JPH08217790A - 単糖誘導体または単糖誘導体を含有する脂肪乳剤 - Google Patents
単糖誘導体または単糖誘導体を含有する脂肪乳剤Info
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- JPH08217790A JPH08217790A JP5176495A JP5176495A JPH08217790A JP H08217790 A JPH08217790 A JP H08217790A JP 5176495 A JP5176495 A JP 5176495A JP 5176495 A JP5176495 A JP 5176495A JP H08217790 A JPH08217790 A JP H08217790A
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- monosaccharide
- fat emulsion
- medicine
- monosaccharide derivative
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、つぎの一般式
Ａ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−Ｒ ［１］
「式中、Ａは、単糖残基を；Ｒは、ステロール残基を；
ｎは、５〜２００の整数を示す。」で表される新規な単
糖誘導体およびこの単糖誘導体を含有する脂肪乳剤に関
する。 【効果】一般式［１］の単糖誘導体を含有する脂肪乳剤
は、配合される薬剤の血中滞留時間を延長させ、また、
配合薬剤の病巣部位への送達を改善することができ、医
薬品の製剤として有用である。
ｎは、５〜２００の整数を示す。」で表される新規な単
糖誘導体およびこの単糖誘導体を含有する脂肪乳剤に関
する。 【効果】一般式［１］の単糖誘導体を含有する脂肪乳剤
は、配合される薬剤の血中滞留時間を延長させ、また、
配合薬剤の病巣部位への送達を改善することができ、医
薬品の製剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な単糖誘導体およ
びこの単糖誘導体を含有する脂肪乳剤に関する。
びこの単糖誘導体を含有する脂肪乳剤に関する。
【０００２】
【従来の技術とその課題】医薬品、医薬部外品などの分
野で各種乳化組成物が用いられており、たとえば、平均
粒径が約0.2μmのリピッドスフェアを水相中に分散し、
患者の栄養補給または脂溶性薬剤の非経口投与製剤用ド
ラッグキャリヤーとする［医薬品の開発13巻、第245頁
（1989年)、廣川書店］；水溶液で静脈注射すると血中
からの消失が早いものをプロドラッグ化などにより脂溶
性を高めた上で、脂肪乳剤のリピッドスフェア中に取り
込み静脈注射する［薬理と治療、第16巻、第2号、第551
-557頁（1988年）］；水溶液として静脈注射が不可能な
脂溶性薬剤の静脈注射用製剤とする［ターゲティング療
法、第187-202頁(1985年)、医薬ジャーナル社］といっ
たものが知られている。
野で各種乳化組成物が用いられており、たとえば、平均
粒径が約0.2μmのリピッドスフェアを水相中に分散し、
患者の栄養補給または脂溶性薬剤の非経口投与製剤用ド
ラッグキャリヤーとする［医薬品の開発13巻、第245頁
（1989年)、廣川書店］；水溶液で静脈注射すると血中
からの消失が早いものをプロドラッグ化などにより脂溶
性を高めた上で、脂肪乳剤のリピッドスフェア中に取り
込み静脈注射する［薬理と治療、第16巻、第2号、第551
-557頁（1988年）］；水溶液として静脈注射が不可能な
脂溶性薬剤の静脈注射用製剤とする［ターゲティング療
法、第187-202頁(1985年)、医薬ジャーナル社］といっ
たものが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、一般に上述し
たようなマイクロスフェアを、静脈内、動脈内あるいは
腹腔内投与した場合、細網内皮系の働きにより、速やか
に血中より取り除かれ、充分な血中滞留時間が得られな
い。そこで、たとえば、マイクロスフェアの粒径を変化
させて血中滞留時間を延長させる（特開平2-167217号）
ことなどが試みられているが、満足な結果が得られてい
ないのが現状である。
たようなマイクロスフェアを、静脈内、動脈内あるいは
腹腔内投与した場合、細網内皮系の働きにより、速やか
に血中より取り除かれ、充分な血中滞留時間が得られな
い。そこで、たとえば、マイクロスフェアの粒径を変化
させて血中滞留時間を延長させる（特開平2-167217号）
ことなどが試みられているが、満足な結果が得られてい
ないのが現状である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような状況下、本発
明者らは、鋭意検討を行ったところ、分子中の一端にス
テロール残基を、他端に単糖を有し、この両者をポリエ
チレングリコールにより結合したつぎの一般式、 Ａ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−Ｒ ［１］ 「式中、Ａは、単糖残基を；Ｒは、ステロール残基を；
ｎは、５〜２００の整数を示す。」で表される新規な単
糖誘導体が脂肪乳剤に効率よく取り込まれること、およ
びこの新規な単糖誘導体を含有する脂肪乳剤に薬剤を含
有させた脂肪乳剤は、薬剤の血中滞留時間を延長させる
ことおよび血管透過性の亢進した病巣への送達が改善さ
れることを見いだし、本発明を完成するに至った。以
下、本発明について詳細に説明する。
明者らは、鋭意検討を行ったところ、分子中の一端にス
テロール残基を、他端に単糖を有し、この両者をポリエ
チレングリコールにより結合したつぎの一般式、 Ａ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−Ｒ ［１］ 「式中、Ａは、単糖残基を；Ｒは、ステロール残基を；
ｎは、５〜２００の整数を示す。」で表される新規な単
糖誘導体が脂肪乳剤に効率よく取り込まれること、およ
びこの新規な単糖誘導体を含有する脂肪乳剤に薬剤を含
有させた脂肪乳剤は、薬剤の血中滞留時間を延長させる
ことおよび血管透過性の亢進した病巣への送達が改善さ
れることを見いだし、本発明を完成するに至った。以
下、本発明について詳細に説明する。
【０００５】本発明の単糖残基の単糖としては、グルコ
ース、ガラクトース、マンノースなどのヘキソース；キ
シロース、アラビノース、リボースなどのペントース；
フコース、６−デオキシグルコース、ラムノースなどの
デオキシヘキソースが挙げられ、好ましいものとして
は、グルコース、ガラクトース、キシロース、フコース
が挙げられ、特に好ましいものとしてフコースが挙げら
れる。
ース、ガラクトース、マンノースなどのヘキソース；キ
シロース、アラビノース、リボースなどのペントース；
フコース、６−デオキシグルコース、ラムノースなどの
デオキシヘキソースが挙げられ、好ましいものとして
は、グルコース、ガラクトース、キシロース、フコース
が挙げられ、特に好ましいものとしてフコースが挙げら
れる。
【０００６】本発明のステロール残基のステロールとし
ては、コレステロール；スチグマステロール、シトステ
ロール、フコステロール、ブラシカステロール、カンペ
ステロールなどフィトステロール；スタノールとして
は、コレスタノール；スチグマスタノール、シトスタノ
ール、フコスタノール、ブラシカスタノール、カンペス
タノールなどフィトスタノールまたはそれらの混合物が
挙げられ、好ましいものとして、コレスタノール、フィ
トスタノールが挙げられ、特に好ましいものとして、フ
ィトスタノールが挙げられる。
ては、コレステロール；スチグマステロール、シトステ
ロール、フコステロール、ブラシカステロール、カンペ
ステロールなどフィトステロール；スタノールとして
は、コレスタノール；スチグマスタノール、シトスタノ
ール、フコスタノール、ブラシカスタノール、カンペス
タノールなどフィトスタノールまたはそれらの混合物が
挙げられ、好ましいものとして、コレスタノール、フィ
トスタノールが挙げられ、特に好ましいものとして、フ
ィトスタノールが挙げられる。
【０００７】本発明化合物は、単糖が、そのアノマー位
の水酸基でポリオキシエチレン鎖、すなわち、−（ＣＨ
2−ＣＨ2−Ｏ）n−基の一端とαまたはβ型およびそれ
らの混合物としてエーテル結合し、もう一端がステロー
ルの３位の水酸基とエーテル結合している。そしてポリ
オキシエチレン鎖の長さ、すなわち、ｎは５〜２００で
あり、好ましくは２０〜５０、最も好ましいのは３０で
ある。
の水酸基でポリオキシエチレン鎖、すなわち、−（ＣＨ
2−ＣＨ2−Ｏ）n−基の一端とαまたはβ型およびそれ
らの混合物としてエーテル結合し、もう一端がステロー
ルの３位の水酸基とエーテル結合している。そしてポリ
オキシエチレン鎖の長さ、すなわち、ｎは５〜２００で
あり、好ましくは２０〜５０、最も好ましいのは３０で
ある。
【０００８】一般式［１］で表わされる化合物は、適当
な保護基を有する単糖誘導体と一端にステロール残基を
有し他端が水酸基で種々の長さのポリオキシエチレン鎖
をもつ化合物との間にエーテル結合を生成させた後、公
知の方法で糖の保護基を除去することにより製造するこ
とができる。
な保護基を有する単糖誘導体と一端にステロール残基を
有し他端が水酸基で種々の長さのポリオキシエチレン鎖
をもつ化合物との間にエーテル結合を生成させた後、公
知の方法で糖の保護基を除去することにより製造するこ
とができる。
【０００９】（１）ポリオキシエチレン−ステロール 一端にステロール残基を有し他端が水酸基で種々の長さ
のポリオキシエチレン鎖をもつ化合物は、エチレンオキ
サイドとステロール残基の３位の水酸基を反応させるこ
とにより得られ、反応条件などにより種々の長さのポリ
オキシエチレン鎖を持つものが得られるが、このような
化合物は容易に入手できる（ポリオキシエチレンフィト
ステロール・フィトスタノール BPS-5, BPS-10, BPS-2
0, BPS-30,BPSH-25, BDHC-200 ；日光ケミカルズ製）。
のポリオキシエチレン鎖をもつ化合物は、エチレンオキ
サイドとステロール残基の３位の水酸基を反応させるこ
とにより得られ、反応条件などにより種々の長さのポリ
オキシエチレン鎖を持つものが得られるが、このような
化合物は容易に入手できる（ポリオキシエチレンフィト
ステロール・フィトスタノール BPS-5, BPS-10, BPS-2
0, BPS-30,BPSH-25, BDHC-200 ；日光ケミカルズ製）。
【００１０】（２）単糖−ポリオキシエチレン−ステロ
ール 単糖とポリオキシエチレン鎖とのエーテル結合は、たと
えば、ケミカル・ファーマシュチカル・ブリチン（Che
m. Pharm. Bull.）、第40巻、第8号、第2019-2022頁(19
92年)に記載の方法、すなわち、アノマー位の水酸基が
アセチル化され、他の水酸基が緩和な条件で脱離可能な
保護基で保護された単糖誘導体をトリフルオロメタンス
ルホン酸亜鉛とトリメチルシリルブロマイドを組み合わ
せた触媒の存在下、反応に関与しない溶媒（たとえば、
塩化メチレン、ジクロロエタンなど）中、ポリオキシエ
チレン鎖の末端の水酸基と反応させる；アノマー位の水
酸基がハロゲンで置換されたハロゲン化糖とポリオキシ
エチレン鎖の末端の水酸基とを、反応に関与しない溶媒
（たとえば、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼ
ン、トルエンなど）中で活性化剤（トリフルオロメタン
スルホン酸銀、炭酸銀、過塩素酸銀などの銀塩；酸化水
銀、塩化水銀などの水銀塩；塩化すずなどのすず塩）の
存在下で反応させる；水酸基がアシル化された糖とポリ
オキシエチレン鎖の末端の水酸基とを、反応に関与しな
い溶媒（たとえば、塩化メチレン、ジクロロエタンな
ど）中で、酸触媒（たとえば、三フッ化ホウ素・エーテ
ル付加体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフ
ォネート、ピリジウムパラトルエンスルホネートなど）
の存在下で反応させることによって製造することができ
る。
ール 単糖とポリオキシエチレン鎖とのエーテル結合は、たと
えば、ケミカル・ファーマシュチカル・ブリチン（Che
m. Pharm. Bull.）、第40巻、第8号、第2019-2022頁(19
92年)に記載の方法、すなわち、アノマー位の水酸基が
アセチル化され、他の水酸基が緩和な条件で脱離可能な
保護基で保護された単糖誘導体をトリフルオロメタンス
ルホン酸亜鉛とトリメチルシリルブロマイドを組み合わ
せた触媒の存在下、反応に関与しない溶媒（たとえば、
塩化メチレン、ジクロロエタンなど）中、ポリオキシエ
チレン鎖の末端の水酸基と反応させる；アノマー位の水
酸基がハロゲンで置換されたハロゲン化糖とポリオキシ
エチレン鎖の末端の水酸基とを、反応に関与しない溶媒
（たとえば、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼ
ン、トルエンなど）中で活性化剤（トリフルオロメタン
スルホン酸銀、炭酸銀、過塩素酸銀などの銀塩；酸化水
銀、塩化水銀などの水銀塩；塩化すずなどのすず塩）の
存在下で反応させる；水酸基がアシル化された糖とポリ
オキシエチレン鎖の末端の水酸基とを、反応に関与しな
い溶媒（たとえば、塩化メチレン、ジクロロエタンな
ど）中で、酸触媒（たとえば、三フッ化ホウ素・エーテ
ル付加体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフ
ォネート、ピリジウムパラトルエンスルホネートなど）
の存在下で反応させることによって製造することができ
る。
【００１１】また、糖のアノマー位の水酸基が無保護の
糖の場合は、このものを１,８−ジアザビシクロ［５.
４.０］−７−ウンデセン、炭酸カリウムなどの塩基
と、トリクロロアセトニトリルで処理して、イミデート
とした後、酸触媒（たとえば、三フッ化ホウ素・エーテ
ル付加体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフ
ォネート、ピリジウムパラトルエンスルホネートなど）
の存在下、ポリオキシエチレン鎖の末端の水酸基と反応
に関与しない溶媒（たとえば、塩化メチレン、ジクロロ
エタンなど）中で反応させることによっても製造するこ
とができる。
糖の場合は、このものを１,８−ジアザビシクロ［５.
４.０］−７−ウンデセン、炭酸カリウムなどの塩基
と、トリクロロアセトニトリルで処理して、イミデート
とした後、酸触媒（たとえば、三フッ化ホウ素・エーテ
ル付加体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフ
ォネート、ピリジウムパラトルエンスルホネートなど）
の存在下、ポリオキシエチレン鎖の末端の水酸基と反応
に関与しない溶媒（たとえば、塩化メチレン、ジクロロ
エタンなど）中で反応させることによっても製造するこ
とができる。
【００１２】アノマー位の水酸基がアシル化され、他の
水酸基が緩和な条件で脱離可能な保護基、たとえば、ベ
ンジル基で保護された単糖誘導体およびハロゲン化糖は
公知の方法により合成できる。
水酸基が緩和な条件で脱離可能な保護基、たとえば、ベ
ンジル基で保護された単糖誘導体およびハロゲン化糖は
公知の方法により合成できる。
【００１３】本発明の単糖誘導体に異性体が存在する場
合、たとえば、単糖が、Ｄ体、Ｌ体およびそれらの混合
物である場合、いずれの異性体も包含する。
合、たとえば、単糖が、Ｄ体、Ｌ体およびそれらの混合
物である場合、いずれの異性体も包含する。
【００１４】本発明の脂肪乳剤は、上述した本発明の単
糖誘導体を配合した脂肪乳剤であって、該物質の特定の
性質を専ら利用するものである。
糖誘導体を配合した脂肪乳剤であって、該物質の特定の
性質を専ら利用するものである。
【００１５】本発明の脂肪乳剤の調製には、本発明の単
糖誘導体を使用する他には特別な制限はなく、たとえ
ば、医薬品の開発、第15巻、第313-314頁(1989年)、廣
川書店；ジーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファ
ーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）、第34巻、第49-5
0頁(1982年)など公知の方法で製造される。また、マル
チフェーズ・バイオメディカル・マテリアルズ（Multip
hase Biomedical Materials）、第167-190頁（1989年）
に記載の方法に準じた方法によっても製造できる。すな
わち、すでに薬剤を含有して調製された脂肪乳剤に、使
用されているリン脂質の0.05-1.0倍（重量比）、好まし
くは0.1-0.7倍（重量比）の本発明の単糖誘導体を脂肪
乳剤に添加し、15〜80℃で5分-18時間攪拌すればよい。
糖誘導体を使用する他には特別な制限はなく、たとえ
ば、医薬品の開発、第15巻、第313-314頁(1989年)、廣
川書店；ジーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファ
ーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）、第34巻、第49-5
0頁(1982年)など公知の方法で製造される。また、マル
チフェーズ・バイオメディカル・マテリアルズ（Multip
hase Biomedical Materials）、第167-190頁（1989年）
に記載の方法に準じた方法によっても製造できる。すな
わち、すでに薬剤を含有して調製された脂肪乳剤に、使
用されているリン脂質の0.05-1.0倍（重量比）、好まし
くは0.1-0.7倍（重量比）の本発明の単糖誘導体を脂肪
乳剤に添加し、15〜80℃で5分-18時間攪拌すればよい。
【００１６】すでに薬剤を含有して調製された脂肪乳剤
は、脂質、薬剤、リン脂質および必要に応じ非イオン性
界面活性剤、等張化剤としてグリセリンまたは食塩を含
む水溶液や等張で生理的ｐＨ付近のリン酸緩衝液および
これらを混合して含有する水溶液より常法に従い、たと
えば、強力な剪断力を与える乳化機を用いて調製され
る。
は、脂質、薬剤、リン脂質および必要に応じ非イオン性
界面活性剤、等張化剤としてグリセリンまたは食塩を含
む水溶液や等張で生理的ｐＨ付近のリン酸緩衝液および
これらを混合して含有する水溶液より常法に従い、たと
えば、強力な剪断力を与える乳化機を用いて調製され
る。
【００１７】この場合、使用される脂質としては、大豆
油、トウモロコシ油、サフラワー油、綿実油、ヤシ油、
オリーブ油などの植物油；合成または半合成モノ、ジ、
トリグリセリド；コレステロール、ケノデオキシコール
酸などのステロール；コレステリルリノレート、コレス
テリルカプリレートなどのステロールエステル；オレイ
ルオレエート、エチルリノレート、エチルラウレートな
どのモノエステルが挙げられ、それらは二種以上混合し
て使用してもよい。
油、トウモロコシ油、サフラワー油、綿実油、ヤシ油、
オリーブ油などの植物油；合成または半合成モノ、ジ、
トリグリセリド；コレステロール、ケノデオキシコール
酸などのステロール；コレステリルリノレート、コレス
テリルカプリレートなどのステロールエステル；オレイ
ルオレエート、エチルリノレート、エチルラウレートな
どのモノエステルが挙げられ、それらは二種以上混合し
て使用してもよい。
【００１８】また、リン脂質は、卵黄あるいは植物種子
由来のレシチン、たとえば、卵黄レシチン、精製卵黄レ
シチン、大豆レシチン、それらの水素添加物；合成また
は天然物から分取、精製されたフォスファチジルコリ
ン、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチ
ジルイノシトール、フォスファチジルセリン、スフィン
ゴミエリン、フォスファチジン酸、フィトグリコリピッ
ドなどが挙げられ、それらは二種以上混合して使用して
もよい。
由来のレシチン、たとえば、卵黄レシチン、精製卵黄レ
シチン、大豆レシチン、それらの水素添加物；合成また
は天然物から分取、精製されたフォスファチジルコリ
ン、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチ
ジルイノシトール、フォスファチジルセリン、スフィン
ゴミエリン、フォスファチジン酸、フィトグリコリピッ
ドなどが挙げられ、それらは二種以上混合して使用して
もよい。
【００１９】また、非イオン性界面活性剤としては、ポ
リオキシエチレン（以下ＰＯＥと略記する）ソルビタン
モノオレエートなどのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル
類；ＰＯＥソルビットモノオレエートなどのソルビット
脂肪酸エステル類；ＰＯＥグリセリンモノステアレート
などのＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類；ＰＯＥモノ
オレエート、ＰＯＥジステアレートなどのＰＯＥ脂肪酸
エステル類；ＰＯＥオレイルエーテルなどのＰＯＥアル
キルエーテル類；ＰＯＥコレスタノールエーテル、ＰＯ
Ｅコレステロールエーテル、ＰＯＥフィトステロールエ
ーテル、ＰＯＥフィトスタノールエーテルなどのＰＯＥ
ステロールエーテル類；ＰＯＥポリオキシプロピレンブ
ロックコポリマー類；ＰＯＥヒマシ油などのＰＯＥヒマ
シ油またはＰＯＥ硬化ヒマシ油誘導体類；デカグルセリ
ンジオレートなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類な
どが挙げられ、それらは二種以上混合して使用してもよ
い。
リオキシエチレン（以下ＰＯＥと略記する）ソルビタン
モノオレエートなどのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル
類；ＰＯＥソルビットモノオレエートなどのソルビット
脂肪酸エステル類；ＰＯＥグリセリンモノステアレート
などのＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類；ＰＯＥモノ
オレエート、ＰＯＥジステアレートなどのＰＯＥ脂肪酸
エステル類；ＰＯＥオレイルエーテルなどのＰＯＥアル
キルエーテル類；ＰＯＥコレスタノールエーテル、ＰＯ
Ｅコレステロールエーテル、ＰＯＥフィトステロールエ
ーテル、ＰＯＥフィトスタノールエーテルなどのＰＯＥ
ステロールエーテル類；ＰＯＥポリオキシプロピレンブ
ロックコポリマー類；ＰＯＥヒマシ油などのＰＯＥヒマ
シ油またはＰＯＥ硬化ヒマシ油誘導体類；デカグルセリ
ンジオレートなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類な
どが挙げられ、それらは二種以上混合して使用してもよ
い。
【００２０】脂肪乳剤に含有される薬剤としては、たと
えば、デキサメタゾンパルミテート、デキサメタゾン、
ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンなど
のステロイド抗炎症剤；フェルビナクエチル、インドメ
タシン、アミノピリン、フェナセチン、イブプロフェ
ン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチ
ル、ケトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダクなど
の非ステロイド性抗炎症剤；マイトマイシン、ブレオマ
イシン、ドキソルビシン、テガフールのオレイン酸エス
テル、カルモフールなどの抗癌剤；ペニシリン類、セフ
ァロスポリン類、マクロライド類、アミノグリコシド
類、テトラサイクリン類などの抗菌剤；アムホテリシン
Ｂ、フルコナゾール、ナイスタチンなどの抗真菌剤；プ
ロスタグランジン類、合成ステロイドなどのホルモン
剤；シクロスポリンなどの免疫調整剤；ビタミンＡ、ビ
タミンＤ、ビタミンＥなどの脂溶性ビタミン剤などが挙
げられる。
えば、デキサメタゾンパルミテート、デキサメタゾン、
ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンなど
のステロイド抗炎症剤；フェルビナクエチル、インドメ
タシン、アミノピリン、フェナセチン、イブプロフェ
ン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチ
ル、ケトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダクなど
の非ステロイド性抗炎症剤；マイトマイシン、ブレオマ
イシン、ドキソルビシン、テガフールのオレイン酸エス
テル、カルモフールなどの抗癌剤；ペニシリン類、セフ
ァロスポリン類、マクロライド類、アミノグリコシド
類、テトラサイクリン類などの抗菌剤；アムホテリシン
Ｂ、フルコナゾール、ナイスタチンなどの抗真菌剤；プ
ロスタグランジン類、合成ステロイドなどのホルモン
剤；シクロスポリンなどの免疫調整剤；ビタミンＡ、ビ
タミンＤ、ビタミンＥなどの脂溶性ビタミン剤などが挙
げられる。
【００２１】
【実施例】つぎに本発明を参考例、実施例、比較例およ
び試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。なお、溶離液における混合比は、す
べて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーに
おける担体は、シリカゲル60、70-230メッシュ（メルク
社製）を用いた。
び試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。なお、溶離液における混合比は、す
べて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーに
おける担体は、シリカゲル60、70-230メッシュ（メルク
社製）を用いた。
【００２２】参考例１ ２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコピラノース2g
をピリジン6mlに溶解させ、氷冷下、無水酢酸5mlを加
え、室温で一夜反応させる。反応液に酢酸エチル30mlを
加え、水、10%クエン酸水溶液、水、5%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；トルエン:酢酸エチル＝50:1〜30:1）で精製すれ
ば、１−Ｏ−アセチル−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル
−Ｌ−フコピラノース1.88gを得る。 ＩＲ(KBr)cm-1：1742 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：1.17(3H,d,J=6Hz),2.02(1.2H,s),
2.08(1.8H,s),3.45-4.30(4H,m),4.53-5.11(6H,m),5.56
(0.4H,d,J=7Hz),6.36(0.6H,d,J=4Hz),7.29(15H,bs)
をピリジン6mlに溶解させ、氷冷下、無水酢酸5mlを加
え、室温で一夜反応させる。反応液に酢酸エチル30mlを
加え、水、10%クエン酸水溶液、水、5%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；トルエン:酢酸エチル＝50:1〜30:1）で精製すれ
ば、１−Ｏ−アセチル−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル
−Ｌ−フコピラノース1.88gを得る。 ＩＲ(KBr)cm-1：1742 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：1.17(3H,d,J=6Hz),2.02(1.2H,s),
2.08(1.8H,s),3.45-4.30(4H,m),4.53-5.11(6H,m),5.56
(0.4H,d,J=7Hz),6.36(0.6H,d,J=4Hz),7.29(15H,bs)
【００２３】同様にしてつぎの化合物を得る。 ・１−Ｏ−アセチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−Ｄ−グルコピラノース ＩＲ(KBr)cm-1：1752 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：2.06(1.2H,s),2.09(1.8H,s),3.55-
4.15(6H,m),4.36-5.10(8H,m),5.56(0.4H,d,J=7Hz),6.39
(0.6H,d,J=3Hz),6.87-7.75(20H,m) ・１−Ｏ−アセチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−Ｄ−ガラクトピラノース ＩＲ(KBr)cm-1：1752 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：2.01(1.5H,s),2.09(1.5H,s),3.50-
4.14(6H,m),4.24-5.29(8H,m),5.58(0.5H,d,J=7Hz),6.37
(0.5H,d,J=3Hz),7.25(20H,bs) ・１−Ｏ−アセチル−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−キシロピラノース ＩＲ(KBr)cm-1：1752 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：2.00(1.5H,s),2.12(1.5H,s),3.30-
4.00(5H,m),4.43-4.88(6H,m),5.53(0.5H,d,J=7Hz),6.18
(0.5H,d,J=3Hz),7.25(15H,bs)
ジル−Ｄ−グルコピラノース ＩＲ(KBr)cm-1：1752 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：2.06(1.2H,s),2.09(1.8H,s),3.55-
4.15(6H,m),4.36-5.10(8H,m),5.56(0.4H,d,J=7Hz),6.39
(0.6H,d,J=3Hz),6.87-7.75(20H,m) ・１−Ｏ−アセチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−Ｄ−ガラクトピラノース ＩＲ(KBr)cm-1：1752 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：2.01(1.5H,s),2.09(1.5H,s),3.50-
4.14(6H,m),4.24-5.29(8H,m),5.58(0.5H,d,J=7Hz),6.37
(0.5H,d,J=3Hz),7.25(20H,bs) ・１−Ｏ−アセチル−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−キシロピラノース ＩＲ(KBr)cm-1：1752 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：2.00(1.5H,s),2.12(1.5H,s),3.30-
4.00(5H,m),4.43-4.88(6H,m),5.53(0.5H,d,J=7Hz),6.18
(0.5H,d,J=3Hz),7.25(15H,bs)
【００２４】実施例１ （１）１−Ｏ−アセチル−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−フコピラノース0.8g、ポリオキシエチレン３０
−フィトステロール（ＢＰＳ−３０；日光ケミカルズ
製）5.82g、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛0.92g、
２−メトキシエチルエーテル1.2mlおよび塩化メチレン6
0mlの混合溶液に、氷冷下、トリメチルシリルブロマイ
ド0.33mlを滴下し、3.5時間攪拌する。反応液に酢酸エ
チル200mlを加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メ
タノール＝50:1〜20:1）精製すれば、２,３,４−トリ−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコシル−ポリオキシエチレン３０
−フィトステロール2.66gを得る。 ＩＲ(KBr)cm-1：2868,1106 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.69-2.52(49H,m),3.14-4.10(125
H,m),4.29-5.33(8H,m),7.27(15H,s)
ル−Ｌ−フコピラノース0.8g、ポリオキシエチレン３０
−フィトステロール（ＢＰＳ−３０；日光ケミカルズ
製）5.82g、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛0.92g、
２−メトキシエチルエーテル1.2mlおよび塩化メチレン6
0mlの混合溶液に、氷冷下、トリメチルシリルブロマイ
ド0.33mlを滴下し、3.5時間攪拌する。反応液に酢酸エ
チル200mlを加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メ
タノール＝50:1〜20:1）精製すれば、２,３,４−トリ−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコシル−ポリオキシエチレン３０
−フィトステロール2.66gを得る。 ＩＲ(KBr)cm-1：2868,1106 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.69-2.52(49H,m),3.14-4.10(125
H,m),4.29-5.33(8H,m),7.27(15H,s)
【００２５】同様にしてつぎの化合物を得る。 ・２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピ
ラノシル−ポリオキシエチレン３０−フィトステロール ＩＲ(KBr)cm-1：2370,1107 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.55-2.70(46H,m),3.16-4.16(127
H,m),4.40-5.35(10H,m),7.26(20H,bs) ・２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−ポリオキシエチレン３０−フィトステロー
ル ＩＲ(KBr)cm-1：2870,1106 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.69-2.51(46H,m),2.60-3.97(127
H,m),4.30-5.31(10H,m),7.23(20H,bs) ・２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−キシロピラノシ
ル−ポリオキシエチレン３０−フィトステロール ＩＲ(KBr)cm-1：2869,1109 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.69-2.52(46H,m),3.00-4.15(126
H,m),4.30-5.33(8H,m),7.25(15H,bs)
ラノシル−ポリオキシエチレン３０−フィトステロール ＩＲ(KBr)cm-1：2370,1107 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.55-2.70(46H,m),3.16-4.16(127
H,m),4.40-5.35(10H,m),7.26(20H,bs) ・２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−ポリオキシエチレン３０−フィトステロー
ル ＩＲ(KBr)cm-1：2870,1106 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.69-2.51(46H,m),2.60-3.97(127
H,m),4.30-5.31(10H,m),7.23(20H,bs) ・２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−キシロピラノシ
ル−ポリオキシエチレン３０−フィトステロール ＩＲ(KBr)cm-1：2869,1109 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.69-2.52(46H,m),3.00-4.15(126
H,m),4.30-5.33(8H,m),7.25(15H,bs)
【００２６】（２）２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−フコシル−ポリオキシエチレン３０−フィトステロー
ル1.17gを95％エタノール20mlに溶解させ、5％パラジウ
ム−炭素0.34gを加え、常圧で1.5時間水素添加する。触
媒を濾去し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝30;1〜5:1）精製すれば、Ｌ−フコシ
ル−ポリオキシエチレン３０−フィトスタノール0.4gを
得る。 ＩＲ(KBr)cm-1：3448,2872,1106 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.65-2.10(51H,m),3.00-5.30(126
H,m)
−フコシル−ポリオキシエチレン３０−フィトステロー
ル1.17gを95％エタノール20mlに溶解させ、5％パラジウ
ム−炭素0.34gを加え、常圧で1.5時間水素添加する。触
媒を濾去し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝30;1〜5:1）精製すれば、Ｌ−フコシ
ル−ポリオキシエチレン３０−フィトスタノール0.4gを
得る。 ＩＲ(KBr)cm-1：3448,2872,1106 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.65-2.10(51H,m),3.00-5.30(126
H,m)
【００２７】同様にしてつぎの化合物を得る。 ・Ｄ−グルコピラノシル−ポリオキシエチレン３０−フ
ィトスタノール ＩＲ(KBr)cm-1：3418,2872,1107 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.70-1.85(48H,m),3.33-4.90(128
H,m) ・Ｄ−ガラクトピラノシル−ポリオキシエチレン３０−
フィトスタノール ＩＲ(KBr)cm-1：3448,2871,1107 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.68-2.54(48H,m),2.80-5.33(128
H,m) ・Ｄ−キシロピラノシル−ポリオキシエチレン３０−フ
ィトスタノール ＩＲ(KBr)cm-1：3442,2871,1107 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.70-2.54(48H,m),3.10-5.33(127
H,m)
ィトスタノール ＩＲ(KBr)cm-1：3418,2872,1107 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.70-1.85(48H,m),3.33-4.90(128
H,m) ・Ｄ−ガラクトピラノシル−ポリオキシエチレン３０−
フィトスタノール ＩＲ(KBr)cm-1：3448,2871,1107 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.68-2.54(48H,m),2.80-5.33(128
H,m) ・Ｄ−キシロピラノシル−ポリオキシエチレン３０−フ
ィトスタノール ＩＲ(KBr)cm-1：3442,2871,1107 ＮＭＲ(CDCl3)δ値：0.70-2.54(48H,m),3.10-5.33(127
H,m)
【００２８】実施例２ デキサメタゾンパルミテートを4000μg含有する脂肪乳
剤（リメタゾン；ミドリ十字製）1.0mlにＬ−フコシル
−ポリオキシエチレン３０−フィトスタノール6mgを加
え、60℃で1.5時間攪拌する。この乳剤をセファロース
ＣＬ−６Ｂを充填したカラム（φ1.5×25cm）ゲルろ過
（溶離液、NaCl:5g、KCl:0.2g、NaHPO4・12H2O:14.5g、K
H2PO4:1gを蒸留水で1000mlとした溶液）し、脂肪乳剤分
画を分取すれば、デキサメタゾンパルミテート含有し、
Ｌ−フコシル−ポリオキシエチレン３０−フィトスタノ
ールで修飾された脂肪乳剤を得る。なお、本脂肪乳剤を
減圧下乾固した後、重クロロホルムを溶媒としてＮＭＲ
を測定すると、原料とした脂肪乳剤中に含まれるレシチ
ンのトリメチルアンモニウムのメチルプロトンのシグナ
ルとＬ−フコシル−ポリオキシエチレン３０−フィトス
タノールのオキシエチレン部分のメチレンプロトンのシ
グナルの比較により、Ｌ−フコシル−ポリオキシエチレ
ン３０−フィトスタノールの約８０％が脂肪乳剤に取り
込まれていた。
剤（リメタゾン；ミドリ十字製）1.0mlにＬ−フコシル
−ポリオキシエチレン３０−フィトスタノール6mgを加
え、60℃で1.5時間攪拌する。この乳剤をセファロース
ＣＬ−６Ｂを充填したカラム（φ1.5×25cm）ゲルろ過
（溶離液、NaCl:5g、KCl:0.2g、NaHPO4・12H2O:14.5g、K
H2PO4:1gを蒸留水で1000mlとした溶液）し、脂肪乳剤分
画を分取すれば、デキサメタゾンパルミテート含有し、
Ｌ−フコシル−ポリオキシエチレン３０−フィトスタノ
ールで修飾された脂肪乳剤を得る。なお、本脂肪乳剤を
減圧下乾固した後、重クロロホルムを溶媒としてＮＭＲ
を測定すると、原料とした脂肪乳剤中に含まれるレシチ
ンのトリメチルアンモニウムのメチルプロトンのシグナ
ルとＬ−フコシル−ポリオキシエチレン３０−フィトス
タノールのオキシエチレン部分のメチレンプロトンのシ
グナルの比較により、Ｌ−フコシル−ポリオキシエチレ
ン３０−フィトスタノールの約８０％が脂肪乳剤に取り
込まれていた。
【００２９】比較例 リメタゾンとポリオキシエチレン３０−フィトステロー
ル（ＢＰＳ−３０；日光ケミカルズ製）とを実施例２と
同様に処理して、ＢＰＳ−３０で修飾された脂肪乳剤を
得る。なお、ＢＰＳ−３０の脂肪乳剤への取り込み率は
約９０％であった。
ル（ＢＰＳ−３０；日光ケミカルズ製）とを実施例２と
同様に処理して、ＢＰＳ−３０で修飾された脂肪乳剤を
得る。なお、ＢＰＳ−３０の脂肪乳剤への取り込み率は
約９０％であった。
【００３０】試験例 脂肪乳剤の血中滞留時間 実施例２の脂肪乳剤、比較例の脂肪乳剤およびリメタゾ
ンをそれぞれ生理食塩液で希釈してデキサメタゾンパル
ミテートを約400μg/ml含有する脂肪乳剤を調製した。
この３種の脂肪乳剤をｄｄＹ系雄性マウス（４週齢；体
重25〜28g）の尾静脈に0.2ml投与した。投与後、5分
後、30分後に鎖骨下動脈より血液約1.0mlを採血し、遠
心分離して血漿を得た。血漿0.2mlにイソプロパノール1
mlを加え攪拌後、遠心分離して得られる上清1mlに塩化
メチレン1.6mlついで生理食塩液2mlを加え攪拌後再び遠
心分離し塩化メチレン層1mlを得た。この塩化メチレン
層を減圧下乾固し残留物に移動相(アセトニトリル：プ
ロパノール＝85：1)0.5mlを加え溶解させ試料溶液とし
た。試料溶液を高速液体クロマトグラフィー（カラム：
Develosil ODS5；野村化学製）に付し、デキサメタゾン
パルミテートを定量し、投与量に対する血漿中の薬物残
存率を求めた。その結果を表１に示す。
ンをそれぞれ生理食塩液で希釈してデキサメタゾンパル
ミテートを約400μg/ml含有する脂肪乳剤を調製した。
この３種の脂肪乳剤をｄｄＹ系雄性マウス（４週齢；体
重25〜28g）の尾静脈に0.2ml投与した。投与後、5分
後、30分後に鎖骨下動脈より血液約1.0mlを採血し、遠
心分離して血漿を得た。血漿0.2mlにイソプロパノール1
mlを加え攪拌後、遠心分離して得られる上清1mlに塩化
メチレン1.6mlついで生理食塩液2mlを加え攪拌後再び遠
心分離し塩化メチレン層1mlを得た。この塩化メチレン
層を減圧下乾固し残留物に移動相(アセトニトリル：プ
ロパノール＝85：1)0.5mlを加え溶解させ試料溶液とし
た。試料溶液を高速液体クロマトグラフィー（カラム：
Develosil ODS5；野村化学製）に付し、デキサメタゾン
パルミテートを定量し、投与量に対する血漿中の薬物残
存率を求めた。その結果を表１に示す。
【００３１】
【００３２】
【発明の効果】本発明の単糖誘導体で修飾された脂肪乳
剤は、血中滞留時間が増加するため、脂肪乳剤に配合さ
れた薬物の作用時間の延長させ、また、配合薬物の病巣
への送達を改善することができる。
剤は、血中滞留時間が増加するため、脂肪乳剤に配合さ
れた薬物の作用時間の延長させ、また、配合薬物の病巣
への送達を改善することができる。
Claims (16)
- 【請求項１】一般式、 Ａ−(ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ)n−Ｒ 「式中、Ａは、単糖残基を；Ｒは、ステロール残基を；
ｎは、５〜２００の整数を示す。」で表される単糖誘導
体。 - 【請求項２】単糖誘導体がヘキソース、ペントースまた
はデオキシヘキソース誘導体である請求項１記載の単糖
誘導体。 - 【請求項３】ヘキソース誘導体がグルコースまたはガラ
クトース誘導体である請求項２記載のの単糖誘導体。 - 【請求項４】ペントース誘導体がキシロース誘導体であ
る請求項２記載の単糖誘導体。 - 【請求項５】デオキシヘキソース誘導体がフコース誘導
体である請求項２記載の単糖誘導体。 - 【請求項６】ステロール残基がフィトスタノール残基で
ある請求項１〜５いずれかの項記載の単糖誘導体。 - 【請求項７】ｎが２０〜５０である請求項１〜６いずれ
かの項記載の単糖誘導体。 - 【請求項８】ｎが３０である請求項７記載の単糖誘導
体。 - 【請求項９】一般式、 Ａ−(ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ)n−Ｒ 「式中、Ａは、単糖残基を；Ｒは、ステロール残基を；
ｎは、５〜２００の整数を示す。」で表される単糖誘導
体を含有することを特徴とする脂肪乳剤。 - 【請求項１０】単糖誘導体がヘキソース、ペントースま
たはデオキシヘキソース誘導体である請求項９記載の単
糖誘導体を含有することを特徴とする脂肪乳剤。 - 【請求項１１】ヘキソース誘導体がグルコースまたはガ
ラクトース誘導体である請求項１０記載の単糖誘導体を
含有することを特徴とする脂肪乳剤。 - 【請求項１２】ペントース誘導体がキシロース誘導体で
ある請求項１０記載の単糖誘導体を含有することを特徴
とする脂肪乳剤。 - 【請求項１３】デオキシヘキソース誘導体がフコース誘
導体である請求項１０記載の単糖誘導体を含有すること
を特徴とする脂肪乳剤。 - 【請求項１４】ステロール残基がフィトスタノール残基
である請求項９〜１３いずれかの項記載の単糖誘導体を
含有することを特徴とする脂肪乳剤。 - 【請求項１５】ｎが２０〜５０である請求項９〜１４い
ずれかの項記載の単糖誘導体を含有することを特徴とす
る脂肪乳剤。 - 【請求項１６】ｎが３０である請求項１５記載の単糖誘
導体を含有することを特徴とする脂肪乳剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05176495A JP3779744B2 (ja) | 1995-02-16 | 1995-02-16 | 単糖誘導体または単糖誘導体を含有する脂肪乳剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05176495A JP3779744B2 (ja) | 1995-02-16 | 1995-02-16 | 単糖誘導体または単糖誘導体を含有する脂肪乳剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08217790A true JPH08217790A (ja) | 1996-08-27 |
| JP3779744B2 JP3779744B2 (ja) | 2006-05-31 |
Family
ID=12896027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05176495A Expired - Lifetime JP3779744B2 (ja) | 1995-02-16 | 1995-02-16 | 単糖誘導体または単糖誘導体を含有する脂肪乳剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3779744B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999047541A1 (fr) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Nissin Food Products Co., Ltd. | Composes steroides glycosyles a substitution en position 21 |
| WO1999047542A1 (fr) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Nissin Food Products Co., Ltd. | Medicaments contenant en tant que principe actif des composes steroides glycosyles substitues en position 21 |
| JP2000186281A (ja) * | 1998-10-30 | 2000-07-04 | Dade Behring Marburg Gmbh | ステロ―ルエステルの添加による生物学的液体の安定化 |
| JP2012193140A (ja) * | 2011-03-16 | 2012-10-11 | Nikko Chemical Co Ltd | ポリオキシアルキレンステロール脂肪酸エステル及び／又はポリオキシアルキレンスタノール脂肪酸エステル、及びそれを含有する外用剤組成物 |
-
1995
- 1995-02-16 JP JP05176495A patent/JP3779744B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999047541A1 (fr) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Nissin Food Products Co., Ltd. | Composes steroides glycosyles a substitution en position 21 |
| WO1999047542A1 (fr) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Nissin Food Products Co., Ltd. | Medicaments contenant en tant que principe actif des composes steroides glycosyles substitues en position 21 |
| JP2000186281A (ja) * | 1998-10-30 | 2000-07-04 | Dade Behring Marburg Gmbh | ステロ―ルエステルの添加による生物学的液体の安定化 |
| JP4546596B2 (ja) * | 1998-10-30 | 2010-09-15 | シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・プロダクツ・ゲーエムベーハー | ステロールエステルの添加による生物学的液体の安定化 |
| JP2012193140A (ja) * | 2011-03-16 | 2012-10-11 | Nikko Chemical Co Ltd | ポリオキシアルキレンステロール脂肪酸エステル及び／又はポリオキシアルキレンスタノール脂肪酸エステル、及びそれを含有する外用剤組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3779744B2 (ja) | 2006-05-31 |
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