JP4530543B2 - 置換フェネチルスルホン類およびＴＮＦαレベルの減少方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、フェニル基のαに１−オキソイソインドリン基を置換した置換フェネチルスルホン、これの投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子αのレベルを減少し、炎症性の自己免疫疾患を処置する方法、およびこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならびに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群｛トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）｝；リウマチ様関節炎、クローン病、ＩＢＤ、悪液質｛デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、頁６６２（１９９０年）｝およびＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)｛ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）｝が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた｛フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ(Arch. Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）｝。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の、骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している｛ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）｝。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成の刺激及び活性化が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ（in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の、多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である｛カルシ ティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）｝。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する｛ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）｝。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、マラリア患者に生じる最も重篤な合併症である。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった｛グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）｝。
【０００５】
マクロファージ誘導型血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら｛ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年）｝は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性症状(conditions)、特に誘発性腫瘍と関連があった｛チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit. J. Cancer)、（１９５５年）７２、頁３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、頁１６６〜２４２（１９８５年）｝。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の領域でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した｛ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４、頁２４５〜２４７（１９９０年）｝。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された｛ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、頁３２９〜３３９（１９８９年）｝。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された｛バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）｝。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である｛ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）｝。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している｛シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)などの、いくつかの重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮細胞上の内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である｛ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）｝。
【０００８】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎｛エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int. J. Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、頁１４１〜１４５｝及びクローン病｛フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、頁１２９〜１３５｝で有効であることが示された。
【０００９】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている｛デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)、頁１９１〜１９７（１９９２年）｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１０】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する｛ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）｝。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている｛ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）｝；したがって、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた（オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０）。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１１】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる｛フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）｝。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する｛オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）｝。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される｛ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【００１２】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている｛ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J. Biol. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem. Mol.Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７｝。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、癌、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の処置に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００１３】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(condition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、頁７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇はその活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加はまた、気道の平滑筋の弛緩をも引き起こす。
【００１４】
ｃＡＭＰの不活性化に関する一次細胞メカニズムは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称されるアイソエンザイム群によるｃＡＭＰの分解である（ビーヴォ(Beavo)及びレイシュナイダー(Reitsnyder)、トレンズ イン ファーム(Trends in Pharm)、１１、頁１５０〜１５５、１９９０年）。ＰＤＥ群には７種の既知の要素(member)がある。例えば、ＰＤＥタイプＩＶの阻害は炎症性のメディエイターの放出の阻害及び気道の平滑筋の弛緩に特に有効であることが認められる（ヴェルギーズ(Verghese)ら、ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エックスペリメンタル テラピューティクス(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、２７２（３）、頁１３１３〜１３２０、１９９５年）。したがって、ＰＤＥ ＩＶを特異的に阻害する化合物は心臓血管のまたは抗血小板効果等の、望ましくない副作用を最小限にして望ましい炎症の阻害及び気道の平滑筋の弛緩を発揮するであろう。現在使用されているＰＤＥ ＩＶ阻害剤には、許容できる治療量で選択的な作用がない。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ ＩＩＩ及びＰＤＥ ＩＶの阻害に、およびこれが仲介する病気の状態の処置に有効である。
【００１５】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少、ｃＡＭＰレベルの増加、およびＰＤＥ ＩＶの阻害は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用までの範囲であった｛ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号｝。
【００１６】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある非ポリペプチド化合物群がＴＮＦαのレベルを減少するという発見に基づくものである。
【００１７】
特に、本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化２】
【００１９】
ただし、
＊のついた炭素原子は、キラリティの中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2、ＳＯ2、またはＣＨ2Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、１〜４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、または−ＮＲ8Ｒ9であり；または隣接する炭素原子上のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のいずれか２つが、示されるフェニレン環と一緒に、ナフチリデンであり；
Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、相互に独立して、水素、１〜４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルコキシ、シアノ基、または１８炭素原子までのシアノアルコキシであり；
Ｒ7は、ヒドロキシル基、１〜８炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、または−ＮＲ8'Ｒ9'であり；
Ｒ8及びＲ9のそれぞれは、相互に独立して、水素、１〜８炭素原子を有するアルキル、フェニル、若しくはベンジルであり、またはＲ8及びＲ9の一方は水素でありかつ他方は−ＣＯＲ10若しくは−ＳＯ2Ｒ10であり、またはＲ8及びＲ9は一緒に結合してテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1ＣＨ2ＣＨ2−（この際、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨ−である）であり；ならびに
Ｒ8'及びＲ9'のそれぞれは、相互に独立して、水素、１〜８炭素原子を有するアルキル、フェニル、若しくはベンジルであり、またはＲ8'及びＲ9'の一方は水素でありかつ他方は−ＣＯＲ10'若しくは−ＳＯ2Ｒ10'であり、またはＲ8'及びＲ9'は一緒に結合してテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ2ＣＨ2ＣＨ2−（この際、Ｘ2は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨ−である）である、
のフェネチルスルホンに関するものである。
【００２０】
アルキルということばは、１〜８個の炭素原子を含む一価の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して残りの分子に結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２１】
本明細書中で使用されるシクロアルキルということばは、飽和または不飽和であってもよい一価の環状炭化水素鎖を意味する。特記しない限り、このような鎖は、１８個までの炭素原子を含み、モノシクロアルキル、ポリシクロアルキル及びベンゾシクロアルキル構造を含みうる。モノシクロアルキルは、単一の環基を有する基を意味する。ポリシクロアルキルは、共通に一以上の環炭素原子を有する二以上の環システムを含む炭化水素システム；即ち、スピロ、融合、または架橋構造を意味する。ベンゾシクロアルキルは、ベンゾ基に融合する単環のアルキル基を表わす。モノシクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシル、及びシクロオクタデシルがある。ポリシクロアルキルの代表例としては、デカヒドロナフタレン、スピロ［４．５］デシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピナニル、ノルボニル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。ベンゾシクロアルキルは、テトラヒドロナフチル、インダニル、及び１．２−ベンゾシクロヘプタニルによって例示される。シクロアルコキシは、エーテル性酸素原子を介して残りの分子に結合した、モノシクロアルキル、ポリシクロアルキルまたはベンゾシクロアルキル構造である、前述したようなシクロアルキル基を意味する。
【００２２】
「スルホン」ということばは、総称的な意味で使用され、Ｒ7がアルキル、フェニル、ベンジルである式Ｉの化合物のみならず、Ｒ7がヒドロキシル基である相当するスルホン酸、及びＲ7がＮＲ8'Ｒ9'であるスルホンアミドをも含むと考えられる。
【００２３】
第一の好ましい化合物群は、ＹがＣ＝Ｏである式Ｉのものである。
【００２４】
さらなる好ましい化合物群は、ＹがＣＨ2ある式Ｉのものである。
【００２５】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、または−ＮＲ8Ｒ9であり、この際、Ｒ8及びＲ9のそれぞれは、相互に独立して、水素またはメチルである、またはＲ8及びＲ9の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＣＨ3である式Ｉのものである。
【００２６】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨ2でありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である式Ｉのものである。
【００２７】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨＣＯＣＨ3でありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である式Ｉのものである。
【００２８】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−Ｎ（ＣＨ3）2でありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である式Ｉのものである。
【００２９】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がメチルでありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である式Ｉのものである。
【００３０】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がフッ素でありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である式Ｉのものである。
【００３１】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、相互に独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキソキシ(cyclohexoxy)である式Ｉのものである。
【００３２】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ5がメトキシでありかつＲ6がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ及びベンゾシクロアルコキシである式Ｉのものである。
【００３３】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ5がメトキシでありかつＲ6がエトキシである式Ｉのものである。
【００３４】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ7がヒドロキシル基、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはＮＲ8'Ｒ9'であり、この際、Ｒ8'及びＲ9'のそれぞれは、相互に独立して、水素またはメチルである式Ｉのものである。
【００３５】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ7がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはＮＲ8'Ｒ9'であり、この際、Ｒ8'及びＲ9'のそれぞれは、相互に独立して、水素またはメチルである式Ｉのものである。
【００３６】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ7がメチルである式Ｉのものである。
【００３７】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ7がＮＲ8'Ｒ9'であり、この際、Ｒ8'及びＲ9'のそれぞれは、相互に独立して、水素またはメチルである式Ｉのものである。
【００３８】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦα及びＰＤＥ ＩＶの望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、処置を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与できる。
【００３９】
本化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦα及びＰＤＥ ＩＶの産生が仲介するまたはにより悪化される極在的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００４０】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００４１】
第一の実施態様においては、ＹがＣ＝Ｏである本発明のイソインドリン化合物は、適当に置換された無水フタル酸及び置換エチルアミンの反応により調製できる。
【００４３】
これらの２種の試薬を、溶媒を用いてまたは用いずに、一緒に加熱し、生成物をクロマトグラフィー等の公知の手段によって単離、精製する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が最終的なスルホンでアミノである場合には、無水フタル酸及び置換エチルアミンの反応で相当するニトロ化合物を用いた後、形成後に得られたニトロイソインドリンを触媒により変換することが望ましい場合が多い。または、アミノ基及び反応するかもしれない他の基を適当な保護基に変換してもよい。
【００４４】
さらなる実施態様においては、ＹがＣＨ2である本発明のイソインドリン化合物は、適当に置換されたフタル酸ジカルボアルデヒド(phthalic dicarboaldehyde)及び置換エチルアミンの反応により調製できる：
【００４５】
【化４】
【００４６】
繰り返すが、試薬を、溶媒を用いてまたは用いずに、一緒に加熱するのみでよく、生成物をクロマトグラフィー等の公知の手段によって単離、精製する。第一の実施態様に使用される無水フタル酸の場合と同様にして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が最終的なスルホンでアミノである場合には、相当するニトロ化合物を用いて、さらに得られたニトロイソインドリンを触媒により還元する。または、アミノ基及び反応するかもしれない他の基の双方に、適当な保護基を用いてもよい。
【００４７】
本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られないが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の遅い段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティーエッチ． ダブリュー(Greene, Th. W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ウィレイ(Wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シュレーダー(Schroder)及びルブケ(Lubke)、アカデミック プレス(Academic Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)、第４版、１５／１巻、ゲオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme Verlag)、ステュットガルト(Stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００４８】
アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００４９】
カップリング剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが挙げられる。
【００５０】
式Ｉの化合物は、キラリティの中心を有し、光学異性体として存在しうる。これらの異性体及び個々の異性体自体のラセミ化合物は双方とも、ならびに、２つのキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)により塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００５１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００５２】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行なうことができる。
【００５３】
したがって、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００５４】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００５５】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によってのみ定義されると考えるべきである。
【００５６】
実施例１
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamine]
テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）におけるジメチルスルホン（３．７０ｇ、３９．４ミリモル）の撹拌溶液に、−７８℃で窒素下でｎ−ブチルリチウム（１７．５ｍＬ、２．５Ｍ、４３．８ミリモル）を添加し、混合液を７８℃で２５分間、攪拌した。０℃で別のフラスコ中の窒素下でのテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）における３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７．１０ｇ、３９．４ミリモル）の撹拌溶液に、ヘキサンにおけるヘキサメチルジシラジドリチウム(lithium hexamethyldisilazide)（４３．０ｍＬ、１．０Ｍ、４３．０ミリモル）を添加した。１５分後、３フッ化ホウ素エテラート（１０．０ｍＬ、７８．９ミリモル）を０℃で得られた混合液に添加した。５分後、この溶液をシリンジで−７８℃のスルホン溶液に添加した。この溶液を１時間かけて室温まで加温した。次に、この混合液を得られた混合液を炭酸カリウム（３２ｇ）及び見ず（２００ｍＬ）で急冷した。３０分間攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体をエーテル（１００ｍＬ）及び４Ｎ塩酸（１００ｍＬ）と共に１５分間攪拌した。水層を分離し、有機層を４Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、攪拌し、氷浴中で冷却し、ｐＨを水酸化ナトリウム（５Ｎ）で１４に調節した。この溶液を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸ナトリウム及び硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去することによって、油が得られ、これをエーテル（２０ｍＬ）と共に２０分間攪拌することによって、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、固体をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブン中で乾燥することによって、１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミンをオフホワイトの固体として得た（４．１７ｇ、３９％）：融点，１１６．５〜１１７．０℃；
【００５７】
【外１】
【００５８】
Ｃ12Ｈ19ＮＯ4Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５２．７３；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．１２。実測値：Ｃ，５２．８２；Ｈ，６．６９；Ｎ，４．９９。
【００５９】
実施例２
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチルアミン[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethylamine]
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチルアミンを、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）におけるＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（６８５ｍｇ、５．５６ミリモル）及びｎ−ブチルリチウム（２．５ｍＬ、２．５Ｍ、６．３ミリモル）、ならびにテトラヒドロフラン（５ｍＬ）における３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．５ミリモル）、ヘキサメチルジシラジドリチウム(lithium hexamethyldisilazide)（４．７ｍＬ、１．３Ｍ、６．１ミリモル）及び３フッ化ホウ素エテラート（１．４ｍＬ、１１ミリモル）から実施例１の方法と類似の方法によって調製した。この生成物は白色固体として得られた（３６０ｍｇ、２１％収率）：融点，８２．０〜８３．０℃；
【００６０】
【外２】
【００６１】
Ｃ13Ｈ22ＮＯ4Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，７．３３；Ｎ，９．２６。実測値：Ｃ，５１．４１；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．１０。
【００６２】
実施例３
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１−オン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1-one]
酢酸（２ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）及び１，２−フタル酸ジカルボキシアルデヒド(1,2-phthalic dicarboxaldehyde)（４９ｍｇ、０．３７ミリモル）の攪拌混合液を、１５分間、加熱、還流した。溶媒を真空中で除去し、クロマトグラフィーによって、油を得、これをエーテル（２ｍＬ）と共に攪拌した。得られた懸濁液を濾過することによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１−オンを明るい黄色の固体として得た（１００ｍｇ、７０％収率）：融点，１３０．０〜１３４．０℃；
【００６３】
【外３】
【００６４】
Ｃ20Ｈ23ＮＯ5Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，５．９５；Ｎ，３．６０。実測値：Ｃ，６１．６８，Ｈ，６．０６；Ｎ，３．６２。
【００６５】
実施例４
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethyl]isoindolin-1-one]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オンを、酢酸（２ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチルアミン（１５０ｍｇ、０．４９ミリモル）及び１，２−フタル酸ジカルボキシアルデヒド(1,2-phthalic dicarboxaldehyde)（６７ｍｇ、０．４９ミリモル）から実施例３の方法によって調製した。この生成物は固体として得られた（１４２ｍｇ、６９％収率）：融点，１６５．０〜１６７．０℃；
【００６６】
【外４】
【００６７】
Ｃ21Ｈ26ＮＯ5Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６０．２７；Ｈ，６．２６；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，６．１０：Ｎ，６．６２。
【００６８】
実施例５
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindoline-1,3-dione]
アセトニトリル及び水（各々２ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（８０ｍｇ、０．９５ミリモル）の混合液を、窒素下で室温で２分間攪拌した。得られた溶液に、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１７０ｍｇ、０．７８ミリモル）を添加した。１７時間後、得られた溶液を、室温で３０分間、塩酸（２ｍＬ、４Ｎ）及び水（３０ｍＬ）と共に攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した（２×２５ｍＬ）後、真空オーブン中で一晩乾燥する（６０℃、＜１ｔｏｒｒ）ことによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを固体として得た（２０６ｍｇ、７０％収率）：融点，１５１．０〜１５２．０℃；
【００６９】
【外５】
【００７０】
Ｃ20Ｈ21ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．２５；Ｎ，３．４７。実測値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，５．２８；Ｎ，３．２９。
【００７１】
実施例６
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-nitro-isoindoline-1,3-dione]
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）及び４−ニトロフタル酸無水物（７０６ｍｇ、３．６６ミリモル）の攪拌混合液を、６分間、加熱、溶融した。この混合液を室温まで冷却した。得られた油のクロマトグラフィーによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオンが固体として得られた（１．４２ｇ、８７％収率）：融点，２５５．０〜２５６．０℃；
【００７２】
【外６】
【００７３】
Ｃ20Ｈ20ＮＯ8Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５３．５７；Ｈ，４．５０；Ｎ，６．２３。実測値：Ｃ，５３．５９；Ｈ，４．５８；Ｎ，５．８８。
【００７４】
実施例７
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アミノイソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-aminoisoindoline-1,3-dione]
酢酸エチル（４０ｍＬ）における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン（６００ｍｇ、１．３３ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）の混合液を、Ｐａｒｒ型シェイカーで７時間、水素（５０ｐｓｉ）下で振盪した。この混合液をセライトのパッドで瀘過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。瀘液を真空中で濃縮して固体を得た。この固体を塩化メチレン（２ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）の混合液中で攪拌した。得られた懸濁液を濾過することによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アミノイソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体として得た（５００ｍｇ、９０％収率）：融点，２２４．５〜２２７．０℃；
【００７５】
【外７】
【００７６】
Ｃ20Ｈ22ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，５．３０；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，５７．０３；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．３３。
【００７７】
実施例８
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-nitroisoindoline-1,3-dione]
酢酸（１０ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（６４０ｍｇ、２．３４ミリモル）及び３−ニトロフタル酸無水物（４６０ｍｇ、２．３４ミリモル）の攪拌混合液を、１５時間、還流しながら加熱した。溶媒を真空中で除去することによって油を得た。得られた油のクロマトグラフィーによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンが黄色の固体として得られた（８５０ｍｇ、８１％収率）：融点，１１１．０〜１１４．０℃；
【００７８】
【外８】
【００７９】
Ｃ20Ｈ20ＮＯ8Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５３．５７；Ｈ，４．５０；Ｎ，６．２３。実測値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，４．２８；Ｎ，６．３２。
【００８０】
実施例９
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindoline-1,3-dione]
酢酸エチル／アセトン（各々４０ｍＬ）における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（７１０ｍｇ、１．５８ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合液を、Ｐａｒｒ型シェイカーで５時間、Ｈ2（５０ｐｓｉ）下で振盪した。この懸濁液を硫酸マグネシウムのパッドで瀘過した。瀘液を真空中で濃縮して油を得た。この油を、酢酸エチル（ａｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）及びエーテル（２ｍＬ）と共に１時間、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を真空オーブン中で乾燥することによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体として得た（５５０ｍｇ、８３％収率）：融点，１３５．０〜１３７．５℃；
【００８１】
【外９】
【００８２】
Ｃ20Ｈ22ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，５．３０；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．４３。
【００８３】
実施例１０
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メチル−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-methyl-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（１５ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．４ｇ、５．０ミリモル）及び３−メチルフタル酸無水物（８１０ｍｇ、５．０ミリモル）から実施例８の方法によって調製し、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）及び３−メチルフタル酸無水物（５９０ｍｇ、３．７ミリモル）を得た。この生成物は、白色固体として得られた（１．７８ｇ、８５％収率）；融点，１４３．０〜１４５．０℃；
【００８４】
【外１０】
【００８５】
Ｃ21Ｈ23ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，５．５５；Ｎ，３．３６。実測値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．４０；Ｎ，３．１５。
【００８６】
実施例１１
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−メチル−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-methyl-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを、１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）及び４−メチルフタル酸無水物（５９０ｍｇ、３．７ミリモル）から実施例６の方法によって調製した。この生成物は、白色固体として得られた（７１０ｍｇ、４６％収率）；融点，８７．０〜８９．０℃；
【００８７】
【外１１】
【００８８】
Ｃ21Ｈ23ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，５．５５；Ｎ，３．３６。実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．４９；Ｎ，３．２１。
【００８９】
実施例１２
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセトアミド−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetoamido-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（２０ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）及び３−アセトアミドフタル酸無水物（７５１ｍｇ、３．６６ミリモル）から実施例８の方法によって調製した。この生成物は、黄色固体として得られた（１．０ｇ、５９％収率）；融点，１４４．０℃；
【００９０】
【外１２】
【００９１】
Ｃ22Ｈ24ＮＯ7Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５７．３８；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．８３。
【００９２】
実施例１３
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アセトアミド−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-acetoamido-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオンを、１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）及び４−アセトアミドフタル酸無水物（７５１ｍｇ、３．６６ミリモル）から実施例６の方法によって調製した。この生成物は、黄色固体として得られた（３３０ｍｇ、２０％収率）；融点，２１５．０〜２１７．０℃；
【００９３】
【外１３】
【００９４】
Ｃ22Ｈ24ＮＯ7Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５７．３８；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．１８；Ｎ，５．７４。
【００９５】
実施例１４
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-dimethylaminoisoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（２０ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（５７２ｍｇ、２．０９ミリモル）及び３−ジメチルアミノフタル酸無水物（４００ｍｇ、２．０９ミリモル）から実施例８の方法によって調製した。この生成物は、黄色固体として得られた（７４０ｍｇ、８０％収率）；融点，９４．０〜９６．０℃；
【００９６】
【外１４】
【００９７】
Ｃ22Ｈ26ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．２７。実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．１０。
【００９８】
実施例１５
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ジメチルアミノ−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-dimethylamino-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（２０ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（５７２ｍｇ、２．０９ミリモル）及び４−ジメチルアミノフタル酸無水物（４００ｍｇ、２．０９ミリモル）から実施例８の方法によって調製した。この生成物は、黄色固体として得られた（２００ｍｇ、２１％収率）；融点，１６１．５〜１６３．５℃；
【００９９】
【外１５】
【０１００】
Ｃ22Ｈ26ＮＯ6Ｓ＋０．２ Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．２２。実測値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，５．９３；Ｎ，５．８４。
【０１０１】
実施例１６
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]benzo[e]isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（１５ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．３１ｇ、４．７９ミリモル）及び１，２−ナフタル酸無水物（９５０ｍｇ、４．７９ミリモル）から実施例８の方法によって調製した。この生成物は、黄色固体として得られた（１．６５ｇ、７６％収率）；融点，１５８．０〜１５９．５℃；
【０１０２】
【外１６】
【０１０３】
Ｃ24Ｈ23ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，５．１１；Ｎ，３．０９。実測値：Ｃ，６３．３３；Ｈ，５．０６；Ｎ，２．９５。
【０１０４】
実施例１７
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メトキシ−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-methoxy-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メトキシイソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（１５ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（５８０ｍｇ、２．１２ミリモル）及び３−メトキシフタル酸無水物（３８０ｍｇ、２．１３ミリモル）から実施例８の方法によって調製した。この生成物は、白色固体として得られた（６２０ｍｇ、６７％収率）；融点，１６２．５〜１６４．５℃；
【０１０５】
【外１７】
【０１０６】
Ｃ21Ｈ23ＮＯ7Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，５．３５；Ｎ，３．２３。実測値：Ｃ，５８．０５；Ｈ，５．３５；Ｎ，３．２４。
【０１０７】
実施例１８
各々５０ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル]イソインドリン−１−オンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１０８】
【表１】
【０１０９】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１０】
実施例１９
各々１００ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１１１】
【表２】
【０１１２】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１３】
実施例２０
各々７５ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下のようにして調製できる：
【０１１４】
【表３】
【０１１５】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１６】
実施例２１
各々１０ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル]−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストをこの粉末状物質に加え、全体を、必要であれば水を加えて、混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１９】
実施例２２
各々１００ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１２０】
【表５】
【０１２１】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１２２】
実施例２３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１２３】
【表６】
【０１２４】
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオンを１０００ｍＬの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍＬとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍＬずつの分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇの活性成分を含有する）。
本発明は、フェニル基のαに１−オキソイソインドリン基を置換した置換フェネチルスルホン、これの投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子αのレベルを減少し、炎症性の自己免疫疾患を処置する方法、およびこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならびに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群｛トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）｝；リウマチ様関節炎、クローン病、ＩＢＤ、悪液質｛デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、頁６６２（１９９０年）｝およびＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)｛ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）｝が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた｛フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ(Arch. Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）｝。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の、骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している｛ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）｝。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成の刺激及び活性化が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ（in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の、多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である｛カルシ ティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）｝。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する｛ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）｝。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、マラリア患者に生じる最も重篤な合併症である。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった｛グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）｝。
【０００５】
マクロファージ誘導型血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら｛ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年）｝は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性症状(conditions)、特に誘発性腫瘍と関連があった｛チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit. J. Cancer)、（１９５５年）７２、頁３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、頁１６６〜２４２（１９８５年）｝。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の領域でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した｛ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４、頁２４５〜２４７（１９９０年）｝。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された｛ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、頁３２９〜３３９（１９８９年）｝。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された｛バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）｝。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である｛ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）｝。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している｛シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)などの、いくつかの重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮細胞上の内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である｛ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）｝。
【０００８】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎｛エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int. J. Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、頁１４１〜１４５｝及びクローン病｛フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、頁１２９〜１３５｝で有効であることが示された。
【０００９】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている｛デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)、頁１９１〜１９７（１９９２年）｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１０】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する｛ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）｝。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている｛ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）｝；したがって、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた（オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０）。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１１】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる｛フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）｝。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する｛オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）｝。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される｛ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【００１２】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている｛ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J. Biol. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem. Mol.Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７｝。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、癌、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の処置に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００１３】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(condition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、頁７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇はその活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加はまた、気道の平滑筋の弛緩をも引き起こす。
【００１４】
ｃＡＭＰの不活性化に関する一次細胞メカニズムは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称されるアイソエンザイム群によるｃＡＭＰの分解である（ビーヴォ(Beavo)及びレイシュナイダー(Reitsnyder)、トレンズ イン ファーム(Trends in Pharm)、１１、頁１５０〜１５５、１９９０年）。ＰＤＥ群には７種の既知の要素(member)がある。例えば、ＰＤＥタイプＩＶの阻害は炎症性のメディエイターの放出の阻害及び気道の平滑筋の弛緩に特に有効であることが認められる（ヴェルギーズ(Verghese)ら、ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エックスペリメンタル テラピューティクス(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、２７２（３）、頁１３１３〜１３２０、１９９５年）。したがって、ＰＤＥ ＩＶを特異的に阻害する化合物は心臓血管のまたは抗血小板効果等の、望ましくない副作用を最小限にして望ましい炎症の阻害及び気道の平滑筋の弛緩を発揮するであろう。現在使用されているＰＤＥ ＩＶ阻害剤には、許容できる治療量で選択的な作用がない。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ ＩＩＩ及びＰＤＥ ＩＶの阻害に、およびこれが仲介する病気の状態の処置に有効である。
【００１５】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少、ｃＡＭＰレベルの増加、およびＰＤＥ ＩＶの阻害は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用までの範囲であった｛ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号｝。
【００１６】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある非ポリペプチド化合物群がＴＮＦαのレベルを減少するという発見に基づくものである。
【００１７】
特に、本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化２】
【００１９】
ただし、
＊のついた炭素原子は、キラリティの中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2、ＳＯ2、またはＣＨ2Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、１〜４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、または−ＮＲ8Ｒ9であり；または隣接する炭素原子上のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のいずれか２つが、示されるフェニレン環と一緒に、ナフチリデンであり；
Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、相互に独立して、水素、１〜４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルコキシ、シアノ基、または１８炭素原子までのシアノアルコキシであり；
Ｒ7は、ヒドロキシル基、１〜８炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、または−ＮＲ8'Ｒ9'であり；
Ｒ8及びＲ9のそれぞれは、相互に独立して、水素、１〜８炭素原子を有するアルキル、フェニル、若しくはベンジルであり、またはＲ8及びＲ9の一方は水素でありかつ他方は−ＣＯＲ10若しくは−ＳＯ2Ｒ10であり、またはＲ8及びＲ9は一緒に結合してテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1ＣＨ2ＣＨ2−（この際、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨ−である）であり；ならびに
Ｒ8'及びＲ9'のそれぞれは、相互に独立して、水素、１〜８炭素原子を有するアルキル、フェニル、若しくはベンジルであり、またはＲ8'及びＲ9'の一方は水素でありかつ他方は−ＣＯＲ10'若しくは−ＳＯ2Ｒ10'であり、またはＲ8'及びＲ9'は一緒に結合してテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ2ＣＨ2ＣＨ2−（この際、Ｘ2は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨ−である）である、
のフェネチルスルホンに関するものである。
【００２０】
アルキルということばは、１〜８個の炭素原子を含む一価の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して残りの分子に結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２１】
本明細書中で使用されるシクロアルキルということばは、飽和または不飽和であってもよい一価の環状炭化水素鎖を意味する。特記しない限り、このような鎖は、１８個までの炭素原子を含み、モノシクロアルキル、ポリシクロアルキル及びベンゾシクロアルキル構造を含みうる。モノシクロアルキルは、単一の環基を有する基を意味する。ポリシクロアルキルは、共通に一以上の環炭素原子を有する二以上の環システムを含む炭化水素システム；即ち、スピロ、融合、または架橋構造を意味する。ベンゾシクロアルキルは、ベンゾ基に融合する単環のアルキル基を表わす。モノシクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシル、及びシクロオクタデシルがある。ポリシクロアルキルの代表例としては、デカヒドロナフタレン、スピロ［４．５］デシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピナニル、ノルボニル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。ベンゾシクロアルキルは、テトラヒドロナフチル、インダニル、及び１．２−ベンゾシクロヘプタニルによって例示される。シクロアルコキシは、エーテル性酸素原子を介して残りの分子に結合した、モノシクロアルキル、ポリシクロアルキルまたはベンゾシクロアルキル構造である、前述したようなシクロアルキル基を意味する。
【００２２】
「スルホン」ということばは、総称的な意味で使用され、Ｒ7がアルキル、フェニル、ベンジルである式Ｉの化合物のみならず、Ｒ7がヒドロキシル基である相当するスルホン酸、及びＲ7がＮＲ8'Ｒ9'であるスルホンアミドをも含むと考えられる。
【００２３】
第一の好ましい化合物群は、ＹがＣ＝Ｏである式Ｉのものである。
【００２４】
さらなる好ましい化合物群は、ＹがＣＨ2ある式Ｉのものである。
【００２５】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、または−ＮＲ8Ｒ9であり、この際、Ｒ8及びＲ9のそれぞれは、相互に独立して、水素またはメチルである、またはＲ8及びＲ9の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＣＨ3である式Ｉのものである。
【００２６】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨ2でありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である式Ｉのものである。
【００２７】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨＣＯＣＨ3でありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である式Ｉのものである。
【００２８】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−Ｎ（ＣＨ3）2でありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である式Ｉのものである。
【００２９】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がメチルでありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である式Ｉのものである。
【００３０】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がフッ素でありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である式Ｉのものである。
【００３１】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、相互に独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキソキシ(cyclohexoxy)である式Ｉのものである。
【００３２】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ5がメトキシでありかつＲ6がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ及びベンゾシクロアルコキシである式Ｉのものである。
【００３３】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ5がメトキシでありかつＲ6がエトキシである式Ｉのものである。
【００３４】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ7がヒドロキシル基、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはＮＲ8'Ｒ9'であり、この際、Ｒ8'及びＲ9'のそれぞれは、相互に独立して、水素またはメチルである式Ｉのものである。
【００３５】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ7がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはＮＲ8'Ｒ9'であり、この際、Ｒ8'及びＲ9'のそれぞれは、相互に独立して、水素またはメチルである式Ｉのものである。
【００３６】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ7がメチルである式Ｉのものである。
【００３７】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ7がＮＲ8'Ｒ9'であり、この際、Ｒ8'及びＲ9'のそれぞれは、相互に独立して、水素またはメチルである式Ｉのものである。
【００３８】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦα及びＰＤＥ ＩＶの望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、処置を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与できる。
【００３９】
本化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦα及びＰＤＥ ＩＶの産生が仲介するまたはにより悪化される極在的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００４０】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００４１】
第一の実施態様においては、ＹがＣ＝Ｏである本発明のイソインドリン化合物は、適当に置換された無水フタル酸及び置換エチルアミンの反応により調製できる。
【００４３】
これらの２種の試薬を、溶媒を用いてまたは用いずに、一緒に加熱し、生成物をクロマトグラフィー等の公知の手段によって単離、精製する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が最終的なスルホンでアミノである場合には、無水フタル酸及び置換エチルアミンの反応で相当するニトロ化合物を用いた後、形成後に得られたニトロイソインドリンを触媒により変換することが望ましい場合が多い。または、アミノ基及び反応するかもしれない他の基を適当な保護基に変換してもよい。
【００４４】
さらなる実施態様においては、ＹがＣＨ2である本発明のイソインドリン化合物は、適当に置換されたフタル酸ジカルボアルデヒド(phthalic dicarboaldehyde)及び置換エチルアミンの反応により調製できる：
【００４５】
【化４】
【００４６】
繰り返すが、試薬を、溶媒を用いてまたは用いずに、一緒に加熱するのみでよく、生成物をクロマトグラフィー等の公知の手段によって単離、精製する。第一の実施態様に使用される無水フタル酸の場合と同様にして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が最終的なスルホンでアミノである場合には、相当するニトロ化合物を用いて、さらに得られたニトロイソインドリンを触媒により還元する。または、アミノ基及び反応するかもしれない他の基の双方に、適当な保護基を用いてもよい。
【００４７】
本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られないが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の遅い段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティーエッチ． ダブリュー(Greene, Th. W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ウィレイ(Wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シュレーダー(Schroder)及びルブケ(Lubke)、アカデミック プレス(Academic Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)、第４版、１５／１巻、ゲオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme Verlag)、ステュットガルト(Stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００４８】
アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００４９】
カップリング剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが挙げられる。
【００５０】
式Ｉの化合物は、キラリティの中心を有し、光学異性体として存在しうる。これらの異性体及び個々の異性体自体のラセミ化合物は双方とも、ならびに、２つのキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)により塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００５１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００５２】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行なうことができる。
【００５３】
したがって、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００５４】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００５５】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によってのみ定義されると考えるべきである。
【００５６】
実施例１
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamine]
テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）におけるジメチルスルホン（３．７０ｇ、３９．４ミリモル）の撹拌溶液に、−７８℃で窒素下でｎ−ブチルリチウム（１７．５ｍＬ、２．５Ｍ、４３．８ミリモル）を添加し、混合液を７８℃で２５分間、攪拌した。０℃で別のフラスコ中の窒素下でのテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）における３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７．１０ｇ、３９．４ミリモル）の撹拌溶液に、ヘキサンにおけるヘキサメチルジシラジドリチウム(lithium hexamethyldisilazide)（４３．０ｍＬ、１．０Ｍ、４３．０ミリモル）を添加した。１５分後、３フッ化ホウ素エテラート（１０．０ｍＬ、７８．９ミリモル）を０℃で得られた混合液に添加した。５分後、この溶液をシリンジで−７８℃のスルホン溶液に添加した。この溶液を１時間かけて室温まで加温した。次に、この混合液を得られた混合液を炭酸カリウム（３２ｇ）及び見ず（２００ｍＬ）で急冷した。３０分間攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体をエーテル（１００ｍＬ）及び４Ｎ塩酸（１００ｍＬ）と共に１５分間攪拌した。水層を分離し、有機層を４Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、攪拌し、氷浴中で冷却し、ｐＨを水酸化ナトリウム（５Ｎ）で１４に調節した。この溶液を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸ナトリウム及び硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去することによって、油が得られ、これをエーテル（２０ｍＬ）と共に２０分間攪拌することによって、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、固体をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブン中で乾燥することによって、１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミンをオフホワイトの固体として得た（４．１７ｇ、３９％）：融点，１１６．５〜１１７．０℃；
【００５７】
【外１】
【００５８】
Ｃ12Ｈ19ＮＯ4Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５２．７３；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．１２。実測値：Ｃ，５２．８２；Ｈ，６．６９；Ｎ，４．９９。
【００５９】
実施例２
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチルアミン[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethylamine]
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチルアミンを、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）におけるＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（６８５ｍｇ、５．５６ミリモル）及びｎ−ブチルリチウム（２．５ｍＬ、２．５Ｍ、６．３ミリモル）、ならびにテトラヒドロフラン（５ｍＬ）における３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．５ミリモル）、ヘキサメチルジシラジドリチウム(lithium hexamethyldisilazide)（４．７ｍＬ、１．３Ｍ、６．１ミリモル）及び３フッ化ホウ素エテラート（１．４ｍＬ、１１ミリモル）から実施例１の方法と類似の方法によって調製した。この生成物は白色固体として得られた（３６０ｍｇ、２１％収率）：融点，８２．０〜８３．０℃；
【００６０】
【外２】
【００６１】
Ｃ13Ｈ22ＮＯ4Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，７．３３；Ｎ，９．２６。実測値：Ｃ，５１．４１；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．１０。
【００６２】
実施例３
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１−オン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1-one]
酢酸（２ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）及び１，２−フタル酸ジカルボキシアルデヒド(1,2-phthalic dicarboxaldehyde)（４９ｍｇ、０．３７ミリモル）の攪拌混合液を、１５分間、加熱、還流した。溶媒を真空中で除去し、クロマトグラフィーによって、油を得、これをエーテル（２ｍＬ）と共に攪拌した。得られた懸濁液を濾過することによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１−オンを明るい黄色の固体として得た（１００ｍｇ、７０％収率）：融点，１３０．０〜１３４．０℃；
【００６３】
【外３】
【００６４】
Ｃ20Ｈ23ＮＯ5Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，５．９５；Ｎ，３．６０。実測値：Ｃ，６１．６８，Ｈ，６．０６；Ｎ，３．６２。
【００６５】
実施例４
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethyl]isoindolin-1-one]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オンを、酢酸（２ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチルアミン（１５０ｍｇ、０．４９ミリモル）及び１，２−フタル酸ジカルボキシアルデヒド(1,2-phthalic dicarboxaldehyde)（６７ｍｇ、０．４９ミリモル）から実施例３の方法によって調製した。この生成物は固体として得られた（１４２ｍｇ、６９％収率）：融点，１６５．０〜１６７．０℃；
【００６６】
【外４】
【００６７】
Ｃ21Ｈ26ＮＯ5Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６０．２７；Ｈ，６．２６；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，６．１０：Ｎ，６．６２。
【００６８】
実施例５
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindoline-1,3-dione]
アセトニトリル及び水（各々２ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（８０ｍｇ、０．９５ミリモル）の混合液を、窒素下で室温で２分間攪拌した。得られた溶液に、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１７０ｍｇ、０．７８ミリモル）を添加した。１７時間後、得られた溶液を、室温で３０分間、塩酸（２ｍＬ、４Ｎ）及び水（３０ｍＬ）と共に攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した（２×２５ｍＬ）後、真空オーブン中で一晩乾燥する（６０℃、＜１ｔｏｒｒ）ことによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを固体として得た（２０６ｍｇ、７０％収率）：融点，１５１．０〜１５２．０℃；
【００６９】
【外５】
【００７０】
Ｃ20Ｈ21ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．２５；Ｎ，３．４７。実測値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，５．２８；Ｎ，３．２９。
【００７１】
実施例６
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-nitro-isoindoline-1,3-dione]
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）及び４−ニトロフタル酸無水物（７０６ｍｇ、３．６６ミリモル）の攪拌混合液を、６分間、加熱、溶融した。この混合液を室温まで冷却した。得られた油のクロマトグラフィーによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオンが固体として得られた（１．４２ｇ、８７％収率）：融点，２５５．０〜２５６．０℃；
【００７２】
【外６】
【００７３】
Ｃ20Ｈ20ＮＯ8Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５３．５７；Ｈ，４．５０；Ｎ，６．２３。実測値：Ｃ，５３．５９；Ｈ，４．５８；Ｎ，５．８８。
【００７４】
実施例７
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アミノイソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-aminoisoindoline-1,3-dione]
酢酸エチル（４０ｍＬ）における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン（６００ｍｇ、１．３３ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）の混合液を、Ｐａｒｒ型シェイカーで７時間、水素（５０ｐｓｉ）下で振盪した。この混合液をセライトのパッドで瀘過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。瀘液を真空中で濃縮して固体を得た。この固体を塩化メチレン（２ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）の混合液中で攪拌した。得られた懸濁液を濾過することによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アミノイソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体として得た（５００ｍｇ、９０％収率）：融点，２２４．５〜２２７．０℃；
【００７５】
【外７】
【００７６】
Ｃ20Ｈ22ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，５．３０；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，５７．０３；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．３３。
【００７７】
実施例８
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-nitroisoindoline-1,3-dione]
酢酸（１０ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（６４０ｍｇ、２．３４ミリモル）及び３−ニトロフタル酸無水物（４６０ｍｇ、２．３４ミリモル）の攪拌混合液を、１５時間、還流しながら加熱した。溶媒を真空中で除去することによって油を得た。得られた油のクロマトグラフィーによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンが黄色の固体として得られた（８５０ｍｇ、８１％収率）：融点，１１１．０〜１１４．０℃；
【００７８】
【外８】
【００７９】
Ｃ20Ｈ20ＮＯ8Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５３．５７；Ｈ，４．５０；Ｎ，６．２３。実測値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，４．２８；Ｎ，６．３２。
【００８０】
実施例９
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindoline-1,3-dione]
酢酸エチル／アセトン（各々４０ｍＬ）における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（７１０ｍｇ、１．５８ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合液を、Ｐａｒｒ型シェイカーで５時間、Ｈ2（５０ｐｓｉ）下で振盪した。この懸濁液を硫酸マグネシウムのパッドで瀘過した。瀘液を真空中で濃縮して油を得た。この油を、酢酸エチル（ａｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）及びエーテル（２ｍＬ）と共に１時間、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を真空オーブン中で乾燥することによって、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体として得た（５５０ｍｇ、８３％収率）：融点，１３５．０〜１３７．５℃；
【００８１】
【外９】
【００８２】
Ｃ20Ｈ22ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，５．３０；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．４３。
【００８３】
実施例１０
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メチル−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-methyl-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（１５ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．４ｇ、５．０ミリモル）及び３−メチルフタル酸無水物（８１０ｍｇ、５．０ミリモル）から実施例８の方法によって調製し、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）及び３−メチルフタル酸無水物（５９０ｍｇ、３．７ミリモル）を得た。この生成物は、白色固体として得られた（１．７８ｇ、８５％収率）；融点，１４３．０〜１４５．０℃；
【００８４】
【外１０】
【００８５】
Ｃ21Ｈ23ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，５．５５；Ｎ，３．３６。実測値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．４０；Ｎ，３．１５。
【００８６】
実施例１１
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−メチル−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-methyl-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを、１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）及び４−メチルフタル酸無水物（５９０ｍｇ、３．７ミリモル）から実施例６の方法によって調製した。この生成物は、白色固体として得られた（７１０ｍｇ、４６％収率）；融点，８７．０〜８９．０℃；
【００８７】
【外１１】
【００８８】
Ｃ21Ｈ23ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，５．５５；Ｎ，３．３６。実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．４９；Ｎ，３．２１。
【００８９】
実施例１２
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセトアミド−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetoamido-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（２０ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）及び３−アセトアミドフタル酸無水物（７５１ｍｇ、３．６６ミリモル）から実施例８の方法によって調製した。この生成物は、黄色固体として得られた（１．０ｇ、５９％収率）；融点，１４４．０℃；
【００９０】
【外１２】
【００９１】
Ｃ22Ｈ24ＮＯ7Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５７．３８；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．８３。
【００９２】
実施例１３
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アセトアミド−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-acetoamido-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオンを、１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）及び４−アセトアミドフタル酸無水物（７５１ｍｇ、３．６６ミリモル）から実施例６の方法によって調製した。この生成物は、黄色固体として得られた（３３０ｍｇ、２０％収率）；融点，２１５．０〜２１７．０℃；
【００９３】
【外１３】
【００９４】
Ｃ22Ｈ24ＮＯ7Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５７．３８；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．１８；Ｎ，５．７４。
【００９５】
実施例１４
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-dimethylaminoisoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（２０ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（５７２ｍｇ、２．０９ミリモル）及び３−ジメチルアミノフタル酸無水物（４００ｍｇ、２．０９ミリモル）から実施例８の方法によって調製した。この生成物は、黄色固体として得られた（７４０ｍｇ、８０％収率）；融点，９４．０〜９６．０℃；
【００９６】
【外１４】
【００９７】
Ｃ22Ｈ26ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．２７。実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．１０。
【００９８】
実施例１５
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ジメチルアミノ−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-dimethylamino-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（２０ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（５７２ｍｇ、２．０９ミリモル）及び４−ジメチルアミノフタル酸無水物（４００ｍｇ、２．０９ミリモル）から実施例８の方法によって調製した。この生成物は、黄色固体として得られた（２００ｍｇ、２１％収率）；融点，１６１．５〜１６３．５℃；
【００９９】
【外１５】
【０１００】
Ｃ22Ｈ26ＮＯ6Ｓ＋０．２ Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．２２。実測値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，５．９３；Ｎ，５．８４。
【０１０１】
実施例１６
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]benzo[e]isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（１５ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．３１ｇ、４．７９ミリモル）及び１，２−ナフタル酸無水物（９５０ｍｇ、４．７９ミリモル）から実施例８の方法によって調製した。この生成物は、黄色固体として得られた（１．６５ｇ、７６％収率）；融点，１５８．０〜１５９．５℃；
【０１０２】
【外１６】
【０１０３】
Ｃ24Ｈ23ＮＯ6Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，５．１１；Ｎ，３．０９。実測値：Ｃ，６３．３３；Ｈ，５．０６；Ｎ，２．９５。
【０１０４】
実施例１７
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メトキシ−イソインドリン−１，３−ジオン[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-methoxy-isoindoline-1,3-dione]
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メトキシイソインドリン−１，３−ジオンを、酢酸（１５ｍＬ）における１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（５８０ｍｇ、２．１２ミリモル）及び３−メトキシフタル酸無水物（３８０ｍｇ、２．１３ミリモル）から実施例８の方法によって調製した。この生成物は、白色固体として得られた（６２０ｍｇ、６７％収率）；融点，１６２．５〜１６４．５℃；
【０１０５】
【外１７】
【０１０６】
Ｃ21Ｈ23ＮＯ7Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，５．３５；Ｎ，３．２３。実測値：Ｃ，５８．０５；Ｈ，５．３５；Ｎ，３．２４。
【０１０７】
実施例１８
各々５０ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル]イソインドリン−１−オンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１０８】
【表１】
【０１０９】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１０】
実施例１９
各々１００ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１１１】
【表２】
【０１１２】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１３】
実施例２０
各々７５ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下のようにして調製できる：
【０１１４】
【表３】
【０１１５】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１６】
実施例２１
各々１０ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル]−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストをこの粉末状物質に加え、全体を、必要であれば水を加えて、混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１９】
実施例２２
各々１００ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１２０】
【表５】
【０１２１】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１２２】
実施例２３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１２３】
【表６】
【０１２４】
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオンを１０００ｍＬの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍＬとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍＬずつの分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇの活性成分を含有する）。
Claims (13)
- 式：
＊のついた炭素原子は、キラリティの中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2 であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、１〜４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ基、または−ＮＲ8Ｒ9であり；または隣接する炭素原子上のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のいずれか２つが、示されるフェニレン環と一緒に、ナフチリデンであり；
Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、相互に独立して、１〜４炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ7は、１〜８炭素原子を有するアルキルまたは−ＮＲ8'Ｒ9'であり；
Ｒ8及びＲ9のそれぞれは、相互に独立して、水素、１〜８炭素原子を有するアルキルであり、またはＲ8及びＲ9の一方は水素でありかつ他方は−ＣＯＲ10 であり；
Ｒ8'及びＲ9'のそれぞれは、相互に独立して、１〜８炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ10は、１〜８炭素原子を有するアルキルであるスルホン；もしくはその光学異性体または その酸付加塩。 - 該スルホンにおいて、ＹがＣ＝Ｏである、請求項１に記載のス
ルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。 - 該スルホンにおいて、ＹがＣＨ2である、請求項１に記載のスルホン；もしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
- 該スルホンにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ基、または−ＮＲ8Ｒ9であり、この際、Ｒ8及びＲ9のそれぞれは、相互に独立して、水素またはメチルである、またはＲ 8 及びＲ 9 の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＣＨ3である、請求項１に記載のスルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
- 該スルホンにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨ2でありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である、請求項１に記載のスルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
- 該スルホンにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨＣＯＣＨ3 でありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である、請求項１に記載のスルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
- 該スルホンにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がメチルでありかつ残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である、請求項１に記載のスルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
- 該スルホンにおいて、Ｒ5及びＲ6のそれぞれは、相互に独立して、メトキシ、エトキシ、プロポキシである、請求項１に記載のスルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
- 該スルホンにおいて、Ｒ5がメトキシでありかつＲ6がエトキシである、請求項１に記載のスルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
- 該スルホンにおいて、Ｒ7 がメチル、エチルまたは−ＮＲ8'Ｒ9'であり、この際、Ｒ8'及びＲ9' は、ともにメチルである、請求項１に記載のスルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
- 該スルホンにおいて、Ｒ7がメチルである、請求項１に記載のスルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
- 該スルホンにおいて、Ｒ7が-Ｎ(CH 3 )(CH 3 )である、請求項１に記載のスルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
- 該スルホンが、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１−オン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アミノイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオン、または２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メトキシイソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１に記載のスルホンもしくはその光学異性体またはその酸付加塩。
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