JP5176957B2 - 環状ジスルホン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、環状ジスルホン酸エステルの製造方法に関する。

環状ジスルホン酸エステルは、白血病の他、黒色癌、卵巣癌等の治療に有効なものとして期待されている化合物である（例えば特許文献１等）。これら環状ジスルホン酸エステルの製造方法としては、〈１〉アルカンジスルホニルクロライドを、アセトニトリルの様な適当な極性溶媒に溶かし、この溶液に炭酸銀等の銀塩を添加して反応させることによって得られるアルカンジスルホン酸銀の溶液に、ジハロアルカンを添加して反応させることで、当該環状ジスルホン酸エステルを合成する方法（例えば特許文献１等）、〈２〉エチレングリコール等のジオールを、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒に添加し、この溶液に３級アミン及びアルカンジスルホニルクロライドを上記と同じ溶媒に溶かした溶液を添加して反応させることにより、当該環状ジスルホン酸エステルを合成する方法（例えば特許文献１等）、〈３〉アルカンジスルホン酸の無水物とアルカンジスルホン酸とハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸とからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物と、ジアシロキシアルカン又はジアルキルスルホニロキシアルカンとを反応させることにより、当該環状ジスルホン酸エステルを合成する方法（例えば特許文献２等）等が知られている。

しかしながら、上記〈１〉の方法では、目的とする環状ジスルホン酸エステルの収率が低く、工業的生産には必ずしも有利ではない。上記〈２〉の方法に於いても、目的とする環状ジスルホン酸エステルの収率が低く、その上、ジオールが炭素数２以上のものしか使用できないため、この方法では、環状ジスルホン酸エステルの中でも、炭素数１のジオールに由来する環状ジスルホン酸エステルが合成できないという問題点がある。また、上記〈３〉の方法に於いても、上記〈１〉及び〈２〉の方法と同様に、目的とする環状ジスルホン酸エステルの収率が低く、さらに、原料であるアルカンジスルホン酸及びその無水物並びにハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸は、対応するアルカンジスルホニルハライドと水とを反応させた後、更に脱水和物化又は脱水縮合を行う必要があり、原料の調製に手間がかかる等の問題点がある。このような状況下、種々の環状ジスルホン酸エステルに適用でき、工業的生産に適した収率の良い環状ジスルホン酸エステルの製造方法の開発が望まれている。

特表昭６１−５０１０８９号公報 特開２００５−３３６１５５号公報

本発明は、収率が高く、工業的生産に有利な環状ジスルホン酸エステルの製造方法を提供することにある。

本発明は、一般式（１）

（式中、Ｙはヘテロ原子を鎖中に有していても良い、置換又は無置換のアルキレン鎖を表す。）で示されるアルカンジスルホン酸銀と一般式（２）

（式中、Ｘ_１及びＸ_２は夫々独立して、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｚはヘテロ原子を鎖中に有していても良い、置換又は無置換のアルキレン鎖を表す。）で示されるジハロアルカンとを、非極性溶媒中で反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中、Ｙ及びＺは上記に同じ。）で示される環状ジスルホン酸エステルの製造方法である。

本発明の製造方法によれば、高い収率で、目的の一般式（３）で示される環状ジスルホン酸エステルを製造することが可能となる。

一般式（１）、（２）及び（３）に於けるＹ及びＺで示される「ヘテロ原子を鎖中に有していても良い、置換又は無置換のアルキレン鎖」中の「ヘテロ原子」としては、具体的には、例えば酸素原子、硫黄原子、窒素原子等が挙げられ、中でも酸素原子、硫黄原子が好ましく、その中でも酸素原子がより好ましい。

一般式（２）に於けるＸ_１及びＸ_２としては、臭素原子、ヨウ素原子がより好ましく、ヨウ素原子がさらに好ましい。

上記一般式（１）で示されるアルカンジスルホン酸銀及び上記一般式（３）で示される環状ジスルホン酸エステルに於いて、Ｙで示されるヘテロ原子を鎖中に有していても良い、置換又は無置換のアルキレン鎖としては、通常炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１のアルキレン鎖が挙げられ、具体的には、例えば一般式（４）

｛式中、ｋ個のＲ^１及びＲ^２、ｍ×ｎ個のＲ^３及びＲ^４並びにｍ’×ｎ’個のＲ^５及びＲ^６は夫々独立して、水素原子、フッ素原子、アルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、ｎ個のＶ及びｎ’個のＶ’は夫々独立して、酸素原子、硫黄原子又は一般式（５）

（式中、Ｒ^７はアルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）で示される基を表し、ｋは１〜４の整数を表し、ｍ及びｍ’は夫々独立して、１〜２の整数を表し、ｎ及びｎ’は夫々独立して、０〜１の整数を表す。｝で示されるものが挙げられる。尚、Ｙで示されるアルキレン鎖の上記炭素数は、主鎖を構成する炭素の数を意味し、側鎖を構成する炭素の数は含まない。

また、上記一般式（２）で示されるジハロアルカン及び上記一般式（３）で示される環状ジスルホン酸エステルに於いて、Ｚで示されるヘテロ原子を鎖中に有していても良い、置換又は無置換のアルキレン鎖としては、通常炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１のアルキレン鎖が挙げられ、具体的には、例えば一般式（６）

｛式中、ｐ個のＲ^８及びＲ^９、ｑ×ｒ個のＲ^１０及びＲ^１１並びにｑ’×ｒ’個のＲ^１２及びＲ^１３は夫々独立して、水素原子、フッ素原子、アルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、ｒ個のＷ及びｒ’個のＷ’は夫々独立して、酸素原子、硫黄原子又は一般式（７）

（式中、Ｒ^１４はアルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）で示される基を表し、ｐは１〜４の整数を表し、ｑ及びｑ’は夫々独立して、１〜２の整数を表し、ｒ及びｒ’は夫々独立して、０〜１の整数を表す。｝で示されるものが挙げられる。尚、Ｚで示されるアルキレン鎖の上記炭素数は、主鎖を構成する炭素の数を意味し、側鎖を構成する炭素の数は含まない。

一般式（４）、（５）、（６）及び（７）に於けるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４で示されるアルキル基としては、直鎖状、分枝状又は環状の何れでも良く、通常炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜２のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、ネオヘキシル基、２−メチルペンチル基、１，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基が好ましい。

一般式（４）、（５）、（６）及び（７）に於けるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４で示されるパーフルオロアルキル基としては、直鎖状、分枝状又は環状の何れでも良く、通常炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜２のパーフルオロアルキル基が挙げられ、具体的には、例えばパーフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロシクロプロピル基、パーフルオロ−ｎ−ブチル基、パーフルオロイソブチル基、パーフルオロ−ｓｅｃ−ブチル基、パーフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル基、パーフルオロシクロブチル基、パーフルオロ−ｎ−ペンチル基、パーフルオロイソペンチル基、パーフルオロ−ｓｅｃ−ペンチル基、パーフルオロ−ｔｅｒｔ−ペンチル基、パーフルオロネオペンチル基、パーフルオロ−２−メチルブチル基、パーフルオロ−１−エチルプロピル基、パーフルオロシクロペンチル基、パーフルオロ−ｎ−ヘキシル基、パーフルオロイソヘキシル基、パーフルオロ−ｓｅｃ−ヘキシル基、パーフルオロ−ｔｅｒｔ−ヘキシル基、パーフルオロネオヘキシル基、パーフルオロ−２−メチルペンチル基、パーフルオロ−１，２−ジメチルブチル基、パーフルオロ−１−エチルブチル基、パーフルオロシクロヘキシル基等が挙げられ、中でもパーフルオロメチル基、パーフルオロエチル基が好ましい。

一般式（４）、（５）、（６）及び（７）に於けるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４で示されるアリール基としては、通常炭素数６〜１４、好ましくは炭素数６のアリール基が挙げられ、具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられ、中でもフェニル基が好ましい。

一般式（４）、（５）、（６）及び（７）に於けるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４で示されるアラルキル基としては、通常炭素数７〜１５、好ましくは炭素数７のアラルキル基が挙げられ、具体的には、例えばベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、フルオレニルメチル基、アントリルメチル基、フェナントリルメチル基等が挙げられ、中でもベンジル基が好ましい。

一般式（４）及び（６）に於けるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３としては、水素原子、フッ素原子がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。

一般式（５）及び（７）に於けるＲ^７及びＲ^１４としては、アルキル基、パーフルオロアルキル基がより好ましく、アルキル基がさらに好ましい。

一般式（４）及び（６）に於けるＶ、Ｖ’、Ｗ及びＷ’としては、酸素原子、硫黄原子がより好ましく、酸素原子がさらに好ましい。

一般式（４）及び（６）に於けるｋ及びｐは、通常１〜４の整数を表し、中でも１〜２の整数が好ましく、その中でも１がより好ましい。

一般式（４）及び（６）に於けるｍ、ｍ’、ｑ及びｑ’は、通常１〜２の整数を表し、中でも１が好ましい。

一般式（４）及び（６）に於けるｎ、ｎ’、ｒ及びｒ’は、通常０〜１の整数を表し、中でも０が好ましい。

上記一般式（１）で示されるアルカンジスルホン酸銀に於いて、Ｙで示されるヘテロ原子を鎖中に有していても良い、置換又は無置換のアルキレン鎖の中でも、ヘテロ原子を鎖中に有さないものが好ましく、具体的には、上記一般式（１）に於けるＹが、一般式（８）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｋは上記に同じ。）で示される置換又は無置換のアルキレン鎖が好ましい。尚、一般式（８）で示されるアルキレン鎖は、上記一般式（４）に於けるｎ及びｎ’が０である場合に相当し、このようなアルカンジスルホン酸銀と、上記一般式（２）で示されるジハロアルカンとを反応させて合成される環状ジスルホン酸エステルとしては、具体的には、例えば一般式（１０）

｛式中、Ｚ’は上記一般式（６）で示されるヘテロ原子を鎖中に有していても良い、置換又は無置換のアルキレン鎖を表し、Ｒ^１、Ｒ^２及びｋは上記に同じ。｝で示されるものとなる。即ち、本発明は、上記一般式（１０）で示される環状ジスルホン酸エステルを合成する方法として好ましい製造方法である。

また、上記一般式（１）に於けるＹが、上記一般式（８）で示されるものであり、且つ、上記一般式（２）で示されるジハロアルカンに於いて、Ｚで示されるヘテロ原子を鎖中に有していても良い、置換又は無置換のアルキレン鎖の中でも、ヘテロ原子を鎖中に有さないものの組み合わせがより好ましく、具体的には、上記一般式（１）に於けるＹが、上記一般式（８）で示される置換又は無置換のアルキレン鎖であり、且つ、上記一般式（２）に於けるＺが、一般式（９）

（式中、Ｒ^８、Ｒ^９及びｐは上記に同じ。）で示される置換又は無置換のアルキレン鎖である組み合わせがより好ましい。尚、一般式（９）で示されるアルキレン鎖は、上記一般式（６）に於けるｒ及びｒ’が０である場合に相当し、このようなアルカンジスルホン酸銀とジハロアルカンとを反応させて合成される環状ジスルホン酸エステルは、一般式（１１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８、Ｒ^９、ｋ及びｐは上記に同じ。）で示されるものとなる。即ち、本発明は、上記一般式（１１）で示される環状ジスルホン酸エステルを合成する方法としてより好ましい製造方法である。

さらに、本発明は、炭素数１のアルカンジスルホン酸銀と、炭素数１のジハロアルカンとを反応させて、炭素数２の環状ジスルホン酸エステルを合成する製造方法として特に有用である。具体的には、上記一般式（１）で示されるアルカンジスルホン酸銀が、式（１２）

で示されるメタンジスルホン酸銀であり、上記一般式（２）で示されるジハロアルカンが、式（１３）

で示されるジヨードメタンであり、上記一般式（３）で示される環状ジスルホン酸エステルが、式（１４）

で示されるメチレンメタンジスルホネートであるものが特に好ましい。即ち、本発明は、上記式（１４）で示される環状ジスルホン酸エステルを合成する方法として特に好ましい製造方法である。

本発明に於いて使用されるアルカンジスルホン酸銀は、例えば特開平５−２１３８５４号公報等に記載されている方法により合成したものを適宜用いれば良い。具体的には、例えばアルカンジスルホン酸をアセトニトリル等の適当な溶媒に溶解させた後、この溶液に炭酸銀等の銀塩を添加して反応させ、次いでこの反応液をろ過して未反応の炭酸銀等の銀塩を除去し、適当な溶媒で再結晶して単離、精製することにより合成できる。また、例えば上記一般式（１）に於けるＹがヘテロ原子を鎖中に有する、置換又は無置換のアルキレン鎖であるアルカンジスルホン酸銀は、例えばヒドロキシアルキルスルホン酸、メルカプトアルキルスルホン酸、アミノアルキルスルホン酸等と、ハロアルキルスルホン酸とを反応させて合成する方法等、一般的なエーテル、スルフィド又は３級アミン合成法によりアルカンジスルホン酸を合成した後、上記と同様に炭酸銀等の銀塩を反応させることにより得ることができる。

また、本発明に於いて使用されるジハロアルカンは、市販のものを用いるか、常法により合成したものを適宜用いれば良い。具体的には、例えば上記一般式（２）に於けるＺがヘテロ原子を鎖中に有する、置換又は無置換のアルキレン鎖であるジハロアルカンは、例えばジオール、ジチオール等、モノアミン、ジアミン等と、ヘテロ原子を鎖中に有さないジハロアルカンとを反応させて合成する方法等、一般的なエーテル、スルフィド又は３級アミン合成法により得ることができる。

本発明の製造方法に於いて、一般式（３）で示される環状ジスルホン酸エステルは、一般式（１）で示されるアルカンジスルホン酸銀に対して、所定量の一般式（２）で示されるジハロアルカンとを、要すれば触媒の存在下、非極性溶媒中で反応させ、次いで得られた反応液から常法によって単離、精製することにより合成できる。具体的な単離、精製方法としては、例えば反応液をろ過して沈殿物（不溶物）を除去し、さらに活性炭を用いて不純物を吸着させた後、適当な溶媒で再結晶する方法等が挙げられる。

一般式（２）で示されるジハロアルカンの使用量としては、一般式（１）で示されるアルカンジスルホン酸銀に対して、通常０．８〜１０当量、好ましくは０．８〜２当量である。０．８当量未満の場合には、目的とする環状ジスルホン酸エステルの収率が低下し、一方、１０当量を超える量のジハロアルカンを使用することも可能であるが、アルカンジスルホン酸銀一分子に対して二分子のジハロアルカンが反応し、目的とする一般式（３）で示される環状ジスルホン酸エステルの収率が低下したり、経済性が損なわれる等の問題が生じる。

反応温度は、一般式（１）で示されるアルカンジスルホン酸銀と、一般式（２）で示されるジハロアルカンとが反応するような温度に設定すれば良いが、アルカンジスルホン酸銀とジハロアルカンとが効率的に反応し、環状ジスルホン酸エステルが収率良く合成できる温度に設定することが好ましい。具体的には、例えば通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃、より好ましくは７０〜１３０℃である。０℃未満の場合には、反応が殆ど進行せず、目的とする環状ジスルホン酸エステルの収率が著しく低下し、一方、２００℃を超える場合には、生成物が分解する恐れがある等の問題が生じる。

本発明の製造方法に於いて、反応がスムーズに進行するように触媒を用いても良い。触媒としては、金属又は半金属の酸化物、固体酸、金属又は半金属から成るハロゲン化物塩、無機酸塩、有機酸塩及びこれらの塩を高分子化合物等の担体に担持させたもの、並びにイオン交換樹脂が挙げられる。金属又は半金属の酸化物としては、例えば二酸化チタン、二酸化ジルコニウム、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素等が挙げられる。固体酸としては、例えばゼオライト、カオリナイト、モンモリロナイト等が挙げられる。金属又は半金属から成るハロゲン化物塩、無機酸塩、有機酸塩及びこれらの塩を高分子化合物等の担体に担持させたものの金属又は半金属としては、例えばホウ素、アルミニウム、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、ニオブ、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、スズ、セリウム、サマリウム、イッテルビウム、タンタル、イリジウム、白金、金、鉛等が挙げられる。金属又は半金属から成るハロゲン化物塩のハロゲン化物としては、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物等が挙げられる。金属又は半金属から成る無機酸塩の無機酸としては、水酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。金属又は半金属から成る有機酸塩の有機酸としては、スルホン酸、パーハロゲノスルホン酸、カルボン酸、炭酸等が挙げられる。これらの塩は上記金属又は半金属とハロゲン化物、無機酸又は有機酸の組み合わせから成る化合物である。これらの塩を担持させる高分子化合物としては、通常この分野で用いられ、担体として機能し得る高分子化合物であれば何れも用いることができる。イオン交換樹脂としては、通常この分野で用いられる陽イオン交換樹脂であれば何れも用いることができる。また、これらの触媒の中でも、金属又は半金属から成るハロゲン化物塩、無機酸塩、有機酸塩及びこれらの塩を高分子化合物等の担体に担持させたものが好ましく、その中でもルイス酸性を有する金属又は半金属から成る有機酸塩がより好ましく、具体的には、例えばトリフルオロメタンスルホン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銀が挙げられる。これらの触媒は、夫々単独又は２種以上を組み合わせて用いても良く、触媒の使用量は、特に限定されないが、例えば一般式（１）で示されるアルカンジスルホン酸銀に対して、通常０．００１〜０．５当量、好ましくは０．０２〜０．２当量である。

反応溶媒として使用される非極性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、シクロオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジメチルカルボネート、ジエチルカルボネート等の炭酸エステル系溶媒、石油ベンジン、リグロイン等の芳香族及び／又は脂肪族炭化水素系溶媒及びこれらの溶媒の混合物等が挙げられ、中でもｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、シクロオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒が好ましく、その中でも、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタンがより好ましい。これらの溶媒の使用量は特に限定されないが、例えば一般式（１）で示されるアルカンジスルホン酸銀１ｍｏｌに対して、通常０．５〜５Ｌ、好ましくは０．５〜２Ｌである。尚、本発明の製造方法に於ける反応溶媒は、非極性溶媒であり、このような溶媒を用いることにより、環状ジスルホン酸エステルを収率良く合成し得るということは、本発明者らによって初めて見出されたことである。

本発明の製造方法に於いて、反応は、常圧、加圧及び減圧下の何れの圧力下でも進行するが、反応温度を溶媒の沸点以上の温度に設定が可能な、常圧又は加圧条件下がより好ましい。尚、加圧条件下による環状ジスルホン酸エステルの合成方法は、シールドチューブ、オートクレーブ等の装置を用いて反応を行えば良い。

反応時間は、アルカンジスルホン酸銀に対するジハロアルカンの当量数、反応温度、反応溶媒の種類、反応溶液の濃度、触媒の使用の有無、触媒の使用量等に影響を受ける場合があるので、一概には言えないが、通常０．５〜２０時間、好ましくは２〜１２時間の範囲に設定される。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。

実施例１ 反応溶媒としてイソオクタンを用いたメチレンメタンジスルホネートの合成
メタンジスルホン酸銀２０．０ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）にイソオクタン５０ｍＬを加えた溶液に、ジヨードメタン１３．７ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流条件下で４時間反応させた後、反応液を冷却し酢酸エチルを加えて目的物を抽出した。得られた酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮し、メチレンメタンジスルホネートの粗製体を得た。この粗製体を酢酸エチルに溶解させた後、活性炭処理して濃縮した。これにｎ−ヘキサンを加え、析出した析出物をろ取し、減圧乾燥して白色結晶のメチレンメタンジスルホネート７．８ｇ（収率：８１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ：５．３０（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ：６８．９，９１．８；融点：１４６℃．

実施例２ 反応溶媒としてシクロヘキサンを用いたメチレンメタンジスルホネートの合成
メタンジスルホン酸銀２．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）にシクロヘキサン５ｍＬを加えた溶液に、ジヨードメタン１．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流条件下で４時間反応させた後、反応液を冷却し酢酸エチルを加えて目的物を抽出した。得られた酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮し、メチレンメタンジスルホネートの粗製体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲを用いて内部標準法により定量したところ、反応率は４７％であった。

実施例３ 反応溶媒としてｎ−オクタンを用いたメチレンエタンジスルホネートの合成
エタンジスルホン酸銀５．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）にｎ−オクタン１２ｍＬを加えた溶液に、ジヨードメタン３．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流条件下で４時間反応させた後、反応液を冷却しアセトンを加えて目的物を抽出した。得られたアセトン溶液を減圧下で濃縮し、メチレンエタンジスルホネートの粗製体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲを用いて内部標準法により定量したところ、反応率は５１％であった。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ：３．８０（ｓ，４Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ：４６．８，８９．８．

実施例４ 反応溶媒としてシクロヘキサンを用いた加圧条件下によるメチレンメタンジスルホネートの合成
メタンジスルホン酸銀２．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサン５ｍＬをシールドチューブに加え、その溶液にジヨードメタン１．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、シールドチューブを密栓して１２０℃まで昇温し、４時間撹拌して反応させた後、反応液を冷却し酢酸エチルを加えて目的物を抽出した。得られた酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮し、メチレンメタンジスルホネートの粗製体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲを用いて内部標準法により定量したところ、反応率は８９％であった。

比較例１ 反応溶媒としてアセトニトリルを用いたメチレンメタンジスルホネートの合成
メタンジスルホン酸銀２．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル５ｍＬを加えた溶液に、ジヨードメタン１．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流条件で４時間反応させた後、反応液を冷却し酢酸エチルを加えて目的物を抽出した。得られた酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮し、メチレンメタンジスルホネートの粗製体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲを用いて内部標準法により定量したところ、反応率は１５％であった。

実施例１〜４及び比較例１の結果から、反応を非極性溶媒中で行うことにより、収率良く環状ジスルホン酸エステルが得られることが判り、また、シールドチューブ等を用いて所定の温度で反応を行うことにより、より良好な収率で環状ジスルホン酸エステルが得られることが判った。

本発明の製造方法は、例えば白血病、黒色癌、卵巣癌等の治療に有効な化合物として期待されている環状ジスルホン酸エステルの工業的生産等を可能にするものである。

Claims (6)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｙはヘテロ原子を鎖中に有していても良い、置換又は無置換のアルキレン鎖を表す。）で示されるアルカンジスルホン酸銀と一般式（２）
   

   

   （式中、Ｘ_１及びＸ_２は夫々独立して、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｚはヘテロ原子を鎖中に有していても良い、置換又は無置換のアルキレン鎖を表す。）で示されるジハロアルカンとを、脂肪族炭化水素系の非極性溶媒中で反応させることを特徴とする一般式（３）
   

   

   （式中、Ｙ及びＺは上記に同じ。）で示される環状ジスルホン酸エステルの製造方法。
2. 前記脂肪族炭化水素系の非極性溶媒が、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタンから選ばれるものである、請求項１に記載の製造方法。
3. 反応温度が、５０〜１５０℃である、請求項１に記載の製造方法。
4. 前記一般式（１）及び（３）に於けるＹが、一般式（４）
   

   

   ｛式中、ｋ個のＲ^１及びＲ^２、ｍ×ｎ個のＲ^３及びＲ^４並びにｍ’×ｎ’個のＲ^５及びＲ^６は夫々独立して、水素原子、フッ素原子、アルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、ｎ個のＶ及びｎ’個のＶ’は夫々独立して、酸素原子、硫黄原子又は一般式（５）
   

   

   （式中、Ｒ^７はアルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）で示される基を表し、ｋは１〜４の整数を表し、ｍ及びｍ’は夫々独立して、１〜２の整数を表し、ｎ及びｎ’は夫々独立して、０〜１の整数を表す。｝で示されるものであり、前記一般式（２）及び（３）に於けるＺが、一般式（６）
   

   

   ｛式中、ｐ個のＲ^８及びＲ^９、ｑ×ｒ個のＲ^１０及びＲ^１１並びにｑ’×ｒ’個のＲ^１２及びＲ^１３は夫々独立して、水素原子、フッ素原子、アルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、ｒ個のＷ及びｒ’個のＷ’は夫々独立して、酸素原子、硫黄原子又は一般式（７）
   

   

   （式中、Ｒ^１４はアルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）で示される基を表し、ｐは１〜４の整数を表し、ｑ及びｑ’は夫々独立して、１〜２の整数を表し、ｒ及びｒ’は夫々独立して、０〜１の整数を表す。｝で示されるものである請求項１に記載の製造方法。
5. 前記一般式（１）及び（３）に於けるＹが、一般式（８）
   

   

   （式中、ｋ個のＲ^１及びＲ^２は夫々独立して、水素原子、フッ素原子、アルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、ｋは１〜４の整数を表す。）で示されるものであり、前記一般式（２）及び（３）に於けるＺが、一般式（９）
   

   

   （式中、ｐ個のＲ^８及びＲ^９は夫々独立して、水素原子、フッ素原子、アルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、ｐは１〜４の整数を表す。）で示されるものである請求項１に記載の製造方法。
6. 前記一般式（１）で示されるアルカンジスルホン酸銀がメタンジスルホン酸銀であり、前記一般式（２）で示されるジハロアルカンがジヨードメタンであり、前記一般式（３）で示される環状ジスルホン酸エステルがメチレンメタンジスルホネートである請求項１に記載の製造方法。