JP4546596B2 - ステロールエステルの添加による生物学的液体の安定化 - Google Patents
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Description
本発明は、生物学的液体、特に凍結乾燥およびその後の再構成によって得られる生物学的液体、の長期間の安定化のためのステロールエステルの使用に関する。
【0002】
生物学的液体を使用するすべての研究において、特に生物学的液体に対してまたは生物学的液体によって光学的に評価される調査が実施される研究において、混濁の問題それ自体が提起される。この混濁の原因は、必ずしも検出することができるとは限らないが、しばしばそれは、溶液からの蛋白質または脂質の沈澱である。さらに、これらの不安定性の原因は、水−不溶性リン脂質を含有するためにそれ自体が凝集する傾向を有する体液中に存在するリポ蛋白質巨大分子である。
【0003】
不安定な蛋白質溶液を貯蔵する場合、混濁の発生または容器壁上の蛋白質の吸着が同様に起こり得、これらの製品の品質をかなり損傷する。
上述した不安定性は、さらに生物学的液体を安定化のために凍結乾燥する場合に増加する。生物学的液体の例は、ヒトまたは動物源の血清、血漿、脳脊髄液、胸膜滲出液または腹水である。
本発明の意義の範囲内において、このような生物学的液体は、また当業者にそれ自体知られている人工的または天然の液体マトリックス(例えば血清またはリン酸塩−緩衝NaCl溶液)および一部分遺伝子工学によって製造することのできる添加した生物学的物質から形成された合成組成物の溶液であることもできる。
【0004】
このような合成組成物の溶液は、しばしば対照または標準血清として使用される。
対照血清は、場合によっては修正されているが血清様組成を有するヒトまたは動物源の平均血清として理解され、これらの対照血清は、既知の濃度の血清成分、例えば蛋白質、酵素、酵素的に測定できる基質および電解質を含有し、これらの血清成分に対する測定法の対照に適している。
【0005】
例えば酵素またはリポ蛋白質のような不安定な成分の保存寿命を保証するために、生物学的液体を凍結乾燥した形態でおよび/または低温度、好ましくは−18℃以下の温度で貯蔵することができる。凍結乾燥の望ましくない副作用は、特にリポ蛋白質の溶解度挙動の変化によって対照血清の再構成後に起こる混濁である。これらの混濁は、しばしば、分光測定法を妨害するため、例えば試料ブランク値がさらに必要である。
問題はしばしば混濁のために起こるので、除去における多数の試みが既に行われている。しかしながら、たとえ溶液が既に見出されたとしても、これらは、これまでのところ本質的に厳密に限定された適用範囲および条件に制限される。
【0006】
DE−P 31 07 060は、有機非糖様物質、例えばメタノール、アラニン、トリエチレングリコール、バリン、酢酸塩、乳酸塩または2−ヒドロキシメチル酪酸ナトリウムの添加を記載している。このような添加は、例えば、アラニンおよびメチル酪酸塩の場合においては、酵素反応の妨害を生ずる。
メタノールの添加は、一般に健康に有害である。酢酸ナトリウムを使用する場合は、対照血清はもはや、電解質測定のための普遍的な対照血清として使用することはできない。アンモニウム化合物の添加は、尿素測定を妨害する。他の物質は、一般的な試験妨害を起こし得る。
【0007】
プロリンおよびデスオキシコール酸ナトリウムの添加によって混濁を回避する他の方法は、以前にDE−A 33 29 952に記載されている。しかしながら、この添加はそれが例えば蛋白質分離中人工産物を生じ、例えばクレアチニンの測定におけるトリクロロ酢酸による脱蛋白を困難にするという不利点を有している。
それ故に本発明は、生物学的液体の長期間の安定化のために一般的に使用し得る方法を見出すという目的に基づく。
【0008】
意外にも、生物学的体液へのステロールエステルの添加によって、リポ蛋白質の存在下においてさえも安定化を達成することが可能であった。ステロールエステルで処理したリポ蛋白質含有体液の凍結乾燥後でさえも、溶解後透明な生成物が得られる。
意外にもまた、混濁する傾向があるかまたは蛋白質が容易に容器壁上に吸着される不安定な蛋白質溶液が、ステロールエステルの添加によって安定化されることが見出された。
【0009】
意外にもさらに、特にステロールエステルを凍結乾燥前に対照血清に添加する場合は、混濁度の低いより均質な再構成した対照血清が製造されることが見出された。結果として、血清が全体としてより均質であるばかりでなく、また、対照血清中に含有されているパラメーターの濃度および活性測定の精度が改善される、すなわち、言明された理論値の再現が、品質対照血清の使用者によって容易である。
ステロールエステルは一般に3β−位置にヒドロキシ基を有する物質(ゴナン誘導体)のステロイド級に属する。有意な相違は、17(20)位に結合している側鎖に存在する。ステロールは大きな級である(Beyer等(1981), Lehrbuch der organischen Chemie[Textbook of Organic Chemistry], 649−664頁“Steroids")。この級の種々の代表的ステロール(例えばビタミンD3、エストロン、コレステロールおよびスチグマステロール)を使用して実施した実験は、一般的な適応性が保証されることを示す。コレステロールの誘導体が特に有利である。
【0010】
さらに、本発明によるステロールエステルは、ジカルボン酸を経てカップリングされたポリエチレングリコール基を有している。原則的に、二官能反応性は本発明による機能に本質的に決定的に重要なので、すべての既知のジカルボン酸を使用することができる。次のジカルボン酸を有利に使用することができる:コハク酸、アジピン酸、セバシン酸。
PEG基は、基本的にはまたステロールエステルの溶解性を保証しなければならず、そのため当業者は、必要に応じて実験によって最適の長さを容易に決定することができる。経験により、次の鎖の長さが有利である:ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール900またはポリエチレングリコール3000。
【0011】
有利には比濁測定法において測定した混濁挙動が、安定化作用の目安として役立つ。当業者にとり、本発明によって他の相当する方法を使用することは容易である。
すなわち本発明は、生物学的液体を安定化する方法およびこの方法で安定化された液体に関する。
【0012】
生物学的液体の長期間の安定化のために、一般式I
R1-O-(0)C-R2-C(O)-O-[CH2-CH2-O]n-CH2-CH2-OH (式I)
(式中、
nは、1〜200であり、そして
R1は、ステロールであり、
R2は、少なくとも1個の炭素原子がN、SまたはOによって置換されていてもよい4〜8個のC原子を有する脂肪族または芳香族環、または0〜12個のC原子を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖である)
のステロールエステルを使用するのが好ましい、特にR1が一般式II
【化2】
(式中、
R4およびR5は、Hまたは−CH3であることができ、
R6は、1〜12個のC原子を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖、−OHまたは=O基であり、
環A、B、CおよびDは、それぞれ、飽和であるか不飽和であるか、または芳香族性であり、
そしてR4=−C(19)H3である場合は、環BはC(9)とC(10)との間で開環してC(10)とC(19)との間に二重結合を形成していてもよい)
の化合物であるステロールエステルを使用することが好ましい。
【0013】
ステロール基がコレステロール、ビタミンD3、シグマステロールまたはエストロンから選択されたものであるステロールエステルを使用することが、非常に特に好ましい。
有利には、ステロールエステルは生物学的液体中の濃度が0.05〜5重量%、好ましくは0.1〜3重量%、特に好ましくは0.5〜1.5重量%であるような濃度で加えられる。
好ましくは生物学的液体は、それ自体当業者に知られている方法により凍結乾燥され、そして使用のために再構成される。
【0014】
生物学的液体はまた、使用するまで凍結、有利には≦−18℃で貯蔵される。
本発明はまた、本質的に天然または人工のマトリックス、少なくとも一種の診断的に関連した物質(分析物)および0.05〜5重量%の濃度の一般式Iのステロールエステルからなる試薬に関する。
本発明による作用を得るために、本発明によるステロールエステルはまた、既知の安定剤、特に洗剤と合することもできる。
特に、ステロールエステルと非イオン性および/または双性イオン性洗剤との組み合わせが有利である。このような組み合わせにおけるステロールエステルの濃度は、有利に低下させることができる。
【0015】
本発明における意義内の生物学的液体は、すでに上述した通りである。
長期間の安定性の概念は、またとりわけ測定方法および分析物に依存する。しかしながら、基本的に安定性は少なくとも6ヶ月、好ましくは少なくとも12ヶ月、特に好ましくは少なくとも18ヶ月である。生物学的液体は、546nmにおいて測定した混濁度が出発液体の混濁度と比較して300%以上増加しない場合は、本発明の意義内で安定であるとして説明される。
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明を説明するものである。
【0016】
【実施例】
実施例 1
健康な供与者からのクエン酸塩添加血漿を、コレステロール−PEG900(Fluka CH-9471 Buchs/Switzerland, Item No.26735)(CP)の種々の濃度で処理し、当業者にそれ自体知られている方法によって凍結乾燥した。
凍結乾燥体の再構成後混濁度を証明するために、ブランク値をBehring比濁計(BNA Dade Behring Marburg GmbH, D-35001 Marburg/Germany)上で測定し、吸光度を546nmで測定した。
【0017】
【表1】
【0018】
実施例 2
ヒトの血清を、コレステロール−PEG900(CP)の種々の濃度で処理し、種々の温度(2〜8℃、−20℃)で貯蔵するかまたは凍結乾燥した。
混濁度を証明するために、ブランク値をBehring比濁計(BNA)上で測定し、吸光度を546nmで測定した。
【0019】
【表2】
Claims (7)
- 生物学的液体を長期間安定化するための一般式I
R1-O-(0)C-R2-C(O)-O-[CH2-CH2-O]n-CH2-CH2-OH (式I)
(式中、
nは、1〜200であり、そして
R1は、ステロールであり、
R2は、少なくとも1個の炭素原子がN、SまたはOによって置換されていてもよい4〜8個のC原子を有する脂肪族または芳香族環であるかまたは0〜12個のC原子を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖である)
のステロールエステルの使用。 - R1がコレステロール、ビタミンD3、スチグマステロールおよびエストロンからなる群から選択されたものである請求項1記載の使用。
- ステロールエステルを生物学的液体中の濃度が0.05重量%〜5重量%であるような濃度で加える請求項1記載の使用。
- 生物学的液体を凍結乾燥し、使用するために再構成する請求項1〜4の何れか一項記載の使用。
- 生物学的液体を使用するまで凍結、有利には≦−18℃で貯蔵する請求項1〜4の何れか一項記載の使用。
- 本質的に天然または人工のマトリックス、少なくとも一種の診断的に関連した物質(分析物)および0.05〜5重量%の濃度の請求項1記載の一般式Iのステロールエステルからなる試薬。
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