ES2327121T3 - Composiciones conteniendo avenantramidas de extracto de avena. - Google Patents
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Abstract
Composición terapéutica o cosmética para el tratamiento de la piel que comprende entre el 0,1 y el 25% en peso, preferiblemente el 1 y el 10%, de un extracto de avena que comprende avenantramida en una concentración, relativa al extracto de avena, de entre 1 y 1500 ppm, y en la que el extracto de avena contiene menos del 0,01% de Beta glucano y menos del 0,01% de proteína de un peso molecular mayor de 10.000 Da.
Description
Composiciones conteniendo avenantramidas de
extracto de avena.
La presente invención trata de composiciones que
comprenden extractos de avena con formulaciones que tienen utilidad
en las industrias del cuidado personal, cosméticas, nutracéuticas y
farmacéuticas. Más específicamente, las composiciones de extracto
de avena de la presente invención son útiles como agentes
antiirritantes, antioxidantes y protectores de la piel, aplicados
sobre la piel o cuando se consumen.
La avena (Avena sativa), y especialmente
las suspensiones de harina de avena coloidal, se han usado
históricamente como coadyuvantes en el tratamiento de la dermatitis
atópica. Es deseable extraer los ingredientes activos de la avena
con objeto de facilitar el uso del grano en aplicaciones medicinales
y cosméticas.
Los derivados de avena, tales como la harina de
avena coloidal, la proteína de avena hidrolizada, el almidón de
avena y el \beta glucano se han usado en la industria cosmética y
farmacéutica como protectores de la piel que proporcionan una
sensación de suavidad tras su uso. Específicamente, se sabe que los
carbohidratos y la proteína de los derivados de avena funcionan
como protectores para ayudar a aumentar las propiedades de barrera
de la piel y, por tanto, suavizar la piel. También se sabe que los
\beta glucanos y los lípidos de la avena funcionan como
emolientes para lubricar y suavizar la piel. Por ejemplo, la harina
de avena coloidal se ha usado en barras de jabón, polvos de baño,
lociones y cataplasmas, para tratar la piel que ha sufrido un daño,
una irritación o una molestia por una amplia variedad de causas. Sin
embargo, algunos derivados de la avena, por ejemplo, la harina de
avena coloidal, no son totalmente solubles en disoluciones acuosas y
dejan residuos indeseables sobre la piel y otras superficies. El
documento US5.219.340 describe un paño aplicador diseñado para
retener las fracciones insolubles de la harina de avena
coloidal.
Adicionalmente, la proteína de avena hidrolizada
experimenta unos procesos tales como la hidrogenación que pueden
alterar o afectar negativamente a sus propiedades. En particular, se
sabe que la proteína de avena hidrolizada en ácido tiene un fuerte
olor que puede afectar negativamente a la aceptación del producto
por parte de algunos consumidores.
Los extractos de avena líquida preparados por
extracción con alcohol, glicoles, éteres, ésteres, mezclas y
mezclas acuosas de los mismos, son típicamente materiales inestables
que, si no están emulsificados, se separan con facilidad en las
fases oleosa y acuosa, que se puede separar además en fases solubles
e insolubles. La pérdida de materiales en la disolución da como
resultado una turbidez y la pérdida de la actividad funcional. La
turbidez es irreversible, y el extracto no puede clarificarse por
calentamiento, dilución o adición de tensioactivos, ni disolventes
ni pH. Los intentos de clarificar los extractos mediante filtración
dieron como resultado una pérdida de la actividad funcional. La
inestabilidad de los extractos de avena tiene una utilidad limitada
en aplicaciones cosméticas y
médicas.
médicas.
Paton (1995) Cosmetics and Toiletries 110:
63 describe el uso cosmético de extractos de avena y proporciona
información sobre formulaciones cosméticas. El extracto de avena
descrito, OSTAR ARRIVEEN^{TM}, se produce a partir de avena
mediante un procedimiento de perlado mediante el cual se obtiene el
salvado de avena, que entonces se extrajo con un disolvente. Se usó
carbón vegetal en el procedimiento para clarificar la preparación.
El producto es típicamente un extracto bifásico no homogéneo de
color marrón oscuro. La utilidad de este producto estaba limitada
por la inestabilidad, dando como resultado un rendimiento variable.
El producto no podía ser esterilizado, dando como resultado una
alta carga microbiana, alta debido a un salvado de avena no horneado
y no estabilizado.
Collins y col., US5.169.660 describen la
preparación de salvado a partir de granos de cereal usando una
extracción alcohólica acuosa (83% p/p) y la recuperación de los
subproductos en bruto a partir del residuo mediante cromatografía
de intercambio iónico. El procedimiento descrito no usa un
pretratamiento de pH ni una membrana de filtración, lo que, por
tanto, da como resultado sólo pequeñas cantidades de subproducto
recuperadas a partir del residuo. No se describe su utilidad en
aplicaciones cosméticas, y no se facilitan las reivindicaciones
farmacéuticas.
Collins in Oats: Chemistry and technology
(1986), ed. Webster AACC, St. Paul, MN, págs.
227-286 describe un compuesto de avena de
estructura fenólica, su incidencia y su función fitológica. Los
procedimientos de extracción de estos compuestos y su utilidad
potencial en los campos de uso cosmético y médico no se
revelaron.
Onitsuka y col., US5.716.605 describen el
uso de extractos glucólicos de avena para el tratamiento y cuidado
del cabello y el cuero cabelludo. El procedimiento de extracción
descrito es diferente al procedimiento de la presente
invención.
Cioca y col., US5.552.135 describen
composiciones protectoras solares mejoradas que incluyen extractos
de plantas cereales. La extracción primaria se realiza con
cloroformo o etanol, y se trata adicionalmente con alcohol
adicional tras una concentración por evaporación.
Hammonds y col., PCT/US97/10724 describen
materiales laminares fibrosos que contienen extractos de avena para
proporcionar un efecto suavizante sobre la piel del usuario. Los
extractos de avena reivindicados se realizan tratando la avena con
agentes de extracción mediante procedimientos conocidos por los
expertos en la materia. Los procedimientos de preparación de los
extractos de avena no se describen; el producto descrito usó
concentraciones específicas de OSTAR ARRIVEEN^{TM} en el modo
preferible.
Zimmerman US5.888.521 describe
composiciones para uso tópico formadas por un ácido
hidroxicarboxílico y extracto de avena, y también trata de los
procedimientos para incrementar la tasa de descamación de la piel.
Los procedimientos para preparar los extractos de avena no están
descritos; el producto descrito usó concentraciones específicas de
OSTAR ARRIVEEN^{TM} en el modo preferible.
Roger y col., US5.026.548 describen un
tensioactivo fosfolipídico para su uso como agente reductor de la
viscosidad en el chocolate, o un emulsificante, tensioactivo o
estabilizante de la espuma en la industria alimentaria y otras
insdustrias se produce extrayendo avena usando un alcohol tal como
etanol o propanol, extrayendo el extracto alcohólico con metanol y
evaporando el metanol.
Targan US5.468.491 describe un
procedimiento para producir un jarabe de avena acuoso que implica
una digestión enzimática, un cocinado, una filtración a través de
un lecho de avena, y una concentración para producir un extracto
compuesto por un 80% de azúcares y un 20% de agua. La utilidad se
expresa como saborizante, colorante, edulcorante y/o texturizante.
La composición es diferente al presente extracto de avena
líquida.
Rouanet y col., PCT/FR98/00826 describen
un procedimiento para realizar una preparación sólida de avena
coloidal blanca que comprende las siguientes etapas: usar semillas
de avena cultivadas; estabilizarlas mediante al menos una operación
mediante la que se inyecta vapor seco, seguida de un enfriamiento
súbito, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente;
puntear y secar; romper y eliminar el salvado; seleccionar las
partículas por tamaños.
Vallet Mas y col., EP0661047 describen la
combinación de antihistamínicos tópicos con polvo de avena sólida
para formar una emulsión para el tratamiento del picor, la reducción
de la inflamación y la facilitación de la extensión sobre la zona
afectada. No se hace ninguna alusión al potencial efecto
antiirritante de los extractos de avena.
Kovacs EP0282002 describe el uso de
combinaciones de ortiga (Urtica) y extractos de avena como
aditivos alimentarios o preparados farmacéuticos. Los
procedimientos para preparar los extractos de avena se describen
como "procedimientos clásicos", y no se proporcionan detalles
sobre su habilitación.
Lawrence US5.573.785 describe un derivado
de avena, acondicionador de la piel y componente cosmético,
producido mediante la dispersión en agua de fibra soluble en agua
compuesta por aproximadamente del 4 al 6 por ciento en peso de
betaglucano, aproximadamente del 1 al 5 por ciento en peso de grasa,
aproximadamente del 80 al 94 por ciento en peso de carbohidratos y
menos del 8 por ciento en peso de proteína. No se proporcionan datos
relativos al efecto antiirritante y reductor del enrojecimiento.
Adicionalmente, la composición es radicalmente diferente. El
documento JP-9118614 desvela una composición para
baño que contiene el extracto de avena (Avena falua Linne) y un
humectante, capaz de mejorar el picor de la piel y el eccema, y
excelente en sus efectos para prevenir la crisis de picón y el
eccema. El extracto de avena se obtiene mediante la extracción de
semillas de Avena fatua Linne con agua y/o un disolvente orgánico
soluble en agua (por ejemplo, etanol), y se usa en una cantidad
obtenida desde 0,0001-1.000 g de polvo bruto de
semilla de Avena fatua Linne por 150-200 litros de
agua de baño.
El documento JP8321380 desvela una composición
de baño capaz de mejorar el prurito o el eccema y de realizar el
cuidado de la piel. La composición de baño comprende un extracto
obtenido mediante la extracción de semillas de Avena fatua Linne
con agua y/o un disolvente polar (por ejemplo, etanol, butanol,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol, una mezcla de
los mismos), y pref. 10-95% en peso de al menos un
tipo de ingrediente oleoso elegido pref. de entre ésteres de ácidos
grasos de glicerol, aceites y grasas, ceras, hidrocarburos, ácidos
grasos superiores, alcoholes superiores, ésteres y aceites de
silicona, y preferiblemente el 0,1-50% en peso de un
tensioactivo no iónico, catiónico, aniónico o anfótero, natural o
sintético.
El documento EP0531735 desvela el uso de Avena
sativa L. en forma de un extracto acuoso que opcionalmente se
somete a una ultrafiltración para la preparación de composiciones
terapéuticas que inhiben la biosíntesis de eicosanoides, y para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con la biosíntesis de
eicosanoides y para la inhibición de procesos inflamatorios.
Dimberg y col. (Ceraeal Chem. 70 (6)
637-641, 1993 describen el aislamiento y la
elucidación estructural de dos avenatramidas pertenecientes a un
grupo de aproximadamente 40 derivados de ácidos
cinamonil-antranílicos. El salvado de avena se
extrajo con etanol acuoso (80%), y el extracto se filtró y se
estudió la composición.
Collins (J. Agric. Food Chem. Vol. 37, nº1,
1989, páginas 61-66) describe brevemente la
existencia, el aislamiento, la estructura, las propiedades
fisicoquímicas y la potencial actividad biológica de las
aventramidas obtenidas a partir de extractos metanólicos de
cáscaras y gruesos de avena. Se usa a una columna de cromatografía
de intercambio aniónico para aislar las avanatramidas. Los usos
comerciales de la ultrafiltración son conocidos por los expertos en
la materia. Los usos incluyen la purificación de agua, el
tratamiento de la leche, y la clarificación de zumos de frutas y
vino. Sin embargo, la ultrafiltración no puede usarse para tratar
extractos de avena sin estabilizar primero el producto mediante una
reducción del pH. El problema es el alto contenido en aceite de los
compuestos de avena.
Existe un procedimiento para la producción de un
extracto de avena que ofrece numerosas ventajas sobre los
procedimientos conocidos para la extracción, y mejora las
propiedades del extracto.
La tinción histológica de pepitas de avena
intactas indicó que los compuestos fenólicos estaban localizados
principalmente en la capa aleurona de la pepita de avena. Esto
implicaba que los preparados enriquecidos de los compuestos
funcionales se podrían realizar mejor a partir del salvado obtenido
mediante procedimientos de molienda o separación del salvado
convencionales. Nos sorprendimos al descubrir que el máximo
rendimiento de las avenantramidas se produjo con la avena entera, y
no con la fracción de salvado.
La presente invención se basa en los
descubrimientos de que (a) la extracción de los ingredientes activos
de la avena puede mejorarse en términos de producción y eficacia, y
adicionalmente (b) los extractos resultantes son estables durantes
periodos de almacenamiento prolongados y pueden concentrarse con
facilidad.
Así, el procedimiento para producir un extracto
de avena que comprende las siguientes etapas:
- a.
- Moler avena entera,
- b.
- Extraer la harina de avena resultante con un disolvente,
- c.
- Ajustar el pH del extracto de avena resultante a < 4,0 (favorablemente, < 3,5)
- d.
- Filtrar a través de membrana (por ejemplo, ultrafiltración) el extracto de avena, a través de una membrana < 10^{4} MWCO
\vskip1.000000\baselineskip
El extracto de avena producido según este
procedimiento es cuantificable en términos de actividad, y puede
darse una seguridad en la calidad certificada del producto. Según la
invención, los extractos alcohólicos acuosos de la avena entera o
de sémola se refinan para proporcionar materiales para su uso en
composiciones cosméticas y farmacéuticas tales como cremas, geles,
polvos, lociones y similares.
El extracto de avena usado en la presente
invención contiene avenantramida (según se define a continuación) a
una concentración de entre 1 y 1.500 ppm de avenantramida, más
preferiblemente, entre 3 y 450 ppm de avenantramida, y aún más
preferiblemente, entre 15 y 150 ppm de avenantramida. En el extracto
de avena también se encuentran otros compuestos, por ejemplo,
compuestos fenólicos, ácidos benzoico y cinámico, flavonas,
flavonoles, chalconas, flavanonas, proantocianidinas, compuestos
aminofenólicos, tocoles y saponinas. Estos compuestos pueden tener
utilidad como, por ejemplo, antioxidantes, protectores solares y
tensioactivos.
El extracto de avena usado en la presente
invención también contiene una cierta cantidad de \beta glucano,
menos del 0,01%, y menos del 0,01% de proteína de un peso molecular
mayor de 10.000 Da.
Preferiblemente, en la etapa d del
procedimiento, la filtración a través de membrana es una
ultrafiltración.
Preferiblemente, se usa la ósmosis inversa para
concentrar adicionalmente y purificar el extracto de avena obtenido
mediante la etapa d.
En la etapa b, el disolvente para extraer la
harina de avena comprende favorablemente agua y un alcohol primario.
El alcohol primario se elige preferiblemente del grupo formado por
etanol, metanol, propanol (n-, iso-), butanol, (n-, iso-, tert-) o
mezclas de los mismos. Se prefiere etanol:agua.
El extracto de avena puede incorporarse en un
disolvente para una fácil manipulación. Por ejemplo, en una forma
de realización preferible, el extracto de avena se incorpora en una
mezcla 1:1 p/p de 1,3-butilenglicol y agua.
El extracto de avena obtenido puede
esterilizarse fácilmente mediante calor, microfiltracion o
irradiación (tras la etapa c o d).
La presente invención trata de composiciones
terapéuticas (farmacéuticas) o cosméticas, en particular, para el
tratamiento de la piel, que pueden formularse como una disolución,
un gel, una loción, una crema, una pomada u otra forma
aceptable.
La composición comprende favorablemente
avenantramida en una concentración de entre 0,01 y 150 ppm, más
preferiblemente entre 0,01 y 50 ppm, incluso más preferiblemente
entre 0,3 y 15 ppm, y aún más preferiblemente entre 1,5 y 4,5
ppm.
La composición terapéutica o cosmética comprende
entre el 0,1 y el 25 por ciento en peso, preferiblemente el 1 y el
10 por ciento, de un extracto de avena que comprende avenantramida
en una concentración, referida al extracto de avena, de entre 1 y
1.500 ppm, preferiblemente 3 y 450 ppm de avenantramida. El extracto
de avena comprendido en la composición se produce preferiblemente
según el procedimiento descrito anteriormente.
La composición también puede contener diversos
ingredientes terapéuticos y/o cosméticos conocidos y convencionales,
siempre que no afecten negativamente a la reducción deseada de la
irritación de la piel. Por ejemplo, pueden incluirse ingredientes
cosméticos tales como alcoholes, grasas y aceites, tensioactivos,
ácidos grasos, siliconas, humectantes, hidratantes, modificadores
de la viscosidad, emulsificantes, estabilizantes, agentes colorantes
y perfumes o fragancias.
La composición puede usarse como producto
cosmético dermatológico, en particular, para su uso en el
tratamiento de la piel sensible y/o enrojecimientos (y/o arrugas de
la piel y/o puntos pigmentados).
Típicamente, las composiciones terapéuticas o
cosméticas según la presente invención se aplican tópicamente sobre
la piel.
El extracto de avena según se especificó
anteriormente se usa para la preparación de una composición
terapéutica dermatológica tópica para el tratamiento de eritema,
prurito, otitis, inflamaciones, irritaciones y/o alergias, que
afecten a la piel.
El uso del extracto de avena para los
respectivos propósitos corresponde a procedimientos para impartir la
respectiva actividad terapéutica a una sustancia mediante la
adición de una cantidad terapéuticamente eficaz del extracto de
avena.
La práctica de la presente invención empleará,
salvo que se indique de otro modo, procedimientos convencionales de
química, química de cereales, química cosmética, farmacia y
bioquímica dentro de la técnica de la materia.
Según se usa en esta memoria descriptiva y en
las reivindicaciones anexas, las formas en singular "un",
"una" y "el/la" incluyen las alusiones al plural, salvo
que el contenido indique claramente lo contrario. Así, el término
"una avenantramida" puede incluir más de un miembro del grupo
de las avenantramidas.
Para describir la presente invención se emplean
los siguientes términos, y pretenden estar definidos como se indica
a continuación.
Por una "avenantramida", en singular o en
plural, se entiende un miembro de un grupo de más de 36 derivados
del ácido antranílico que aparecen de forma natural en la avena, y
son únicos de los granos de cereal. La nomenclatura sigue la
convención descrita en Oats: Chemistry and technology (1986), Ed.
Webster AACC, St. Paul, MN, págs. 227-286, con
compuestos específicos de avenantramida con el prefijo "AF"
seguido por un número, por ejemplo, AF-1,
AF-2 y AF-6, según se ilustra en la
figura 1, a continuación.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Por "harina de avena" se entiende el
producto de la trituración o la molienda de avena desnuda (sin
cáscara) o de sémola de avena.
Por "salvado de avena" se entiende el
producto de la trituración de la sémola de avena o de tortas de
avena, y la separación de la harina de avena resultante mediante
tamizado, cribado y/u otros medios adecuados, en fracciones tales
que la fracción de salvado de avena no es más del 50% del material
de partida, y tiene un contenido total en \beta glucano de al
menos el 5,5% (en función del peso seco), y un contenido total en
fibra alimentaria de al menos el 16,0%.
Por "polvo de harina" se entiende el
producto de la trituración de la sémola de avena o de tortas de
avena, y la separación de la harina de avena resultante mediante
tamizado, cribado y/u otros medios adecuados, en fracciones tales
que el 100% del polvo pase a través de un tamiz de 100 de luz de
malla.
Por "ultrafiltración (UF)" se entiende el
proceso de filtración tangencial mediante el cual los solutos son
retenidos por una membrana, cuyos parámetros se basan en el peso
molecular.
Por "ósmosis inversa (OI)" se entiende el
proceso de filtración tangencial mediante el cual el agua y/o un
disolvente de bajo peso molecular, por ejemplo el etanol, pasan a
través de una membrana, concentrando así el retenido.
Por "filtración a través de membrana (FM)"
se entiende el proceso de filtración mediante el cual los solutos
son retenidos por una membrana, cuyos parámetros se basan en el peso
molecular. La UF y la OI son ejemplos de FM.
Por "corte por peso molecular (MWCO)" se
entiende que por encima de un MWCO especificado, la membrana
retendrá la mayoría de las especies de ese peso molecular.
Por "permeado" se entiende el fluido que
contiene los solutos que pasan a través de la membrana de UF/OI.
Por "retenido" se entiende el fluido que
contiene los solutos que son retenidos por la membrana de UF/OI.
Por "flujo" se entiende la tasa de
filtración volumétrica (tasa de flujo) a través de un área de
membrana dada por unidad de tiempo. Las unidades son generalmente
litros por metro cuadrado por hora (LMH).
Por "diafiltración" se entiende el
procedimiento eficaz para recuperar solutos (< MWCO) a bajas
concentraciones a partir de la disolución, mediante la adición de
disolvente nuevo a una tasa igual a la tasa de UF. A un volumen
constante, los solutos del permeado son eliminados del retenido. La
tasa de recuperación es función de la tasa de UF, y es
independiente de la concentración de los solutos del permeado.
Por "contaminación de la membrana" o
"polarización de la concentración" se entiende la acumulación
de material absorbido o retenido sobre la superficie de la
membrana.
Por "concentración" se entiende la
acumulación de solutos del permeado rechazados sobre la
membrana.
Por "porcentaje de recuperación" se
entiende la cantidad de soluto deseada como un porcentaje de la
cantidad presente en la corriente de alimentación.
Puede prepararse un extracto intermedio de avena
mediante la molienda de avena entera, la extracción de la harina de
avena mediante la mezcla con un disolvente, la separación del
extracto intermedio resultante del grano gastado y el ajuste del pH
del extracto intermedio a < 4,0 (preferiblemente < 3,5). El
ajuste del pH conduce a altos rendimientos de avenantramida en el
extracto.
Una vez extraído y acidificado, el extracto
intermedio de avena es estable durante varios meses.
El extracto intermedio se somete a una
filtración a través de membrana, preferiblemente a una
ultrafiltración, mediante la cual se recoge un filtrado de un peso
molecular < 10.000, más preferiblemente < 5.000.
El extracto de avena resultante puede usarse con
propósitos terapéuticos o cosméticos directamente en alcohol.
Alternativamente, puede someterse a un intercambio de disolventes, y
completarse el extracto con un disolvente de elección, incluyendo,
pero no limitándose, por ejemplo, a butilenglicol, pentilenglicol,
propilenglicol, glicerina, mezclas de estos disolventes y
combinaciones de estos disolventes o mezclas de disolventes con
agua.
El extracto de avena resultante se formula
fácilmente como una disolución, un gel, una loción, una crema, una
pomada u otra forma farmacéuticamente aceptable. Los preparados se
formulan usando procedimientos conocidos por los expertos en la
materia. Para la reducción del eritema, las composiciones deberían
contener aproximadamente 1-3% del extracto de avena
líquido (proporcionado como una disolución de avenantramida
estandarizada de 15 ppm).
Ejemplo de referencia
1
Se trataron y analizaron dos o tres replicados
para cada procedimiento.
Procedimiento. Se trituró sémola de avena
(variedad Hinoat) a través de un molino Willey para pasar a
través de un tamiz de 10 de luz de malla. La harina de avena se
añadió, a una tasa de mezcla de 1:4 (p/v) harina de
avena:disolvente, a una disolución agitada de etanol acuoso al 50%
(v/v) a 40ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y
después se enfrió hasta temperatura ambiente. Entonces la mezcla se
centrifugó a 2.830 g durante siete minutos, y el sobrenadante se
retiró. El sedimento se resuspendió en disolvente nuevo y se
recentrifugó. El sobrenadante se retiró y el sedimento se
resuspendió por tercera vez en disolvente nuevo. Todos los
sobrenadantes se juntaron y se filtraron a través de un filtro de
vidrio sinterizado corriente.
Para mostrar la diferencia entre el
procedimiento (proceso) para producir un extracto de avena que
comprende la etapa de ajustar el pH del extracto a < 4,0, y un
procedimiento que lo realiza sin ajustar el pH, se llevaron a cabo
una serie de pruebas comparativas. Las muestras de prueba se
denominaron UF-B1, UF-B3,
UF-C1, UF-C2 y
UF-C3, respectivamente.
Para las muestras de las series I.D.
UF-B1 (muestras comparativas), el extracto de avena
se aplicó directamente al módulo de ultrafiltración.
Para las muestras de las series
UF-B3, UF-C1, UF-C2
y UF-C3, el pH del extracto se ajustó a 2,5 con
ácido clorhídrico (1 N), y se añadió etanol (\sim1%) para
clarificar la disolución. El extracto amarillo claro se pasó a
través de un filtro de 0,45 \mum (Gelman; Supor DCF) antes de la
ultrafiltración.
Para la ultrafiltración se usó un
bioconcentrador de flujo tangencial
MINI-PLATE^{TM} de Millipore Corporation (10.000
MWCO). La unidad contiene una membrana YM de baja unión a proteínas,
con un área superficial de 108 cm^{2}. La tasa de bombeo fue de
1.000 ml/min, y el flujo fue típicamente de 14 L/m^{2}/h
(LMH).
Los perfiles ponderales se realizaron sobre las
series de muestras con ID UF-B mediante
liofilización durante 72 horas.
Análisis. Se realizó un análisis mediante
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una bomba
Termo Separations Products (TSP) Spectra P4000, un horno en columna
Varian y un detector Waters 991 Photodiode Array (PDA) con los
programas informáticos adjuntos. La columna usada fue una
CSC-Hypersil (5 \mum, 120 A, 0,46 x 25 cm - nº de
serie 039775) a 25ºC. Se usó una monitorización por UV a 330 nm. La
tasa de flujo se estableció a 1,0 ml/min.
Todas las muestras y estándares se prepararon en
etanol:agua (1:1).
Estándar AF-1 (0,1
\mug/\mul): inyectados 5 \mul, tiempo de retención: 23,68
minutos
Estándar AF-2 (0,1
\mug/\mul): inyectados 5 \mul, tiempo de retención: 26,95
minutos
Las fracciones de avenantramida se prepararon en
etanol/agua al 50% (5 ml) y se inyectaron 5 \mul.
La Tabla 1 describe el programa de disolvente de
la HPLC para el análisis de las avenantramidas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados. Como se proporciona en la Tabla 2,
las avenantramidas totales se calcularon y se expresaron como
equivalentes de AF-1, y la eficacia de recuperación
expresada como el porcentaje de recuperación de avenantramidas a
partir del permeado se basa en el total de avenantramidas.
\vskip1.000000\baselineskip
- Notas:
- 1. Valores basados en equivalentes de AF-1
- \quad
- 2. Los porcentajes de recuperaciones de avenantramida a partir de la fracción de permeado para las {}\hskip0,25cm series C se dan como un intervalo desde los valores de UF-C1, C2 y C3 no pertenecen a la {}\hskip0,3cm presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- No se ha observado formación de turbidez en ninguno de los extractos de permeado de avena producidos hasta la fecha.
- 2.
- La eficacia de la extracción de la avenantramida es > 75%, más típicamente del 85-100%.
- 3.
- El extracto de avena puede concentrarse hasta 50 veces sin que se produzca una precipitación.
- 4.
- El extracto de avena tiene poco o ningún recuento bacteriano debido a que la corriente de alimentación del permeado ya era estéril antes de la concentración.
- 5.
- El extracto del permeado de avena tiene un color amarillo limpio y claro, con una vida de almacenamiento de más de 12 meses.
- 6.
- El extracto de avena tiene un agradable olor a avena.
- 7.
- La fracción de permeado fue fácilmente soluble a pH neutro en etanol/agua al 35-70%.
\newpage
Ejemplo de referencia
2
Procedimiento. Se trituró sémola de avena
(variedad AC Ernie) a través de un molino Willey para pasar a través
de un tamiz de 10 de luz de malla. La harina de avena (1,5 kg) se
añadió a una disolución agitada de etanol acuoso al 50% (v/v)
(6.000 ml) a 40ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos
y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Entonces la mezcla
se centrifugó a 2.830 g durante siete minutos, y el sobrenadante se
retiró. El sedimento se resuspendió en disolvente nuevo (3.000 ml) y
se recentrifugó. El sobrenadante se retiró y el sedimento se
resuspendió por tercera vez en disolvente nuevo (3.000 ml). Todos
los sobrenadantes se juntaron y se filtraron a través de un filtro
de vidrio sinterizado corriente. El pH del extracto se ajustó a pH
3,5 con ácido clorhídrico (1 M), y se añadió etanol (\sim1%) para
clarificar la disolución. El extracto amarillo pálido se pasó a
través de un filtro de 0,45 \mum (Gelman; Supor DCF) y se completó
hasta 12.000 ml antes de la ultrafiltración.
El extracto se ultrafiltró a temperatura
ambiente a través de una membrana modificada
T-screen PES (Omega)
(0,09 m^{2}; 5.000 MWCO, Pall Filtron) usando una unidad Pall Corporation CENTRASETTE^{TM}. Las tasas de flujo variaron desde 20-25 (LMH). El pH del permeado resultante se retroajustó a 6,5 con hidróxido potásico acuoso (5 M).
(0,09 m^{2}; 5.000 MWCO, Pall Filtron) usando una unidad Pall Corporation CENTRASETTE^{TM}. Las tasas de flujo variaron desde 20-25 (LMH). El pH del permeado resultante se retroajustó a 6,5 con hidróxido potásico acuoso (5 M).
Se evaporó a sequedad una alícuota de 200 ml
bajo presión reducida, y se completó hasta 10 ml con etanol acuoso
1:1 (v/v). La disolución se aplicó a una columna abierta calibrada
que contenía 100 ml de gel cromatográfico LH-20 (AP
Biotech, Suecia) preequilibrado con etanol:agua:ácido acético
(40:59:1). La columna se lavó con 2 Vb de disolvente, y la fracción
resultante se descartó. Las avenantramidas eluyeron desde la columna
con 2 volúmenes de lecho de acetona acuosa al 80%. La muestra se
evaporó a sequedad bajo presión reducida y se completó con etanol
acuoso 1:1 (5 ml). La muestra se filtró a través de un filtro de
0,45 \mum en un vial con tapón de rosca para el análisis por
HPLC.
Análisis por HPLC. Se realizó un análisis del
total de avenantramidas usando un sistema de suministro de
disolventes Termo Separations Products (TSP) y un programa
informático de recogida de datos de Hewlett Packard (HP) en una
columna C18 CSC HYPERSIL^{TM} (250 x 4,6 mm, 120 \ring{A}, 3
\mum). Se usó un detector en matriz de fotodiodos (PDA) HP que
supervisa desde 190-400 nm, y específicamente a 340
nm, para detectar todas las avenantramidas. Todos los picos se
integraron usando los tiempos de retención relativos a un estándar
AF-1 auténtico (obtenido de Agriculture and
Agri-Food Canada, ECORC, Ottawa, Canadá). El sistema
disolvente consistió en acetonitrilo, agua y ácido acético acuoso
al 5%, según se muestra en la Tabla 3.
Para completar la formulación del producto se
concentraron a sequedad bajo presión reducida 3.382 ml de la
corriente de alimentación del permeado, y se completaron hasta 2.000
ml (1,3-butilenglicol acuoso al 90%) y se añadió
fenoxietanol al 0,3% (p/p). La disolución se filtró a través de un
filtro de 0,45 \mum (Whatman) antes del empaquetamiento. El
extracto de avena terminado contiene 10 ppm de avenantramidas
totales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Se llevaron a cabo pruebas cutáneas en
voluntarios varones y mujeres sanos.
- a.
- de 18 a 60 años de edad;
- b.
- de piel blanca, con tipos de piel I-III, determinados mediante las siguientes directrices:
- I
- siempre se quema con facilidad; nunca se broncea (sensible)
- II
- siempre se quema con facilidad; se broncea mínimamente (sensible)
- III
- se quema moderadamente; se broncea gradualmente (normal)
- IV
- se quema mínimamente; siempre se broncea bien (normal)
- V
- rara vez se quema; se broncea profusamente (insensible)
- VI
- nunca se quema; profundamente pigmentada (insensible)
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguieron los siguientes criterios de
exclusión:
- a.
- sujetos con un historial de respuesta anormal a la luz solar;
- b.
- sujetos que muestran actualmente quemaduras solares, bronceado o incluso un color de piel que podría confundirse con una reacción al material de la prueba o que podría interferir en la evaluación de los resultados de la prueba;
- c.
- mujeres embarazadas o en periodo de lactancia;
- d.
- sujetos que toman una medicación que podría producir una respuesta anormal a la luz solar o interferir con los resultados de la prueba;
- e.
- sujetos que usan regularmente aparatos de bronceado por UVA; o
- f.
- sujetos que muestran cualquier alteración cutánea visible que podría considerarse que afecte al propósito o la integridad del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se eligieron para participar nueve (9) sujetos
que cumplían estos criterios de inclusión.
Se usó un simulador solar de arco de xenón
(Solar Light Source, Philadelphia, PA) como fuente de luz
ultravioleta. Se utilizó un espectro de emisión continua en el
intervalo de UV (290-400 nanómetros) durante el
transcurso de este procedimiento de prueba. La salida de la lámpara
se midió con un medidor de intensidad UV (modelo PMA2100), con el
adecuado detector conectado.
Se usó un Minolta CHROMA METER^{TM}
CR-300 (Minolta Corporation Ltd., Osaka, Japón) para
medir los niveles de eritema. El valor a* del sistema de notación
de color L*a*b* es indicativo de cambios de color en el eje de
color rojo-verde. Cuanto mayor sea el valor, más
intensamente rojo es el objeto en evaluación. Por lo tanto, el
valor a* se usó como una medida del enrojecimiento (eritema) de la
superficie de la piel. Un aumento en los valores de a* se considera
indicativo de un eritema aumentado.
En el día 1 se determinó la dosis de eritema
mínima (DEM) para cada sujeto mediante una secuencia progresiva de
exposiciones cronometradas a luz UV, cada una de las cuales se
graduó en incrementos del 25% sobre la del sitio anterior. Una DEM
se define como el intervalo de tiempo o la dosis de irradiación con
luz UV suficientes para producir un mínimo eritema perceptible
sobre la piel no tratada.
En el día 2 los sujetos volvieron al laboratorio
aproximadamente 24 horas después de la irradiación para la
determinación de sus DEM. Los sitios se evaluaron para comprobar el
eritema según los siguientes criterios de puntuación visual:
- \quad
- 0 = negativo, sin reacción visible
- \quad
- 0,5 = eritema mínimo
- \quad
- 1,0 = eritema definido
- \quad
- 2,0 = eritema moderado
- \quad
- 3,0 = eritema grave
Un técnico dibujó siete zonas de prueba de 2,54
cm x 3,81 cm en la espalda de cada sujeto, entre la cintura
escapular y la cintura pélvica, lateral a la línea media, con un
lápiz marcador quirúrgico. Se designaron seis sitios de prueba para
los materiales de ensayo y uno para el control sin tratar
irradiado.
Entonces los sitios se expusieron a luz UV a 1,5
veces los valores DEM predeterminados.
\newpage
En el día 3, aproximadamente 24 horas después de
la irradiación, un técnico capacitado evaluó el eritema y lo puntuó
visualmente usando los criterios descritos anteriormente. También se
tomaron las lecturas del valor a* en la línea base con el Minolta
CHROMA METER^{TM}. Se tomaron y promediaron tres lecturas
consecutivas del cromámetro.
Se aplicaron aproximadamente 0,2 ml del producto
de prueba en el lugar de prueba adecuado. Aproximadamente 4 horas
después de la aplicación del producto, los sitios de prueba se
puntuaron visualmente y se tomaron lecturas con el cromámetro
Minolta.
En el día 4 los sujetos volvieron a la clínica
aproximadamente 24 horas después de la aplicación del producto. Los
7 sitios se evaluaron de nuevo para comprobar el eritema usando
tanto el sistema de graduación visual como el Minolta CHROMA
METER^{TM}.
Los resultados se sometieron a un análisis
estadístico usando la prueba de la t (dependiente) para
determinar si se observaba alguna diferencia significativa en la
lectura media del valor a* del cromámetro con respecto a la línea
base (24 horas tras la irradiación) a las 4 horas tras el
tratamiento y las 24 horas tras el tratamiento, para cada sitio de
prueba. Se observó significación estadística si p \leq 0,05.
Las disoluciones del producto de prueba estaban
formadas por extracto de avena en butilenglicol:agua 1:1 p/p
ajustado a la concentración requerida (ppm) de avenantramida.
Los resultados de las pruebas del extracto de
avena en voluntarios humanos se muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Nota: * denota una diferencia estadísticamente significativa con respecto a las lecturas de la línea base.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas indicaron que los extractos de avena
eran eficaces para reducir el eritema. Las cinéticas de la
dosis-respuesta indicaron que entre 0,03 y 0,3 ppm
la relación entre la dosis y la respuesta era lineal. La respuesta
máxima se obtuvo a > 0,3 ppm de avenantramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
Además del Ejemplo 2, el permeado (270 ml) se
evaporó bajo presión reducida y se completó hasta 10 ml con etanol
acuoso 1:1 (v/v). La disolución se aplicó a una columna
LH-20 (100 ml) preequilibrada con etanol:agua:ácido
acético (40:59:1). La columna se lavó con 2 Vb de disolvente, y la
fracción resultante se descartó. Las avenantramidas eluyeron desde
la columna con dos volúmenes de lecho de acetona acuosa al 80%. La
muestra se evaporó a sequedad bajo presión reducida y después se
redisolvió con 100 ml de butilenglicol acuoso al 90%. La disolución
se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum (Whatman Inc.) antes
del empaquetamiento. La fracción terminada y aislada de
avenantramida contenía 15 ppm de avenantramidas totales.
Los resultados de la prueba con la fracción de
avenantramida aislada, el extracto de avena y el control sin tratar
se muestran en la Tabla 5.
- \quad
- Nota: * denota una diferencia estadísticamente significativa con respecto a las lecturas de la línea base.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
Se realizó una cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) para las avenantramidas totales usando un sistema
de suministro de disolvente binario Beckman usando el programa
informático analítico 32 KARAT^{TM} para Microsoft WINDOWS
NT^{TM} (Beckman Coulter Inc.). Las avenantramidas se separaron en
una columna CSC ODS HYPERSIL^{TM} (250 x 4,6 mm, 120 \ring{A},
3 \mum) usando una columna de seguridad C18 (Supelco:
Sigma-Aldrich Corporation) a 22ºC. Se usó un
detector en matriz de fotodiodos (PDA) Beckman que monitoriza desde
210-400 nm, y específicamente a 330 nm, para
detectar todas las avenantramidas. Los picos de las tres
avenantramidas principales, AF-1,
AF-2 y AF-6, se integraron usando
los tiempos de retención y los datos de los espectros relativos a
estándares auténticos sintetizados por Dragoco Gernerding & Co.
AG.
Los extractos se diluyeron en porciones iguales
con agua destilada y se almacenaron a 4ºC en viales de muestra
ámbar antes del análisis. Se inyectaron veinte (alícuotas de 20
\mul) por triplicado. El sistema de disolvente de la HPLC, que
estaba formado por acetonitrilo y ácido fosfórico acuoso 0,01 M, se
muestra en la Tabla 6.
Ejemplo de referencia
6
Procedimiento. Se congeló avena sin cáscara, 500
kg (variedad NO141-1) hasta el día siguiente a
-18ºC. El grano congelado se trituró mediante un FITZ MILL®
COMMINUTO® (The Fitzpatrick Company Elmhurst, Illinois) equipado
con un tamiz de 0,3175 cm para producir una harina de avena grosera
(el 100% pasó a través de una luz de malla de 10, y < 10% pasó a
través de un tamiz con una luz de malla de 100).
La harina se dispersó vigorosamente en 1.500 kg
de etanol al 50% (p/p) a 20ºC y se mezcló durante
2-16 horas. La suspensión resultante se centrifugó
mediante un decantador centrífugo (Westphalia Separator). El pH del
sobrenadante se ajustó a pH 2,8 \pm 0,5 con ácido clorhídrico
(17,5% p/p) y se agitó durante una hora.
Entonces el extracto se sometió a una
ultrafiltración usando una membrana en espiral de 5.000 MWCO (21,4
m^{2}, Synder Filtration, Vacaville, CA).
A continuación el permeado estéril se concentró
usando una membrana de filtración por ósmosis inversa (OI)
(15 m^{3} Film Tec Corporation, Minneápolis, MN). Antes de la concentración por OI el pH se ajustó a pH 6 \pm 0,5. Tras la concentración, el extracto de avena resultante tenía una concentración de avenantramida de entre 200 y 1.500 ppm. Se encontró que este extracto era estable durante más de cuatro meses sin ninguna pérdida de actividad, claridad u otros parámetros mensurables de la calidad del producto.
(15 m^{3} Film Tec Corporation, Minneápolis, MN). Antes de la concentración por OI el pH se ajustó a pH 6 \pm 0,5. Tras la concentración, el extracto de avena resultante tenía una concentración de avenantramida de entre 200 y 1.500 ppm. Se encontró que este extracto era estable durante más de cuatro meses sin ninguna pérdida de actividad, claridad u otros parámetros mensurables de la calidad del producto.
El extracto alto en avenantramida se usó como
disolución de almacenamiento para su uso directo en formulaciones
terapéuticas o cosméticas, o alternativamente, se remplazó el
etanol:agua por un disolvente alternativo, por ejemplo,
butilenglicol:agua o glicerina:agua.
Se preparó una disolución diluyente tomando >
90% del volumen final requerido de butilenglicol:agua (50% p/p), a
la que se añadió el volumen calculado del concentrado de extracto de
avena. El volumen requerido del concentrado se calcula fácilmente a
partir de los valores de la concentración del concentrado de
avenantramida junto con la concentración y el volumen final
deseados. El extracto de avena se ha formulado en butilenglicol:agua
a unas concentraciones de avenantramida en el intervalo de
15-200 ppm de avenantramida.
El producto se mezcló exhaustivamente y después
se calentó a 70ºC. Entonces el producto se pasó a través de un
evaporador (Pfaudler, Inc. Wiped Film Evaporator) para eliminar el
etanol. Se comprobó el etanol residual usando técnicas estándar de
cromatografía de gases (GC). Tras el paso a través del evaporador,
se verificó la proporción de butilenglicol:agua y se realizaron
ajustes para tener en cuenta cualquier pérdida de agua en el
evaporador. Para el uso cosmético y terapéutico, el pH del producto
se ajustó a pH 6,0-7,5.
Finalmente, se añadió al producto el conservante
2-fenoxietanol (0,3% p/p). El producto se esterilizó
mediante una filtración a través de membrana. Entonces se analizó
el contenido en avenantramida del producto y se confirmó que
cumplía con las deseadas especificaciones del producto.
Se preparó una disolución diluyente tomando >
90% del volumen final requerido de glicerina:agua (> 30% p/p), a
la que se añadió el volumen calculado del concentrado de extracto de
avena. El volumen requerido del concentrado se calcula fácilmente a
partir de los valores de la concentración del concentrado de
avenantramida junto con la concentración y el volumen final
deseados. El extracto de avena se ha formulado en glicerina:agua a
unas concentraciones de avenantramida en el intervalo de
15-250 ppm de avenantramida.
El producto se mezcló exhaustivamente y después
se calentó a 70ºC. Entonces el producto se pasó a través de un
evaporador (Pfaudler Wiped Film Evaporator) para eliminar el etanol.
Se comprobó el etanol residual usando técnicas estándar de
cromatografía de gases. Tras el paso a través del evaporador, se
verificó la proporción de glicerina:agua y se realizaron ajustes
para tener en cuenta cualquier pérdida de agua en el evaporador.
Para el uso cosmético y terapéutico, el pH del producto se ajustó a
pH 6,0-7,5. Para el uso alimenticio
funcional/nutracéutico, el pH del producto se ajustó a pH 4,0.
Finalmente, se añadió al producto el sistema
conservante formado por sorbato potásico (0,1% p/p) y benzoato
sódico (0,1% p/p). Entonces se analizó el contenido en avenantramida
del producto y se confirmó que cumplía con las deseadas
especificaciones del producto.
Ejemplo de referencia
9
La Tabla 7 presenta un ejemplo de una fórmula de
un champú terapéutico, con las cantidades proporcionadas expresadas
como porcentaje en peso.
Añadir los ingredientes de la fase A, uno cada
vez, con agitación del medio a temperatura ambiente. Asegurarse de
que cada ingrediente está disuelto antes de añadir el siguiente. La
disolución debería estar clara antes de ir a la fase B. En la fase
B, añadir los ingredientes, uno cada vez, a la fase A, con mezcla.
Añadir los ingredientes de la fase C, uno cada vez, a la fase AB
mezclada. Ajustar el pH con una disolución de ácido cítrico al 50%
hasta que el pH sea de 6,5.
Para su uso, el producto puede aplicarse
directamente sobre el animal, o alternativamente, mezclarse con agua
en un recipiente adecuado y aplicarse al animal con una esponja. El
producto se aclara fácilmente, asegurando que todo el tensioactivo
es eliminado tras el baño.
El champú completado redujo eficazmente el
prurito en animales. Además, el champú redujo la pérdida de pelo y
la descamación.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 8 presenta un ejemplo de una fórmula
limpiadora farmacéutica, con las cantidades proporcionadas
expresadas como porcentaje en peso.
Los ingredientes se añadieron, uno cada vez, a
un recipiente de mezcla con agitación. Asegurarse de que cada
ingrediente está disuelto antes de añadir el siguiente. El pH del
producto terminado se ajustó a 4,0 usando ácido málico al 50%.
El producto es para su uso en la limpieza de los
oídos de perros y sus cachorros y gatos y sus cachorros.
Para limpiar el oído, llenar el canal con el
limpiador, darle la vuelta al pabellón auricular y masajear. Tomar
una bola de algodón y eliminar exhaustivamente el exudado y secar la
porción accesible del canal. Repetir diariamente hasta que el oído
esté limpio y tratar semanalmente después o según indique el
veterinario.
Los resultados del estudio clínico probaron que
el producto es superior para reducir el enrojecimiento relacionado
con la otitis y para reducir eficazmente la irritación, favoreciendo
la curación del animal.
Claims (4)
1. Composición terapéutica o cosmética para el
tratamiento de la piel que comprende entre el 0,1 y el 25% en peso,
preferiblemente el 1 y el 10%, de un extracto de avena que comprende
avenantramida en una concentración, relativa al extracto de avena,
de entre 1 y 1500 ppm, y en la que el extracto de avena contiene
menos del 0,01% de \beta glucano y menos del 0,01% de proteína de
un peso molecular mayor de 10.000 Da.
2. Composición terapéutica o cosmética según la
reivindicación 1, caracterizada porque el extracto de avena
comprende avenantramida en una concentración, referida al extracto
de avena, de entre 3 y 45 ppm.
3. Uso de un extracto de avena que contiene
avenantramida en una concentración de entre 1 y 1500 ppm y menos
del 0,01% de \beta glucano y menos del 0,01% de proteína de un
peso molecular mayor de 10.000 Da, para la preparación de una
composición terapéutica dermatológica tópica para el tratamiento de
eritema, prurito, otitis, inflamaciones, irritaciones y/o alergias
que afecten a la piel.
4. Uso de una composición según la
reivindicación 1 como un producto cosmético dermatológico, en
particular, para su uso en el tratamiento de la piel sensible y/o
enrojecimiento.
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