JP4868646B2 - オート麦抽出物:精製、組成物および使用方法 - Google Patents
オート麦抽出物:精製、組成物および使用方法 Download PDFInfo
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Description
安定、透明で有効性の高いオートムギ抽出物の単純で効果的な製造方法を開示する。該方法は、抽出物を安定化させ、濁りを防止し、抗刺激剤および抗酸化剤として機能活性の消失を防止するために別個の解離定数および限外濾過を使用する。オートムギ全粒由来のオートムギ抽出物およびオートミールの組成物も開示する。化粧品、栄養剤、治療薬および獣医学的調合物に使用されるオートムギ抽出物の組成物もさらに開示する。
【0002】
発明の分野
本発明は、個人的な健康管理、化粧品、滋養強壮剤および医薬品の分野にて有用性のある処方との可溶化された液体オートムギ(oat)抽出物の製造および使用に関する。さらに詳しくは、本発明のオートムギ抽出物の組成物は、皮膚に塗布される、抗刺激薬、酸化防止剤および皮膚保護剤として、または消費される場合に有用である。
【0003】
発明の背景
オートムギ(Avena sativa)、特にコロイド状オートミールサスペンジョンは、歴史的には、アトピー性皮膚炎を治療するための付加物として用いられてきた。この穀物の医薬品および化粧品の用途における使用を促進するためには、オートムギから活性成分を抽出することが望ましい。
コロイド状オートミール、加水分解されたオートムギ蛋白、オートムギ澱粉およびβグルカンなどのオートムギ誘導物は、使用後に滑らかな感触を付与する皮膚保護剤として化粧品および医薬品の分野にて使用されてきた。具体的には、オートムギ誘導物中の炭水化物および蛋白が皮膚保護特性を高めることを助成し、それにより皮膚を滑らかにする保護剤として機能することが知られている。オートムギβグルカンおよび脂質はまた、皮膚を滑らかにし、静める皮膚軟化薬として機能することも知られている。例えば、コロイド状オートミールは、多種の理由でダメージを受け、傷つき、弱っている皮膚を処置するために、棒石鹸、バスパウダー、ローションおよび湿布に用いられている。しかしながら、オートムギ誘導物、例えば、コロイド状オートミールは水溶液に完全に溶けるものではなく、皮膚または他の表面に望ましくない残留物が残る。米国特許第5219340号はコロイド状オートミールの不溶性フラクションを保持するように設計された布製アプリケーターを記載する。
【0004】
さらには、加水分解されたオートムギ蛋白は水素添加などの処理により、その特性が変化し、あるいはその特性に悪影響を及ぼす可能性がある。特に、酸加水分解性オートムギ蛋白は強烈な臭いを放つことが知られており、消費者がその製品を承諾するのに悪影響を及ぼすかもしれない。
アルコール、グリコール、エーテル、エステル、混合液およびその水性混合液で抽出して製造された液体オートムギ抽出物は、典型的には、不安定な物質であり、乳化されていないと、油相と水相にすぐに分離し、それはさらに可溶性および不溶性の相に分離する可能性がある。物質の溶液からの喪失は混濁および機能的活性の喪失をもたらす。混濁は非可逆的であり、加熱、希釈、界面活性剤または溶媒の添加あるいはpHによってその抽出物を清澄にすることができない。濾過により抽出物を清澄する試みも機能的活性の喪失をもたらした。オートミール抽出物は安定性を欠くことで化粧品および医薬品への適用における有用性が限定される。
【0005】
Patonは、Cosmetics and Toiletries 110:63(1995)において、オートムギ抽出物の化粧品への使用を記載し、化粧品処方に対する情報を提供する。OSTAR ARRIVEENTMと称されるオートムギ抽出物は、オートムギを粒状化工程に付してオートムギふすまを得、ついで溶媒で抽出することにより生成される。該工程において活性炭を用いてその調製物を清澄化した。この製品は、典型的には、暗褐色で、非均一の二相抽出物である。この製品の有用性は種々の性能をもたらす非安定性により限定される。該製品は滅菌処理できず、乾燥していない不安定なオートムギふすまのため、微生物の高い負荷が得られる。
Collinsらは、米国特許第5169660号において、水性アルコール抽出液(83%w/w)を用いて、穀物からふすまを調製し、イオン交換クロマトグラフィーを介して廃棄物から粗製副産物を回収することを記載する。その記載されている方法はpH前処理または膜濾過を用いず、廃棄物から少量の副産物を回収するにすぎない。化粧品の用途における有用性は記載されておらず、医薬品のクレームを可能とするものでもない。
【0006】
Collinsは、Oats:Chemistry and technology(1986)Ed. Webster AACC St. MN 227−286頁において、オートムギのフェノール性化合物の構造、生成および植物学的機能を記載する。これらの化合物の抽出方法および化粧品および医薬品の分野における用途の可能性については開示されていない。
Onitsukaらは、米国特許第5716605号において、頭髪および頭皮の処置および管理のためのオートムギのグリコール性抽出物の使用を記載する。記載されている抽出方法は本発明の方法とは異なる。
Ciocaらは、米国特許第5552135号において、穀類の抽出物を含む、改良された日焼け防止用組成物を記載する。一次抽出をクロロホルムまたはエタノールで行い、さらに蒸発濃縮した後にアルコール中での加工処理に付される。
Hammondsらは、PCT/US97/10724において、使用者の皮膚に沈静効果を付与するための、オートムギ抽出物を含有する繊維性シート物質を記載する。クレームされているオートムギ抽出物はオートを当業者に既知の方法により抽出剤と一緒に処理することで製造される。オートムギ抽出物の製法は開示されておらず;記載されている製品はOSTAR ARRIVEENTMを好ましい方法にて濃縮して使用した。
【0007】
Zimmermanは、米国特許第5888521号において、ヒドロキシカルボン酸とオートムギ抽出物とからなる局所使用のための組成物を記載し、またその特許は表皮落屑速度を速める方法に関する。オートムギ抽出物の製法は開示されておらず;記載されている製品はOSTAR ARRIVEENTMを好ましい方法にて濃縮して使用した。
Rogerらは、米国特許第5026548号において、チョコレート中の粘度減少剤として用いるためのリン脂質界面活性剤を記載し、あるいは食品産業または他の産業における乳化剤、界面活性剤または整泡剤は、エタノールまたはプロパノールなどのアルコールを用いてオートムギを抽出し、そのアルコール抽出液をメタノールで抽出し、そしてメタノールを蒸発させることによって製造される。
Targanは、米国特許第5468491号において、酵素消化、クッキング、オート床(oat bed)を介する濾過および濃縮を含む、80%のショ糖および20%の水からなる抽出物を生成するための、水性オートムギシロップの製法を記載する。矯味矯臭剤、着色剤、甘味剤および/または触感亢進剤としての有用性が示されている。その組成は本発明の液体オートムギ抽出物とは異なる。
Rouanetらは、PCT/FR98/00826において、ホワイトコロイダルオートムギの固体調製物の製法であって、以下の工程:栽培したオートムギ種を用いる工程;少なくとも一回の操作、乾燥蒸気を吹込み、つづいて、好ましくは室温に突然冷却することにより安定化させる工程;ピン処理して乾燥させる工程;ふすまを粉砕して排除する工程;粒子の大きさを選別する工程からなる。
【0008】
Vallet Masらは、EP0661047において、局所的抗ヒスタミン剤と固体オートムギ粉とを組み合わせ、掻痒の処置、炎症の減少および効力部分にわたる拡散を容易にするためのエマルジョンの形成を記載する。オートムギ抽出物の抗刺激剤としての可能性について何ら言及していない。
Kovacsは、EP0282002において、食品添加物または医薬製剤として、イラクサ(Uriica)とオートムギ抽出物を組み合わせて使用することを記載する。オートムギ抽出物の製法は「古典的方法」として記載されており、実施可能な細部については何も記載されていない。
Lawrenceは、米国特許第5573785号において、約4ないし6重量%のβ−グルカンと、約1ないし5重量%の脂肪と、約80ないし94重量%の炭水化物と、8重量%より少ない蛋白とからなる水溶性繊維を水中に分散させることによって製造される、オートムギ由来の皮膚コンディショニング化粧品を記載する。抗刺激薬および皮膚の赤み減少に関するデータは何ら提供されていない。さらには、組成が基本的に異なる。
【0009】
商業的に限外濾過を使用することが当業者に知られている。使用として、水精製、ミルク加工処理、果汁およびワインの清澄化が挙げられる。しかしながら、第1にpHを下げることにより製品を安定化させることができず、オートムギ抽出物の加工処理に限外濾過を用いることができない。オートムギ化合物の油含量が高いことも問題である。
塩溶液から水を生成するのに逆浸透法が当業者に知られている。本発明に記載されているような、アルコール性抽出物を濃縮するための逆浸透法の使用および溶媒回収も新規である。
【0010】
発明の開示
1.まず、本発明は、既知の抽出物に優るいくつかの利点を提供し、抽出物の特性を向上させるオートムギ抽出物の製造方法を提供する。
インタクトなオートムギの穀粒の組織学的染色は、フェノール性化合物が主にオートムギ穀粒のアリューロン層に存在することを示した。このことは、機能的化合物を豊富化した調合物が、慣用的な粉砕または脱ブランプロセスにより得られたブラン(bran)から最もうまく製造されうることを意味した。驚くべきことに、我々は、アベナンスラミド(Avenanthramides)の最大収率がオートムギ全粒から得られ、ブラン画分からは得られないことを見出した。
本発明は、(a)オートムギからの活性成分の抽出の生産性および効率を向上させることができ、そのうえ(b)得られた抽出物が長期保存に安定で、容易に濃縮できる、という知見に基づく。
【0011】
よって、本発明の第1の態様によれば、下記工程:
a.オートムギ全粒を粉砕し、
b.得られたオートミールを溶媒で抽出し、
c.得られたオートムギ抽出物のpHを4.0未満に調整し(好ましくは3.5未満)、
d.104MWCO未満の膜を通してオートムギ抽出物を膜濾過(例えば、限外濾過)すること
を特徴とするオートムギ抽出物の製造方法が開示される。
本発明の方法により製造されるオートムギ抽出物は、活性の定量が可能であり、確かな製品の品質保証が与えられうる。本発明によれば、オートムギ全粒またはオートグロート(oat groat)の水性アルコール性抽出物が精製されて、クリーム、ゲル、粉末、ローション等のごとき美容用および医薬組成物に使用される材料が提供される。
好ましくは、本発明のオートムギ抽出物は、1ないし1500ppm、より好ましくは3ないし450ppm、最も好ましくは15ないし150ppmの濃度のアベナンスラミド(後で定義する)を含有する。他の化合物、例えば、フェノール性物質、安息香酸およびケイ皮酸、フラボン、フラボノール、チャルコン、フラバノン、プロアントシアニド、アミノフェノール性物質、トコール、およびサポニンも該オートムギ抽出物中に見出される。これらの化合物は、例えば、抗酸化剤、太陽光線スクリーン、および界面活性剤として有用でありうる。
本発明のオートムギ抽出物は、β−グルカンを含有しないかあるいはごく少量を含有し、例えば、約0.01%未満のβ−グルカンを含有し、0.01%未満の蛋白が10000Daより大きな分子量を有する。
好ましくは、本発明の方法の工程dにおいて、膜濾過は限外濾過である。
好ましくは、工程dにより得られたオートムギ抽出物を、逆浸透を用いてさらに濃縮し、精製する。
工程bにおいて、好ましくは、オートミールを抽出するための溶媒は水および第1級アルコールを含む。好ましくは、第1級アルコールはエタノール、メタノール、プロパノール(n−、iso−)、ブタノール(n−、iso−、tert−)、またはそれらの混合物からなる群より選択される。エタノール:水が好ましい。
オートムギ抽出物を溶媒中に取り入れて取り扱いを容易にしてもよい。例えば、好ましい具体例において、オートムギ抽出物は重量比1:1の1,3−ブチレングリコールおよび水の中に取り入れられる。
本発明の方法により得られるオートムギ抽出物を、熱、マイクロフィルトレーション、または放射線照射により容易に滅菌することができる(工程cまたはdの後で行う)。
【0012】
2.本発明の第2の態様によれば、本発明は、治療用(医薬)または美容用組成物に関し、詳細には、皮膚の処置のための治療用(医薬)または美容用組成物に関し、それらは溶液、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、または他の許容される形態として処方することができる。
好ましくは、組成物は、0.01ないし150ppm、より好ましくは0.01ないし50ppm、さらにより好ましくは0.3ないし15ppm、最も好ましくは1.5ないし4.5ppmの濃度のアベナンスラミドを含む。
オートムギ抽出物を基準にして1ないし1500ppm、好ましくは3ないし450ppmの濃度のアベナンスラミドを含有する0.1ないし25重量%、好ましくは1ないし10重量%のオートムギ抽出物を含む治療用または美容用組成物が同等に好ましい。好ましくは、組成物中のオートムギ抽出物は本発明の方法(上記1.参照)により製造される。
本発明の第2の態様による組成物は、皮膚刺激の望ましい減少に悪影響を及ぼさない種々の既知の慣用的な治療用および/または美容用成分を含んでいてもよい。例えば、アルコール、脂肪および油脂、界面活性剤、脂肪酸、シリコン、保湿剤、湿潤剤、粘度調整剤、乳化剤、安定化剤、着色料、および香料または芳香剤のごとき美容用成分が含まれていてもよい。
該組成物を皮膚科学的美容製品として使用してもよく、詳細には、過敏な皮膚および/または皮膚の赤み(および/または皮膚のしわおよび/または色素沈着)の処置に使用してもよい。
典型的には、本発明の治療用または美容用組成物を皮膚に局所適用する。
【0013】
3.本発明の第3の態様は、アベナンスラミドを含有するオートムギ抽出物、好ましくは
(a)本発明により製造され、そして/あるいは
(b)上記濃度のアベナンスラミドをを含有する
オートムギ抽出物の、
−紅斑、かゆみ、耳炎、炎症、過敏、および/または皮膚に影響するアレルギーを処置するための局所用皮膚科学的治療組成物の製造、
−皮膚疾患の処置および/または炎症の処置に使用する、向上した治療効果を有する局所用皮膚科学的組成物の製造、
−皮膚疾患の処置および/または紅斑、かゆみ、耳炎、炎症、過敏、および/または皮膚に影響するアレルギーの処置に使用する、向上した治療効果を有する局所用皮膚科学的組成物の製造
のための使用に関する。
個々の目的のためのオートムギ抽出物の使用は、治療上有効量のオートムギ抽出物を添加することにより個々の治療活性を物質に付与する方法に対応する。
【0014】
4.本発明の第4の態様は、皮膚疾患および/または炎症の治療的処置に使用するためのアベナンスラミドに関する。この態様は、
(a)好ましくは、オートムギ抽出物の形態の、および/または適当な担体中に処方された、治療上有効量のアベナンスラミドを皮膚に適用することを特徴とする、皮膚疾患および/または炎症の治療的処置方法、
(b)皮膚疾患および/または炎症の治療的処置に使用するための物質アベナンスラミド、ならびに
(c)特に、治療上有効量のアベナンスラミドを含む、皮膚疾患および/または炎症の治療のための治療用組成物
に対応する。
治療的処置の詳細を後で詳述する。
【0015】
5.本発明の第5の態様は、最小限10ppmのアベナンスラミドを含有するオートムギ抽出物に関し、オートムギ抽出物は上記工程a−d、およびさらなる工程
e.膜濾過後の透過物中のアベナンスラミド濃度を10ppmより大に調整する
を特徴とする方法により製造できるものである。
【0016】
発明の詳細な説明
本発明の実施には、特に示さない限り、当該分野の技術範囲内で、化学、穀物化学、化粧品化学、薬学および生化学の従来法を用いる。
【0017】
上記、下記を問わず本明細書中で引用する全ての刊行物、特許および特許出願の全体を出典明示で援用する。
【0018】
本明細書および添付の請求の範囲で使用する単数形「a」、「an」および「the」は、記載内容によってそうでないことが明確に示されない限り、複数への言及を包含する。従って、用語「アベナンスラミド(an Avenanthramide)」はアベナンスラミドのグループの1つより多いメンバーを包含し得る。
【0019】
定義
本発明の説明において、以下の用語を用い、それらは下記のように定義されることを意図する。
【0020】
単数形または複数形の「アベナンスラミド」は、オートムギ中に見出された36以上の天然のアントラニル酸誘導体のグループのメンバーを意味し、これらは穀類に特有である。命名法は「Oats: Chemistry and technology (1986) Ed. Webster AACC St. Paul, MN pp227-286」に記載の取り決めに従い、特定のアベナンスラミド化合物を、接頭辞「AF」、それに続く番号で、例えば下記式1に示すようにAF−1、AF−2およびAF−6と表す。
【0021】
【式1】
【0022】
「オートミール」は、裸の(外皮を取った)オートムギまたはオートグロート全体を研削または粉砕した産物を意味する。
【0023】
「オートブラン」は、オートグロートまたはロールドオートを粉砕し、生じたオートミールをふるい分け、ボルティングおよび/またはその他の適切な手段によってオートブラン画分が出発材料の50%以下になるように画分に分離した産物を意味し、少なくとも5.5%(乾燥重量)の総βグルカン含量および少なくとも16.0%の総食物繊維含量を有する。
【0024】
「オートムギ粉」は、オートグロートまたはロールドオートを粉砕し、生じたオートミールをふるい分け、ボルティングおよび/またはその他の適切な手段によって粉の100%が100メッシュのふるいを通過する画分を分離した産物を意味する。
【0025】
「限外濾過(UF)」は、溶質が膜によって保持され、そのパラメーターが分子量に基く接線方向濾過のプロセスを意味する。
【0026】
「逆浸透(RO)」は、水および/または低分子溶媒(例えば、エタノール)が膜を通過し、それによって保持物を濃縮する接線方向濾過のプロセスを意味する。
【0027】
「膜濾過(MF)」は、溶質が膜によって保持され、そのパラメーターが分子量に基く濾過のプロセスを意味する。UFおよびROはMFの例である。
【0028】
「分子量カットオフ(MWCO)」は、特定のMWCOより上では、膜がその分子量の種の大部分を保持することを意味する。
【0029】
「透過物」は、UF/RO膜を通過した溶質を含有する液体を意味する。
【0030】
「保持物」は、UF/RO膜によって保持された溶質を含有する液体を意味する。
【0031】
「フロー」は、単位時間当りに所定の膜面積を通過する体積濾過速度(流速)を意味する。単位は通常、1時間当り1平方センチメートル当りのリットル(LMH)である。
【0032】
「ダイアフィルトレーション」は、UF速度と同じ速度で新鮮な溶媒を添加することによる、溶液から低濃度の溶質(<MWCO)を回収する効率的な方法を意味する。一定の体積で、透過溶質は保持物から除去される。回収速度はUF速度の関数であり、透過溶質の濃度には依存しない。
【0033】
「膜付着」または「濃縮局在」は、膜表面上に保持または吸着された物質の蓄積を意味する。
【0034】
「濃縮」は、膜上での拒絶された透過溶質の蓄積を意味する。
【0035】
「回収%」は、供給流中に存在する量の百分率としての所望の溶質の量を意味する。
【0036】
一般方法
本発明によれば、オートムギ全体を粉砕し、溶媒との混合によってオートミールを抽出し、生じた中間抽出物を廃穀から分離し、中間抽出物のpHを<4.0(好ましくは<3.5)に調整することによって、中間オートムギ抽出物を調製することができる。このpH調整によって、抽出物中のアベナンスラミドの収率が高くなる。
【0037】
抽出および酸性化すれば、中間オートムギ抽出物は数ヶ月間安定である。
【0038】
中間抽出物を膜濾過、好ましくは限外濾過に供し、それによって分子量<10,000、より好ましくは<5,000の濾液を採集する。
【0039】
生じたオートムギ抽出物を治療目的または化粧目的のために直接アルコール中で使用してもよい。
【0040】
あるいは、溶媒交換に供し、所望の溶媒中に抽出物を作製してもよい。溶媒は、限定するものではないが、例えば、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、これらの溶媒の混合物、およびこれらの溶媒または溶媒混合物の水との組合せを包含する。
【0041】
得られたオートムギ抽出物は、溶液、ゲル、ローション、クリーム、軟膏またはその他の医薬上許容される形態として容易に処方される。調製物は当業者に公知の方法を使用して処方される。紅斑の軽減のためには、組成物には約1〜3%の液状オートムギ抽出物(標準化15ppmアベナンスラミド溶液として)を含めるべきである。
【0042】
実施例1.オートムギ抽出物製造プロセス
各方法について2重または3重で処理および分析を行った。
【0043】
方法.オートグロート(ヒノート(Hinoat)亜種)をウィリーミル(Willy Mill)を通して挽き、10メッシュスのふるいを通過させた。1:4(w/v)オートミール:溶媒の混合比でオートミールを40℃で50%(v/v)水性エタノールの撹拌溶液に添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、ついで室温に冷却した。該混合物をついで2830gで7分間遠沈し、上清を流し出した。ペレットを新しい溶媒に再懸濁し、再遠沈した。3回目は上清を流し、ペレットを新しい溶媒に再懸濁した。全上清をあわせて粗いガラス濾過器を通して濾過した。
【0044】
抽出物のpHを<4.0に調整する工程を含む本発明に従ったオート抽出物の製造方法と、pH調整無しで行う方法との間の違いを示すため、比較試験系を実施した。試験サンプルをそれぞれUF−B1、UF−B3、UF−C1、UF−C2、およびUF−C3とした。
I.D.系UF−B1のサンプルについては、本発明に従った方法と対照をなして、オート抽出物を直接限外濾過モジュールに適用した。
系UF−B3、UF−C1、UF−C2、およびUF−C3については、本発明に従った方法と対照をなして、塩酸(1N)で抽出物のpHを2.5に調整し、エタノールを添加して(〜1%)、溶液を清澄化した。限外濾過の前に、薄い黄色の抽出物を0.45μmフィルター(ジェルマン(Gelman);Supor DCF)に通した。
限外濾過には、ミリポア社MINI−PLATETMタンジェンシャルフロー・バイオコンセントセーター(Tangential-Flow Bioconcentrator)(10,000 MWCO)を用いた。該ユニットは表面積108cm2の低蛋白結合YM膜を含む。ポンプ速度は100ml/分、フラックス(流量)は概して14L/m2/h(LMH)であった。
重量プロフィールは、72時間の凍結乾燥によってサンプルID系UF−Bにおいて処理した。
【0045】
分析 付随ソフトウエアを有するサーモセパレーションズプロダクツ(Thermo Separations Products(TSP))スペクトラ(Spectra)P4000ポンプ、ヴァリアン(Varian)カラムオーブン、およびウォーターズ(Waters)991フォトダイオードアレイ(PDA)検出器を用いて高速液体クロマトグラフィー分析を行った。カラムはCSC−ハイパーシル(Hypersil)(5μm、120A、0.46×25cm−シリアル#039775)を25℃で用いた。UVモニタリングは330mmで用いた。流速は1.0ml/分にセットした。
全サンプルおよびスタンダードをエタノール/水(1:1)中に調製した。
AF-1スタンダード(0.1μg/μl):5μl注入 リテンションタイム:23.68分
AF-2スタンダード(0.1μg/μl):5μl注入 リテンションタイム:23.95分
アベナンスラミド画分を50%エタノール/水中に調製し(5ml)、5μlを注入した。
表1はアベナンスラミド分析用HPLC溶媒プログラムを示す。
【0046】
【表1】
【0047】
結果 表2にあるように、全アベナンスラミド類を計算し、AF−1当量として表し、回収効率を全アベナンスラミド類に基づく透過物からのアベナンスラミド類回収パーセンテージとして表した。
【0048】
【表2】
記:1.AFないし1当量に基づく値
2.C系についての透過画分のアベンスラミド回収パーセントは、UFないしC1、C2、およびC3値の範囲として与えられている
【0049】
オートムギ抽出物の質
1.現在までどのオートムギ透過抽出物中にも濁りは観察されていない。
2.アベンスラミド抽出物の効率は>75%、より典型的には85〜100%である。
3.沈殿の発生無しにオートムギ抽出物を50倍まで濃縮できる。
4.透過フィード流が滅菌されることで、オートムギ抽出物はバクテリア数が低いかまたは無い。
5.オート抽出物はクリーンで透明黄色であり、12ヶ月以上の貯蔵寿命を有する。
6.オートムギ抽出物は好ましいオート臭を有する。
7.透過画分は、中性pHで35〜70%エタノール/水中に易溶性であった。
【0050】
実施例2.オートムギ抽出物プロセススケールアップ
【0051】
方法.オートグロート(ACアーニー(Ernie)亜種)をウィリーミル(Willy Mill)を通して挽き、10メッシュのふるいを通過させた。40℃でオートミール(1.5kg)を50%(v/v)水性エタノール(6000ml)の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、ついで室温に冷却した。該混合物をついで2830gで7分間遠沈し、上清を流し出した。ペレットを新しい溶媒(3000ml)に再懸濁し、再遠沈した。3回目は上清を流し出し、ペレットを新しい溶媒(3000ml)に再懸濁した。全上清をあわせて粗いガラス濾過器を通して濾過した。塩酸(1M)で抽出物のpHを3.5に調整し、エタノールを添加して(〜1%)、溶液を清澄化した。限外濾過の前に、薄い黄色の抽出物を0.45μmフィルター(ジェルマン(Gelman);Supor DCF)に通し、限外濾過前に12000mlにした。
環境温度で抽出物を、ポール社CENTRASETTETMユニットと用いてモディファイドPES(Omega)T−スクリーンメンブレン(0.09m2;5000 MWCO,Pall Filtron)を通して限外濾過した。フラックス速度(流速)は、20〜25LMHの範囲であった。得られた透過物のpHを水酸化カルシウム水溶液(5M)で調製し6.5までもどした。
【0052】
200ml分を減圧下で蒸発乾固し、1:1(v/v)水性エタノール中で10mlにした。該溶液をエタノール:水:酢酸(40:59:1)中で予め平衡化した100mlのLH−20クロマトグラフィーゲル(AP Biotech、スウェーデン)を含む較正したオープンカラムにかけた。カラムを2Vbの溶媒で洗浄し、生じた画分を廃棄した。該カラムから2ベッド容量の80%水性アセトンでアベナンスラミド類を溶出させた。サンプルを減圧下で蒸発乾固し、1:1水性エタノール中に作成した(5ml)。該サンプルをHPLC分析用に0.45μmフィルターを通して濾過し、スクリューキャップのバイアル中に入れた。
【0053】
分析 全アベナンスラミド類のHPLC分析はC18 CSC HYPERSILTMカラム(250×4.6mm、120オングストローム、3μm)において、サーモセパレーションズプロダクツ(Thermo Separations Products(TSP))溶媒デリバリーシステムおよびヒューレットパッカード(HP)データ収集ソフトウエアを用いて行った。190〜400nm(具体的には340nm)をモニターするHPフォトダイオードアレイ(PDA)ディテクターを用いて、全アベナンスラミド類を検出した。全ピークを信頼できるAF−1スタンダード(Agriculture and Agri-Food Canada, ECORC、オタワ、カナダから入手)に比例してリテンションタイムを用いて総和した。溶媒系は表3に示すように、アセトニトリル、水、および5%酢酸水溶液からなる。
【0054】
【表3】
【0055】
生産物の処方を完了するため、透過フィード流を減圧下で濃縮乾固し、2000ml(90% 1,3ブチレングリコール)にして、0.3%(w/w)フェノキシエタノールを加えた。封入の前に該溶液を0.45μmフィルター(Whatman)を通して濾過した。最終オートムギ抽出物は10ppmの全アベナンスラミド類を含む。
【0056】
実施例3 ヒト対象における抗−紅斑試験
健康な男性および女性ボランティアにおいて皮膚試験を行った。
a.18〜60才;
b.下記のガイドラインによって決定された皮膚型I−IIIの白い皮膚
I 常に日焼けし易い;決して褐色に焼けない(過敏)
II 常に日焼けし易い;最小限に褐色に焼ける(過敏)
III 適度に日焼けする;徐々に褐色に焼ける(正常)
IV 最小限に日焼けする;常によく褐色に焼けている(正常)
V めったに日焼けしない;存分に褐色に焼けている(鈍感)
VI 決して日焼けしない;濃く色がついている(鈍感)
【0057】
下記の除外基準にしたがった:
a.日光に対する異常な反応歴を有する対象
b.現在、日焼け(sunburn)、褐色(suntan)、または試験材料由来の反応と混乱しうるか、もしくは試験結果の評価を干渉しうる同等な皮膚の色調を示す対象
c.妊婦および泌乳している女性
d.日光に対する異常な反応を生じうるか、または試験結果を干渉しうる薬物療法を受けている対象
e.規則的にUVAサンベット(sunbed)を使用している対象
f.研究の目的または保全に影響を及ぼすと考えられるいずれかの可視的な皮膚病を示す対象。
【0058】
包含基準を満たす9人の対象を研究参加のために選択した。
キセノンランプソーラーシミュレーター(Solar Light Source, Philadelphia, PA)を紫外線供給源として使用した。一連の該試験手順の間、UV範囲(290−400nm)における連続的な発光スペクトルを利用した。ランプ出力は、適当な検出器を付属したUV強度メーター(Model PMA 2100)で測定した。
【0059】
ミノルタCHROMA METER TM CR-300(Minolta Corporation Ltd., Osaka, Japan)を用いて紅斑レベルを測定した。L*a*b*色調表記システムのa*値は、赤−緑色軸における色の変化を示す。該値が高ければ高いほど、対象はより強い赤色であると評価される。したがって、a*値は、皮膚表面における赤色(紅斑)の測定値として用いられた。a*値の増加は、紅斑の増加を示すと考えられる。
【0060】
1日目、進行的な一連の一定時間UV光曝露によって、各対象の最小紅斑線量(MED)を決定し、その各々は、以前の部位のそれよりも25%徐々に増加した。MEDは、非処理の皮膚において最小の知覚できる紅斑を生じるのに十分なUV光照射の時間間隔または照射量として定義される。
【0061】
2日目、MEDの決定のための照射の約24時間後に、対象を研究室に戻した。下記の視覚スコア基準にしたがって、部位を紅斑について評価した。
0 =陰性、視覚的な反応なし
0.5=最小限の紅斑
1.0=限定的な紅斑
2.0=適度な紅斑
3.0=激しい紅斑
【0062】
技術者は、外科用マーキングペンを用いて、肩甲骨とベルトラインの間、側面から中線へ、各対象の背中における7つの1”x1.5”試験−部位領域の輪郭を描いた。6個の試験部位を試験材料に指定し、1つを非処理の照射対照とした。
次いで、該部位を予め決定したMED値の1.5倍のUV光に曝露した。
【0063】
3日目、照射の約24時間後、上記の基準を用い、訓練を受けた技術者によって、視覚的に紅斑を評価し、スコアをつけた。ミノルタCHROMA METERTMを用いて、ベースラインa*値の読取りも行った。3つの連続的な色度計読取りを行い、平均化した。
約0.2mlの試験生産物を適当な試験部位に塗布した。生産物塗布の約4時間後、試験部位を視覚的にスコアをつけ、ミノルタ色度計で読取った。
【0064】
4日目、生産物塗布の約24時間後に対象を診療所に戻した。視覚等級区分(visual grading)システムおよびミノルタCHROMA METERTMの両方を用いて、7つの部位を再び紅斑について評価した。
結果をt−検定を用いる統計学的分析に付し(依存的)、もしあれば、各試験部位について、ベースライン(照射後24時間)から処理後4時間および処理後24時間での平均色度計a*値読取りにおいて観察された有意差を決定した。有意はp<0.05であった。
【0065】
生産物試験溶液は、アベナンスラミド(Avenanthramide)の所望の濃度(ppm)に調整したブチレングリコール:水 1:1w/w中においてオートムギ抽出物を含有した。
ヒトボランティアにおける試験オートムギ抽出物の結果を表4に示す。
【0066】
【表4】
【0067】
試験は、オートムギ抽出物が紅斑の減少に有効であったことを示した。用量応答速度論は、0.03〜0.3ppmで用量と応答の間の関係が直線的であったことを示した。最大応答は、>0.3ppmのアベナンスラミドで観察された。
【0068】
実施例4 アベナンスラミドフラクションの単離および精製
実施例2に加えて、浸透液(270ml)を減圧下で蒸発させ、10mlの1:1(v/v)水性エタノールを作成した。溶液をエタノール:水:酢酸(40:59:1)で予め平衡化したLH−20カラム(100ml)に付した。カラムを2Vbの溶媒で洗浄し、得られたフラクションを捨てた。2床容量の80%水性アセトンを用いてアベナンスラミドをカラムから抽出した。試料を減圧下で蒸発乾固させ、次いで、100mlの90%水性ブチレングリコール中に再溶解した。溶液を0.45μmフィルター(Whatman Inc.)によってろ過した後、パッケージした。最後に、全部で15ppmのアベナンスラミドを含有したアベナンスラミドフラクションを単離した。
単離アベナンスラミドフラクション、オートムギ抽出物および非処理対照の試験結果を表5に示す。
【0069】
【表5】
【0070】
実施例5 アベナンスラミドの迅速な分析法
Microsoft WINDOWS NTTM用の32KARATTM分析ソフトウェアを用いるベックマン2成分溶媒デリバリーシステム(Beckman Coulter Inc.)を用いて、全アベナンスラミドについて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行った。アベナンスラミドは、C18ガードカラム(Supelco: Sigma-Aldrich Corporation)を22Cで用いるCSC ODS HYPERSILTMカラム(250x4.6mm、120オンムストロング、3μm)上で分離した。210−400nmでの、特に330nmでのベックマン・フォトダイオード・アレイ(PDA)検出器モニタリングを用いて、全アベナンスラミドを検出した。保持時間およびDragoco Gerberding & Co. AGによって合成された確実な標準に相対的なスペクトルデータを用いて、3つの主要なアベナンスラミドのピーク;AF−1、AF−2およびAF−6を積分した。
【0071】
分析の前に、抽出物を蒸留水を用いて等分に希釈し、琥珀色の試料バイアル中4℃で保管した。20(20μlアリコート)を3連で注入した。アセトニトリルおよび0.01M水性リン酸からなるHPLC溶媒系を表6に示す。
【0072】
【表6】
【0073】
実施例6 オートムギ抽出物の大規模(工業的)生産
方法:ハレス(Hulless)オートムギ500kg(品種番号141-1)を一晩−18℃で凍結する。凍結した穀物を、1/8インチのふるいを備えたFITZ MILL(商標登録)COMMINUTOR(商標登録)(The Fitzpatrick Company: Elmhurst,Illinois)を通して挽き、きめの粗いオートミールを作成した(100%が10メッシュを通過し、<10%が100メッシュのふるいを通過した)。
ミールを1500kgの50%(w/w)エタノール中に20℃にて激しく攪拌し、2-16時間混合した。生じたスラリーをデカンター遠心器(Westphalia Separator)にて遠心分離した。上清のpHを塩酸(17.5%w/w)を用いてpH2.8±0.5に調整し、1時間攪拌した。
抽出物を次いで5000MWCOスパイラルメンブレン(21.4m2 Synder Filtration, Vacaville, CA)を用いて限外濾過に供した。
次に、滅菌浸透液を逆浸透(RO)膜濾過(15m2 Film Tec Corporation, Minneapolis, MN)を用いて次いで濃縮した。RO濃縮の前にpHをpH6±0.5に調整した。濃縮後、生じたオートムギ抽出物は、200ないし1500ppmのアベナンスラミド濃度を有した。この抽出物は、活性、透明度または生成物の質に関する他の重要なパラメーターを損なうことなく4ヶ月以上安定であることが見出された。
治療用または化粧用製剤に直接使用するためのストック溶液として、高アベナンスラミド抽出物を用い、あるいはまた、エタノール:水を、別の溶媒、例えばブチレングリコール:水またはグリセリン:水で置き換えた。
【0074】
実施例7. ブチレングリコール:水中へのオートムギ抽出物濃縮物の処方
ブチレングリコール:水(50%w/w)の必要最終体積の90%よりも多くを取ることにより希釈物溶液を調製し、これに算定体積のオートムギ抽出物濃縮物を添加する。濃縮物の必要体積は、最終的な必要濃度および体積とともに、濃縮アベナンスラミド濃度の値から容易に算定される。15-200ppmの範囲のアベナンスラミド濃度としてブチレングリコール:水中にオートムギ抽出物を調製した。
生成物を完全に混合し、次いで70℃に加熱した。次いで、生成物をエバポレーター(Pfaudler, Inc. Wiped Film Evaporator)に通し、エタノールを除去した。残存エタノールを通常のガスクロマトグラフィー(GC)法を用いて試験した。エバポレーターを通過させた後、ブチレングリコール:水の比率をチェックし、調整を行ってエバポレーター中の水の全損失を評価した。化粧用および治療的使用のために、生成物のpHをpH6.0-7.5に調整した。
最終的に、保存のための2-フェノキシエタノールを生成物に添加した(0.3%w/w)。生成物を膜濾過により滅菌した。生成物のアベナンスラミド含量を次いで分析し、所望の生成物の特徴を満たすことを確認した。
【0075】
実施例8. グリセリン:水中のオートムギ抽出物濃縮物の処方
グリセリン:水(>30%w/w)の必要最終容積の90%よりも多くを取ることにより希釈物溶液を調製し、これに算定体積のオートムギ抽出物濃縮物を添加した。濃縮物の必要体積は、最終的な必要濃度および容積とともに、濃縮アベナンスラミド濃度の値から容易に算定される。オートムギ抽出物を15-250ppmの範囲のアベナンスラミド濃度でグリセリン:水中に調製した。
生成物を完全に混合し、次いで70℃に加熱した。その後、生成物をエバポレーター(Pfaudler Wiped Film Evaporator)に通し、エタノールを除去した。残存するエタノールを通常のガスクロマトグラフィー法を用いて試験した。エバポレーターを通した後、グリセリン:水の比をチェックし、調整を行ってエバポレーター中の水の全損失を評価した。化粧用および治療使用のために、生成物のpHをpH6.0-7.5に調整した。機能食品/滋養品使用のために、生成物のpHをpH4.0に調整した。
最後に、カリウムソルベート(0.1%w/w)とナトリウムベンゾエート(0.1%w/w)から成る防腐システムを生成物に添加した。次いで、生成物のアベナンスラミド含量を分析し、所望の生成物の特徴を満たすことを確認した。
【0076】
実施例9 獣医学的用途の低アレルギーシャンプー
表7は、本発明の範囲内にある、重量パーセントとして表現して提供される量を有する治療用シャンプーの例を示す。
【表7】
【0077】
段階Aで、一時に、室温で媒質を攪拌しながら成分を添加する。次に添加する前に、各成分が溶解していることを確認する。段階Bに進む前、溶液は透明でなくてはならない。段階Bで、一時に段階Aに、攪拌しながら成分を添加する。段階Cでは、一時に、段階ABの混合物に成分を添加する。pHを、50%のクエン酸溶液で、pHが6.5になるまで調整する。
【0078】
使用に関し、生成物は、動物に直接適用するか、または別に適当な容器中で水と混合し、スポンジングにより動物に適用してもよい。生成物は容易に濯がれ、水洗後、全界面活性剤が除去されることが保証される。
完成したシャンプーは、動物のかゆみを効果的に減じる。さらに、該シャンプーは脱落化と薄片化を減じる。
【0079】
実施例10. 耳炎の治療における獣医学的用途の鎮静処方
表8は、本発明の範囲内にある、重量パーセントとして表現して提供される量を有する医薬クレンジング製剤の例を示す。
【0080】
【表8】
【0081】
成分を一時に、混合している容器に攪拌しながら添加した。次に添加する前に、各成分が溶解していることを確認する。最終生成物のpHを、50%のリンゴ酸を用いて4.0に調整した。
生成物は、イヌ、子犬、ネコおよび子猫の耳掃除に使用するためのものである。
耳を掃除するために、導管をクレンザーで満たし、耳介を裏返し、そしてマッサージする。コットンボールを取り、滲出物を完全に除き、導管の利用し易い部分を乾燥する。耳がきれいになるまで毎日繰り返し、その後は毎週、または獣医師による指導に従って処置する。
【0082】
臨床試験の結果は、生成物が耳炎と関連する赤みを減じ、炎症を効果的に減じ、動物が治癒するのを促すのに優れていることを示した。
つまり、液体のオートムギ抽出物および、液体のオートムギ抽出物を含む組成物を製造するための新規方法が開示される。対象となる発明の好ましい態様をいくらか詳細に開示したが、添付したクレイムにより定義される発明の精神および範囲から離れることなく、明らかな変更を成すことができることが理解される。
Claims (13)
- 下記工程:
a.オートムギ全粒を粉砕し、
b.得られたオートミールを溶媒で抽出し、
c.得られたオートムギ抽出物のpHを4.0未満に調整し、
d.104MWCO未満の膜を通してpHが4.0未満のオートムギ抽出物を膜濾過すること
を含む、オートムギ抽出物の製造方法。 - オートミール抽出用溶媒が水および第1級アルコールを含むものである請求項1記載の方法。
- 第1級アルコールがエタノール、メタノール、プロパノール(nないし、isoないし)、ブタノール(nないし、isoないし、tertないし)、またはそれらの混合物からなる群より選択されるものである請求項2記載の方法。
- 膜濾過が限外濾過である請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 粉砕が、凍結した穀粒を粗く粉砕することである、請求項1記載の方法。
- 下記工程:
e.アベナンスラミド濃度を>10ppmに調整する
をさらに含む、請求項1記載のオート抽出物を製造する方法。 - 逆浸透圧を用いて、工程dの生成物を濃縮および精製することをさらに含む、請求項6記載の方法。
- 請求項1〜7いずれか一項記載の方法によって得られたオートムギ抽出物。
- オートムギ抽出物を基準にして1ないし1500pmの濃度のアベナンスラミドを含有する、0.1ないし25重量%のオートムギ抽出物を含む、該オートムギ抽出物が、0.01%未満のβグルカンを含み、0.01%未満の分子量10000Da以上のタンパク質を含んでいる、皮膚の処置のための治療用または美容用組成物。
- オートムギ抽出物を基準にして1ないし1500pmの濃度のアベナンスラミドを含有する、1ないし10重量のオートムギ抽出物を含む、該オートムギ抽出物が、0.01%未満のβグルカンを含み、0.01%未満の分子量10000Da以上のタンパク質を含んでいる、皮膚の処置のための治療用または美容用組成物。
- オートムギ抽出物が、オートムギ抽出物を基準にして3ないし45pmの濃度のアベナンスラミドを含むことを特徴とする、請求項9または10記載の治療用または美容用組成物。
- オートムギ抽出物を基準にして1ないし1500pmの濃度のアベナンスラミド、0.01%未満のβグルカン、および0.01%未満の分子量10000Da以上のタンパク質を含むオートムギ抽出物を含有する、紅斑、掻痒、耳炎、炎症、過敏、および/または皮膚アレルギーを処置するための局所的皮膚治療用の医薬組成物。
- 皮膚用の美容製品として、特に過敏な皮膚および/または皮膚の赤みの処置に使用するための、請求項8記載の抽出物を含む組成物。
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