しており、
    前記３つの電極のうち少なくとも１つの電極が、前記電極支持体上に配置され、前記残りの２つの電極のうち少なくとも１つの電極が、前記カバー層上に配置されている、バイオセンサストリップ。
  2. 前記作用インクは、酵素及びメディエータを含む請求項１に記載のバイオセンサストリップ。
  3. 前記酵素は、ブドウ糖酸化酵素及びブドウ糖脱水素酵素からなる群から選択される請求項２に記載のバイオセンサストリップ。
  4. 前記メディエータは、フェリシアン化塩である請求項２に記載のバイオセンサストリップ。
  5. 前記メディエータは、フェロセン又はその誘導体である請求項２に記載のバイオセンサストリップ。
  6. 前記メディエータは、フェナントロリンキノン又はその誘導体である請求項２に記載のバイオセンサストリップ。
  7. （ａ）請求項１のバイオセンサストリップを準備するステップと、
    （ｂ）前記バイオセンサストリップに前記生物学的液体を供給するステップと、
    （ｃ）前記バイオセンサストリップをアナライトモニターに挿入するステップと、
    （ｄ）前記参照電極に関して作用電極に電圧を印加するステップと、
    （ｅ）前記作用電極と前記対電極との間に流れる電流を測定するステップと、
    （ｆ）前記アナライトの濃度に測定された電流を関連させるステップとを含む、生物学的な流体のサンプルのアナライトの濃度を決定する方法。
  8. 前記スペーサ層は、接着剤を含む請求項１に記載のバイオセンサストリップ。
  9. 前記接着剤は感圧接着剤である請求項８に記載のバイオセンサストリップ。
  10. 前記参照電極は、液体サンプルが前記作用電極に接触する前に前記参照電極に接触するように前記作用電極に対して位置している請求項１に記載のバイオセンサストリップ。
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