ES2233394T3 - Composiciones que contienen avenantramida de extractos de avena. - Google Patents
Composiciones que contienen avenantramida de extractos de avena.Info
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Abstract
Un procedimiento para producir un extracto de avena que comprende las siguientes etapas: a. Moler avena entera, b. Extraer la harina de avena resultante con un disolvente, c. Ajustar el pH del extracto de avena resultante a < 4, 0, d. Filtrar a través de membrana el extracto de avena con un pH < 4, 0, a través de una membrana <104 MWCO.
Description
Composiciones que contienen avenantramida de
extractos de avena.
La presente invención trata de la producción y el
uso de extractos de avena líquida solubilizada con formulaciones que
tienen utilidad en las industrias del cuidado personal, cosméticas,
nutracéuticas y farmacéuticas. Más específicamente, las
composiciones de extracto de avena de la presente invención son
útiles como agentes antiirritantes, antioxidantes y protectores de
la piel, aplicados sobre la piel o cuando se consumen.
La avena (Avena sativa), y especialmente
las suspensiones de harina de avena coloidal, se han usado
históricamente como coadyuvantes en el tratamiento de la dermatitis
atópica. Es deseable extraer los ingredientes activos de la avena
con objeto de facilitar el uso del grano en aplicaciones medicinales
y cosméticas.
Los derivados de avena, tales como la harina de
avena coloidal, la proteína de avena hidrolizada, el almidón de
avena y el \beta glucano se han usado en la industria cosmética y
farmacéutica como protectores de la piel que proporcionan una
sensación de suavidad tras su uso. Específicamente, se sabe que los
carbohidratos y la proteína de los derivados de avena funcionan como
protectores para ayudar a aumentar las propiedades de barrera de la
piel, y, por tanto, suavizar la piel. También se sabe que los
\beta glucanos y los lípidos de la avena funcionan como emolientes
para lubricar y suavizar la piel. Por ejemplo, la harina de avena
coloidal se ha usado en barras de jabón, polvos de baño, lociones y
cataplasmas, para tratar la piel que ha sufrido un daño, una
irritación o una molestia por una amplia variedad de causas. Sin
embargo, algunos derivados de la avena, por ejemplo, la harina de
avena coloidal, no son totalmente solubles en disoluciones acuosas y
dejan residuos indeseables sobre la piel y otras superficies. El
documento US5.219.340 describe un paño aplicador diseñado para
retener las fracciones insolubles de la harina de avena
coloidal.
Adicionalmente, la proteína de avena hidrolizada
experimenta unos procesos tales como la hidrogenación que pueden
alterar o afectar negativamente a sus propiedades. En particular, se
sabe que la proteína de avena hidrolizada en ácido tiene un fuerte
olor que puede afectar negativamente a la aceptación del producto
por parte de algunos consumidores.
Los extractos de avena líquida preparados por
extracción con alcohol, glicoles, éteres, ésteres, mezclas y mezclas
acuosas de los mismos, son típicamente materiales inestables que, si
no están emulsificados, se separan con facilidad en las fases oleosa
y acuosa, que se puede separar además en fases solubles e
insolubles. La pérdida de materiales en la disolución da como
resultado una turbidez y la pérdida de la actividad funcional. La
turbidez es irreversible, y el extracto no puede clarificarse por
calentamiento, dilución o adición de tensioactivos, ni disolventes
ni pH. Los intentos de clarificar los extractos mediante filtración
dieron como resultado una pérdida de la actividad funcional. La
inestabilidad de los extractos de avena tiene una utilidad limitada
en aplicaciones cosméticas y médicas.
Paton (1995) Cosmetics and Toiletries 110:
63 describe el uso cosmético de extractos de avena y proporciona
información sobre formulaciones cosméticas. El extracto de avena
descrito, OSTAR ARRIVEEN^{TM}, se produce a partir de avena
mediante un procedimiento de perlado mediante el cual se obtiene el
salvado de avena, que entonces se extrajo con un disolvente. Se usó
carbón vegetal en el procedimiento para clarificar la preparación.
El producto es típicamente un extracto bifásico no homogéneo de
color marrón oscuro. La utilidad de este producto estaba limitada
por la inestabilidad, dando como resultado un rendimiento variable.
El producto no podía ser esterilizado, dando como resultado una alta
carga microbiana, alta debido a un salvado de avena no horneado y no
estabilizado.
Collins y col., US5.169.660 describe la
preparación de salvado a partir de granos de cereal usando una
extracción alcohólica acuosa (83% p/p) y la recuperación de los
subproductos en bruto a partir del residuo mediante cromatografía de
intercambio iónico. El procedimiento descrito no usa un
pretratamiento de pH ni una membrana de filtración, lo que, por
tanto, da como resultado sólo pequeñas cantidades de subproducto
recuperadas a partir del residuo. No se describe su utilidad en
aplicaciones cosméticas, y no se facilitan las reivindicaciones
farmacéuticas.
Collins in Oats: Chemistry and technology
(1986), ed. Webster AACC, St. Paul, MN, págs.
227-286 describe un compuesto de avena de
estructura fenólica, su incidencia y su función fitológica. Los
procedimientos de extracción de estos compuestos y su utilidad
potencial en los campos de uso cosmético y médico no se
revelaron.
Onitsuka y col., US5.716.605 describe el
uso de extractos glucólicos de avena para el tratamiento y cuidado
del cabello y el cuero cabelludo. El procedimiento de extracción
descrito es diferente al procedimiento de la presente invención.
Cioca y col., US5.552.135 describe
composiciones protectoras solares mejoradas que incluyen extractos
de plantas cereales. La extracción primaria se realiza con
cloroformo o etanol, y se trata adicionalmente con alcohol adicional
tras una concentración por evaporación.
Hammonds y col., PCT/US97/10724 describe
materiales laminares fibrosos que contienen extractos de avena para
proporcionar un efecto suavizante sobre la piel del usuario. Los
extractos de avena reivindicados se realizan tratando la avena con
agentes de extracción mediante procedimientos conocidos por los
expertos en la materia. Los procedimientos de preparación de los
extractos de avena no se describen; el producto descrito usó
concentraciones específicas de OSTAR ARRIVEEN^{TM} en el modo
preferible.
Zimmerman US5.888.521 describe
composiciones para uso tópico formadas por un ácido
hidroxicarboxílico y extracto de avena, y también trata de los
procedimientos para incrementar la tasa de descamación de la piel.
Los procedimientos para preparar los extractos de avena no están
descritos; el producto descrito usó concentraciones específicas de
OSTAR ARRIVEEN^{TM} en el modo preferible.
Roger y col., US5.026.548 describe un
tensioactivo fosfolipídico para su uso como agente reductor de la
viscosidad en el chocolate, o un emulsificante, tensioactivo o
estabilizante de la espuma en la industria alimentaria y otras
industrias se produce extrayendo avena usando un alcohol tal como
etanol o propanol, extrayendo el extracto alcohólico con metanol y
evaporando el metanol.
Targan US5.468.491 describe un
procedimiento para producir un jarabe de avena acuoso que implica
una digestión enzimática, un cocinado, una filtración a través de un
lecho de avena, y una concentración para producir un extracto
compuesto por un 80% de azúcares y un 20% de agua. La utilidad se
expresa como saborizante, colorante, edulcorante y/o texturizante.
La composición es diferente al presente extracto de avena
líquida.
Rouanet y col., PCT/FR98/00826 describe un
procedimiento para realizar una preparación sólida de avena coloidal
blanca que comprende las siguientes etapas: usar semillas de avena
cultivadas; estabilizarlas mediante al menos una operación mediante
la que se inyecta vapor seco, seguida de un enfriamiento súbito,
preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente; puntear y
secar; romper y eliminar el salvado; seleccionar las partículas por
tamaños.
Vallet Mas y col., EP0661047 describe la
combinación de antihistamínicos tópicos con polvo de avena sólida
para formar una emulsión para el tratamiento del picor, la reducción
de la inflamación y la facilitación de la extensión sobre la zona
afectada. No se hace ninguna alusión al potencial efecto
antiirritante de los extractos de avena.
Kovacs EP0282002 describe el uso de
combinaciones de ortiga (Urtica) y extractos de avena como
aditivos alimentarios o preparados farmacéuticos. Los procedimientos
para preparar los extractos de avena se describen como
"procedimientos clásicos", y no se proporcionan detalles sobre
su habilitación.
Lawrence US5.573.785 describe un derivado
de avena, acondicionador de la piel y componente cosmético,
producido mediante la dispersión en agua de fibra soluble en agua
compuesta por aproximadamente del 4 al 6 por ciento en peso de
betaglucano, aproximadamente del 1 al 5 por ciento en peso de grasa,
aproximadamente del 80 al 94 por ciento en peso de carbohidratos y
menos del 8 por ciento en peso de proteína. No se proporcionan datos
relativos al efecto antiirritante y reductor del enrojecimiento.
Adicionalmente, la composición es radicalmente diferente.
Los usos comerciales de la ultrafiltración son
conocidos por los expertos en la materia. Los usos incluyen la
purificación de agua, el tratamiento de la leche, y la clarificación
de zumos de frutas y vino. Sin embargo, la ultrafiltración no puede
usarse para tratar extractos de avena sin estabilizar primero el
producto mediante una reducción del pH. El problema es el alto
contenido en aceite de los compuestos de avena.
Los expertos en la materia saben que la ósmosis
inversa se usa en la producción de agua a partir de disoluciones
salinas. El uso de la ósmosis inversa para la concentración de
extractos alcohólicos y la recuperación de disolventes según se
describe en la presente invención es nuevo.
1. En primer lugar, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de un extracto de
avena que ofrece numerosas ventajas sobre los procedimientos
conocidos para la extracción, y mejora las propiedades del
extracto.
La tinción histológica de pepitas de avena
intactas indicó que los compuestos fenólicos estaban localizados
principalmente en la capa aleurona de la pepita de avena. Esto
implicaba que los preparados enriquecidos de los compuestos
funcionales se podrían realizar mejor a partir del salvado obtenido
mediante procedimientos de molienda o separación del salvado
convencionales. Nos sorprendimos al descubrir que el máximo
rendimiento de las avenantramidas se produjo con la avena entera, y
no con la fracción de salvado.
La presente invención se basa en los
descubrimientos de que (a) la extracción de los ingredientes activos
de la avena puede mejorarse en términos de producción y eficacia, y
adicionalmente (b) los extractos resultantes son estables durante
periodos de almacenamiento prolongados y pueden concentrarse con
facilidad.
Así, según un primer aspecto de la presente
invención, se describe un procedimiento para producir un extracto de
avena que comprende las siguientes etapas:
- a.
- Moler avena entera,
- b.
- Extraer la harina de avena resultante con un disolvente,
- c.
- Ajustar el pH del extracto de avena resultante a <4,0 (favorablemente, <3,5)
- d.
- Filtrar a través de membrana (por ejemplo, ultrafiltración) el extracto de avena, a través de una membrana <10^{4} MWCO
El extracto de avena producido según el
procedimiento de la presente invención es cuantificable en términos
de actividad, y puede darse una seguridad en la calidad certificada
del producto. Según la invención, los extractos alcohólicos acuosos
de la avena entera o de sémola se refinan para proporcionar
materiales para su uso en composiciones cosméticas y farmacéuticas
tales como cremas, geles, polvos, lociones y similares.
El extracto de avena contiene preferiblemente
avenantramida (según se define a continuación) a una concentración
de entre 1 y 1.500 ppm de avenantramida, más preferiblemente, entre
3 y 450 ppm de avenantramida, y aún más preferiblemente, entre 15 y
150 ppm de avenantramida. En el extracto de avena también se
encuentran otros compuestos, por ejemplo, compuestos fenólicos,
ácidos benzoico y cinámico, flavonas, flavonoles, chalconas,
flavanonas, proantocianidinas, compuestos aminofenólicos, tocoles y
saponinas. Estos compuestos pueden tener utilidad como, por ejemplo,
antioxidantes, protectores solares y tensioactivos.
El extracto de avena no contiene nada o contiene
muy poca cantidad de \beta glucano, por ejemplo, menos de
aproximadamente el 0,01% y menos del 0,01% de proteína de un peso
molecular mayor de 10.000 Da.
Preferiblemente, en la etapa d del procedimiento
según la presente invención, la filtración a través de membrana es
una ultrafiltración.
Preferiblemente, se usa la ósmosis inversa para
concentrar adicionalmente y purificar el extracto de avena obtenido
mediante la etapa d.
En la etapa b, el disolvente para extraer la
harina de avena comprende favorablemente agua y un alcohol primario.
El alcohol primario se elige preferiblemente del grupo formado por
etanol, metanol, propanol (n-, iso-), butanol, (n-, iso-, tert-) o
mezclas de los mismos. Se prefiere etanol:agua.
El extracto de avena puede incorporarse en un
disolvente para una fácil manipulación. Por ejemplo, en una forma de
realización preferible, el extracto de avena se incorpora en una
mezcla 1:1 p/p de 1,3-butilenglicol y agua.
El extracto de avena obtenido según el
procedimiento de la presente invención puede esterilizarse
fácilmente mediante calor, microfiltracion o irradiación (tras la
etapa c o d).
Las composiciones terapéuticas (farmacéuticas) o
cosméticas, en particular, para el tratamiento de la piel, pueden
formularse como una disolución, un gel, una loción, una crema, una
pomada u otra forma aceptable.
La composición comprende favorablemente
avenantramida en una concentración de entre 0,01 y 150 ppm, más
preferiblemente entre 0,01 y 50 ppm, incluso más preferiblemente
entre 0,3 y 15 ppm, y aún más preferiblemente entre 1,5 y 4,5
ppm.
Igualmente favorable es una composición
terapéutica o cosmética que comprende entre el 0,1 y el 25 por
ciento en peso, preferiblemente el 1 y el 10 por ciento, de un
extracto de avena que comprende avenantramida en una concentración,
referida al extracto de avena, de entre 1 y 1.500 ppm,
preferiblemente 3 y 450 ppm de avenantramida. El extracto de avena
comprendido en la composición se produce preferiblemente según el
procedimiento de la presente invención (véase 1, anteriormente).
La composición también puede contener diversos
ingredientes terapéuticos y/o cosméticos conocidos y
convencionales, siempre que no afecten negativamente a la reducción
deseada de la irritación de la piel. Por ejemplo, pueden incluirse
ingredientes cosméticos tales como alcoholes, grasas y aceites,
tensioactivos, ácidos grasos, siliconas, humectantes, hidratantes,
modificadores de la viscosidad, emulsificantes, estabilizantes,
agentes colorantes y perfumes o fragancias.
La composición puede usarse como producto
cosmético dermatológico, en particular, para su uso en el
tratamiento de la piel sensible y/o enrojecimientos (y/o arrugas de
la piel y/o puntos pigmentados).
Típicamente, las composiciones terapéuticas o
cosméticas según la presente invención se aplican tópicamente sobre
la piel.
También se describe el uso de un extracto de
avena que comprende avenantramida, preferiblemente un extracto de
avena
- (a)
- preparado según la presente invención y/o
- (b)
- que comprende avenantramida en una concentración según se enunció anteriormente,
- -
- para la preparación de una composición terapéutica dermatológica tópica para el tratamiento de eritema, prurito, otitis, inflamaciones, irritaciones y/o alergias, que afecten a la piel,
- -
- para la preparación de una composición dermatológica tópica con un efecto terapéutico mejorado para su uso en el tratamiento de una alteración de la piel y/o para el tratamiento de inflamaciones, y
- -
- para la preparación de una composición dermatológica tópica con un efecto terapéutico mejorado para su uso en el tratamiento de una alteración de la piel y/o para el tratamiento de eritema, prurito, otitis, inflamaciones, irritaciones y/o alergias, que afecten a la piel.
El uso del extracto de avena para los respectivos
propósitos corresponde a procedimientos para impartir la respectiva
actividad terapéutica a una sustancia mediante la adición de una
cantidad terapéuticamente eficaz del extracto de avena.
Un aspecto adicional trata de la avenantramida
para su uso en el tratamiento terapéutico de una alteración de la
piel y/o inflamaciones. Este aspecto corresponde a:
- (a)
- un procedimiento para el tratamiento terapéutico de una alteración de la piel y/o inflamaciones, que comprende la aplicación de una cantidad terapéuticamente eficaz de avenantramida sobre la piel, preferiblemente en forma de un extracto de avena y/o formulada en un vehículo adecuado,
- (b)
- la(s) sustancia(s) de avenantramida para su uso en el tratamiento terapéutico de una alteración de la piel y/o las inflamaciones, y
- (c)
- una composición terapéutica, en particular, para el tratamiento de una alteración de la piel y/o inflamaciones, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de avenantramida.
Los detalles del tratamiento terapéutico se
ofrecen a continuación.
2. Un segundo aspecto de la presente invención
trata de un procedimiento para producir un extracto de avena que
contiene un mínimo de 10 ppm de avenantramida que comprende las
etapas a-d como anteriormente, y la etapa adicional
de
- e.
- Ajustar la concentración de avenantramida en el permeado tras la filtración a través de membrana a >10 ppm.
La práctica de la presente invención empleará,
salvo que se indique de otro modo, procedimientos convencionales de
química, química de cereales, química cosmética, farmacia y
bioquímica dentro de la técnica de la materia.
Según se usa en esta memoria descriptiva y en las
reivindicaciones anexas, las formas en singular "un",
"una" y "el/la" incluyen las alusiones al plural, salvo
que el contenido indique claramente lo contrario. Así, el término
"una avenantramida" puede incluir más de un miembro del grupo
de las avenantramidas.
Para describir la presente invención se emplean
los siguientes términos, y pretenden estar definidos como se indica
a continuación.
Por una "avenantramida", en singular o en
plural, se entiende un miembro de un grupo de más de 36 derivados
del ácido antranílico que aparecen de forma natural en la avena, y
son únicos de los granos de cereal. La nomenclatura sigue la
convención descrita en Oats: Chemistry and technology (1986), Ed.
Webster AACC, St. Paul, MN, págs. 227-286, con
compuestos específicos de avenantramida con el prefijo "AF"
seguido por un número, por ejemplo, AF-1,
AF-2 y AF-6, según se ilustra en la
figura 1, a continuación.
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Por "harina de avena" se entiende el
producto de la trituración o la molienda de avena desnuda (sin
cáscara) o de sémola de avena.
Por "salvado de avena" se entiende el
producto de la trituración de la sémola de avena o de tortas de
avena, y la separación de la harina de avena resultante mediante
tamizado, cribado y/u otros medios adecuados, en fracciones tales
que la fracción de salvado de avena no es más del 50% del material
de partida, y tiene un contenido total en \beta glucano de al
menos el 5,5% (en función del peso seco), y un contenido total en
fibra alimentaria de al menos el 16,0%.
Por "polvo de harina" se entiende el
producto de la trituración de la sémola de avena o de tortas de
avena, y la separación de la harina de avena resultante mediante
tamizado, cribado y/u otros medios adecuados, en fracciones tales
que el 100% del polvo pase a través de un tamiz de 100 de luz de
malla.
Por "ultrafiltración (UF)" se entiende el
proceso de filtración tangencial mediante el cual los solutos son
retenidos por una membrana, cuyos parámetros se basan en el peso
molecular.
Por "ósmosis inversa (OI)" se entiende el
proceso de filtración tangencial mediante el cual el agua y/o un
disolvente de bajo peso molecular, por ejemplo el etanol, pasan a
través de una membrana, concentrando así el retenido.
Por "filtración a través de membrana (FM)"
se entiende el proceso de filtración mediante el cual los solutos
son retenidos por una membrana, cuyos parámetros se basan en el peso
molecular. La UF y la OI son ejemplos de FM.
Por "corte por peso molecular (MWCO)" se
entiende que por encima de un MWCO especificado, la membrana
retendrá la mayoría de las especies de ese peso molecular.
Por "permeado" se entiende el fluido que
contiene los solutos que pasan a través de la membrana de UF/OI.
Por "retenido" se entiende el fluido que
contiene los solutos que son retenidos por la membrana de UF/OI.
Por "flujo" se entiende la tasa de
filtración volumétrica (tasa de flujo) a través de un área de
membrana dada por unidad de tiempo. Las unidades son generalmente
litros por metro cuadrado por hora (LMH).
Por "diafiltración" se entiende el
procedimiento eficaz para recuperar solutos (<MWCO) a bajas
concentraciones a partir de la disolución, mediante la adición de
disolvente nuevo a una tasa igual a la tasa de UF. A un volumen
constante, los solutos del permeado son eliminados del retenido. La
tasa de recuperación es función de la tasa de UF, y es independiente
de la concentración de los solutos del permeado.
Por "contaminación de la membrana" o
"polarización de la concentración" se entiende la acumulación
de material absorbido o retenido sobre la superficie de la
membrana.
Por "concentración" se entiende la
acumulación de solutos del permeado rechazados sobre la
membrana.
Por "porcentaje de recuperación" se entiende
la cantidad de soluto deseada como un porcentaje de la cantidad
presente en la corriente de alimentación.
Según la presente invención, puede prepararse un
extracto intermedio de avena mediante la molienda de avena entera,
la extracción de la harina de avena mediante la mezcla con un
disolvente, la separación del extracto intermedio resultante del
grano gastado y el ajuste del pH del extracto intermedio a <4,0
(preferiblemente <3,5). El ajuste del pH conduce a altos
rendimientos de avenantramida en el extracto.
Una vez extraído y acidificado, el extracto
intermedio de avena es estable durante varios meses.
El extracto intermedio se somete a una filtración
a través de membrana, preferiblemente a una ultrafiltración,
mediante la cual se recoge un filtrado de un peso molecular
<10.000, más preferiblemente <5.000.
El extracto de avena resultante puede usarse con
propósitos terapéuticos o cosméticos directamente en alcohol.
Alternativamente, puede someterse a un intercambio de disolventes, y
completarse el extracto con un disolvente de elección, incluyendo,
pero no limitándose, por ejemplo, a butilenglicol, pentilenglicol,
propilenglicol, glicerina, mezclas de estos disolventes y
combinaciones de estos disolventes o mezclas de disolventes con
agua.
El extracto de avena resultante se formula
fácilmente como una disolución, un gel, una loción, una crema, una
pomada u otra forma farmacéuticamente aceptable. Los preparados se
formulan usando procedimientos conocidos por los expertos en la
materia. Para la reducción del eritema, las composiciones deberían
contener aproximadamente 1-3% del extracto de avena
líquido (proporcionado como una disolución de avenantramida
estandarizada de 15 ppm).
Se trataron y analizaron dos o tres replicados
para cada procedimiento.
Procedimiento. Se trituró sémola de avena
(variedad Hinoat)a través de un molino Willey para pasar a
través de un tamiz de 10 de luz de malla. La harina de avena se
añadió, a una tasa de mezcla de 1:4 (p/v) harina de
avena:disolvente, a una disolución agitada de etanol acuoso al 50%
(v/v) a 40ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y
después se enfrió hasta temperatura ambiente. Entonces la mezcla se
centrifugó a 2.830 g durante siete minutos, y el sobrenadante se
retiró. El sedimento se resuspendió en disolvente nuevo y se
recentrifugó. El sobrenadante se retiró y el sedimento se
resuspendió por tercera vez en disolvente nuevo. Todos los
sobrenadantes se juntaron y se filtraron a través de un filtro de
vidrio sinterizado corriente.
Para mostrar la diferencia entre el procedimiento
(proceso) para producir un extracto de avena según la presente
invención, que comprende la etapa de ajustar el pH del extracto a
<4,0, y un procedimiento que lo realiza sin ajustar el pH, se
llevaron a cabo una serie de pruebas comparativas. Las muestras de
prueba se denominaron UF-B1, UF-B3,
UF-C1, UF-C2 y
UF-C3, respectivamente.
Para las muestras de las series I.D.
UF-B1 (muestras comparativas), al contrario que en
el procedimiento según la presente invención, el extracto de avena
se aplicó directamente al módulo de ultrafiltración.
Para las muestras de las series
UF-B3, UF-C1, UF-C2
y UF-C3, según la presente invención, el pH del
extracto se ajustó a 2,5 con ácido clorhídrico (1 N), y se añadió
etanol (\sim1%) para clarificar la disolución. El extracto
amarillo claro se pasó a través de un filtro de 0,45 \mum (Gelman;
Supor DCF) antes de la ultrafiltración.
Para la ultrafiltración se usó un bioconcentrador
de flujo tangencial MINI-PLATE^{TM} de Millipore
Corporation (10.000 MWCO). La unidad contiene una membrana YM de
baja unión a proteínas, con un área superficial de 108 cm^{2}. La
tasa de bombeo fue de 1.000 ml/min, y el flujo fue típicamente de 14
L/m^{2}/h (LMH).
Los perfiles ponderales se realizaron sobre las
series de muestras con ID UF-B mediante
liofilización durante 72 horas.
Análisis. Se realizó un análisis mediante
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una bomba
Termo Separations Products (TSP) Spectra P4000, un horno en columna
Varian y un detector Waters 991 Photodiode Array (PDA) con los
programas informáticos adjuntos. La columna usada fue una
CSC-Hypersil (5\mum, 120 A, 0,46 x 25 cm - nº de
serie 039775) a 25ºC. Se usó una monitorización por UV a 330 nm. La
tasa de flujo se estableció a 1,0 ml/min.
Todas las muestras y estándares se prepararon en
etanol:agua (1:1).
Estándar AF-1 (0,1
\mug/\mul): inyectados 5 \mul, tiempo de retención: 23,68
minutos
Estándar AF-2 (0,1
\mug/\mul): inyectados 5 \mul, tiempo de retención: 26,95
minutos
Las fracciones de avenantramida se prepararon en
etanol/agua al 50% (5 ml) y se inyectaron 5 \mul.
La Tabla 1 describe el programa de disolvente de
la HPLC para el análisis de las avenantramidas.
Resultados. Como se proporciona en la
Tabla 2, las avenantramidas totales se calcularon y se expresaron
como equivalentes de AF-1, y la eficacia de
recuperación expresada como el porcentaje de recuperación de
avenantramidas a partir del permeado se basa en el total de
avenantramidas.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Notas: \+ 1. Valores basados en equivalentes de AF-1\cr \+ \begin{minipage}[t]{133mm} 2. Los porcentajes de recuperaciones de avenantramida a partir de la fracción de permeado para las series C se dan como un intervalo desde los valores de UF-C1, C2 y C3. \end{minipage} \cr}
- 1.
- No se ha observado formación de turbidez en ninguno de los extractos de permeado de avena producidos hasta la fecha.
- 2.
- La eficacia de la extracción de la avenantramida es >75%, más típicamente del 85-100%.
- 3.
- El extracto de avena puede concentrarse hasta 50 veces sin que se produzca una precipitación.
- 4.
- El extracto de avena tiene poco o ningún recuento bacteriano debido a que la corriente de alimentación del permeado ya era estéril antes de la concentración.
- 5.
- El extracto del permeado de avena tiene un color amarillo limpio y claro, con una vida de almacenamiento de más de 12 meses.
- 6.
- El extracto de avena tiene un agradable olor a avena.
- 7.
- La fracción de permeado fue fácilmente soluble a pH neutro en etanol/agua al 35-70%.
Procedimiento. Se trituró sémola de avena
(variedad AC Ernie) a través de un molino Willey para pasar a través
de un tamiz de 10 de luz de malla. La harina de avena (1,5 kg) se
añadió a una disolución agitada de etanol acuoso al 50% (v/v) (6.000
ml) a 40ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y
después se enfrió hasta temperatura ambiente. Entonces la mezcla se
centrifugó a 2.830 g durante siete minutos, y el sobrenadante se
retiró. El sedimento se resuspendió en disolvente nuevo (3.000 ml) y
se recentrifugó. El sobrenadante se retiró y el sedimento se
resuspendió por tercera vez en disolvente nuevo (3.000 ml). Todos
los sobrenadantes se juntaron y se filtraron a través de un filtro
de vidrio sinterizado corriente. El pH del extracto se ajustó a pH
3,5 con ácido clorhídrico (1 M), y se añadió etanol (\sim1%) para
clarificar la disolución. El extracto amarillo pálido se pasó a
través de un filtro de 0,45 \mum (Gelman; Supor DCF) y se completó
hasta 12.000 ml antes de la ultrafiltración.
El extracto se ultrafiltró a temperatura ambiente
a través de una membrana modificada T-screen PES
(Omega) (0,09 m^{2}; 5.000 MWCO, Pall Filtron) usando una unidad
Pall Corporation CENTRASETTE^{TM}. Las tasas de flujo variaron
desde 20-25 (LMH). El pH del permeado resultante se
retroajustó a 6,5 con hidróxido potásico acuoso (5 M).
Se evaporó a sequedad una alícuota de 200 ml bajo
presión reducida, y se completó hasta 10 ml con etanol acuoso 1:1
(v/v). La disolución se aplicó a una columna abierta calibrada que
contenía 100 ml de gel cromatográfico LH-20 (AP
Biotech, Suecia) preequilibrado con etanol:agua:ácido acético
(40:59:1). La columna se lavó con 2 Vb de disolvente, y la fracción
resultante se descartó. Las avenantramidas eluyeron desde la columna
con 2 volúmenes de lecho de acetona acuosa al 80%. La muestra se
evaporó a sequedad bajo presión reducida y se completó con etanol
acuoso 1:1 (5 ml). La muestra se filtró a través de un filtro de
0,45 \mum en un vial con tapón de rosca para el análisis por
HPLC.
Análisis por HPLC. Se realizó un análisis
del total de avenantramidas usando un sistema de suministro de
disolventes Termo Separations Products (TSP) y un programa
informático de recogida de datos de Hewlett Packard (HP) en una
columna C18 CSC HYPERSIL^{TM} (250 x 4,6 mm, 120 \ring{A}, 3
\mum). Se usó un detector en matriz de fotodiodos (PDA) HP que
supervisa desde 190-400 nm, y específicamente a 340
nm, para detectar todas las avenantramidas. Todos los picos se
integraron usando los tiempos de retención relativos a un estándar
AF-1 auténtico (obtenido de Agriculture and
Agri-Food Canada, ECORC, Ottawa, Canadá). El
sistema disolvente consistió en acetonitrilo, agua y ácido acético
acuoso al 5%, según se muestra en la Tabla 3.
Para completar la formulación del producto se
concentraron a sequedad bajo presión reducida 3.382 ml de la
corriente de alimentación del permeado, y se completaron hasta 2.000
ml (1,3-butilenglicol acuoso al 90%) y se añadió
fenoxietanol al 0,3% (p/p). La disolución se filtró a través de un
filtro de 0,45 \mum (Whatman) antes del empaquetamiento. El
extracto de avena terminado contiene 10 ppm de avenantramidas
totales.
Se llevaron a cabo pruebas cutáneas en
voluntarios varones y mujeres sanos.
- a.
- de 18 a 60 años de edad;
- b.
- de piel blanca, con tipos de piel I-III, determinados mediante las siguientes directrices:
- I
- siempre se quema con facilidad; nunca se broncea (sensible)
- II
- siempre se quema con facilidad; se broncea mínimamente (sensible)
- III
- se quema moderadamente; se broncea gradualmente (normal)
- IV
- se quema mínimamente; siempre se broncea bien (normal)
- V
- rara vez se quema; se broncea profusamente (insensible)
- VI
- nunca se quema; profundamente pigmentada (insensible)
Se siguieron los siguientes criterios de
exclusión:
- a.
- sujetos con un historial de respuesta anormal a la luz solar;
- b.
- sujetos que muestran actualmente quemaduras solares, bronceado o incluso un color de piel que podría confundirse con una reacción al material de la prueba o que podría interferir en la evaluación de los resultados de la prueba;
- c.
- mujeres embarazadas o en periodo de lactancia;
- d.
- sujetos que toman una medicación que podría producir una respuesta anormal a la luz solar o interferir con los resultados de la prueba;
- e.
- sujetos que usan regularmente aparatos de bronceado por UVA; o
- f.
- sujetos que muestran cualquier alteración cutánea visible que podría considerarse que afecte al propósito o la integridad del estudio.
Se eligieron para participar nueve (9) sujetos
que cumplían estos criterios de inclusión.
Se usó un simulador solar de arco de xenón (Solar
Light Source, Philadelphia, PA) como fuente de luz ultravioleta. Se
utilizó un espectro de emisión continua en el intervalo de UV
(290-400 nanómetros) durante el transcurso de este
procedimiento de prueba. La salida de la lámpara se midió con un
medidor de intensidad UV (modelo PMA2100), con el adecuado detector
conectado.
Se usó un Minolta CHROMA METER^{TM}
CR-300 (Minolta Corporation Ltd., Osaka, Japón) para
medir los niveles de eritema. El valor a* del sistema de notación de
color L*a*b* es indicativo de cambios de color en el eje de color
rojo-verde. Cuanto mayor sea el valor, más
intensamente rojo es el objeto en evaluación. Por lo tanto, el valor
a* se usó como una medida del enrojecimiento (eritema) de la
superficie de la piel. Un aumento en los valores de a* se considera
indicativo de un eritema aumentado.
En el día 1 se determinó la dosis de eritema
mínima (DEM) para cada sujeto mediante una secuencia progresiva de
exposiciones cronometradas a luz UV, cada una de las cuales se
graduó en incrementos del 25% sobre la del sitio anterior. Una DEM
se define como el intervalo de tiempo o la dosis de irradiación con
luz UV suficientes para producir un mínimo eritema perceptible sobre
la piel no tratada.
En el día 2 los sujetos volvieron al laboratorio
aproximadamente 24 horas después de la irradiación para la
determinación de sus DEM. Los sitios se evaluaron para comprobar el
eritema según los siguientes criterios de puntuación visual:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ 0 \+ = \+ negativo, sin reacción visible\cr 0,5 \+ = \+ eritema mínimo\cr 1,0 \+ = \+ eritema definido\cr 2,0 \+ = \+ eritema moderado\cr 3,0 \+ = \+ eritema grave\cr}
Un técnico dibujó siete zonas de prueba de 2,54
cm x 3,81 cm en la espalda de cada sujeto, entre la cintura
escapular y la cintura pélvica, lateral a la línea media, con un
lápiz marcador quirúrgico. Se designaron seis sitios de prueba para
los materiales de ensayo y uno para el control sin tratar
irradiado.
Entonces los sitios se expusieron a luz UV a 1,5
veces los valores DEM predeterminados.
En el día 3, aproximadamente 24 horas después de
la irradiación, un técnico capacitado evaluó el eritema y lo puntuó
visualmente usando los criterios descritos anteriormente. También se
tomaron las lecturas del valor a* en la línea base con el Minolta
CHROMA METER^{TM}. Se tomaron y promediaron tres lecturas
consecutivas del cromáme-
tro.
tro.
Se aplicaron aproximadamente 0,2 ml del producto
de prueba en el lugar de prueba adecuado. Aproximadamente 4 horas
después de la aplicación del producto, los sitios de prueba se
puntuaron visualmente y se tomaron lecturas con el cromámetro
Minolta.
En el día 4 los sujetos volvieron a la clínica
aproximadamente 24 horas después de la aplicación del producto. Los
7 sitios se evaluaron de nuevo para comprobar el eritema usando
tanto el sistema de graduación visual como el Minolta CHROMA
METER^{TM}.
Los resultados se sometieron a un análisis
estadístico usando la prueba de la t (dependiente) para
determinar si se observaba alguna diferencia significativa en la
lectura media del valor a* del cromámetro con respecto a la línea
base (24 horas tras la irradiación) a las 4 horas tras el
tratamiento y las 24 horas tras el tratamiento, para cada sitio de
prueba. Se observó significación estadística si p\leq0,05.
Las disoluciones del producto de prueba estaban
formadas por extracto de avena en butilenglicol:agua 1:1 p/p
ajustado a la concentración requerida (ppm) de avenantramida.
Los resultados de las pruebas del extracto de
avena en voluntarios humanos se muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las pruebas indicaron que los extractos de avena
eran eficaces para reducir el eritema. Las cinéticas de la
dosis-respuesta indicaron que entre 0,03 y 0,3 ppm
la relación entre la dosis y la respuesta era lineal. La respuesta
máxima se obtuvo a >0,3 ppm de avenantramida.
Además del Ejemplo 2, el permeado (270 ml) se
evaporó bajo presión reducida y se completó hasta 10 ml con etanol
acuoso 1:1 (v/v). La disolución se aplicó a una columna
LH-20 (100 ml) preequilibrada con etanol:agua:ácido
acético (40:59:1). La columna se lavó con 2 Vb de disolvente, y la
fracción resultante se descartó. Las avenantramidas eluyeron desde
la columna con dos volúmenes de lecho de acetona acuosa al 80%. La
muestra se evaporó a sequedad bajo presión reducida y después se
redisolvió con 100 ml de butilenglicol acuoso al 90%. La disolución
se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum (Whatman Inc.) antes
del empaquetamiento. La fracción terminada y aislada de
avenantramida contenía 15 ppm de avenantramidas totales.
Los resultados de la prueba con la fracción de
avenantramida aislada, el extracto de avena y el control sin tratar
se muestran en la Tabla 5.
Se realizó una cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) para las avenantramidas totales usando un sistema
de suministro de disolvente binario Beckman usando el programa
informático analítico 32 KARAT^{TM} para Microsoft WINDOWS
NT^{TM} (Beckman Coulter Inc.). Las avenantramidas se separaron en
una columna CSC ODS HYPERSIL^{TM} (250 x 4,6 mm, 120 \ring{A}, 3
\mum) usando una columna de seguridad C18 (Supelco:
Sigma-Aldrich Corporation) a 22ºC. Se usó un
detector en matriz de fotodiodos (PDA) Beckman que monitoriza desde
210-400 nm, y específicamente a 330 nm, para
detectar todas las avenantramidas. Los picos de las tres
avenantramidas principales, AF-1,
AF-2 y AF-6, se integraron usando
los tiempos de retención y los datos de los espectros relativos a
estándares auténticos sintetizados por Dragoco Gernerding & Co.
AG.
Los extractos se diluyeron en porciones iguales
con agua destilada y se almacenaron a 4ºC en viales de muestra ámbar
antes del análisis. Se inyectaron veinte (alícuotas de 20 \mul)
por triplicado. El sistema de disolvente de la HPLC, que estaba
formado por acetonitrilo y ácido fosfórico acuoso 0,01 M, se muestra
en la Tabla 6.
Procedimiento. Se congeló avena sin
cáscara, 500 kg (variedad NO141-1) hasta el día
siguiente a -18ºC. El grano congelado se trituró mediante un FITZ
MILL® COMMINUTO® (The Fitzpatrick Company Elmhurst, Illinois)
equipado con un tamiz de 0,3175 cm para producir una harina de avena
grosera (el 100% pasó a través de una luz de malla de 10, y <10%
pasó a través de un tamiz con una luz de malla de 100).
La harina se dispersó vigorosamente en 1.500 kg
de etanol al 50% (p/p) a 20ºC y se mezcló durante
2-16 horas. La suspensión resultante se centrifugó
mediante un decantador centrífugo (Westphalia Separator). El pH del
sobrenadante se ajustó a pH 2,8 \pm 0,5 con ácido clorhídrico
(17,5% p/p) y se agitó durante una hora.
Entonces el extracto se sometió a una
ultrafiltración usando una membrana en espiral de 5.000 MWCO (21,4
m^{2}, Synder Filtration, Vacaville, CA).
A continuación el permeado estéril se concentró
usando una membrana de filtración por ósmosis inversa (OI) (15
m^{3} Film Tec Corporation, Minneápolis, MN). Antes de la
concentración por OI el pH se ajustó a pH 6 \pm 0,5. Tras la
concentración, el extracto de avena resultante tenía una
concentración de avenantramida de entre 200 y 1.500 ppm. Se encontró
que este extracto era estable durante más de cuatro meses sin
ninguna pérdida de actividad, claridad u otros parámetros
mensurables de la calidad del producto.
El extracto alto en avenantramida se usó como
disolución de almacenamiento para su uso directo en formulaciones
terapéuticas o cosméticas, o alternativamente, se remplazó el
etanol:agua por un disolvente alternativo, por ejemplo,
butilenglicol:agua o glicerina:agua.
Se preparó una disolución diluyente tomando
>90% del volumen final requerido de butilenglicol:agua (50% p/p),
a la que se añadió el volumen calculado del concentrado de extracto
de avena. El volumen requerido del concentrado se calcula fácilmente
a partir de los valores de la concentración del concentrado de
avenantramida junto con la concentración y el volumen final
deseados. El extracto de avena se ha formulado en butilenglicol:agua
a unas concentraciones de avenantramida en el intervalo de
15-200 ppm de avenantramida.
El producto se mezcló exhaustivamente y después
se calentó a 70ºC. Entonces el producto se pasó a través de un
evaporador (Pfaudler, Inc. Wiped Film Evaporator) para eliminar el
etanol. Se comprobó el etanol residual usando técnicas estándar de
cromatografía de gases (GC). Tras el paso a través del evaporador,
se verificó la proporción de butilenglicol:agua y se realizaron
ajustes para tener en cuenta cualquier pérdida de agua en el
evaporador. Para el uso cosmético y terapéutico, el pH del producto
se ajustó a pH 6,0-7,5.
Finalmente, se añadió al producto el conservante
2-fenoxietanol (0,3% p/p). El producto se
esterilizó mediante una filtración a través de membrana. Entonces se
analizó el contenido en avenantramida del producto y se confirmó que
cumplía con las deseadas especificaciones del producto.
Se preparó una disolución diluyente tomando
>90% del volumen final requerido de glicerina:agua (>30% p/p),
a la que se añadió el volumen calculado del concentrado de extracto
de avena. El volumen requerido del concentrado se calcula fácilmente
a partir de los valores de la concentración del concentrado de
avenantramida junto con la concentración y el volumen final
deseados. El extracto de avena se ha formulado en glicerina:agua a
unas concentraciones de avenantramida en el intervalo de
15-250 ppm de avenantramida.
El producto se mezcló exhaustivamente y después
se calentó a 70ºC. Entonces el producto se pasó a través de un
evaporador (Pfaudler Wiped Film Evaporator) para eliminar el etanol.
Se comprobó el etanol residual usando técnicas estándar de
cromatografía de gases. Tras el paso a través del evaporador, se
verificó la proporción de glicerina:agua y se realizaron ajustes
para tener en cuenta cualquier pérdida de agua en el evaporador.
Para el uso cosmético y terapéutico, el pH del producto se ajustó a
pH 6,0-7,5. Para el uso alimenticio
funcional/nutracéutico, el pH del producto se ajustó a pH 4,0.
Finalmente, se añadió al producto el sistema
conservante formado por sorbato potásico (0,1% p/p) y benzoato
sódico (0,1% p/p). Entonces se analizó el contenido en avenantramida
del producto y se confirmó que cumplía con las deseadas
especificaciones del producto.
La Tabla 7 presenta un ejemplo de una fórmula de
un champú terapéutico, con las cantidades proporcionadas expresadas
como porcentaje en peso.
Añadir los ingredientes de la fase A, uno cada
vez, con agitación del medio a temperatura ambiente. Asegurarse de
que cada ingrediente está disuelto antes de añadir el siguiente. La
disolución debería estar clara antes de ir a la fase B. En la fase
B, añadir los ingredientes, uno cada vez, a la fase A, con mezcla.
Añadir los ingredientes de la fase C, uno cada vez, a la fase AB
mezclada. Ajustar el pH con una disolución de ácido cítrico al 50%
hasta que el pH sea de 6,5.
Para su uso, el producto puede aplicarse
directamente sobre el animal, o alternativamente, mezclarse con agua
en un recipiente adecuado y aplicarse al animal con una esponja. El
producto se aclara fácilmente, asegurando que todo el tensioactivo
es eliminado tras el baño.
El champú completado redujo eficazmente el
prurito en animales. Además, el champú redujo la pérdida de pelo y
la descamación.
La Tabla 8 presenta un ejemplo de una fórmula
limpiadora farmacéutica, con las cantidades proporcionadas
expresadas como porcentaje en peso.
Los ingredientes se añadieron, uno cada vez, a un
recipiente de mezcla con agitación. Asegurarse de que cada
ingrediente está disuelto antes de añadir el siguiente. El pH del
producto terminado se ajustó a 4,0 usando ácido málico al 50%.
El producto es para su uso en la limpieza de los
oídos de perros y sus cachorros y gatos y sus cachorros.
Para limpiar el oído, llenar el canal con el
limpiador, darle la vuelta al pabellón auricular y masajear. Tomar
una bola de algodón y eliminar exhaustivamente el exudado y secar la
porción accesible del canal. Repetir diariamente hasta que el oído
esté limpio y tratar semanalmente después o según indique el
veterinario.
Los resultados del estudio clínico probaron que
el producto es superior para reducir el enrojecimiento relacionado
con la otitis y para reducir eficazmente la irritación, favoreciendo
la curación del animal.
Así, se describen nuevos procedimientos para
producir extractos de avena líquida y composiciones que contienen
extractos de avena líquida. Aunque se han descrito con cierto
detalle algunas formas de realización preferibles de la invención en
cuestión, se entiende que pueden realizarse variaciones obvias.
Claims (5)
1. Un procedimiento para producir un extracto de
avena que comprende las siguientes etapas:
- a.
- Moler avena entera,
- b.
- Extraer la harina de avena resultante con un disolvente,
- c.
- Ajustar el pH del extracto de avena resultante a < 4,0,
- d.
- Filtrar a través de membrana el extracto de avena con un pH < 4,0, a través de una membrana <10^{4} MWCO.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente para extraer la harina de avena comprende agua
y un alcohol primario.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el alcohol primario se elige del grupo formado por etanol,
metanol, propanol (n-, iso-), butanol, (n-, iso-, tert-) o mezclas
de los mismos.
4. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la filtración a través de
membrana es una ultrafiltración.
5. Un procedimiento para producir un extracto de
avena según la reivindicación 1, que comprende las siguientes
etapas:
- a.
- Moler avena entera,
- b.
- Extraer la harina de avena resultante con un disolvente,
- c.
- Ajustar el pH del extracto de avena resultante a < 4,0,
- d.
- Filtrar a través de membrana el extracto de avena con un pH < 4,0, a través de una membrana <10^{4} MWCO,
- e.
- Ajustar la concentración de avenantramida a > 10 ppm.
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