JP4980895B2 - インフルエンザ赤血球凝集素およびノイラミニダーゼ変異体 - Google Patents
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Description
本明細書中のいくつかの態様において、本発明は、単離したポリペプチドまたは組換えポリペプチドを含み、これは、以下のものから選択される:配列番号1〜配列番号10のいずれか1の配列、配列番号1〜配列番号10によってコードされるいずれか1のポリペプチド、配列番号11〜配列番号20のうちのいずれか1のポリペプチド、配列番号11〜配列番号20のポリペプチドのオープンリーディングフレームのみ、配列番号11〜20のポリペプチドの代替型(例えば、シグナルペプチドを含まないか、もしくはオープンリーディングフレームの外側の5’配列および3’配列を伴わない成熟型、またはウイルス(例えば、インフルエンザ)の表面に発現される配列)、高ストリンジェントな条件下で、配列番号1〜配列番号10のポリヌクレオチド配列の実質的に全長にわたってハイブリダイズするポリヌクレオチド配列によってコードされるいずれかのポリペプチド、および上記いずれかの断片であって、その配列が、赤血球凝集素もしくはノイラミニダーゼポリペプチドを含むもの、または赤血球凝集素もしくはノイラミニダーゼポリペプチドの断片(好ましくは、その断片は、本発明の全長ポリペプチドに特異的に結合する抗体を生じる)。様々な実施形態において、本発明の単離したポリペプチドまたは組換えポリペプチドは実質的に、上記ポリペプチドのいずれかの連続した約300個のアミノ酸残基と同一である。また別の実施形態において、本発明は、単離したポリペプチドまたは組換えポリペプチドを含み、かかるペプチドは、上記ポリペプチドのいずれかにおける、少なくとも約350個、少なくとも約400個、少なくとも約450個、少なくとも約500個、少なくとも約502個、少なくとも約550個、少なくとも約559個、少なくとも約565個、または少なくとも約566個の連続したアミノ酸にわたって実質的に同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ポリペプチド配列(例えば、本明細書中の配列リストに挙げたもの)は、例えば565個、559個未満のアミノ酸を含む。このような実施形態において、挙げたポリペプチドのうち短いものは、場合によって例えば565個、559個未満のアミノ酸を含む。また他の実施形態において、本発明のポリペプチドは場合によって、融合タンパク質、リーダー配列を有するタンパク質、前駆体ポリペプチド、分泌シグナルもしくは局在化シグナルを有するタンパク質、またはエピトープタグ、EタグもしくはHisエピトープタグを有するタンパク質を含む。さらに他の実施形態において、本発明は、上記ポリペプチドの少なくとも1つに対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも93%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.2%、少なくとも99.4%、少なくとも99.6%、少なくとも99.8%、または少なくとも99.9%の配列同一性を有する配列を含むポリペプチドを含む。本発明の配列をまた、添付物1および本明細書中の配列リストに示す。本発明の赤血球凝集素配列は、未改変および改変した多塩基性切断部位(それによって卵中でのウイルス増殖を可能にする)を有する両配列を含むことができる。配列番号11〜20の赤血球凝集素ポリペプチド配列は、内在性アミノ末端シグナルペプチド配列を含むが、本発明の赤血球凝集素ポリペプチド配列はさらに、成熟型(アミノ末端シグナルペプチド切断型)の赤血球凝集素ポリペプチドを含む。任意インフルエンザ株のいずれかの赤血球凝集素ポリペプチド配列の切断部位は、当該分野の複数の方法のいずれかを用いて慣用的に測定または予測することが可能である。
本発明は、インフルエンザ赤血球凝集素とノイラミニダーゼのポリペプチド配列およびポリヌクレオチド配列、ならびにその配列を含むベクター、組成物など、およびそれらの使用方法を含む。本発明のさらなる特徴は、本明細書中により詳細に記載される。
特に断りのない限り、本明細書中に用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同様の意味を有する。以下の定義は、当該分野におけるそれらの意味を補足し、本発明に対して与えられ、関連する件または無関係の件(例えば、一般に所有される特許または特許出願)にまで及ぶ必要性はない。本明細書中に記載されるものと同様か、または類似する方法および材料を、本発明を試験するために用いることができるが、好ましい方法および材料が、本明細書中に記載される。従って、本明細書中で用いられる専門用語は、特定の実施形態のみを記載するためのものであり、限定することを意図しない。
本発明のポリペプチドおよびポリヌクレオチド(配列番号1〜20)は、インフルエンザのHA配列およびNA配列の変異体である。一般的に、インフルエンザウイルスは、セグメント化された一本鎖RNAゲノムを含む内部リボヌクレオタンパク質核とマトリックスタンパク質で裏打ちされた外側のリポタンパク質エンベロープとからなる。インフルエンザウイルスのゲノムは、8個のセグメントからなる直鎖(−)リボ核酸(RNA)からなり、かかる核酸は、免疫原性赤血球凝集素(HA)タンパク質とノイラミニダーゼ(NA)タンパク質、ならびに6個の内部核ポリペプチド(ヌクレオカプシド核タンパク質(NP)、マトリックスタンパク質(M)、非構造タンパク質(NS)および3個のRNAポリメラーゼ(PA、PB1、PB2)タンパク質)をコードする。複製の間に、ゲノムウイルスRNAは、宿主細胞の核内で(+)鎖メッセンジャー RNAと、(−)鎖ゲノムcRNAに転写される。8個のゲノムセグメントの各々は、リボヌクレオタンパク質複合体に包装され、かかる複合体は、RNAに加えて、NPとポリメラーゼの複合体(PB1、PB2およびPA)を含む。
本明細書中の配列、組成物および方法は、主として、ただそれだけではないが、ワクチン用のインフルエンザウイルスの製造に関する。歴史的に、インフルエンザウイルスワクチンは主に、選択したウイルス株または関連株の経験的な予測に基づくウイルス株を用いて発育鶏卵で製造されている。最近では、リアソータントウイルスが製造されており、これは、認可された弱毒性、温度感受性マスター株に関連して選択した赤血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ抗原を組み込んでいる。鶏卵での複数回の継代によるウイルス培養の後、インフルエンザウイルスを回収し、場合によっては、例えば、ホルムアルデヒドおよび/またはβ-プロピオラクトンを用いて不活性化する(あるいは代替的に生弱毒性ワクチンに用いる)。このように、HA配列およびNA配列(例えば、配列番号1〜20)が、インフルエンザワクチンを構築するのに非常に有用であることがわかる。本発明は、汎発流行性インフルエンザ株のHA配列および/またはNA配列を含むウイルス/ワクチンを含み(HA配列は、本明細書中に記載される改変体のような、改変された多塩基性切断部位を含む)、このウイルス/ワクチンは、A/AA/6/60などのca バックボーンまたはPR8のバックボーンを含む。
これまでに述べたように、インフルエンザワクチンの非常に多くの例および型が存在する。例示的なインフルエンザワクチンは、FluMistTMであり、これは生弱毒性ワクチンであり、インフルエンザ疾患から子供および大人を保護する(Belsheら、(1998) The efficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine in children N Engl J Med 338:1405-12; Nichol ら、(1999) Effectiveness of live, attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy, working adults: a randomized controlled trial JAMA 282:137-44)。典型的かつ好ましい実施形態において、本発明の方法および組成物は好ましくは、FluMistTMワクチンの製造に適合/使用される。しかし、本明細書中の配列、方法、組成物もまた、同様のまたは異なるウイルスワクチンの製造に適合されることが、当業者に理解される。
上記のように、FluMistTMワクチンの製造に用いることに代えて、または加えて、本発明を他のワクチン製剤に用いることができる。一般的に、本発明の組換えウイルスおよびリアソータントウイルス(例えば、配列番号1〜10のポリヌクレオチドもしくは配列番号11〜20のポリペプチド、またはそれらの断片を含むもの)を、適切な担体または賦形剤に免疫学的に有効な量で予防的に投与して、HAおよび/またはNA配列によって決定されるような1または複数のインフルエンザウイルス株に特異的な免疫応答を刺激することができる。一般的に、担体または賦形剤は、製薬上受容可能な担体または賦形剤(例えば、滅菌水、食塩水、緩衝食塩水溶液、ブドウ糖水溶液、水性グリセロール溶液、エタノールまたはそれらの組合せ)である。無菌性、pH、等張性および安定性が保証されている上記のような溶液の調製は、当該分野で確立されたプロトコルにしたがっておこなう。一般的に、担体または賦形剤は、アレルギーおよび他の望ましくない効果を最小限にするように、かつ特定の投与経路(例えば、皮下、筋肉内、鼻腔内など)に適するように選択する。
インフルエンザウイルスのHAおよびNAポリヌクレオチドセグメントが、コード領域(ORFをコードする)と非コード領域(NCR)(HAおよびNAのコード配列の5’配列および3’配列)の両方を含むことは当該分野にて周知である。これらNCRの例は、配列番号1〜9(ORFの外側)に見られる。プライマーを、これらNCRに対して作製し、インフルエンザウイルスの全長HAおよびNAセグメントの増幅を容易に行うことができることも公知である。(例えば、Hoffmannら、Arch Virol. 2001 Dec;146(12):2275-89を参照のこと)。さらに、インフルエンザのHAおよびNAのNCRは、リアソータントの達成効率を高めることができることは公知である。したがって、これらNCRのポリヌクレオチド配列(それらの断片および変異体を含む(例えば、少なくとも約60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約98.5%、少なくとも約98.7%、少なくとも約99%、少なくとも約99.1%、少なくとも約99.2%、少なくとも約99.3%、少なくとも約99.4%、少なくとも約99.5%、少なくとも約99.6%、少なくとも約99.7%、少なくとも約99.8%、または少なくとも約99.9%の同一性))は、本発明の範囲内である。任意の汎発流行性株のHAおよびNAセグメントを増幅する場合、HAおよびNAのNCRの(例えば、関連株の間で)保存された領域に結合するポリヌクレオチドプライマーを、(例えば、RT-PCRによる)増幅のために、作製および使用することができる。一実施形態において、本発明のHAおよびNAポリヌクレオチドは、汎発流行性ウイルス株のHA配列およびNA配列(それらの断片および変異体(例えば、少なくとも約60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約98.5%、少なくとも約98.7%、少なくとも約99%、少なくとも約9
9.1%、少なくとも約99.2%、少なくとも約99.3%、少なくとも約99.4%、少なくとも約99.5%、少なくとも約99.6%、少なくとも約99.7%、少なくとも約99.8%、または少なくとも約99.9%の同一性))のNCRおよびORFを含む。代替的な実施形態において、本発明のHAおよびNAポリヌクレオチドは、NCRは除くが、汎発流行性ウイルス株のHA配列およびNA配列(例えば、配列番号1〜9)のORF(それらの断片および変異体(例えば、少なくとも約60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約98.5%、少なくとも約98.7%、少なくとも約99%、少なくとも約99.1%、少なくとも約99.2%、少なくとも約99.3%、少なくとも約99.4%、少なくとも約99.5%、少なくとも約99.6%、少なくとも約99.7%、少なくとも約99.8%、少なくとも約99.9%の同一性))は含む。
本発明の核酸を、診断アッセイに用いて、試料中のインフルエンザ(ならびに/または赤血球凝集素および/もしくはノイラミニダーゼ)を検出すること、赤血球凝集素様配列および/またはノイラミニダーゼ様配列を検出すること、ならびに化学的に合成したポリヌクレオチド断片または組換えポリヌクレオチド断片(例えば、本明細書中の配列から選択したもの)のいずれかを用いてインフルエンザ臨床分離株における株の違いを検出することができる。例えば、少なくとも10〜20ヌクレオチドを含む赤血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ配列の断片を、プライマーとして用いて、当該分野で周知であるポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法(例えば、逆転写PCR)を使用して核酸を増幅したり、また核酸ハイブリダイゼーションアッセイにおいてプローブとして用いて、臨床検体中のインフルエンザRNAなどの標的遺伝的物質を検出したりすることができる。
本発明は、本明細書中に記載される1または複数の核酸配列を組み入れた組換え構築物を含む。このような構築物は場合によって、ベクター、(例えば、プラスミド、コスミド、ファージ、ウイルス、細菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)など)を含み、これに1または複数の本発明のポリヌクレオチド配列(例えば、配列番号1〜配列番号10、またはその部分配列のいずれかを含む)が、順方向または逆方向で挿入される。例えば、挿入された核酸は、少なくとも1つの本発明のポリヌクレオチド配列の全てもしくは一部分を含むウイルス染色体配列またはcDNAを含むことができる。一実施形態において、構築物はさらに調節配列を含み、かかる調節配列は、例えば、配列に機能的に結合されたプロモーターを含む。多数の好適なベクターおよびプロモーターが、当業者に公知であり、これらは商業的に利用することができる。
最も一般的には、インフルエンザウイルス HAおよび/またはNAタンパク質をコードするゲノムセグメントは、その発現(ウイルスの機能的タンパク質への翻訳を含む)に必要なさらなる配列を含む。他の状況において、ミニ遺伝子、またはウイルスタンパク質(例えば、HAおよび/またはNA タンパク質)をコードする他の人工構築物を用いることができる。さらに、このような場合、特定の開始シグナルを含むことがしばしば望ましく、かかる開始シグナルは、異種コード配列の効率的な翻訳を助ける。これらのシグナルは、例えば、ATG開始コドンおよび隣接配列を含むことができる。全挿入物の翻訳を確実にするために、開始コドンを、ウイルスタンパク質に関して正確なリーディングフレームに挿入する。外因性転写エレメントおよび開始コドンは、天然および合成の様々な起源のものでありうる。発現効率は、用いる細胞系に適切なエンハンサーを含めることによって増強できる。
ネガティブ鎖RNAウイルスを、遺伝子的に操作して、組換え逆遺伝学的アプローチを用いて回収できる(例えば、PaleseらのUSPN 5,166,057を参照のこと)。このような方法は元々、インフルエンザウイルスゲノムを操作するために用いられており(Luytjesら(1989) Cell 59:1107-1113; Enamiら(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11563-11567)、多種多様なセグメント化されたおよびセグメント化されていないネガティブ鎖 RNAウイルス(例えば、狂犬病(Schnellら(1994) EMBO J. 13: 4195-4203); VSV(Lawsonら(1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 4477-4481); 麻疹ウイルス(Radeckeら(1995) EMBO J. 14:5773-5784); 牛疫ウイルス(Baron & Barrett(1997) J. Virol. 71: 1265-1271); ヒトパラインフルエンザウイルス(Hoffman & Banerjee(1997) J. Virol. 71: 3272-3277; Dubinら(1997) Virology 235:323-332); SV5(Heら(1997) Virology 237:249-260); 犬ジステンパーウイルス(Gassenら(2000) J. Virol. 74:10737-44);およびセンダイウイルス(Parkら(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 5537-5541; Katoら(1996)Genes to Cells 1:569-579))に首尾よく用いられていた。当業者は、本発明のHA配列およびNA配列を含むインフルエンザウイルスを製造するための、これらおよび同様の技術をよく知っている。このような方法にしたがって製造される組換えインフルエンザウイルスもまた本発明の特徴であり、例えばそれは本発明の1または複数の核酸および/またはポリペプチドを含む組換えインフルエンザウイルスである。
本発明はまた、本発明のベクターが導入された(形質導入、形質転換またはトランスフェクトされた)宿主細胞、および組換え技術による本発明のポリペプチドの製造法に関する。宿主細胞は、本発明のベクター(例えば、発現ベクター)を用いて遺伝子操作されている(すなわち、形質導入、形質転換またはトランスフェクトされている)。上記のように、ベクターは、プラスミド、ウイルス粒子、ファージなどの形態でありうる。適切な発現宿主の例としては、細菌細胞(例えば、大腸菌(E. coli)、ストレプトミセス、およびネズミチフス菌(Salmonella typhimurium); 真菌細胞(例えば、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)、ピキア(Pichia pastoris)および, アカパンカビ(Neurospora crassa);または昆虫細胞(ハエ(Drosophila)およびガ(Spodoptera frugiperda)が挙げられる。
比較ハイブリダイゼーションを用いて、本発明の核酸(例えば、配列番号1〜10)(本発明の核酸の保存的なバリエーションを含む)を同定することができる。この比較ハイブリダイゼーション法は、本発明の核酸を識別するのに好ましい方法である。さらに、本明細書中に示される核酸によって表される核酸に、高ストリンジェンシーな、超高ストリンジェンシーなおよび非常に超高ストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズする標的核酸は、本発明の特徴である。このような核酸の例としては、所定の核酸配列と比較した場合、1または数個のサイレントな核酸置換または保存的な核酸置換を有するものが挙げられる。
本発明に適用できる分子生物学的技術(例えば、クローニング、突然変異、細胞培養など)を記載する一般的な教科書としては、以下のものが挙げられる;BergerおよびKimmel, Guide to Molecular Cloning Techniques, Methods in Enzymology volume 152 Academic Press, Inc., San Diego, CA(Berger); Sambrookら、Molecular Cloning - A Laboratory Manual(第3版), Vol. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 2000(「Sambrook」)ならびにCurrent Protocols in Molecular Biology, F. M. Ausubelら、(編)Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc.,(supplemented through 2002)(「Ausubel」))。これらの教科書は、突然変異誘発、ベクターの使用、プロモーターおよび他の多くの関連トピック(例えば、HAおよび/またはNA分子などの産生など)を記載する。
好適な宿主細胞系統または株に形質導入し、適切な細胞密度まで宿主細胞を増殖させた後、選択したプロモーターを、適切な方法(例えば、温度変化または化学物質による導入)によって導入し、そして細胞をさらなる期間培養する。いくつかの実施形態において、次に、分泌性ポリペプチド産物(例えば、分泌性融合タンパク質形態のHAおよび/またはNAポリペプチド)を培養培地から回収する。他の実施形態において、本発明のHAおよび/またはNAポリペプチドを含むウイルス粒子を、細胞より製造する。あるいは、細胞を遠心分離によって回収し、物理的または化学的手段によって粉砕し、そして生じた粗製抽出物をさらなる精製のために確保した。タンパク質を発現するために用いた真核細胞または細菌細胞は、当業者に周知である都合の良いいずれかの方法(凍結融解を繰り返す、超音波処理、力学的な破壊もしくは細胞溶解剤の使用、または他の方法を含む)によって粉砕できる。さらに、本発明のHAおよび/またはNAポリペプチド産物を発現する細胞を、細胞からポリペプチドを分離することなく利用できる。このような状況において、本発明のポリペプチドは場合によって、細胞表面上に発現され、(例えば、抗体などに結合する、細胞表面上のHAおよび/またはNA分子(またはそれらの断片、例えば、融合タンパク質などを含む)を有することに基づいて)試験される。このような細胞もまた、本発明の特徴である。
本発明の発現したポリペプチドは、1または複数の修飾アミノ酸を含むことができる。修飾アミノ酸が存在することによって、例えば、(a)ポリペプチド血清の半減期を延伸させること、(b)ポリペプチドの抗原性を減少/増加させること、(c)ポリペプチドの保存安定性を増加させること、などに都合よくありうる。アミノ酸は、例えば、組換え製造の間に、翻訳と同時にもしくは翻訳後に修飾されるか(例えば、哺乳動物細胞での発現の間のN-X-S/TモチーフにおけるN結合型グリコシル化)または合成手段によって(例えば、via PEG化によって)修飾される。
本発明はまた、本発明の配列(例えば、配列番号11〜20に例示されるようなHAおよび/またはNAポリペプチドをコードするもの)またはそれらの断片と、例えば、免疫グロブリン(もしくはその一部)、例えば、GFP(緑色蛍光タンパク質)または他の同様のマーカーなどをコードする配列との融合体を含む融合タンパク質を提供する。このような融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列は、本発明の別の態様である。本発明の融合タンパク質は場合によって、例えば、本発明の非融合タンパク質と同様の用途の用いられる(例えば、治療的、予防的、診断的、実験的用途など、本明細書中に記載される用途を含む)。免疫グロブリン配列とマーカー配列との融合に加えて、本発明のタンパク質はまた場合によって、例えば、融合タンパク質の選択および/または融合タンパク質の特定の細胞型、領域などに対するターゲティングを可能とする配列と融合する。
本発明のポリペプチドを用いて、本明細書中に与えられたポリペプチドおよび/または本発明のポリヌクレオチド(例えば、本明細書中に示されたもの)にコードされるポリペプチドならびにそれらの同類的変異体に特異的な抗体を製造することができる。上に述べたポリペプチドに特異的な抗体は、例えば、標的ポリペプチドの活性、分布および発現に関して、診断および治療目的などに有用である。
本発明のポリペプチドが、種々の新しいポリペプチド配列(例えば、HAおよびNA分子を含む)を提供するために、ポリペプチドはまた、例えば、免疫学的アッセイにて、認識されうる新しい構造的特徴を与える。本発明のポリペプチド、および抗血清に結合されるポリペプチドに特異的に結合する抗血清の製造は、本発明の特徴である。
本明細書中に記載されるように、本発明は、核酸ポリヌクレオチド配列およびポリペプチドアミノ酸配列(例えば、赤血球凝集素およびノイラミニダーゼ配列)ならびに、例えば、その配列を含む組成物および方法を提供する。この配列の例は、本明細書中に開示される(例えば、配列番号1〜20)。しかし、当業者は、本発明が本明細書中に開示されるこれらの配列に必ずしも限定されず、そして本発明がまた、本明細書中に記載される機能を有する多数の関連配列および無関連の配列(例えば、HA分子および/またはNA分子をコードするもの)を提供することがわかる。
遺伝暗号の縮重により、本発明のポリペプチドおよび/またはウイルスをコードする種々の核酸配列を場合によって製造し、そのうちのいくつかは、HAおよびNA核酸ならびに本明細書中のポリペプチド配列に対して低レベルの配列同一性を保有できる。以下は、多くの生物学および生化学の教科書に見られる、遺伝子暗号を特定する典型的なコドン表を与える。
遺伝暗号の縮重により、「サイレントな置換体」(すなわち、コードされたポリペプチドに変化を生じない核酸配列の置換体)は、アミノ酸をコードする本発明の全ての核酸配列の特徴を示す。同様に、アミノ酸配列中の1または数個のアミノ酸が、高度に類似した特性を有する異なるアミノ酸で置換されている「保存的アミノ酸置換体」はまた、開示された構築物(例えば、本明細書中の置換体)に高度に類似しているために容易に同定される。開示された配列それぞれのこのような保存的バリエーションは、本発明の特徴である。
1態様において、本発明は、本明細書中に開示されるHAおよびNA分子の配列(例えば、配列番号1〜10)より選択される核酸中の特有の配列を含む核酸を提供する。特有の配列は、例えば、出願時のGenBankまたは他の同様の公開データベースに見出される核酸に相当する核酸と比べて特有である。アライメントを、例えば、デフォルトパラメータにセットしたBLASTを用いて実施できる。任意の特有配列は、本発明の核酸を同定するために、例えば、プローブとして有用である。上記参照のこと。
2またはそれ以上の核酸またはポリペプチド配列との関連において、用語「同一」または%「同一性」とは、同一であるか、または同一であるアミノ酸残基またはヌクレオチドを特定の割合で有する2もしくはそれ以上の配列または部分配列をいう(最大一致(maximum correspondence )で比較および整列させて、下記の配列比較アルゴリズム(もしくは当業者が利用可能である他のアルゴリズム)のうちの1つを用いるか、または見比べて検査することによって測定した場合)。
本発明は、本明細書中の核酸および単離したまたは組換えポリペプチド(例えば、本明細書中に示した配列を含む)ならびに様々なサイレント置換体およびそれらの同類置換体についての本明細書中の配列情報に対応する文字列を含むデジタルシステム(例えば、コンピューター、コンピューターで読み取り可能なメディアおよび統合システム)を提供する。統合システムはさらに、例えば、文字列に対応する遺伝子を作製するための遺伝子構成装置を含むことができる。
本発明は場合によって、キットとして使用者に提供する。例えば、本発明のキットは、本明細書中に記載される1または複数の核酸、ポリペプチド、抗体または細胞系統(例えば、本発明のHAおよび/またはNA分子を含むか、または有するもの)を含む。このキットは、診察用の核酸またはポリペプチド(例えば、抗体)、プローブセット(例えば、好適な容器に詰めたcDNA マイクロアレイ)または他の核酸(例えば、1または複数の発現ベクター)を含むことができる。キットはまたさらに、発現産物、チューブおよび/または他の副成分を標識するための1または複数の付加的な試薬(例えば、基質、標識、プライマー)、試料を回収するための試薬、緩衝液、ハイブリダイゼーションチャンバー、カバーガラスなどを含む。キットは場合によってさらに、発見のためにキットの構成要素を用いる好ましい方法、または診断セットの用途などを詳細に述べる指示セットまたは使用者マニュアルを含む。
H5N1 HA/NA配列を含む本明細書中の様々な配列を用いて、インフルエンザウイルスおよびワクチンを製造した。このようなワクチン中のHA配列を、HA内の多塩基性切断部位を除去することによって、野生型より変化させた。HA/NA配列を、A/AA/6/60(att, caウイルス(上記参照のこと))と組み合わせた(6:2リアソートメント)。
Claims (8)
- A/Ann Arbor/6/60以外の1又はそれ以上のドナーウイルス由来の6個の内部ゲノムセグメントと、HAポリペプチド及びNAポリペプチドをコードする2個のゲノムセグメントとを含むリアソータントインフルエンザウイルスであって、該HAポリペプチドをコードするゲノムセグメントが配列番号5のヌクレオチド配列を含み、且つ配列番号15のアミノ酸配列を含むHAポリペプチドをコードし、及び該NAポリペプチドをコードするゲノムセグメントが配列番号16のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、前記リアソータントインフルエンザウイルス。
- 前記ドナーウイルスが、温度感受性、好冷性又は弱毒性のうち1つ以上の特性を有する、請求項1に記載のリアソータントインフルエンザウイルス。
- 前記ドナーウイルスがPR8である、請求項1又は2に記載のリアソータントインフルエンザウイルス。
- 前記ドナーウイルスがA/Leningrad/17である、請求項1又は2に記載のリアソータントインフルエンザウイルス。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のリアソータントインフルエンザウイルスを免疫学的有効量含む、免疫原性組成物。
- 請求項5に記載の組成物を含む、生弱毒性インフルエンザワクチン。
- 請求項5に記載の免疫原性組成物を含む、スプリットウイルスワクチン又は死滅ウイルスワクチン。
- 細胞培養中にてインフルエンザウイルスを製造するための方法であって、
i)インフルエンザウイルスの複製を支持することができる宿主細胞の集団へ、A/Ann Arbor/6/60ではない第1のインフルエンザ株の少なくとも6個の内部ゲノムセグメントと、HAポリペプチド及びNAポリペプチドをコードする2個のゲノムセグメントとに対応する核酸配列を含む複数のベクターを導入する工程であって、該HAポリペプチドをコードするゲノムセグメントが配列番号5のヌクレオチド配列を含み、且つ配列番号15のアミノ酸配列を含むHAポリペプチドをコードし、及び該NAポリペプチドをコードするゲノムセグメントが配列番号16のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、前記工程、
ii)該宿主細胞の集団を35℃未満又は35℃の温度で培養する工程、並びに、
iii)複数のインフルエンザウイルスを回収する工程、
を含む、前記方法。
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