JP2000186281A - ステロ―ルエステルの添加による生物学的液体の安定化 - Google Patents
ステロ―ルエステルの添加による生物学的液体の安定化Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生物学的液体、例えばヒトまたは動物源の血
清、血漿、脳脊髄液、胸膜滲出液または腹水の安定化と
そのために使用される試薬の提供。 【解決手段】 生物学的液体を長期間安定化するため
に、 R1-O-(0)C-R2-C(O)-O-[CH2-CH2-O]n-CH2-CH2-OH (式Ｉ) （式中、ｎは、１〜２００、Ｒ1は、ステロール、Ｒ
2は、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＳまたはＯによ
って置換されていてもよい４〜８個のＣ原子を有する脂
肪族または芳香族環であるかまたは０〜１２個のＣ原子
を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖である）のステロー
ルエステルを使用することからなる。
清、血漿、脳脊髄液、胸膜滲出液または腹水の安定化と
そのために使用される試薬の提供。 【解決手段】 生物学的液体を長期間安定化するため
に、 R1-O-(0)C-R2-C(O)-O-[CH2-CH2-O]n-CH2-CH2-OH (式Ｉ) （式中、ｎは、１〜２００、Ｒ1は、ステロール、Ｒ
2は、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＳまたはＯによ
って置換されていてもよい４〜８個のＣ原子を有する脂
肪族または芳香族環であるかまたは０〜１２個のＣ原子
を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖である）のステロー
ルエステルを使用することからなる。
Description
【０００１】本発明は、生物学的液体、特に凍結乾燥お
よびその後の再構成によって得られる生物学的液体、の
長期間の安定化のためのステロールエステルの使用に関
する。
よびその後の再構成によって得られる生物学的液体、の
長期間の安定化のためのステロールエステルの使用に関
する。
【０００２】生物学的液体を使用するすべての研究にお
いて、特に生物学的液体に対してまたは生物学的液体に
よって光学的に評価される調査が実施される研究におい
て、混濁の問題それ自体が提起される。この混濁の原因
は、必ずしも検出することができるとは限らないが、し
ばしばそれは、溶液からの蛋白質または脂質の沈澱であ
る。さらに、これらの不安定性の原因は、水−不溶性リ
ン脂質を含有するためにそれ自体が凝集する傾向を有す
る体液中に存在するリポ蛋白質巨大分子である。
いて、特に生物学的液体に対してまたは生物学的液体に
よって光学的に評価される調査が実施される研究におい
て、混濁の問題それ自体が提起される。この混濁の原因
は、必ずしも検出することができるとは限らないが、し
ばしばそれは、溶液からの蛋白質または脂質の沈澱であ
る。さらに、これらの不安定性の原因は、水−不溶性リ
ン脂質を含有するためにそれ自体が凝集する傾向を有す
る体液中に存在するリポ蛋白質巨大分子である。
【０００３】不安定な蛋白質溶液を貯蔵する場合、混濁
の発生または容器壁上の蛋白質の吸着が同様に起こり
得、これらの製品の品質をかなり損傷する。上述した不
安定性は、さらに生物学的液体を安定化のために凍結乾
燥する場合に増加する。生物学的液体の例は、ヒトまた
は動物源の血清、血漿、脳脊髄液、胸膜滲出液または腹
水である。本発明の意義の範囲内において、このような
生物学的液体は、また当業者にそれ自体知られている人
工的または天然の液体マトリックス（例えば血清または
リン酸塩−緩衝ＮａＣｌ溶液）および一部分遺伝子工学
によって製造することのできる添加した生物学的物質か
ら形成された合成組成物の溶液であることもできる。
の発生または容器壁上の蛋白質の吸着が同様に起こり
得、これらの製品の品質をかなり損傷する。上述した不
安定性は、さらに生物学的液体を安定化のために凍結乾
燥する場合に増加する。生物学的液体の例は、ヒトまた
は動物源の血清、血漿、脳脊髄液、胸膜滲出液または腹
水である。本発明の意義の範囲内において、このような
生物学的液体は、また当業者にそれ自体知られている人
工的または天然の液体マトリックス（例えば血清または
リン酸塩−緩衝ＮａＣｌ溶液）および一部分遺伝子工学
によって製造することのできる添加した生物学的物質か
ら形成された合成組成物の溶液であることもできる。
【０００４】このような合成組成物の溶液は、しばしば
対照または標準血清として使用される。対照血清は、場
合によっては修正されているが血清様組成を有するヒト
または動物源の平均血清として理解され、これらの対照
血清は、既知の濃度の血清成分、例えば蛋白質、酵素、
酵素的に測定できる基質および電解質を含有し、これら
の血清成分に対する測定法の対照に適している。
対照または標準血清として使用される。対照血清は、場
合によっては修正されているが血清様組成を有するヒト
または動物源の平均血清として理解され、これらの対照
血清は、既知の濃度の血清成分、例えば蛋白質、酵素、
酵素的に測定できる基質および電解質を含有し、これら
の血清成分に対する測定法の対照に適している。
【０００５】例えば酵素またはリポ蛋白質のような不安
定な成分の保存寿命を保証するために、生物学的液体を
凍結乾燥した形態でおよび／または低温度、好ましくは
−１８℃以下の温度で貯蔵することができる。凍結乾燥
の望ましくない副作用は、特にリポ蛋白質の溶解度挙動
の変化によって対照血清の再構成後に起こる混濁であ
る。これらの混濁は、しばしば、分光測定法を妨害する
ため、例えば試料ブランク値がさらに必要である。問題
はしばしば混濁のために起こるので、除去における多数
の試みが既に行われている。しかしながら、たとえ溶液
が既に見出されたとしても、これらは、これまでのとこ
ろ本質的に厳密に限定された適用範囲および条件に制限
される。
定な成分の保存寿命を保証するために、生物学的液体を
凍結乾燥した形態でおよび／または低温度、好ましくは
−１８℃以下の温度で貯蔵することができる。凍結乾燥
の望ましくない副作用は、特にリポ蛋白質の溶解度挙動
の変化によって対照血清の再構成後に起こる混濁であ
る。これらの混濁は、しばしば、分光測定法を妨害する
ため、例えば試料ブランク値がさらに必要である。問題
はしばしば混濁のために起こるので、除去における多数
の試みが既に行われている。しかしながら、たとえ溶液
が既に見出されたとしても、これらは、これまでのとこ
ろ本質的に厳密に限定された適用範囲および条件に制限
される。
【０００６】ＤＥ−Ｐ ３１ ０７ ０６０は、有機非糖
様物質、例えばメタノール、アラニン、トリエチレング
リコール、バリン、酢酸塩、乳酸塩または２−ヒドロキ
シメチル酪酸ナトリウムの添加を記載している。このよ
うな添加は、例えば、アラニンおよびメチル酪酸塩の場
合においては、酵素反応の妨害を生ずる。メタノールの
添加は、一般に健康に有害である。酢酸ナトリウムを使
用する場合は、対照血清はもはや、電解質測定のための
普遍的な対照血清として使用することはできない。アン
モニウム化合物の添加は、尿素測定を妨害する。他の物
質は、一般的な試験妨害を起こし得る。
様物質、例えばメタノール、アラニン、トリエチレング
リコール、バリン、酢酸塩、乳酸塩または２−ヒドロキ
シメチル酪酸ナトリウムの添加を記載している。このよ
うな添加は、例えば、アラニンおよびメチル酪酸塩の場
合においては、酵素反応の妨害を生ずる。メタノールの
添加は、一般に健康に有害である。酢酸ナトリウムを使
用する場合は、対照血清はもはや、電解質測定のための
普遍的な対照血清として使用することはできない。アン
モニウム化合物の添加は、尿素測定を妨害する。他の物
質は、一般的な試験妨害を起こし得る。
【０００７】プロリンおよびデスオキシコール酸ナトリ
ウムの添加によって混濁を回避する他の方法は、以前に
ＤＥ−Ａ ３３ ２９ ９５２に記載されている。しかし
ながら、この添加はそれが例えば蛋白質分離中人工産物
を生じ、例えばクレアチニンの測定におけるトリクロロ
酢酸による脱蛋白を困難にするという不利点を有してい
る。それ故に本発明は、生物学的液体の長期間の安定化
のために一般的に使用し得る方法を見出すという目的に
基づく。
ウムの添加によって混濁を回避する他の方法は、以前に
ＤＥ−Ａ ３３ ２９ ９５２に記載されている。しかし
ながら、この添加はそれが例えば蛋白質分離中人工産物
を生じ、例えばクレアチニンの測定におけるトリクロロ
酢酸による脱蛋白を困難にするという不利点を有してい
る。それ故に本発明は、生物学的液体の長期間の安定化
のために一般的に使用し得る方法を見出すという目的に
基づく。
【０００８】意外にも、生物学的体液へのステロールエ
ステルの添加によって、リポ蛋白質の存在下においてさ
えも安定化を達成することが可能であった。ステロール
エステルで処理したリポ蛋白質含有体液の凍結乾燥後で
さえも、溶解後透明な生成物が得られる。意外にもま
た、混濁する傾向があるかまたは蛋白質が容易に容器壁
上に吸着される不安定な蛋白質溶液が、ステロールエス
テルの添加によって安定化されることが見出された。
ステルの添加によって、リポ蛋白質の存在下においてさ
えも安定化を達成することが可能であった。ステロール
エステルで処理したリポ蛋白質含有体液の凍結乾燥後で
さえも、溶解後透明な生成物が得られる。意外にもま
た、混濁する傾向があるかまたは蛋白質が容易に容器壁
上に吸着される不安定な蛋白質溶液が、ステロールエス
テルの添加によって安定化されることが見出された。
【０００９】意外にもさらに、特にステロールエステル
を凍結乾燥前に対照血清に添加する場合は、混濁度の低
いより均質な再構成した対照血清が製造されることが見
出された。結果として、血清が全体としてより均質であ
るばかりでなく、また、対照血清中に含有されているパ
ラメーターの濃度および活性測定の精度が改善される、
すなわち、言明された理論値の再現が、品質対照血清の
使用者によって容易である。ステロールエステルは一般
に３β−位置にヒドロキシ基を有する物質（ゴナン誘導
体）のステロイド級に属する。有意な相違は、１７(２
０)位に結合している側鎖に存在する。ステロールは大
きな級である（Beyer等（1981）, Lehrbuch der organi
schen Chemie[Textbook of Organic Chemistry], 649−
664頁“Steroids"）。この級の種々の代表的ステロール
（例えばビタミンＤ３、エストロン、コレステロールお
よびスチグマステロール）を使用して実施した実験は、
一般的な適応性が保証されることを示す。コレステロー
ルの誘導体が特に有利である。
を凍結乾燥前に対照血清に添加する場合は、混濁度の低
いより均質な再構成した対照血清が製造されることが見
出された。結果として、血清が全体としてより均質であ
るばかりでなく、また、対照血清中に含有されているパ
ラメーターの濃度および活性測定の精度が改善される、
すなわち、言明された理論値の再現が、品質対照血清の
使用者によって容易である。ステロールエステルは一般
に３β−位置にヒドロキシ基を有する物質（ゴナン誘導
体）のステロイド級に属する。有意な相違は、１７(２
０)位に結合している側鎖に存在する。ステロールは大
きな級である（Beyer等（1981）, Lehrbuch der organi
schen Chemie[Textbook of Organic Chemistry], 649−
664頁“Steroids"）。この級の種々の代表的ステロール
（例えばビタミンＤ３、エストロン、コレステロールお
よびスチグマステロール）を使用して実施した実験は、
一般的な適応性が保証されることを示す。コレステロー
ルの誘導体が特に有利である。
【００１０】さらに、本発明によるステロールエステル
は、ジカルボン酸を経てカップリングされたポリエチレ
ングリコール基を有している。原則的に、二官能反応性
は本発明による機能に本質的に決定的に重要なので、す
べての既知のジカルボン酸を使用することができる。次
のジカルボン酸を有利に使用することができる：コハク
酸、アジピン酸、セバシン酸。ＰＥＧ基は、基本的には
またステロールエステルの溶解性を保証しなければなら
ず、そのため当業者は、必要に応じて実験によって最適
の長さを容易に決定することができる。経験により、次
の鎖の長さが有利である：ポリエチレングリコール６０
０、ポリエチレングリコール９００またはポリエチレン
グリコール３０００。
は、ジカルボン酸を経てカップリングされたポリエチレ
ングリコール基を有している。原則的に、二官能反応性
は本発明による機能に本質的に決定的に重要なので、す
べての既知のジカルボン酸を使用することができる。次
のジカルボン酸を有利に使用することができる：コハク
酸、アジピン酸、セバシン酸。ＰＥＧ基は、基本的には
またステロールエステルの溶解性を保証しなければなら
ず、そのため当業者は、必要に応じて実験によって最適
の長さを容易に決定することができる。経験により、次
の鎖の長さが有利である：ポリエチレングリコール６０
０、ポリエチレングリコール９００またはポリエチレン
グリコール３０００。
【００１１】有利には比濁測定法において測定した混濁
挙動が、安定化作用の目安として役立つ。当業者にと
り、本発明によって他の相当する方法を使用することは
容易である。すなわち本発明は、生物学的液体を安定化
する方法およびこの方法で安定化された液体に関する。
挙動が、安定化作用の目安として役立つ。当業者にと
り、本発明によって他の相当する方法を使用することは
容易である。すなわち本発明は、生物学的液体を安定化
する方法およびこの方法で安定化された液体に関する。
【００１２】生物学的液体の長期間の安定化のために、
一般式Ｉ R1-O-(0)C-R2-C(O)-O-[CH2-CH2-O]n-CH2-CH2-OH (式Ｉ) （式中、ｎは、１〜２００であり、そしてＲ1は、ステ
ロールであり、Ｒ2は、少なくとも１個の炭素原子が
Ｎ、ＳまたはＯによって置換されていてもよい４〜８個
のＣ原子を有する脂肪族または芳香族環、または０〜１
２個のＣ原子を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖であ
る）のステロールエステルを使用するのが好ましい、特
にＲ1が一般式II
一般式Ｉ R1-O-(0)C-R2-C(O)-O-[CH2-CH2-O]n-CH2-CH2-OH (式Ｉ) （式中、ｎは、１〜２００であり、そしてＲ1は、ステ
ロールであり、Ｒ2は、少なくとも１個の炭素原子が
Ｎ、ＳまたはＯによって置換されていてもよい４〜８個
のＣ原子を有する脂肪族または芳香族環、または０〜１
２個のＣ原子を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖であ
る）のステロールエステルを使用するのが好ましい、特
にＲ1が一般式II
【化２】 （式中、Ｒ4およびＲ5は、Ｈまたは−ＣＨ3であること
ができ、Ｒ6は、１〜１２個のＣ原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状の鎖、−ＯＨまたは＝Ｏ基であり、環Ａ、
Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ、飽和であるか不飽和であ
るか、または芳香族性であり、そしてＲ4＝−Ｃ(１９)
Ｈ3である場合は、環ＢはＣ(９)とＣ(１０)との間で開
環してＣ(１０)とＣ(１９)との間に二重結合を形成して
いてもよい）の化合物であるステロールエステルを使用
することが好ましい。
ができ、Ｒ6は、１〜１２個のＣ原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状の鎖、−ＯＨまたは＝Ｏ基であり、環Ａ、
Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ、飽和であるか不飽和であ
るか、または芳香族性であり、そしてＲ4＝−Ｃ(１９)
Ｈ3である場合は、環ＢはＣ(９)とＣ(１０)との間で開
環してＣ(１０)とＣ(１９)との間に二重結合を形成して
いてもよい）の化合物であるステロールエステルを使用
することが好ましい。
【００１３】ステロール基がコレステロール、ビタミン
Ｄ３、シグマステロールまたはエストロンから選択され
たものであるステロールエステルを使用することが、非
常に特に好ましい。有利には、ステロールエステルは生
物学的液体中の濃度が０.０５〜５重量％、好ましくは
０.１〜３重量％、特に好ましくは０.５〜１.５重量％
であるような濃度で加えられる。好ましくは生物学的液
体は、それ自体当業者に知られている方法により凍結乾
燥され、そして使用のために再構成される。
Ｄ３、シグマステロールまたはエストロンから選択され
たものであるステロールエステルを使用することが、非
常に特に好ましい。有利には、ステロールエステルは生
物学的液体中の濃度が０.０５〜５重量％、好ましくは
０.１〜３重量％、特に好ましくは０.５〜１.５重量％
であるような濃度で加えられる。好ましくは生物学的液
体は、それ自体当業者に知られている方法により凍結乾
燥され、そして使用のために再構成される。
【００１４】生物学的液体はまた、使用するまで凍結、
有利には≦−１８℃で貯蔵される。本発明はまた、本質
的に天然または人工のマトリックス、少なくとも一種の
診断的に関連した物質（分析物）および０.０５〜５重
量％の濃度の一般式Ｉのステロールエステルからなる試
薬に関する。本発明による作用を得るために、本発明に
よるステロールエステルはまた、既知の安定剤、特に洗
剤と合することもできる。特に、ステロールエステルと
非イオン性および／または双性イオン性洗剤との組み合
わせが有利である。このような組み合わせにおけるステ
ロールエステルの濃度は、有利に低下させることができ
る。
有利には≦−１８℃で貯蔵される。本発明はまた、本質
的に天然または人工のマトリックス、少なくとも一種の
診断的に関連した物質（分析物）および０.０５〜５重
量％の濃度の一般式Ｉのステロールエステルからなる試
薬に関する。本発明による作用を得るために、本発明に
よるステロールエステルはまた、既知の安定剤、特に洗
剤と合することもできる。特に、ステロールエステルと
非イオン性および／または双性イオン性洗剤との組み合
わせが有利である。このような組み合わせにおけるステ
ロールエステルの濃度は、有利に低下させることができ
る。
【００１５】本発明における意義内の生物学的液体は、
すでに上述した通りである。長期間の安定性の概念は、
またとりわけ測定方法および分析物に依存する。しかし
ながら、基本的に安定性は少なくとも６ヶ月、好ましく
は少なくとも１２ヶ月、特に好ましくは少なくとも１８
ヶ月である。生物学的液体は、５４６nmにおいて測定し
た混濁度が出発液体の混濁度と比較して３００％以上増
加しない場合は、本発明の意義内で安定であるとして説
明される。以下の実施例は、本発明を限定することなく
本発明を説明するものである。
すでに上述した通りである。長期間の安定性の概念は、
またとりわけ測定方法および分析物に依存する。しかし
ながら、基本的に安定性は少なくとも６ヶ月、好ましく
は少なくとも１２ヶ月、特に好ましくは少なくとも１８
ヶ月である。生物学的液体は、５４６nmにおいて測定し
た混濁度が出発液体の混濁度と比較して３００％以上増
加しない場合は、本発明の意義内で安定であるとして説
明される。以下の実施例は、本発明を限定することなく
本発明を説明するものである。
【００１６】
【実施例】実施例 １ 健康な供与者からのクエン酸塩添加血漿を、コレステロ
ール−ＰＥＧ９００（Fluka CH-9471 Buchs／Switzerla
nd, Item No.26735）（CP）の種々の濃度で処理し、当
業者にそれ自体知られている方法によって凍結乾燥し
た。凍結乾燥体の再構成後混濁度を証明するために、ブ
ランク値をBehring比濁計(BNA Dade Behring Marburg G
mbH, D-35001 Marburg／Germany)上で測定し、吸光度を
５４６nmで測定した。
ール−ＰＥＧ９００（Fluka CH-9471 Buchs／Switzerla
nd, Item No.26735）（CP）の種々の濃度で処理し、当
業者にそれ自体知られている方法によって凍結乾燥し
た。凍結乾燥体の再構成後混濁度を証明するために、ブ
ランク値をBehring比濁計(BNA Dade Behring Marburg G
mbH, D-35001 Marburg／Germany)上で測定し、吸光度を
５４６nmで測定した。
【００１７】
【表１】
【００１８】実施例 ２ ヒトの血清を、コレステロール−ＰＥＧ９００（ＣＰ）
の種々の濃度で処理し、種々の温度（２〜８℃、−２０
℃）で貯蔵するかまたは凍結乾燥した。混濁度を証明す
るために、ブランク値をBehring比濁計（ＢＮＡ）上で
測定し、吸光度を５４６nmで測定した。
の種々の濃度で処理し、種々の温度（２〜８℃、−２０
℃）で貯蔵するかまたは凍結乾燥した。混濁度を証明す
るために、ブランク値をBehring比濁計（ＢＮＡ）上で
測定し、吸光度を５４６nmで測定した。
【００１９】
【表２】
Claims (7)
- 【請求項１】 生物学的液体を長期間安定化するための
一般式Ｉ R1-O-(0)C-R2-C(O)-O-[CH2-CH2-O]n-CH2-CH2-OH (式Ｉ) （式中、 ｎは、１〜２００であり、そしてＲ1は、ステロールで
あり、 Ｒ2は、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＳまたはＯに
よって置換されていてもよい４〜８個のＣ原子を有する
脂肪族または芳香族環であるかまたは０〜１２個のＣ原
子を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖である）のステロ
ールエステルの使用。 - 【請求項２】 Ｒ1が一般式II 【化１】 （式中、 Ｒ4およびＲ5は、Ｈまたは−ＣＨ3であることができ、 Ｒ6は、１〜１２個のＣ原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の鎖、−ＯＨまたは＝Ｏ基であり、 環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ、飽和であるか不飽
和であるか、または芳香族性であり、 そしてＲ4＝−Ｃ(１９)Ｈ3である場合は、環ＢはＣ(９)
とＣ(１０)との間で開環してＣ(１０)とＣ(１９)との間
に二重結合を形成していてもよい）の化合物である請求
項１記載の使用。 - 【請求項３】 Ｒ1がコレステロール、ビタミンＤ３、
スチグマステロールおよびエストロンからなる群から選
択されたものである請求項１記載の使用。 - 【請求項４】 ステロールエステルを生物学的液体中の
濃度が０.０５重量％〜５重量％であるような濃度で加
える請求項１記載の使用。 - 【請求項５】 生物学的液体を凍結乾燥し、使用するた
めに再構成する請求項１〜４の何れか一項記載の使用。 - 【請求項６】 生物学的液体を使用するまで凍結、有利
には≦−１８℃で貯蔵する請求項１〜４の何れか一項記
載の使用。 - 【請求項７】 本質的に天然または人工のマトリック
ス、少なくとも一種の診断的に関連した物質（分析物）
および０.０５〜５重量％の濃度の一般式Ｉのステロー
ルエステルからなる試薬。
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|---|---|
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| WO2015076284A1 (ja) * | 2013-11-21 | 2015-05-28 | 協和メデックス株式会社 | 血清又は血漿中の高密度リポ蛋白の安定化剤及び安定化方法 |
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| US4626511A (en) * | 1985-05-13 | 1986-12-02 | Wayne State University | Composition for reducing turbidity in samples of biological fluids |
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| EP0892638B1 (en) * | 1996-04-04 | 2002-11-13 | Cilag AG | Liposome-based topical vitamin d formulation |
| US6270806B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
-
1998
- 1998-10-30 DE DE19850074A patent/DE19850074A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-29 DE DE59914636T patent/DE59914636D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-29 EP EP99119336A patent/EP0997735B1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1999-10-25 CA CA2287129A patent/CA2287129C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 JP JP30830799A patent/JP4546596B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 US US09/429,475 patent/US6440747B2/en not_active Expired - Lifetime
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| JPWO2015076284A1 (ja) * | 2013-11-21 | 2017-03-16 | 協和メデックス株式会社 | 血清又は血漿中の高密度リポ蛋白の安定化剤及び安定化方法 |
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