JP4912885B2 - 酵母におけるhpv58l1の最適化発現 - Google Patents
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Description
本発明は、HPV58 L1遺伝子により発現されるタンパク質産物に対する免疫を惹起または増強するための組成物および方法に関する。特に、本発明は、また酵母細胞内での高レベル発現に関してコドン最適化された、HPV58 L1をコードする合成ポリヌクレオチドを提供する。本発明は更に、酵母細胞内で組換えHPV58 L1またはL2を発現させることにより製造されるHPV58ウイルス様粒子(VLP)を提供し、HPV関連癌の予防および/または治療用の医薬組成物およびワクチンにおけるHPV58 VLPの使用を開示する。
子宮頸癌のほとんどは、特定の発癌型のヒトパピローマウイルス(HPV)の感染に関連している。本発明は、発癌性HPV型の遺伝子により発現されるタンパク質産物に対する免疫を惹起または増強する組成物および方法に関する。特に、本発明は、酵母内での高レベル発現に関してコドン最適化されたHPV58 L1をコードするポリヌクレオチドを提供する。本発明はまた、酵母内で製造されるHPV58ウイルス様粒子(VLP)を提供し、HPV関連癌の予防および/または治療用の医薬組成物およびワクチンにおける該ポリヌクレオチドおよびVLPの使用を開示する。
HPV58 L1野生型配列は既に記載されている(Genbankアクセッション番号NC 001443)。しかし、臨床分離体から得たDNA間に若干の配列変異を見出すことは珍しいことではない。代表的なHPV58 L1野生型配列を決定するために、HPV58 DNAを含有することが既に示されている3つの臨床サンプルからDNAを単離した。Taq DNAポリメラーゼおよび以下のプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)において、HPV58 L1配列を増幅した:HPV 58 LI F 5’−ATGTCCGTGTGGCGGCCTAGT−3’(配列番号4)および58 3’l1 BglII 5’−GAGATCTGTGTAAGTACCACAACAATTA−3’(配列番号5)。増幅産物をアガロースゲル上で電気泳動し、臭化エチジウム染色により可視化した。〜1500bpのL1バンドを切り出し、Geneclean Spin Kit(Q−Bio Gene,Carlsbad,CA)を使用してDNAを精製した。ついで該DNAをTAクローニングベクターpCR2.1(Invitrogen)に連結した。TOP10F’大腸菌(E.coli)を該連結混合物で形質転換し、アンピシリン+IPTGおよびX−gal(青/白コロニー選択用)を含有するLB寒天上でプレーティングした。該プレートを反転させ、37℃で16時間インキュベートした。白色コロニーを、アンピシリンを含有するLB培地内で37℃で16時間、振とうしながら培養した。ミニプレップを行って該プラスミドDNAを抽出した。
酵母にとって好ましいコドンは既に記載されている(Sharp,Paul MおよびCowe,Elizabeth.Synonymous Codon Usage in Saccharomyces cerevisiae YEAST 7:657−678(1991))。HPV58 L1 wtタンパク質の発現は検出可能であったが、発現の増強を得るために、好ましい酵母コドンを使用してHPV58 L1遺伝子を再構築した。酵母最適化コドン配列を含む再構築58 L1配列は、58 L1 wt配列と比較して404個のヌクレオチド変化を含有していた。得られた配列は本明細書中では「58 L1 R」(R=再構築;図1を参照されたい。)と称される。58 L1 Rの翻訳アミノ酸配列は変化しなかった。HPV58 L1 Rのヌクレオチド(配列番号1)およびアミノ酸(配列番号2)配列を図2に示す。該再構築配列はHPV58 L1発現の増強をもたらし、これは、ワクチン開発における使用のための、該野生型に対する有意な進歩である(実施例4を参照されたい。)。
ガラクトース誘導によりHPV58 L1またはHPV58 L1 Rを発現するよう誘導された形質転換酵母細胞の細胞ペレットを氷上で解凍し、0.8mlのTrizol試薬(Life Technologies,Gibco BRL)に懸濁させ、室温で5分間インキュベートした。5分の1容量のクロロホルムを該バイアルに加えた。ついでそれを15秒間、激しく振とうして混合し、室温で3分間インキュベートした。13krpmでの5分間の遠心分離の後、上相を集め、新たなバイアルに移した。0.4mlのイソプロパノールを加え、室温で10分間インキュベートした。RNAをペレット化し、遠心分離を13krpmで10分間行った。上清をデカントし、RNAペレットを75% EtOHで洗浄し、遠心分離を繰返した。上清をデカントし、RNAペレットを15分間風乾させ、ついで、RNアーゼを含有しない水に懸濁させた。A260/280が1.7〜2.0である場合にA260測定値1=40μg/ml RNAという仮定により、サンプル中のRNAの濃度を測定するために分光光度測定を行った。
1.1% アガロースホルムアルデヒドゲルを成型した。5および10μgのRNAを変性バッファー(最終濃度:6% ホルムアルデヒド、50% ホルムアミドおよび0.1×MOPS)と一緒にし、65℃で10分間加熱した。10分の1の容量のゲルローディングバッファーを加え、サンプルを該ゲル上にローディングした。1×MOPSバッファー中、75ボルトで〜3時間、電気泳動を行った。該ゲルを10×SSC中で60分間洗浄した。
OD600=10の細胞量と等価な、ガラクトースにより誘導された培養物の凍結酵母細胞ペレットを、氷上で解凍し、2mM PMSFを含有する300μlのPCバッファー(100mM Na2HPO4および0.5M NaCl,pH7.0)に懸濁させた。酸で洗浄した0.5mmガラスビーズを、〜0.5g/チューブの濃度で加えた。該チューブを、1分間の間隔を伴う4℃で5分間の3サイクルにわたりボルテックスした。7.5μlの20% TritonX100を加え、ボルテックス工程を4℃で5分間反復した。該チューブを氷上に15分間配置し、ついで4℃で15分間遠心分離した。上清を無菌微小遠心管に移し、全酵母タンパク質抽出物と表記し、日付を記入し、−70℃で保存した。
ガラクトース誘導後の58 L1タンパク質の発現を確認するために、それぞれの58 L1構築物についての20個の単離された酵母コロニーからの全酵母タンパク質抽出物をウエスタンブロットにより分析した。
58 L1 VLP発現を示すために、58 L1 wtおよび58 L1 R全酵母タンパク質抽出物の一部をELISAにより分析した。HPV58 L1およびHPV58 L1 Rを発現する酵母細胞を、回転チューブ培養、振とうフラスコおよび発酵槽を含む種々の方法により増殖させた。全タンパク質1μg当たりに産生されたHPV58 L1ウイルス様粒子(VLP)の量を測定するために、該酵母細胞を細胞溶解し、タンパク質抽出物を調製した。HPV58 L1 VLP発現を示すために、サンドイッチELISAを計画した。
58 L1タンパク質が実際に自己集合して五量体L1カプソマー(これは今度は、ウイルス様粒子に自己集合する)を形成したことを示すために、部分的に精製された58 L1 Rタンパク質抽出物を透過型電子顕微鏡検査(EM)に付した。
Claims (9)
- 配列番号2に記載のHPV58 L1タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子であって、該核酸の配列が配列番号1に記載のヌクレオチドの配列を含む、核酸分子。
- 請求項1記載の核酸分子を含んでなるベクター。
- 請求項2記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
- 宿主細胞が酵母細胞である、請求項3記載の宿主細胞。
- 酵母細胞が、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、ハンゼヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha)、ピチア・パストリス(Pichia pastoris)、クリーベルミセス・フラジリス(Kluyveromyces fragilis)、クルベロミセス・ラクチス(Kluyveromyces lactis)およびシゾサッカロミセス・ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)よりなる群から選ばれる、請求項4記載の宿主細胞。
- 宿主細胞がサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項5記載の宿主細胞。
- (a)コドン最適化された請求項1に記載のDNA分子で酵母を形質転換すること、
(b)該コドン最適化DNA分子の発現を可能にする条件下、該形質転換酵母を培養して組換えパピローマウイルスタンパク質を得ること、
(c)該組換えパピローマウイルスタンパク質を単離してHPV58VLPを得ること
を含んでなる、HPV58ウイルス様粒子(VLP)の製造方法。 - 酵母が、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、ハンゼヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha)、ピチア・パストリス(Pichia pastoris)、クリーベルミセス・フラジリス(Kluyveromyces fragilis)、クルベロミセス・ラクチス(Kluyveromyces lactis)およびシゾサッカロミセス・ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)よりなる群から選ばれる、請求項7記載の方法。
- 酵母がサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項8記載の方法。
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