JP4394324B2 - 陽イオン性表面安定剤を有する生体付着性ナノ粒子組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
（産業上の利用分野）
本発明は、活性作用物質の粒子および活性作用物質の表面に吸着される1つまたはそれ以上の陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子組成物に関する。ナノ粒子組成物は、生物学的表面、例えば粘膜、皮膚、毛髪、植物組織等への優れた付着特性を有する。
【０００２】
（関連技術の説明）
米国特許第5,145,684号（「'684特許」）に最初に記載されたナノ粒子組成物は、貧可溶性結晶薬および薬剤の表面に吸着される非架橋化表面安定剤を含む。ナノ粒子薬剤処方物が毒性低減および効能増強（米国特許第5,399,363号）、生物利用能増強（米国特許第5,662,883号）、ならびに安定性増強（米国特許第5,665,331号）を示し得るので、ナノ粒子組成物は、マクロサイズ粒子薬剤処方物より優れている。’684特許は、イオン性および非イオン性表面安定剤がナノ粒子組成物のために好ましいことを教示する。
【０００３】
‘684特許は、ナノ粒子組成物の製造を可能にする有用な表面安定剤を同定するための薬剤のスクリーニング方法を記載する。全ての表面安定剤が、全ての薬剤に関して安定非集塊化ナノ粒子組成物を生成するよう機能するというわけではない。さらい、既知の表面安定剤は、ある種の薬剤に関して安定非集塊化ナノ粒子組成物を生成し得ないことがある。したがって、ナノ粒子組成物の製造に有用な新規の表面安定剤を同定することが当業界で必要とされている。さらにこのような新規の表面安定剤は、従来既知の表面安定剤を上回る優れた特性を有し得る。
【０００４】
ナノ粒子活性作用物質の集合を安定化し、防止するのに有用な既知の表面安定剤の例は、’684特許に記載されている。ナノ粒子組成物のための既知のそして特に好ましい表面安定剤としては、チロキサポール（米国特許第5,429,824号）、ポリアルキレンブロックコポリマー（米国特許第5,565,188号）、硫酸化非イオン性ブロックコポリマー（米国特許第5,569,448号）、高分子量線状ポリ（エチレンオキシド）ポリマー（米国特許第5,580,579号）、ブチレンオキシド−エチレンオキシドブロックコポリマー（米国特許第5,587,143号）、ヒドロキシプロピルセルロース（米国特許第5,591,456号）および糖ベースの表面安定剤（米国特許第5,622,938号）が挙げられる。
【０００５】
加熱滅菌語のナノ粒子集合を最小限にするためのいくつかの従来技術の方法は、非イオン性表面安定剤および曇り点改質剤を利用する。このような方法としては、ナノ組成物への陰イオン性または陽イオン性曇り点改質剤の付加（米国特許第5,298,262号）、ナノ粒子組成物への非イオン性表面安定剤および非イオン性曇り点改質剤の付加（米国特許第5,346,702号）、ナノ粒子組成物への非イオン性表面安定剤および曇り点改質剤としての荷電リン脂質の付加（米国特許第5,470,583号）、ならびにナノ粒子組成物への非イオン性表面改質剤および荷電リン脂質の付加（米国特許第5,336,507号および第5,470,583号）が挙げられる。
【０００６】
ナノ粒子組成物のための陰イオン性および非イオン性表面安定剤も記載されている。例えば米国特許第5,593,657号は、陰イオン性および非イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ｘ線造影剤組成物を開示する。ナノ粒子組成物は、消化管（ＧＩＴ）の粘膜表面に付着して、ＧＩＴの診断検査を可能にする。米国特許第5,326,552号は、高分子量非イオン性表面安定剤および曇り点改質剤を有するナノ粒子ｘ線造影剤組成物を記載する。さらに、米国特許第5,447,710号は、高分子量非イオン性表面安定剤および曇り点改質剤を有するナノ粒子ｘ線造影剤組成物を記載する。
【０００７】
陽イオン性界面活性剤は、広範な種々の製品および用途に用いられる。例えばそれらはしばしば、清浄用、脱脂用および洗浄用組成物（米国特許第5,935,921号、第5,935,272号および第5,912,219号）、液体クレンザー、棒状石鹸（米国特許第5,935,920号）、殺虫剤（米国特許第5,935,908号）、ヘアケア製品、例えばシャンプーおよびコンディショナー（米国特許第5,935,561号、第5,932,535号および第5,932,202号）、洗濯用洗剤（米国特許第5,935,271号および第5,929,024号）、写真用素材（米国特許第5,932,404号）、布帛柔軟組成物（米国特許第5,932,253号）、歯磨き組成物（米国特許第5,932,193号）、漂白剤（米国特許第5,929,015号）、テキスタイル処理組成物、自動織機洗浄用粉末洗剤、化粧品、環境改善（汚染土壌／地下水改善）、油回収強化に、ならびに医学的用途、例えば未熟児の肺への適用に用いられる。
【０００８】
生物学的表面への優れた付着特性を有する有効、安定組成物を当業界は必要としている。本発明は、これらの要求を満たす。
【０００９】
発明の要約
本発明は、活性作用物質および少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む安定生体付着性ナノ粒子組成物に向けられる。活性作用物質は、室温または室温近くで、結晶、半結晶または非晶質、あるいは液体であり得る。活性作用物質粒子は、液体媒質中に溶解または分散され得るか、あるいは乾燥形態で用いられ得る。
【００１０】
一実施態様では、貧水溶性活性作用物質の粒子およびその作用物質の表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む安定生体付着性ナノ粒子組成物が記載される。活性作用物質は、結晶、半結晶または非晶質であり得る。ナノ粒子組成物の活性作用物質粒子は、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。活性作用物質粒子は、液体媒質中に分散され得るか、または乾燥形態で用いられ得る。
【００１１】
さらに別の実施態様では、水溶性活性作用物質の粒子、作用物質の表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む安定生体付着性ナノ粒子組成物が記載される。活性作用物質は、結晶、半結晶または非晶質であり得る。ナノ粒子組成物の活性作用物質粒子は、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。活性作用物質粒子は、液体媒質中に分散され得るか、または乾燥形態であり得る。
【００１２】
さらなる実施態様では、貧水溶性活性作用物質の液体粒子、液体粒子の表面に付着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む安定生体付着性ナノ粒子組成物が記載される。活性作用物質は、室温または室温近くで液体状態である。この実施態様では、ナノ粒子は、エマルションの形態である。ナノ粒子組成物の活性作用物質エマルション小滴は、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。活性作用物質エマルション小滴は、それらが貧可溶性である液体媒質中に、例えば水中に分散される。
【００１３】
さらに別の実施態様では、水溶性活性作用物質の液体粒子、および液体粒子の表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む安定生体付着性ナノ粒子組成物が記載される。活性作用物質は、室温または室温近くで液体状態である。この実施態様では、ナノ粒子組成物は、エマルションの形態である。ナノ粒子組成物の活性作用物質エマルション小滴は、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。活性作用物質エマルション小滴は、それらが貧可溶性である液体媒質中に、例えば鉱油、植物油（トウモロコシ、ベニバナ、オリーブ等）または炭化水素中に分散される。
【００１４】
貧水溶性液の液体小滴中に溶解または分散された活性作用物質および液体小滴の表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む安定生体付着性ナノ粒子組成物も記載される。この組成物に関しては、活性作用物質を含む液体小滴は、それらが貧可溶性である液体媒質、例えば水中に分散される。さらに、活性作用物質を含む液体小滴は、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。
【００１５】
本発明に包含されるさらに別の組成物は、水溶性液体の液体小滴中に溶解または分散された活性作用物質粒子および液体小滴の表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む安定生体付着性ナノ粒子組成物である。この組成物に関しては、活性作用物質を含む液体小滴は、それらが貧可溶性である液体媒質、例えば鉱油、植物油（トウモロコシ、紅花、オリーブ等）または炭化水素中に分散される。さらに、活性作用物質を含む液体小滴は、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。
【００１６】
本発明の別の局面は、本発明の1つまたはそれ以上のナノ粒子組成物を含む製剤組成物に向けられる。製剤組成物は、好ましくは前記のナノ粒子組成物および製薬上許容可能な担体、ならびに任意の所望の賦形剤を含む。
【００１７】
本発明はさらに、本発明のナノ粒子組成物の製造方法を開示する。第一の方法は、当分の間、且つ陽イオン表面安定剤が活性作用物質粒子の表面に吸着される安定ナノ粒子組成物を提供するのに十分な条件下で、ナノ粒子活性作用物質を少なくとも１つの表面安定剤と接触させることを包含する方法を包含する。陽イオン表面安定剤は、活性作用物質の低減の前、最中または後に活性作用物質と接触され得る。作用物質は、結晶、半結晶、非晶質またはそれらの混合物であり得る。ナノ粒子組成物の活性作用物質は、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。有効平均粒子サイズは、湿式微粉砕技法（’684特許に記載）により、制御沈降法により、均質化により、またはその他の適切なサイズ低減法により達成され得る。
【００１８】
活性作用物質が室温または室温近くで液体状態である場合には、ナノ粒子組成物はエマルションの形態である。このような場合、エマルションの製造方法は、液体活性作用物質を乳化剤および液体非溶媒と摂食させて、その結果生じた混合物をホモジナイザー、高剪断ミキサー、回転子−固定子型装置およびMicrofluidizer（商標）、またはエマルションを調製するのに適した、そして当業者に周知のその他のこのような装置を用いて加工処理することを包含する。この組成物に関しては、陽イオン性表面安定剤はエマルションの液体活性作用物質の表面に吸着される。
【００１９】
本発明は、このナノ粒子エマルション処方物の変型も包含する。例えば活性作用物質は、エマルションの液体小滴中に溶解され得るし、あるいは活性作用物質はエマルションの液体小滴内に固体粒子として分散され得る。第一型の処方物では、活性作用物質が溶解される液体小滴は、液体小滴が不溶性である液体内に分散される。第二型の処方物では、活性作用物質は、エマルションの液体小滴内に分散され、すなわち、活性作用物質はエマルションの液体小滴中で不溶性である。さらに、活性作用物質の固体粒子を含む液体小滴は、液体小滴が不溶性である第二の液体内に分散される。
【００２０】
これらの型のエマルション処方物に関しては、活性作用物質ナノ粒子がエマルションの液体小滴内で不溶性である場合には、少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤は活性作用物質ナノ粒子の表面、活性作用物質粒子を含む液体エマルション小滴の表面、またはそれらの組合せに吸着される。しかしながら、活性作用物質ナノ粒子がエマルションの液体小滴内で可溶性である場合には、少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤は、活性作用物質ナノ粒子を含む液体小滴の表面に吸着される。陽イオン性表面安定剤は乳化過程中に存在し得るし、あるいはエマルションが形成された後に付加され得る。
【００２１】
第三の方法では、水溶性活性作用物質の水性ナノ粒子分散液は、活性作用物質粒子を適切なコーティングで封入し、次にそれらを水中に分散させることにより調製され得る。水溶性ナノ粒子は、液体非溶媒中での湿式微粉砕、制御沈降または当業者に既知のその他の方法により調製され得る。蒸発による非溶媒の除去後、ナノ粒子は、保護コーティング、例えばエチルセルロースで処理され、その後、水性ビヒクル中に分散され得る。少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤は、封入ナノ粒子に吸着される。
【００２２】
本発明はさらに、治療的有効量の本発明のナノ粒子治療活性作用物質／陽イオン表面安定剤組成物を必要とする動物に投与することを包含する治療方法に向けられる。活性作用物質は、動物の任意の生物学的表面を経由して投与され得る。
【００２３】
本発明のさらに別の局面は、動物の任意の生物学的表面への前記の生体付着性ナノ粒子組成物の適用に向けられる。このような適用は、例えば化粧品、香料、シャンプー、クレンザー、モイスチャライザー、防臭剤、局所クリーム、軟膏、マニキュア液、美髪組成物等として有用なナノ粒子組成物の適用を包含する。
【００２４】
本発明の組成物は、植物組織にも適用され得る。このような方法としては、肥料、殺虫剤、除草剤等として有用なナノ粒子組成物を植物の生物学的表面に適用することが挙げられる。
【００２５】
前記の一般的説明および以下の詳細な説明はともに例示的および説明的なものであって、特許請求したような本発明のさらなる説明を提供するよう意図される。その他の目的、利点および新規の特徴は、以下の本発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかになる。
【００２６】
本発明の詳細な説明
本発明は、活性作用物質を含み、液体または固体活性作用物質の表面に吸着され、溶解化または懸濁化活性作用物質を含むエマルションの液体小滴に吸着され、エマルションの液体小滴内の固体活性作用物質に吸着され、あるいはそれらの組合せで吸着される1つまたはそれ以上の陽イオン性表面安定剤を有するナノ粒子組成物が、生物学的表面、例えば毛髪、粘膜、皮膚、植物組織等への例外的生体付着性を示す、という発見に向けられる。活性作用物質は、可溶性または不溶性であり得る。さらに活性作用物質は、室温または室温近くで結晶、半結晶、非晶質、液体状態またはそれらの組合せであり得る。
【００２７】
ナノ粒子組成物の活性作用物質粒子は、固体または液体状態である場合、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。活性作用物質がエマルションの液体小滴中に溶解または分散される場合には、液体小滴は約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。活性作用物質粒子または活性作用物質を含むエマルションの液体小滴も、約3500 nm未満、約3000 nm未満、約2500 nm未満、約2000 nm未満、約1500 nm未満、約1000 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満および約50 nm未満の有効平均粒子サイズを有し得る。活性作用物質粒子は、液体媒質中に分散されるか、または乾燥形態で用いられ得る。
【００２８】
第一の実施態様では、活性作用物質は、結晶、半結晶、非晶質状態またはそれらの組合せの貧水溶性化合物である。安定生体付着性ナノ粒子組成物は、貧水溶性活性作用物質、および活性作用物質の表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む。
【００２９】
第二の実施態様では、活性作用物質は、室温または室温近くで液体状態である貧水溶性化合物である。安定生体付着性ナノ粒子組成物は、液体貧水溶性活性作用物質、および液体活性作用物質の小滴表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む。液体活性作用物質小滴は、それらが貧可溶性である液体媒質中に、例えば水中に分散される。
【００３０】
第三の実施態様では、活性作用物質は、結晶、半結晶、非晶質状態またはそれらの組合せの水溶性化合物である。安定生体付着性ナノ粒子組成物は、水溶性活性作用物質、および活性作用物質の表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む。
【００３１】
第四の実施態様では、活性作用物質は、室温または室温近くで液体状態である水溶性化合物である。安定生体付着性ナノ粒子組成物は、液体水溶性活性作用物質、および液体活性作用物質の小滴表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む。活性作用物質液体小滴は、それらが貧可溶性である液体媒質中に、例えば鉱油、エタノール、植物油（トウモロコシ、ベニバナ、オリーブ等）または炭化水素中に分散される。
【００３２】
第五の実施態様では、活性作用物質粒子は、貧水溶性液体、例えば鉱油、植物油（トウモロコシ、ベニバナ、オリーブ等）または炭化水素の液体小滴中に溶解または分散される。少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤は、液体小滴の表面に吸着される。この組成物に関しては、活性作用物質を含む液体小滴は、それらが貧可溶性である液体媒質中に、例えば水中に分散される。さらに、活性作用物質を含む液体小滴は、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。この組成物の変型では、液体小滴中に分散される活性作用物質粒子は、活性作用物質の表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を有し、そして少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤は活性作用物質を含む液体小滴の表面にも吸着される。２つの陽イオン性表面安定剤は、同一であるかまたは異なり得る。活性作用物質を含む液体小的は、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。
【００３３】
第六の実施態様では、活性作用物質粒子は、水溶性液体、例えば水の液体小滴中に溶解または分散される。少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤は、液体小滴の表面に吸着される。この組成物に関しては、活性作用物質を含む液体小滴は、それらが貧可溶性である液体媒質中に、例えば鉱油、植物油（トウモロコシ、ベニバナ、オリーブ等）または炭化水素中に分散される。さらに、活性作用物質を含む液体小滴は、約4000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。
【００３４】
本発明の別の局面は、1つまたはそれ以上の本発明のナノ粒子組成物を含む製剤組成物に向けられる。製剤組成物は、好ましくは、前記のナノ粒子組成物および製薬上許容可能な担体ならびに任意の所望の賦形剤を含む。
【００３５】
Ａ．生体付着の要約
生体付着という用語は、２つの生物学的表面間、または生物学的表面と合成表面との間の任意の誘引的相互作用を指す。生体付着性ナノ粒子組成物の場合、生体付着という用語は、ナノ粒子組成物および生物学的支持体（即ち胃腸ムチン）間の接着を説明するために用いられる。基本的に、この生体付着現象に関与し得る２つのメカニズムが存在する。これらは、機械的または物理的相互作用および化学的相互作用である。これらの第一のもの、即ち機械的または物理的メカニズムは、生体付着性表面の湿潤、生体付着性ポリマーの膨潤、組織表面の裂け目への生体付着性存在物の貫入、あるいは生体付着性組成物鎖と粘膜またはその他のこのような関連組織のものとの相互貫入に起因する生体付着性存在物および受容体組織間の噛み合い及び相互貫入を包含する。生体付着の第二の考え得るメカニズム、即ち化学的メカニズムは、強力な主結合（即ち共有結合）ならびに弱い第二の力、例えばイオン性引力、ファンデルワールス相互作用および水素結合を組入れる。本特許に記載したナノ粒子の生体付着特性に主に関与するのは、この化学的形態の生体付着である。しかしながら、物理的および機械的相互作用は、このようなナノ粒子の生体付着において第二の役割も演じ得る。
【００３６】
生物学的表面の特徴のために、本発明の陽イオン性表面安定剤は生体付着性処方物を生じる。意外にも、陽イオン性粒子の生体付着特性は、下記でさらに詳細に記述されるように、活性作用物質の粒子サイズが増大すると減少する。
【００３７】
Ｂ．本発明のナノ粒子組成物の用途
生体付着性ナノ粒子組成物は、生物学的表面に活性作用物質を適用するのが望ましい任意の情況において有用である。例えば、本発明の生体付着性ナノ粒子組成物は、生物学的物質、例えばタンパク質およびペプチド、有機化合物、例えば治療用小分子、農業用作用物質、化粧剤、毛髪用組成物等を含めた製薬に用いられ得る。本発明の生体付着性ナノ粒子組成物は、ヒトの裸眼では見えない連続および均一皮膜で標的表面を被覆する。
【００３８】
生体付着性組成物は、任意の植物または動物表面に適用され得る。例えば昆虫または害虫は殺昆虫剤で処理され得るし、植物は除草剤で処理され得る。
【００３９】
本発明の組成物により示される接着は、活性作用物質ナノ粒子が、長時間、容易に洗い落とせず、擦り落とせず、またはその他の方法で生物学的表面から除去されないことを意味する。生物学的細胞表面が取り替えられる時間の長さは、その生物学的表面への生体付着性ナノ粒子の保持を限定する因子である。例えば、皮膚細胞は、24〜48時間ごとに取り替えられる。したがってナノ粒子組成物は、48時間ごとに皮膚に再適用されねばならない。粘膜細胞は、約5〜6時間ごとに剥落し、取り替えられる。その他の生物学的表面，例えばキチン質，毛髪、歯および骨はルーチンに細胞を剥落せず、したがって反復適用は必要ない。
【００４０】
Ｃ．ナノ粒子組成物
１．活性作用物質
本発明のナノ粒子は、活性作用物質を含む。活性作用物質は、室温または室温近くで結晶相、半結晶相で、非晶質相で、液体状態で、またはそれらの組合せで存在する。結晶相は、非結晶または非晶質相とは異なり、欧州特許第275,796号に記載されているような沈降技法により生じる。活性作用物質が貧可溶性である場合、それは好ましくは少なくとも１つの液体媒質中に分散可能である。「貧可溶性」とは、活性作用物質が約10 mg/ml未満、好ましくは約1 mg/ml未満の液体分散媒質中溶解度を有することを意味する。「可溶性」とは、活性作用物質が約10 mg/mlより大きい液体分散媒質中溶解度を有することを意味する。
【００４１】
活性作用物質は、好ましくは本質的に純粋形態で存在する薬剤であり得る。薬剤は、米国特許第5,145,684号に提供されているような既知の種類の種々の薬剤から選択され、その例としては、例えばタンパク質、ペプチド、nutriceuticals、肥満防止薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍学治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（例えばペニシリン）、抗血液凝固薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリウム薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬（催眠薬および神経弛緩薬）、収斂薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、血液産物および代用血液、強心薬、造影剤、咳抑制薬（去痰薬および粘液溶解薬）、診断薬、診断画像形成剤、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血薬、免疫学的作用物質、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作動薬、上皮小体カルシトニンおよび二ホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬品、性ホルモン（例えばステロイド）、抗アレルギー薬、刺激薬および食欲抑制薬、交感神経様作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬ならびにキサンチンが挙げられる。
【００４２】
エーロゾル処方物で投与される薬剤は、好ましくはタンパク質、ペプチド、気管支拡張薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、嚢胞性繊維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸窮迫症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶治療薬、結核および肺のその他の感染症のための治療薬、真菌感染治療薬、後天性免疫不全症候群に関連した呼吸器疾患治療薬、腫瘍学治療薬、制吐薬、鎮痛薬ならびに心臓血管薬から成る群から選択される。
【００４３】
これらの種類の薬剤の説明および各種類内の種の一覧は、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition(The Pharmaceutical Press, London, 1989)に見い出され得る（この記載内容は特に、参照により本明細書中に含まれる）。薬剤は市販されており、および／または当業界で既知の技法により調製され得る。
【００４４】
ａ．皮膚適用に有用な活性作用物質
本発明の活性作用物質としては、皮膚適用に用いられ得る活性作用物質、例えば日焼止め剤、化粧品、皮膚への製剤の局所適用（ざ瘡用薬剤、しわ防止薬、例えばα−ヒドロキシ処方物）、マニキュア液、モイスチャライザー、防臭剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
化粧品組成物は一般に、ヒト身体への適用に適した組成物と定義される。化粧品組成物、例えばクリームおよびローションは、皮膚に潤いを与え、平滑で柔軟な状態に保持するために用いられる。着色化粧品組成物、例えばメーキャップ剤、頬紅、口紅およびアイシャドウは、皮膚および唇を着色するために用いられる。色は化粧品使用の最も重要な理由の１つであるため、色含有化粧品は最大耐久性および効果を提供するよう注意深く処方されねばならない。
【００４６】
着色化粧品組成物、例えばフェースメーキャップ剤、口紅、マスカラなどに関する長年の継続的問題の１つは、皮膚または睫毛から他の表面、例えばガラス器、銀器または衣服に滲んだりまたは色移りする化粧品の傾向である。この滲みは、汚れを生じるだけでなく、かなり短時間間隔で使用者が化粧品を再適用せざるを得なくする。
【００４７】
伝統的着色化粧品組成物は、顔料を含有する水および油エマルションであり、あるいはそれらは蝋、油および顔料を含有する無水系である。これらの処方物は、皮膚に適用され、配合されて、色を提供し、皮膚の局所解剖学的知見を修正して、むらのない平滑な外観を提供する。皮膜は簡単に皮膚の表面に沈着され、指で触れると、その物質は指に移るかまたはしみになったり、不均一になり得る。発汗または皮脂は皮膜を通り抜けて、汗が流れ落ち、または脂染みを生じる。皮膚が衣服と接触すると、衣服は汚され得る。
【００４８】
本発明から利益を受けるその他の領域としては、着色剤、風味剤および芳香剤が挙げられる。着色剤または顔料は、化粧品用途に、ならびに布帛用途に用いられる。適切な顔料は、無機および／または有機物であり得る。低度の色または艶を有する物質、例えば艶消仕上剤ならびに光散乱剤も顔料という用語に含まれる。適切な顔料の例は、酸化鉄、アシルグルタメート酸化鉄、ウルトラマリンブルー、Ｄ&Ｃ染料、カーマインおよびそれらの混合物である。化粧品組成物の型、例えばファンデーションまたは頬紅によって、顔料の混合物が普通は用いられる。
【００４９】
生体付着性ナノ粒子化粧品組成物は、それらが適用される生物学的表面に強力に付着する化粧品組成物に対して懸案となっていた必要性を満たす。
【００５０】
芳香剤および発香性化合物も、本発明の組成物中に用いるのに適している。芳香剤または香料は通常は、植物体の葉、花、ゴムまたは木材から（時としては動物体から）蒸留または抽出される揮発性油から調製される。これらの例としては、例えばシトラール、ジャスミン、ヒマラヤスギ、ラベンダーおよびバラ油からのリナリルアセテートが挙げられる。典型的芳香剤は、芳香剤をつけた人に心地よい感覚体験を生じ、そしてその人の周囲の人々にも心地よい感覚体験を付与するために配合される多数の揮発性構成成分から構成され得る。しかしながらこれらの配合油は、典型的には強すぎるかまたは高価すぎて、適切な溶媒中に希釈せずには用い得ない。本発明の香料製造は、低分子量アルコール、例えばメタノールまたはエタノールを、さらに典型的にはエタノールを用いて消費者のために種々の「香水」製品、例えばオーデコロン、香水、オーデパルファム、オードトアレ、スプラッシュコロンおよびeau fraicheを調製する。活性作用物質として芳香剤または発香性化合物を含む生体付着性ナノ粒子組成物は、適用後に長時間、即ち皮膚に適用後48時間までの間、感覚刺激を提供する。
【００５１】
ｂ．粘膜用途に有用な活性作用物質
粘膜に適用される活性作用物質の例としては、歯科用途、例えば経口生体付着性ナノ粒子リドカイン処方物、生体付着性ナノ粒子フッ化物治療、肺、咽喉、消化管への適用、創傷への適用等が挙げられる。
【００５２】
例えば咳または咽頭炎の治療のためのメントールまたはその他の無感覚化合物を含有する生体付着性ナノ粒子処方物を含有する液体を用いた咽喉への適用も含まれる。これは、消化管の粘膜に関連した疾患、例えばクローン病の治療のために特に有用である。
【００５３】
その他の製薬療法的方法としては、経口投与、鼻投与、膣投与、眼投与、結腸および皮下投与が挙げられる。
【００５４】
本発明の組成物は、食品も包含する。例えば香辛料、オレオレジン、風味油、着色剤または化学物質は、所望の風味、味および外観を生じるために食品加工中にしばしば付加される。これらの作用物質は、生物学的表面への付着を増大するために本発明の生体付着性ナノ粒子組成物中に含まれ得る。生体付着性ナノ粒子風味剤は、長期風味を生成するためにガムのような製品中に用いられ得る。
【００５５】
ｃ．毛髪用途に有用な活性作用物質
毛髪のような生物学的支持体も本発明の範囲に包含される。生体付着性ナノ粒子組成物は、ヘアコンディショナー処方物、毛染め剤、ヘアスプレー剤、美髪剤、毛髪浄化剤、脱毛剤などに用いられ得る。
【００５６】
ｄ．植物組織用途に有用な活性作用物質
本発明の適用可能性のさらに別の領域としては、植物組織に適用され得る生体付着性ナノ粒子組成物が挙げられる。いくつかの農業用活性作用物質の可溶化の難しさのために（即ち、いくつかの農業用活性作用物質は不溶性粉末として適用される）、本発明は、従来技術の植物適用法と比較した場合に優れた植物適用法を提供する。
【００５７】
生体付着性ナノ粒子組成物は、殺虫剤、殺昆虫剤、肥料等、即ち植物の表面に適用される任意の物質の適用のために用いられ得る。全ての植物、例えば草本、樹木、商業的農作物（例えばトウモロコシ、ダイズ、綿、野菜、果物等）、雑草等は、本発明の範囲に包含される。
【００５８】
本発明の一実施態様では、生体付着性ナノ粒子組成物の活性作用物質は、種子、植物体、樹木、収穫作物、土壌などに適用される殺昆虫剤成分である。殺昆虫剤成分は、農業および園芸用途において既知であり且つ用いられる広範な種々の有機化合物または混合物、例えばW.T. Thomson, Agricultural Chemicals, Book I, Insecticides (Thomson Publications, Fresno, Calif. 1989)に列挙されているものから選択され得る。
【００５９】
殺昆虫性活性有機化合物の一般的種類としては、塩素化炭化水素誘導体、リン含有誘導体、ピレスロイド，アシルウレア等が挙げられる。塩素化炭化水素殺昆虫剤は、通常は、胃および接触毒として作用して、神経系に影響を及ぼす。それらは、ＤＤＴおよびクロルダンにより例示されるように、環境中で分解し難く、動物脂肪組織中に蓄積される傾向がある。
【００６０】
その他の殺昆虫性化合物の例は、クロルフルアズロン、クロルピリフォス、クロルピリフォスメチル、ブロモフォス、ジアジノン、マラチオン、トリクロルフォン、ジメトエート、フォレート、リンダン、トキサフェン、ジフルベヌロン、メトミル、プロポキスル、カルバリル、シヘキサチン、シペルメトリン、ペルメトリン、フェンバレレート、ジコフォール、テトラジフォン、プロパルガイト等である。殺昆虫剤のその他の例としては、ピレトロイド殺昆虫剤、例えばフェンバレエート^TM［α−シアノ−３−フェノキシベンジル−２−（４−クロロフェニル）−３メチルバレレート］およびピレトロイド^TM［シアノ（４−フルオロ−３−フェノキシフェニルメチル−３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート）］；有機リン殺昆虫剤、例えばＤＤＶＰ^TM（２，２−ジクロロビニルジメチルホスフェート）、スミチオン^TM（ジメチル−４−ニトロ−ｍ−トリルホスホロチオネート）、マラソン^TM｛Ｓ−［１，２−ビス（エトキシカルボニル）エチル］ジメチル−ホスホロチオールチオネート｝、ジメトエート［ジメチル−Ｓ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−ホスホロチオスチオネート］、エルサン^TM｛Ｓ−［α−（エトキシカルボニル）ベンジル］ジメチルホスホロチオールチオネート｝およびベイシッド^TM［Ｏ，Ｏ−ジメチル−Ｏ−（３−メチル−４−メチルメルカプトフェニル）チオホスフェート］；カルバメート殺昆虫剤、例えばバッサ^TM（Ｏ−ブチルフェニルメチルカルバメート）、ＭＴＭＣ^TM（ｍ−トリルメチルカルバメート）、メオバル^TM（３，４−ジメチルフェニル−Ｎ−メチルカルバメート）およびＮＡＣ^TM（１−ナフチル−Ｎ−メチルカルバメート）；ならびにメトミル^TM｛メチル−Ｎ［（メチルカルバモイル）オキシ］チオアセチミド｝およびカルタップ^TM｛１，３−ビス（カルバモイルチオ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパンヒドロクロリド｝が挙げられる。
【００６１】
その他の農業用作用物質の例としては、ダニ駆除剤、例えばスマイト^TM｛２−［２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）イソプロピル］イソプロピル−２−クロロエチルスルフィド｝、アクリシド^TM（２，４−ジニトロ−６−ｓｅｃ−ブチルフェニルジメチルアクリレート）、クロルミット^TM（イソプロピル４，４−ジクロロベンジレート）、アカール^TM（エチル４，４−ジクロロベンジレート）、ケルタン^TM［１，１−ビス（ｐ−クロロフェニル）−２，２，２−トリクロロエタノール］、シトラゾン^TM（エチルＯ−ベンゾイル−３−クロロ−２，６−ジメトキシベンゾヒドロキシメート）、プリクトラン^TM（トリシクロヘキシルチンヒドロキシド）およびオマイト^TM［２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）シクロヘキシル−２−プロピニルスルフィット］が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
殺菌剤の例としては、有機硫黄殺菌剤、例えばジタン^TM（亜鉛エチレンビスジチオカルバメート）、マネオ^TM（マンガンエチレンビス−ジチオカルバメート）、チウラム^TM［ビス（ジメチルチオカルバモイル）ジスルフィド］、ベンレート^TM［メチル１−（ブチルカルバモイル）−２−ベンズイミダゾールカルバメート］、ジフォラタン^TM（Ｎ−テトラクロロエチルチオ−４−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド）、ダコノール^TM（テトラクロロイソフタロニトリル）、パンソイル^TM（５−エトキシ−３−トリクロロメチル−１，２，４−チアジアゾール）、チオファネート−メチル［１，２−ビス（３−メトキシカルボニル−２−チオウレイド）ベンゼン］、ラブシド^TM（４，５，６，７−テトラクロロフタロイド）、キタジンＰ^TM（Ｏ，Ｏ−ジイソプロピル−Ｓ−ベンジルホスホロチオエート）、ヒノンサン^TM（Ｏ−エチル−Ｓ，Ｓ−ジフェニルジチオホスフェート）およびプロペナゾール^TM（３−アリルオキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド）が挙げられる。
【００６３】
植物成長調節剤の例としては、ＭＨ^TM（マレイン酸ヒドラジド）およびエトレル^TM（２−クロロエチルホスホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
除草剤の例としては、スタム^TM（３，４−ジクロロプロピオンアニリド）、グリフォセート^TM［Ｎ−（ホスホノメチル）グリシンイソプロピルアミン塩］、ＤＣＭＵ［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジメチルウレア］およびグラモキソン^TM（１，１’−ジメチル−４，４’−ジピリジウムジクロリド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本発明における使用のために意図されるその他の除草剤としては、オーキシン輸送阻害剤、例えばナプタラム；成長調節剤、例えば安息香酸、例えばジカムバ；フェノキシ酸、例えば（ｉ）酢酸型、例えば２，４−Ｄ、ＭＣＰＡ、（ｉｉ）プロピオン酸型、例えば２，４−ＤＰ、ＭＣＰＰ、ならびに（ｉｉｉ）酪酸型、例えば２，４−ＤＢ、ＭＣＰＢ；ピコリン酸および関連化合物、例えばピクロラム、トリクロピル、フルロキシピルおよびクロピラリドが挙げられる。
【００６６】
光合成阻害剤も、本発明の組成物中で有用な除草剤である。このような化合物としては、（ａ）ｓ−トリアジン、例えば（ｉ）クロロ置換化、例えばアトラジン、シマジンおよびシアナジン、（ｉｉ）メトキシ置換化、例えばプロメトン、（ｉｉｉ）メチルチオ置換化、例えばアメトリンおよびプロメトリン；（ｂ）その他のトリアジン、例えばヘキサジノンおよびメトリブジン；（ｃ）置換化尿素、例えばジウロン、フルオメツロン、リヌロン、テブチウロン、チジアズロンおよびフォルクロルフェヌロン；（ｄ）ウラシル、例えばブロマシルおよびテルバシル；ならびに（ｅ）その他のもの、例えばベンタゾン、デスメジファム、フェニネジファム、プロパニル、ピラゾンおよびピリデートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
色素阻害剤も本発明の組成物中で有用な除草剤である。このような化合物としては、ピリダジノン、例えばノルフルラゾン；イソキサゾロン、例えばクロマゾン；ならびにその他のもの、例えばアミトロールおよびフルリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明のさらに別の局面では、成長阻害剤は、本発明の組成物中で有用な除草剤である。このような化合物としては、（ａ）有糸分裂法介在、例えば（ｉ）ジニトロアニリン、例えばトリフルラリン、プロジアミン、ベネフィン、エタルフルラリン、イソプロパリン、オリザリンおよびペンジメタリン；ならびに（ｉｉ）その他のもの、例えばＤＣＰＡ、ジチオピル、チアゾピルおよびプロナミド；（ｂ）出芽中の実生の苗条の阻害剤、例えば（ｉ）チオカルバメート、例えばＥＰＴＣ、ブチレート、シクロエート、モリネート、ペブレート、チオベンカルブ、トリアレートおよびベルノレート；（ｃ）実生の根のみの阻害剤、例えばベンスリド、ナプロパミドおよびシデュロン；ならびに（ｄ）未詳の根および苗条の阻害剤、例えばクロロアセトアミド、例えばアラクロル、アセトクロル、メトラクロル、ジエタチル、プロパクロル、ブタクロル、プレチラクロル、メタザクロル、ジメタクロルおよびシンメチリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
アミノ酸合成阻害剤は、本発明の組成物中で有用な除草剤である。このような化合物としては、（ａ）グリホセート、グルフォシネート；（ｂ）スルホニルウレア、例えばリムスルフロン、メツルフロン、ニコスルフロン、トリアスルフロン、プリミスルフロン、ベンスルフロン、クロリムロン、クロルスルフロン、スルホメツロン、チフェンスルフロン、トリベヌロン、エタメトスルフロン、トリフルスルフロン、クロピラスルフロン、ピラザスルフロン、プロスルフロン（ＣＧＡ−152005）、ハロスルフロン、メトスルフロン−メチルおよびクロリムロン−エチル；（ｃ）スルホンアミド、例えばフルメトスラム（a.k.a.ＤＥ498）；（ｄ）イミダゾリノン、例えばイマザキン、イマザメタベンズ、イマザピル、イマゼタピルおよびイマズメタピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
脂質生合成阻害剤は、本発明の組成物中で有用な除草剤である。このような化合物としては、（ａ）シクロヘキサンジオン、例えばセトキシジムおよびクレトジム；（ｂ）アリールオキシフェノキシ、例えばフルアジフォプ−（Ｐ−ブチル）、ジクロフォプ−メチル、ハロキシフォプ−メチルおよびキアザロフォプ、ならびに；（ｃ）その他のもの、例えばフェノキサプロプ−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
細胞壁生合成阻害剤は、本発明の組成物中で有用な除草剤である。このような化合物としては、ジクロベニルおよびイソキサベンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
迅速細胞膜崩壊剤は、本発明の組成物中で有用な除草剤である。このような化合物としては、（ａ）ビピリジリウム、例えばパラクアットおよびジクアット；（ｂ）ジフェニルエーテル、例えばアシフルオルフェン、フォメサフェン、ラクトフェンおよびオキシフルオルフェン；（ｃ）グルタミン合成阻害剤、例えばグルフォシネート；ならびに（ｄ）その他のもの、例えばオキサジアゾンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明の組成物中で有用な種々雑多な除草剤としては、（ａ）カルバメート、例えばアスラム；（ｂ）ニトリル、例えばブロモキシニルおよびイオキシニル；（ｃ）ヒダントシジンおよび誘導体；ならびに（ｄ）種々のその他の化合物、例えばパクロブトラゾール、エトフメセート、キンクロラック（a.k.a.ＢＡＳ514）、ジフェンゾクアット、エンドタル、フォサミン、ＤＳＭＡおよびＭＳＭＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明の組成物中で有用なその他の除草剤としては、米国特許第5,336,662号および第5,608,101号（これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に、ならびにＥＰ−Ａ−338-992; ＥＰ−Ａ−394-889; ＥＰ−Ａ−506,967; ＥＰ−Ａ−137,963; ＥＰ−Ａ−186-118; ＥＰ−Ａ−186-119; ＥＰ−Ａ−186-120; ＥＰ−Ａ−249-150;およびＥＰ−Ａ−336-898に記載された型のトリケトンおよびジオンが挙げられるが、これらに限定されない。このようなトリケトンおよびジオンの例は、スルコトリオン（ＭＩＫＡＤＯ^TM）であり、それらの化学名は、２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン；２−（４−メチルスルホニルオキシ−２−ニトロベンゾイル）−４，４，６，６−テトラメチル−１，３−シクロヘキサン、ジオン；３−（４−メチルスルホニルオキシ−２−ニトロベンゾイル）−ビシクロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジオン３−（４−メチルスルホニル−２−ニトロベンゾイル）−ビシクロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジオン；４−（４−クロロ−２−ニトロベンゾイル）−２，６，６−トリメチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３、５（４Ｈ，６Ｈ）ジオン；４−（４−メチルチオ−２−ニトロベンゾイル）−２，６，６−トリメチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３、５（４Ｈ，６Ｈ）ジオン；３−（４−メチルチオ−２−ニトロベンゾイル）−ビシクロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジオン；４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシベンゾイル）−２，６，６−トリメチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジオンである。
【００７５】
本発明のナノ粒子組成物中で有用な除草剤化合物派、米国特許第5,506,192号、ＥＰ−Ａ−461,079、ＥＰ−Ａ−549,524、ＥＰ−Ａ−315,589およびＰＣＴ出願91/10653に記載されており（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中に含まれる）、その例としては、例えば３−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）ヒドロキシメチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；４，７−ジクロロ−３−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）−３−ヘキサノイルオキシフタリド；３−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド；３，６−ジクロロ−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）カルボニル］安息香酸；６−クロロ−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）チオ］安息香酸（a.k.a.ＤＰＸ−ＰＥ350またはピリチオバック）およびそれらの塩が挙げられる。
【００７６】
ｅ．種々雑多な用途に有用な作用物質
新規の生体付着性処方物のその他の使用例が提供される。歯は、歯用白色染料またはフッ化物生体付着性組成物で処理され得る。骨は、カルシウム生体付着性組成物で処理され得る。爪は、着色または補強生態付着性処方物で処理され得る。昆虫は、殺昆虫剤または害虫に対するその他の毒性組成物で処理され得る。要するに、本組成物は、あらゆる生物学的表面の、あるいは生物学的物質由来の表面の処理に有用である．動物の羽および鱗は、他の動物の生物学的表面、例えばキチン質と同様に処理され得る。
【００７７】
２．表面安定剤
本明細書中で有用な表面安定剤は、ナノ粒子活性作用物質または活性作用物質を含む液体エマルション小滴の表面に物理的に付着するが、しかし活性作用物質またはそれ自体とは化学的に反応しない。表面安定剤の個々の吸着分子は、分子間架橋を本質的に含有しない。表面安定剤は市販されており、および／または当業界で既知の技法により調製され得る。有用な陽イオン性表面安定剤の例としては、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系物質、アルギン酸塩、リン脂質および非ポリマー化合物、例えば両イオン性安定剤、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、アントリウルピリジニウムクロリド、陽イオン性リン脂質、キトサン，ポリリシン，ポリビニルイミダゾール、ポリブレン，ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＭＡＢ）およびポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
その他の有用な陽イオン性安定剤としては、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウムおよび第四級アンモニウム化合物、例えばステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、Ｃ_12-15のジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート，ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウムクロリドまたはブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ_12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ_14-18）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ_12-14）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハリド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ_12-14）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ₁₂、Ｃ₁₅、Ｃ₁₇のトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ＡＬＩＱＵＡＴ336^TM）、ポリクアット10^TM、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、塩素エステル（例えば脂肪酸の塩素エステル）、ベンズアルコニウムクロリド、ステアルアルコニウムクロリド化合物（例えばステアリルトリモニウムクロリドおよびジステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハリド塩、ミラポール^TMおよびアルカクアット^TM（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレートおよびビニルピリジン、アミン塩、例えばラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミン酸化物；イミドアゾリニウム塩；陽子化第四級アクリルアミド；メチル化第四級ポリマー、例えばポリ［ジアリルジメチルアンモニウムクロリド］およびポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド］；ならびに陽イオン性グアーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
このような陽イオン性表面安定剤およびその他の有用な陽イオン性表面安定剤の例は、J.Cross and E.Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D.Rubinghn (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); and J.Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry,(Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００８０】
結晶活性作用物質のための特に好ましい非ポリマー第一級安定剤は、ベンズアルコニウムクロリド以外の任意の非ポリマー化合物である。このような化合物は、式ＮＲ₁Ｒ₂Ｒ₃Ｒ₄ ⁽⁺⁾のカルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、インモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、第一級アンモニウム化合物、第二級アンモニウム化合物、第三級アンモニウム化合物および第四級アンモニウム化合物であり得る。式ＮＲ₁Ｒ₂Ｒ₃Ｒ₄ ⁽⁺⁾の化合物に関しては、以下のようであり得る：
（ｉ）Ｒ₁〜Ｒ₄のいずれもＣＨ₃でない、
（ｉｉ）Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの１つがＣＨ₃である、
（ｉｉｉ）Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの３つがＣＨ₃である、
（ｉｖ）Ｒ₁〜Ｒ₄のすべてがＣＨ₃である、
（ｖ）Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの２つがＣＨ₃であり、Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの１つがＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂であり、Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの１つが炭素数７またはそれ以下のアルキル鎖である、
（ｖｉ）Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの２つがＣＨ₃であり、Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの１つがＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂であり、Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの１つが炭素数１９またはそれ以上のアルキル鎖である、
（ｖｉｉ）Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの２つがＣＨ₃であり、そしてＲ₁〜Ｒ₄のうちの１つがＣ₆Ｈ₅（ＣＨ₂）_n（式中、ｎ＞１）である、
（ｖｉｉｉ）Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの２つがＣＨ₃であり、Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの１つがＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂であり、そしてＲ₁〜Ｒ₄のうちの１つが少なくとも１つの異種原子を含む、
（ｉｘ）Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの２つがＣＨ₃であり、Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの１つがＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂であり、そしてＲ₁〜Ｒ₄のうちの１つが少なくとも１つのハロゲンを含む、
（ｘ）Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの２つがＣＨ₃であり、Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの１つがＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂であり、そしてＲ₁〜Ｒ₄のうちの１つが少なくとも１つの環状断片を含む、
（ｘｉ）Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの２つがＣＨ₃であり、そしてＲ₁〜Ｒ₄のうちの１つがフェニル環である、
（ｘｉｉ）Ｒ₁〜Ｒ₄のうちの２つがＣＨ₃であり、そしてＲ₁〜Ｒ₄のうちの２つが純脂肪族断片である。
【００８１】
このような化合物としては、ベヘンアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウルアルコニウムクロリド、セトアルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロルアリルメテナミンクロリド（クアテルニウム−１５）、ジステアリルジモニウムクロリド（クアテルニウム−５）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（クアテルニウム−１４）、クアテルニウム−２２、クアテルニウム−２６、クアテルニウム−１８ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド、システインヒドロクロリド、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（10）オレイルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（3）オレイルエーテルホスフェート、獣脂アルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアルアルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、デナトニウムベンゾエート、ミリストアルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミンジヒドロクロリド、グアニジンヒドロクロリド、ピリドキシンＨＣｌ、イオフェタミンヒドロクロリド、メグルミンヒドロクロリド、メチルベンズエトニウムクロリド、７ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクアテルニウム−１、プロカインヒドロクロリド、ココベタイン、ステアルアルコニウムベントナイト、ステアルアルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、獣脂トリモニウムクロリドおよびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドが挙げられるが、これらに限定されない。これらの非ポリマー表面安定剤はすべて、半結晶および非晶質活性作用物質ならびに結晶活性作用物質とともに用いられ得る。
【００８２】
これらの安定剤はすべて、非晶質、半結晶または非晶質、半結晶および結晶活性作用物質の任意の組合せのために用いられ得る。
【００８３】
第二の非陽イオン性表面安定剤も，本発明の組成物に付加され得る。ベンズアルコニウムクロリド（ＢＫＣ）は、結晶化合物のための第二安定剤として有用である。ＢＫＣは、非晶質、半結晶または非晶質、半結晶および／または結晶組成物のための第一安定剤として有用である。
【００８４】
３．ナノ粒子活性作用物質／表面安定剤粒子サイズ
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡またはその他の適切な方法により測定した場合に、約4μ未満、約3.5μ未満、約3μ未満、約2.5μ未満、約2μ未満、約1.5μ未満、約1μ未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満または約50 nm未満の有効平均粒子サイズを有する活性作用物質ナノ粒子を含有する。
【００８５】
活性作用物質がエマルションの液体小滴中に溶解または分散される場合には、活性作用物質を含む液体小滴は、光散乱法、顕微鏡またはその他の適切な方法により測定した場合に、約4μ未満、約3.5μ未満、約3μ未満、約2.5μ未満、約2μ未満、約1.5μ未満、約1μ未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満または約50 nm未満の粒子サイズを含有する。
【００８６】
約4ミクロン未満の「有効平均粒子サイズ」とは、活性作用物質粒子または活性作用物質を含む液体小滴の少なくとも50％が、光散乱技法、顕微鏡またはその他の適切な方法により測定した場合に、約4μ未満の重量平均粒子サイズを有することを意味する。好ましくは活性作用物質粒子または活性作用物質を含む液体小滴の少なくとも70％が約4ミクロン未満の平均粒子サイズを有し、さらに好ましくは活性作用物質粒子または活性作用物質を含有する液体小滴の少なくとも90％が約4ミクロン未満の平均粒子サイズを有し、さらに好ましくは活性作用物質粒子または活性作用物質を含む液体小滴の少なくとも95％が約4ミクロン未満の重量平均粒子サイズを有する。
【００８７】
予期せぬことに、本発明のナノ粒子組成物の生体付着特性は、ナノ粒子組成物中に存在する活性作用物質または活性作用物質を含む液体小滴の粒子サイズによっている、ということが発見された。最適生体付着特徴は、ナノ粒子組成物中に存在する活性作用物質または活性作用物質を含む液体小滴の有効平均粒子サイズが約1μ未満である場合に観察される。しかしながら、生体付着特性は、約6μまで認められるが、最小である。さらに大きい粒子は、強い生体付着特性を示さない。これは、実施例に示された結果により実証されるが、この場合、陽イオン性安定剤と併合された大ミクロンサイズの薬剤は生体付着特性を示さなかった。
【００８８】
４．ナノ粒子活性作用物質および表面安定剤の濃度
活性作用物質および1つまたはそれ以上の表面安定剤の相対量は、広範に変わり得る。1つまたはそれ以上の表面安定剤の最適量は、例えば選定される特定の活性作用物質、親水性新油性平衡（ＨＬＢ）、融点および表面安定剤の水溶解度、ならびに表面安定剤の水溶液の表面張力等によっている。
【００８９】
存在する安定剤の量は、組成物の総重量を基礎にして、約0.001〜約99.999w/v、好ましくは約0.25〜約25％w/v、さらに好ましくは約0.5〜約15％w/v、最も好ましくは約1〜約10％w/vである。
【００９０】
活性作用物質の濃度は、組成物の総重量を基礎にして、約99.99重量％〜約0.01重量％w/v、好ましくは約90重量％〜約0.1重量％w/v、さらに好ましくは約70重量％〜約1重量％w/v、さらに好ましくは約60重量％〜約2重量％、最も好ましくは約50重量％〜約5重量％w/vである。
【００９１】
Ｄ．ナノ粒子組成物の製造方法
本発明は、本発明のナノ粒子組成物の製造方法をさらに開示する。第一の方法は、当分の間、且つ陽イオン表面安定剤が活性作用物質粒子の表面に吸着される安定ナノ粒子組成物を提供するのに十分な条件下で、ナノ粒子活性作用物質を少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤と接触させることを包含する。陽イオン性表面安定剤は、活性作用物質のサイズ低減の前、最中または後に、活性作用物質と接触され得る。作用物質は、結晶、半結晶または非晶質であり得る。ナノ粒子組成物の活性作用物質粒子は、約4μ未満、約3.5μ未満、約3μ未満、約2.5μ未満、約2μ未満、約1.5μ未満、約1μ未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満または約50 nm未満の有効平均粒子サイズを含有する。有効平均粒子サイズは、湿式微粉砕技法により、制御沈降法により、またはその他の適切なサイズ低減方法、例えば均質化により達成され得る。ナノ粒子組成物の製造の微粉砕、沈降および均質化法の例は、米国特許第5,145,684号、第5,518,187号、第5,718,388号、第5,862,999号、第5,510,118号および第5,766,635号に記載されている。
【００９２】
微小沈降は、いかなる極微量毒性溶媒または可溶化重金属不純物も含有しない1つまたはそれ以上の表面安定剤の存在下での活性作用物質の安定分散液の製造方法である。このような方法は、例えば（１）適切な溶媒中に活性作用物質を溶解し；（２）少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む溶液に過程（１）からの処方物を付加して透明溶液を生成し；ならびに（３）適切な非溶媒を用いて過程（２）から処方物を沈殿させる過程を包含する。本方法は、その後、透析またはdiafiltrationにより、もし存在する場合には、あらゆる生成された塩を除去し、そして慣用的手段により分散液を濃縮する。その結果生じたナノ粒子分散液は、固体または液体処方物中に利用され得る。
【００９３】
活性作用物質が室温または室温近くで液体である場合、あるいは活性作用物質が水溶性または水不溶性液中に溶解または分散される場合には、ナノ粒子組成物はエマルションの形態である。このような場合、エマルションの製造方法は、活性作用物質を乳化剤および液体非溶媒と併合し、そしてその結果生じた混合物をホモジナイザー、高剪断ミキサー、回転子−固定子型装置、Microfluidizer（商標）、またはエマルションの調製煮適しており、且つ当業者に周知であるその他のこのような装置で加工処理することを包含する。
【００９４】
活性作用物質がエマルション内に小滴として存在する場合には、活性作用物質ナノ粒子は、液体活性作用物質粒子の表面に吸着された少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤も含む．活性作用物質がエマルションの液体小滴中に可溶化される場合には、活性作用物質を含む液体小滴は、液体小滴の表面に吸着された少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を有する．活性作用物質がエマルションの液体小滴中に不溶性である場合には、活性作用物質ナノ粒子は、粒子の表面に吸着された少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含み，活性作用物質を含む液体小滴は液体小滴の表面に吸着された少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含み，あるいは液体小滴中の粒状活性作用物質および液体小滴は活性作用物質粒子および液体エマルション小滴の表面に吸着された少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含む。陽イオン性表面改質剤は乳化過程中に存在し得るし、あるいはエマルションが形成された後に付加され得る。ナノ粒子組成物の製造のための微小流動化法の例は、米国特許第5,510,118号に記載されている。
【００９５】
活性作用物質が室温または室温近くで液体である場合、あるいは活性作用物質がエマルションの液体小滴中に可溶化されるかまたは分散される場合には、活性作用物質を含む（純粋、可溶化または粒状状態で）エマルションの液体小滴は、約4μ未満、約3.5μ未満、約3μ未満、約2.5μ未満、約2μ未満、約1.5μ未満、約1μ未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満または約50 nm未満の有効平均粒子サイズを含有する。
【００９６】
第三の方法では、水溶性活性作用物質の水性ナノ粒子分散液は、適切なコーティングで活性作用物質粒子を封入し、次にそれらを水中に分散することにより調製され得る。水溶性ナノ粒子は、液体非溶媒中での湿式微粉砕、制御沈降または当業者に既知のその他の方法により調製され得る。蒸発による非溶媒の除去後、ナノ粒子は保護コーティング、例えばエチルセルロースで処理され、その後、水性ビヒクル中に分散され得る。少なくとも１つの陽イオン性改質剤が封入ナノ粒子の表面に吸着される。封入ナノ粒子は、約4μ未満、約3.5μ未満、約3μ未満、約2.5μ未満、約2μ未満、約1.5μ未満、約1μ未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満または約50 nm未満の有効平均粒子サイズを含有する。
【００９７】
Ｅ．ナノ粒子組成物の使用方法
本発明のナノ粒子組成物は、生物学的表面、例えばヒトおよび動物の粘膜および皮膚に、経口的に、直腸的に、非経口的（静脈内、筋内または皮下）に、槽内に、膣内に、腹腔内に、限局的／局所的（粉末、軟膏または滴下剤）に、あるいは頬または鼻噴霧で投与され得る。
【００９８】
本組成物は、噴霧または浸漬により、ならびに当業者に既知のその他の技法により、毛髪の生物学的表面に適用され得る。組成物は、噴霧、浸漬、土壌浸水、出芽前および出芽後、ならびに当業者に既知のその他の技法により、植物組織に適用され得る。
【００９９】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水性または非水性分散液、懸濁液またはエマルションならびに注射用溶液または分散液中での再構成のための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性担体、器借財、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）および注射可能有機エステル、例えばエチルオレエートが挙げられる。
【０１００】
適正な流動性は、例えばコーティング、例えばレシチンの使用により、分散液の場合に必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により保持される。ナノ粒子組成物は、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有し得る。微生物の増殖の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により保証され得る。等張剤、例えば当、塩化ナトリウム等を含有するのも望ましい。注射可能製薬形態の長期吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンの使用によりもたらされ得る。
【０１０１】
製薬的活性作用物質の経口投与のための固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体投与形態では、活性化合物は、以下のもののうちの少なくとも１つと混和される：（ａ）1つまたはそれ以上の不活性賦形剤（または担体）、例えばリン酸二カルシウム；（ｂ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；（ｃ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；（ｄ）保湿剤、例えばグリセロール；（ｅ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の錯体ケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（ｆ）溶液遅延剤、例えばパラフィン；（ｇ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（ｈ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（ｉ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；ならびに（ｊ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物。カプセル、錠剤およびピルに関しては、投与形態は緩衝剤も含み得る。
【０１０２】
液体適用形態としては、エマルション、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物のほかに、液体投与形態は、当業界で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤も含み得る。乳化剤の例は、エチルアルコール、イソぷろピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚種油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステルあるいはこれらの物質の混合物等である。
【０１０３】
このような不活性希釈剤のほかに、本組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、甘味剤、風味剤および香料も含み得る。
【０１０４】
本発明のナノ粒子組成物中の活性成分の実際適用レベルは、特定の組成物および適用方法に対する所望の応答を得るために有効な活性成分の量を得るために変えられ得る。したがって、選定投与レベルは、所望の治療効果に、投与経路に、所望の治療継続期間に、およびその他の因子によっている。さらに、本発明の処方物は、溶液、懸濁液、シロップまたはエリキシルの形態の、あるいは固体投与形態のために処方されるようなその他の製剤と組合せて投与され得る。
【０１０５】
本発明の組成物中に含入される活性作用物質の総１日量は、１回で、または何回かに分けて、宿主に適用され得る。個々の単位は、全体で１日用量となるよう用いられ得るようなそれらの何分の一かの量を含有し得る。しかしながら、任意の特定の患者のための特定用量レベルは、種々の因子によっており、例えば宿主が患者である場合には、このような因子としては、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間および経路、吸収および排泄率、その他の薬剤との組合せ、ならびに治療される特定の疾患の重症度が挙げられる、と理解される。
【０１０６】
以下の実施例は、本発明を説明するために示される。しかしながら本発明は、これらの実施例に記載された特定の条件または詳細に限定されるものではない、と理解されるべきである。
【０１０７】
実施例１
本実施例の目的は、第一に、陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ナプロキセン処方物を調製し、第二に、非イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ナプロキセン処方物および陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ナプロキセン処方物のムチンに対する生体付着特性を比較することであった。ナプロキセンは、抗炎症、鎮痛および解熱用途に用いられる結晶化合物である。
【０１０８】
Ａ．処方物調製
30:3のナプロキセン（ALFA Co.）対非イオン性表面安定剤であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（BASF）比を有する第一ナノ粒子処方物、ならびに10:1のナプロキセン対陽イオン性表面安定剤であるＰＭＭＴＭＡＢｒ（Polysciences Co.）比を有する第二ナノ粒子処方物を調製した。Dyno（商標）-Mill(Willy Bachofen AG, Basel/Schweiz, Utengasse 15/17)中での高エネルギー湿式微粉砕により、組成物を調製した。この過程では、微粉砕媒質および表面安定剤の存在下で、ナプロキセンの粒子サイズを低減する。微粉砕機は、10℃に冷却されたジャケットである150 cc水密性微粉砕小室から成っていた。微粉砕時間は、1〜10時間の範囲であった。
【０１０９】
HoribaＬＡ−910粒子分析器（Horiba Instruments, Inc., Ann Arbor, MI）により、各処方物を粒子サイズ化した。サイジングはすべて、Ｒ．Ｏ．等級水中で実施した。粒子サイズを表１に示す。
【０１１０】
【表１】

【０１１１】
Ｂ．試料表面調製
ムチン被覆スライド試料の調製のために、新たに切断したマイカシートをアミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）を用いて、気密ペトリ皿中に数時間シートを置くことによりシラン化し、皿の上面に多数のＡＰＴＥＳ滴を得た。ＡＰＴＥＳ蒸気中でインキュベーション後、マイカシートを、Ｒ．Ｏ．等級水中に処方したブタムチン溶液（Sigma Aldrich, St. Louis, MO）中で短時間インキュベートした。次にスライドをＲ．Ｏ．等級水中で再び短時間すすいで、スライド表面の余分量のムチンを除去した。次に、ムチン機能またはタンパク質構造の乾燥または変性を避けるために、スライドを直ちにインキュベーション試験に用いた。
【０１１２】
Ｃ．インキュベーションおよび画像形成用試料調製
ムチン被覆スライドを各ナプロキセン処方物中に30秒間浸漬した（しかし、浸漬時間は重要でない）。次に試料をＲ．Ｏ．水中ですすぎ、吸収剤表面で毛管力により乾燥した。試料を一夜放置して、完全に乾燥させた。
【０１１３】
試料乾燥後、それらを、自動付着性導電性テープを有し、金被覆された走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）試料スタブに付着させた。Desk II金スパッターエッチングユニット（Denton, Inc, Cherry Hill, NJ）を用いた65秒間の金コーティングは、良好な表面画像を得るための金の適切な表面コーティングを生じた。
【０１１４】
Ｄ．画像形成および結果
TopconＳＭ510ＳＥＭ（Topcon Technologies, Inc., Pleasantville, CA）を用いて、画像形成を実行した。画像形成パラメーター、例えば電子銃電圧および画像サイズは、試料感度および対象物サイズにより変えた。種々の表面上の処方物の相対表面被覆面積により、生体付着の程度を確定した。スライド表面で明白な明領域は、吸着ナノ粒子組成物によるものである。
【０１１５】
2850倍の倍率のムチン被覆マイカスライドの走査電子顕微鏡写真は、明白な特徴を有さない平滑表面を示した（図１）。したがって、ＳＥＭの画像形成可能範囲内の任意の吸収物は、ムチン表面で明瞭に可視化されるべきである。
【０１１６】
図２Ａは、ムチンと、非イオン性表面安定剤としてＰＶＰを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。図は明らかに、ナプロキセン／ＰＶＰナノ粒子組成物の散発性および不一致性ムチン被覆面積を示す。これに対比して、図２Ｂは、ムチンと、陽イオン性表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の劇的に一致する、均一且つ広大な相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。画像は、ナノ粒子陽イオン性表面安定剤組成物とともにインキュベートしたムチン被覆スライド上に有意に大きい明領域が存在することを実証する。これは、ナノ粒子／非イオン性安定剤組成物と比較した場合の、ムチンスライドおよびナノ粒子ナプロキセン／陽イオン性安定剤組成物間の相互作用の活性増大に対応する。さらに、ナノ粒子非イオン性安定剤組成物の表面被覆面積は、ナノ粒子陽イオン性安定剤組成物を用いて観察された被覆面積より有意に低均質性であった。
【０１１７】
これらの結果は、ナノ粒子組成物が陽イオン性表面安定剤および結晶作用物質を利用して作製され得ることを、そしてこのような組成物が、非陽イオン性表面安定剤を含む慣用的ナノ粒子組成物と比較した場合に、粘膜に対する生体付着性増大を示すことを明示する。
【０１１８】
実施例２
本実施例の目的は、非イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ナプロキセン処方物および陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ナプロキセン処方物の毛髪に対する生体付着性を比較することであった。
【０１１９】
実施例１で調製したナプロキセン処方物を、本実施例で用いた。
【０１２０】
毛髪試料は、インキュベーション試験直前に、ヒト被験者の頭部から採取した。実験前に、毛髪房をＲ．Ｏ．水中ですすいだ。試料は、実施例１と同様に調製し、インキュベートし、画像形成した。
【０１２１】
結果
2850倍の倍率での毛髪試料の走査電子顕微鏡写真は、薄片状表面形態を示した。しかしながら表面は、ナノ粒子処方物の全体的表面被覆面積から差し引き得る外来性表面不純物を相対的に含有しなかった。（図３Ａおよび３Ｂ）。
【０１２２】
図４Ａおよび４Ｂは、毛髪と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示し、図５Ａおよび図５Ｂは、表面安定剤としてＰＶＰを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。毛髪房上のより明るい領域は、吸着薬剤処方物を表す。図４Ａおよび４Ｂは陽イオン的安定化ナノ粒子処方物で被覆された毛髪の大領域を明示するが、これは、陽イオン性安定化ナノ粒子処方物および毛髪支持体間の有意の相互作用を示す。これに対比して、図５Ａおよび５Ｂは、毛髪房と非イオン的安定化ナノ粒子処方物との間の、あるとしても非常に小さい相互作用を示す。
【０１２３】
これらの結果は、陽イオン性表面安定剤および結晶作用物質を利用するナノ粒子組成物が、非陽イオン性表面安定剤を含む慣用的ナノ粒子組成物と比較した場合に、毛髪支持体に対する生体付着性増大を示すことを明示する。
【０１２４】
実施例３
本実施例の目的は、非イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ナプロキセン処方物および陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ナプロキセン処方物の植物組織に対する生体付着特性を比較することであった。
【０１２５】
実施例１で調製したナプロキセン処方物を、本実施例で用いた。
【０１２６】
選定植物組織、例えばバラ、ゼラニウム、アジサイ、クレマチス、スイカズラおよびブドウの葉を、ＳＥＭを用いて分析して、表面粗性を確定した。アジサイの葉は、その相対的平滑性およびＳＥＭを用いて付着薬剤粒子を可視化する能力のために、この範囲から選択した。葉は、薬剤処方物を用いた検査の2時間前以後に摘み取った。検査直前に、葉をＲ．Ｏ．水中ですすいだ。試料は、実施例１と同様に調製し、インキュベートし、画像形成した。
【０１２７】
結果
あらゆる薬剤処方物を含入しない植物組織の対照ＳＥＭスライドを、図６Ａおよび６Ｂに示す。
【０１２８】
図７Ａおよび７Ｂは、植物組織と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示し、図８Ａおよび図８Ｂは、表面安定剤としてＰＶＰを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。植物組織上のより明るい領域は、吸着薬剤処方物を表す。陽イオン的安定化および非イオン的安定化ナノ粒子処方物間の吸着活性の差は、アジサイの葉の相対的に粗い表面トポロジーのために植物組織試料に関しては確定がわずかにより困難であった。しかしながら、図７Ａおよび７Ｂは陽イオン的安定化ナノ粒子処方物による植物組織の斑状被服面積を明示し、これは、植物組織表面に対する処方物の親和性を示す。これに対比して、図８Ａおよび８Ｂは、非イオン的安定化ナノ粒子処方物と植物組織との間の非常に小さい相互作用を示す。
【０１２９】
これらの結果は、陽イオン性表面安定剤および結晶作用物質を利用するナノ粒子組成物が、非陽イオン性表面安定剤を含む慣用的ナノ粒子組成物と比較した場合に、植物組織に対する生体付着性増大を示すことを明示する。
【０１３０】
実施例４
本実施例の目的は、第一に、陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子シクロスポリン処方物を調製し、第二に、陰イオン性および非イオン性表面安定剤を含むナノ粒子シクロスポリン処方物および陽イオン性および非イオン性表面安定剤を含むナノ粒子シクロスポリン処方物の生体付着特性を比較することであった。シクロスポリンは、免疫抑制活性を有する非極性環状オリゴペプチドの一群に属する。
【０１３１】
Ａ．処方物調製
シクロスポリンの非晶質試料を２つのナノ粒子組成物中に処方した。表面安定剤としてイオン性プルロニック（商標）Ｆ88（BASF）および陰イオン性ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（Spectrum Co.）を10:6:0.1の比（薬剤：Ｆ88：ＳＬＳ）で有する第一ナノ粒子シクロスポリン処方物、ならびに表面安定剤として非イオン性プルロニック（商標）Ｆ88（BASF Inc.）および陽イオン性ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＭＡＢ）（Sigma Co.）を10:6:0.05の比（薬剤：Ｆ88：ＨＤＭＡＢ）で有する第二陽イオン性ナノ粒子シクロスポリン処方物を調製した。実施例１と同様に、高エネルギー微粉砕により、処方物を調製した。実施例１と同様に測定した粒子サイズを、表２に示す。
【０１３２】
【表２】

【０１３３】
実施例１と同様に、ムチン試料を調製し、インキュベートし、画像形成した。
【０１３４】
Ｂ．結果
結果
図９Ａは、ムチンと、陰イオン性表面安定剤を含有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示し、図９Ｂは、ムチンと、陽イオン性表面安定剤を含有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。ムチン上のより明るい領域は、吸着薬剤処方物を表す。陽イオン的安定化ナノ粒子組成物の結果を示す図９Ｂは、陰イオン的安定化ナノ粒子組成物の結果を示す図９Ａより有意に大きい明るい領域を明示する。さらに、陽イオン的安定化ナノ粒子組成物によるムチンへの吸着は、相対的に均質且つ一貫しているように見える。これに対比して、ナノ粒子陰イオン的安定化組成物によるムチンの被覆面積は、処方物を完全に含有しないように見える。
【０１３５】
これらの結果は、ナノ粒子組成物が陽イオン性表面安定剤および非晶質作用物質を利用して作製され得ることを、そしてこのような組成物が、非陽イオン性表面安定剤を含む慣用的ナノ粒子組成物と比較した場合に、粘膜に対する生体付着性増大を示すことを明示する。
【０１３６】
実施例５
本実施例の目的は、陰イオン性表面安定剤を含むナノ粒子シクロスポリン処方物および陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子シクロスポリン処方物の毛髪に対する生体付着特性を比較することであった。
【０１３７】
実施例４で調製したシクロスポリン処方物を、本実施例で用いた。
【０１３８】
毛髪試料は、実施例１および２と同様に調製し、インキュベートし、画像形成した。
【０１３９】
結果
図１０Ａおよび１０Ｂは、毛髪支持体と、表面安定剤としてＦ８８およびＨＤＭＡＢを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示し、図１１Ａおよび図１１Ｂは、毛髪支持体と、表面安定剤としてＦ８８およびＳＬＳを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。毛髪房上のより明るい領域は、吸着薬剤処方物を表す。
【０１４０】
図１０Ａおよび１０Ｂは陽イオン的安定化ナノ粒子処方物とともにインキュベートした毛髪房がナノ粒子物質の高密度層で完全に被覆されることを示す。毛髪房の下層構造は、吸着物質により完全に隠された。これに対比して、図１１Ａおよび１１Ｂは、非イオン的安定化ナノ粒子組成物とともにインキュベートした毛髪房は処方物を完全に除去されたように見えることを示す。
【０１４１】
これらの結果は、陽イオン性表面安定剤および非晶質作用物質を利用するナノ粒子組成物が、非陽イオン性表面安定剤を含む慣用的ナノ粒子組成物と比較した場合に、毛髪支持体に対する生体付着性増大を示すことを明示する。
【０１４２】
実施例６
本実施例の目的は、陰イオン性表面安定剤を含むナノ粒子シクロスポリン処方物および陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子シクロスポリン処方物の植物組織に対する生体付着特性を比較することであった。
【０１４３】
実施例４で調製したシクロスポリン処方物を、本実施例で用いた。
【０１４４】
実施例１および３と同様に植物組織試料を調製し、インキュベート氏、そして画像形成した。
【０１４５】
結果
図１２Ａは、毛髪支持体と、表面安定剤としてＦ８８およびＳＬＳを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用の操作電子顕微鏡写真を示し、図１２Ｂは、毛髪支持体と、表面安定剤としてＦ８８およびＨＤＭＡＢを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用の操作電子顕微鏡写真を示す。植物組織上のより明るい領域は、吸着薬剤処方物を表す。毛髪およびムチンの場合と同様に、陽イオン的安定化ナノ粒子シクロスポリン処方物は、陰イオン的安定化シクロスポリン処方物より大きい植物組織の被覆面積を達成した。
【０１４６】
図１２Ａおよび１２Ｂにおける植物組織のフィブリル形態は、それが金被覆されていた間の試料の脱水程度による。線条フィブリル様形態は、植物組織が脱水されるほど、漸増的に可視化されるようになった。しかしながら、これらの形態における差異は、実験結果を変えなかった。
【０１４７】
これらの結果は、陽イオン性表面安定剤および非晶質作用物質を利用するナノ粒子組成物が、非陽イオン性表面安定剤を含む慣用的ナノ粒子組成物と比較した場合に、植物組織に対する生体付着性増大を示すことを明示する。
【０１４８】
実施例７
本実施例の目的は、第一に、陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子トリアムシノロンアセトニトリド（ＴＡ）処方物を調製し、第二に、陰イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ＴＡ処方物および陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ＴＡ処方物の生体付着性ムチン特性を比較することであった。ＴＡは、抗炎症および抗喘息（吸入）特性を有する結晶糖質コルチコステロイドである。
【０１４９】
Ａ．処方物調製
表面安定剤としてヒドロキシプロピルセルロースＳＬ等級（ＨＰＣ−ＳＬ）（NISSO Chemicals Inc.）およびＳＬＳ（Spectrum Co.）を5:1:0.01の比（薬剤：ＨＰＣ−ＳＬ：ＳＬＳ）で有する第一ナノ粒子ＴＡ処方物、ならびに表面安定剤としてＨＰＣ−ＳＬおよびベンズアルコニウムクロリド（ＢＫＣ）（Spectrum Co.）を5:1:0.05の比（薬剤：ＨＰＣ−ＳＬ：ＢＫＣ）で有する第二ナノ粒子ＴＡ処方物を調製した。実施例１と同様に、高エネルギー微粉砕により、処方物を調製した。実施例１と同様に測定した粒子サイズを、表３に示す。
【０１５０】
【表３】

【０１５１】
実施例１と同様に、ムチン試料を調製し、インキュベートし、画像形成した。
【０１５２】
Ｂ．結果
図１３Ａは、ムチンと、陰イオン安定化ナノ粒子ＴＡ処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示し、図１３Ｂは、ムチンと、陽イオン安定化ナノ粒子ＴＡ処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。ムチン上のより明るい領域は、吸着薬剤処方物を表す。陽イオン的安定化ナノ粒子ＴＡ処方物は、ムチンスライドに対する有意の付着を示し、この場合、組成物はほぼ完全にムチンを被覆した（図１３Ｂ参照）。これに対比して、陰イオン的安定化ナノ粒子ＴＡ処方物は、ムチンスライドの最小斑被覆面積を示した（図１３Ａ参照）。
【０１５３】
これらの結果は、ナノ粒子組成物が陽イオン性表面安定剤および結晶作用物質を利用して作製され得ることを、そしてこのような組成物が、非陽イオン性表面安定剤を含む慣用的ナノ粒子組成物と比較した場合に、粘膜に対する生体付着性増大を示すことを明示する。
【０１５４】
実施例８
本実施例の目的は、陰イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ＴＡ処方物および陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ＴＡ処方物の毛髪に対する生体付着特性を比較することであった。
【０１５５】
実施例７で調製したＴＡ処方物を、本実施例で用いた。
【０１５６】
毛髪試料は、実施例１および２と同様に調製し、インキュベートし、画像形成した。
【０１５７】
結果
図１４Ａおよび１４Ｂは、毛髪支持体と、表面安定剤としてＨＰＣ−ＳＬおよびＳＬＳを有する陰イオン的安定化ナノ粒子ＴＡ処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示し、図１５Ａおよび図１５Ｂは、毛髪支持体と、表面安定剤としてＨＰＣ−ＳＬおよびＢＫＣを有する陽イオン的安定化ナノ粒子ＴＡ処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。毛髪房上のより明るい領域は、吸着薬剤処方物を表す。
【０１５８】
図１５Ａおよび１５Ｂは陽イオン的安定化ナノ粒子処方物とともにインキュベートした毛髪房がナノ粒子物質の高密度層で完全に被覆されることを示す。毛髪房の下層構造は、吸着物質により完全に隠された。これに対比して、図１４Ａおよび１４Ｂは、陰イオン的安定化ナノ粒子組成物とともにインキュベートした毛髪房は処方物をほぼ完全に除去されたように見えることを示す。
【０１５９】
これらの結果は、陽イオン性表面安定剤および結晶作用物質を利用するナノ粒子組成物が、非陽イオン性表面安定剤を含む慣用的ナノ粒子組成物と比較した場合に、毛髪支持体に対する生体付着性増大を示すことを明示する。
【０１６０】
実施例９
本実施例の目的は、陽イオン性表面安定剤および安息香酸、２，４，６−トリヨード−４−（エチル−３−エトキシ−２−ブタノエート）エステル（ＷＩＮ68209）を含むナノ粒子処方物をまず調製し、次に、非イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ＷＩＮ68209処方物および陽イオン性表面安定剤を含むナノ粒子ＷＩＮ68209処方物の皮膚に対する生体付着特性を比較することであった。ＷＩＮ68209は、間隙性体腔用の結晶Ｘ線画像形成剤である。本化合物は水に不溶性である。
【０１６１】
Ａ．処方物調製
表面安定剤としてプルロニック（商標）Ｆ108（BASF, Inc.）を5:1の比（薬剤：Ｆ108）で有する非イオン的安定化ナノ粒子ＷＩＮ68209処方物、ならびに表面安定剤としてポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート（ＰＶＰＤＭＡＥＭ）（Polysciences, Inc.）を5:1の比（薬剤：ＰＶＰＤＭＡＥＭ）で有する陽イオン的安定化ナノ粒子ＷＩＮ68209処方物を調製した。実施例１と同様に、高エネルギー微粉砕により、処方物を調製した。実施例１と同様に測定した粒子サイズを、表４に示す。
【０１６２】
【表４】

【０１６３】
この処方物を用いて、その高度の不溶性による皮膚への生体付着性を試験した。ヒト同種移植片は、用いる場合には、極端に水和し、乾燥レジメンは広範で且つ遅かった。したがって、低不溶性薬剤は、ＳＥＭでの可視化が難しかった。
【０１６４】
Ｂ．試料調製
ヒト同種移植片は、Ohio Valley Tissue and Skin Center (Cincinnati, OH)から入手した。同種移植片を、-70℃未満の温度でドライアイス中に充填保存した。使用前に、35〜40℃に保持したＲ．Ｏ．水中で皮膚を急速解氷した（5分以内）。次に同種移植片をＲ．Ｏ．水中ですすぎ、直ちにインキュベーション試験に用いた。図１６Ａおよび１６Ｂは、ナノ粒子薬剤処方物に曝露する前のヒト同種移植片皮膚の走査電子顕微鏡写真を示す。
【０１６５】
Ｃ．結果
図１７Ａおよび１７Ｂは、ヒト同種移植片と、非イオン的安定化ナノ粒子ＷＩＮ68209処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示し、図１８Ａおよび１８Ｂは、ヒト同種移植片と、陽イオン的安定化ナノ粒子ＷＩＮ68209処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。ヒト同種移植片上のより明るい領域は、吸着薬剤処方物を表す。陽イオン的安定化ナノ粒子組成物の結果を示す図１８Ａおよび１８Ｂは、非イオン的安定化ナノ粒子組成物の結果を示す図１７Ａおよび１７Ｂより有意に大きい明るい領域を有する。このより大きい明色領域は、非イオン的安定化組成物と比較した場合の、陽イオン的安定化組成物によるヒト同種移植片への有意に大きい薬剤吸着に対応する。
【０１６６】
これらの結果は、ナノ粒子組成物が陽イオン性表面安定剤を利用して作製され得ることを、そしてこのような組成物が、非陽イオン性表面安定剤を含む慣用的ナノ粒子組成物と比較した場合に、皮膚に対する生体付着性増大を示すことを明示する。
【０１６７】
実施例１０
本実施例の目的は非微粉砕化ナプロキセン（22 μm）および陽イオン性表面安定剤を含む処方物を先ず調製し、次に、陽イオン性安定剤を含む非微粉砕化ナプロキセン処方物および非イオン性表面安定剤を含む非微粉砕化処方物のムチンに対する生体付着特性を比較することであった。
【０１６８】
Ａ．処方物調製
10:1の比のナプロキセン対ＰＭＭＴＭＡＢｒ（Polysciences, Inc.）を有する第一処方物を調製し、30:3の比のナプロキセン（ALFA Co.）対ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（BASF）を有する第二処方物を調製した。原料薬剤を陽イオン性（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）または非イオン性（ＰＶＰ）界面活性剤と混合することにより、組成物を調製した。ナプロキセンは約22 μmの粒子サイズを有した。
【０１６９】
Ｂ．結果
図１９Ａは、ムチンと、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有する非微粉砕化ナプロキセンとの間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。図は明らかに、ナプロキセン／陽イオン性ＰＭＭＴＭＡＢｒ非微粉砕化組成物によるムチン被覆面積の欠如を示す。同様に図１９Ｂは、ムチンと、表面安定剤としてＰＶＰを有するナプロキセン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。
【０１７０】
画像は、非微粉砕化組成物が、存在するとしても、ムチンに対する最小度の生体付着性を示したように、活性作用物質粒子のサイズが、生体付着特性を示す処方物の能力における重要因子であることを実証する。
【０１７１】
実施例１１
本実施例の目的は、陽イオン性安定剤を含む非微粉砕化ナプロキセン処方物および非イオン性安定剤を含む非微粉砕化ナプロキセン処方物の毛髪に対する生体付着性を比較することであった。
【０１７２】
実施例１０で調製したナプロキセン処方物を、本実施例で用いた。
【０１７３】
結果
図２０Ａおよび２０Ｂは、毛髪と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有する非微粉砕化ナプロキセン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す（それぞれ倍率500xおよび2850x）。図は、陽イオン的安定化ナプロキセン／ＰＭＭＴＭＡＢｒ組成物による毛髪被覆面積の欠如を明らかに示す。同様に、図２１Ａおよび図２１Ｂは、毛髪と、表面安定剤としてＰＶＰを有する非微粉砕化ナプロキセン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す（それぞれ倍率500xおよび2850x）。これもまた、図は、ナプロキセン／非イオン性ＰＶＰ組成物による毛髪上の被覆面積の欠如を明らかに示す。
【０１７４】
画像は、活性作用物質粒子のサイズが、非粉砕化ナプロキセン陽イオン性表面安定剤組成物で被覆された毛髪に関して生体付着特性を示す処方物の能力における重要因子であることを実証する。非微粉砕化組成物は、陽イオン性または非イオン性界面活性剤と組合せた場合、あるとしても、最小度の生体付着特性を示す。これらの結果は、表面活性作用物質の電荷のほかに、活性作用物質粒子のサイズが活性作用物質／界面活性剤組成物の生体付着特性に重要であることを示す。
【０１７５】
実施例１２
本実施例の目的は、非イオン性安定剤を含む非微粉砕化ナプロキセン処方物および陽イオン性安定剤を含む非微粉砕化ナプロキセン処方物の植物組織に対する生体付着特性を比較することであった。
【０１７６】
実施例１０で調製したナプロキセン処方物を、本実施例で用いた。
【０１７７】
結果
図２２Ａおよび２２Ｂは、植物組織と、表面安定剤としてそれぞれＰＭＭＴＭＡＢｒおよびＰＶＰを有する微粉砕化ナプロキセン処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。図は、ナプロキセン／ＰＭＭＴＭＡＢｒおよびナプロキセン／ＰＶＰ組成物による植物組織上の被覆面積の欠如を示す。
【０１７８】
画像は、活性作用物質粒子のサイズが、生体付着特性を示す処方物の能力における重要因子であることを実証する。
【０１７９】
実施例１３
本実施例の目的はナプロキセンおよび陽イオン性表面安定剤ならび２ナプロキセンおよび非イオン性表面安定剤を含む超微粉砕化（約6 μm）処方物を先ず調製し、次に、陽イオン性安定剤を含む超微粉砕化ナプロキセン処方物と非イオン性表面安定剤を含む超微粉砕化ナプロキセン処方物とのムチンに対する生体付着特性を比較することであった。
【０１８０】
Ａ．処方物調製
10:1の比のナプロキセン対ＰＭＭＴＭＡＢｒ（Polysciences, Inc.）を有する第一処方物を調製し、30:3の比のナプロキセン（ALFA Co.）対ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（BASF）を有する第二処方物を調製した。標準ジェット微粉砕手法により超微粉砕化薬剤粒子を調製した。その結果生じた最終粒子サイズは約6 μmであった。
【０１８１】
Ｂ．結果
図２３Ａは、ムチンと、超微粉砕化ナプロキセン／ＰＭＭＴＭＡＢｒ処方物センとの間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。同様に図２３Ｂは、ムチンと、超微粉砕化ナプロキセン／ＰＶＰ処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す。図は明らかに、陽イオン的安定化ナプロキセン／ＰＭＭＴＭＡＢｒ超微粉砕化組成物によるムチンに対する最小度の生体付着性、ならびに非イオン的安定化ナプロキセン／ＰＶＰ超微粉砕化処方物による極わずかな生体付着性を示す。画像は、活性作用物質粒子のサイズが、表面安定剤の電荷のほかに、ムチンに対する生体付着特性を示す処方物の能力における重要因子であることを実証する。さらに、これらの結果は、超微粉砕化組成物が最小度の生体付着特性を示すことを明示する。
【０１８２】
実施例１４
本実施例の目的は、陽イオン性安定剤を含む超微粉砕化ナプロキセン処方物および非イオン性表面安定剤を含む超微粉砕化ナプロキセン処方物の毛髪に対する生体付着性を比較することであった。
【０１８３】
実施例１３で調製した処方物を、本実施例で用いた。
【０１８４】
結果
図２４Ａおよび２４Ｂは、毛髪と、超微粉砕化ナプロキセン／ＰＭＭＴＭＡＢｒ処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す（それぞれ倍率500xおよび2850x）。同様に、図２５Ａおよび図２５Ｂは、毛髪と、非イオン性超微粉砕化ナプロキセン／ＰＶＰ処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す（それぞれ倍率500xおよび2850x）。図は、陽イオン的安定化ナプロキセン／ＰＭＭＴＭＡＢｒ超微粉砕化組成物による毛髪の最小度の被覆面積、ならびに非イオン的安定化超微粉砕化ナプロキセン／ＰＶＰ組成物による極わずかな被覆面積を示す。
【０１８５】
画像は、超微粉砕化（約6 μm）組成物が最小度の生体付着特性を示したように、活性作用物質粒子のサイズが、表面安定剤の電荷のほかに、生体付着特性を示す処方物の能力における重要因子であることを実証する。
【０１８６】
実施例１５
本実施例の目的は、陽イオン性安定剤を含む超微粉砕化ナプロキセン処方物の植物組織に対する生体付着性を非イオン性安定剤を含む超微粉砕化ナプロキセン処方物と比較することであった。
【０１８７】
実施例１３で調製した処方物を、本実施例で用いた。
【０１８８】
結果
図２６Ａは、植物組織と、超微粉砕化ナプロキセン／ＰＭＭＴＭＡＢｒ処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す（倍率1000x）。図２６Ｂは、植物組織と、非イオン性超微粉砕化ナプロキセン／ＰＶＰ処方物との間の相互作用の走査電子顕微鏡写真を示す（倍率1000x）。図は、陽イオン的安定化ナプロキセン／ＰＭＭＴＭＡＢｒ超微粉砕化組成物による植物組織上の最小度の被覆面積、ならびに非イオン的安定化超微粉砕化ナプロキセン／ＰＶＰ組成物による極わずかな被覆面積を示す。
【０１８９】
画像は、活性作用物質粒子のサイズが、表面安定剤の電荷のほかに、生体付着特性を示す処方物の能力における重要因子であることを実証する。
【０１９０】
本明細書を通して、公的に利用可能な文書に対する任意のおよびすべての参考文献は、特に参照により本明細書中に含まれる。本発明の精神または範囲を逸脱しない限り、種々の修正および変更が本発明の方法および組成物において成され得ることは、当業者には明らかである。したがって、本発明は、本発明の修正および変更を網羅するよう意図されるが、但し、それらは添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 走査電子顕微鏡写真は、対照ムチン試料を示す（倍率2850x）。
【図２Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、ムチンと、表面安定剤として慣用的非陽イオン性表面安定剤であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図２Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、ムチンと、表面安定剤として陽イオン性表面安定剤であるポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）を有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図３Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、対照毛髪試料を示す（倍率500x）。
【図３Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、対照毛髪試料を示す（倍率2850x）。
【図４Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率500x）。
【図４Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図５Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＶＰを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率500x）。
【図５Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＶＰを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図６Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、対照植物試料を示す（倍率500x）。
【図６Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、対照植物試料を示す（倍率2850x）。
【図７Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、植物組織と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図７Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、植物組織と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率5000x）。
【図８Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、植物組織と、表面安定剤としてＰＶＰを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率1000x）。
【図８Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、植物組織と、表面安定剤としてＰＶＰを有するナノ粒子ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図９Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、ムチンと、表面安定剤として慣用的非陽イオン性表面安定剤であるプルロニック（商標）Ｆ８８（ＢＡＳＦ）を有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図９Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、ムチンと、表面安定剤としてプルロニック（商標）Ｆ８８および陽イオン性表面安定剤であるＨＤＭＡＢを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図１０Ａ】 ：走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてプルロニック（商標）Ｆ８８およびＨＤＭＡＢを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用を示す（倍率500x）。
【図１０Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてプルロニック（商標）Ｆ８８およびＨＤＭＡＢを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図１１Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてプルロニック（商標）Ｆ８８およびラウリル硫酸ナトリウムを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用を示す（倍率500x）。
【図１１Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてプルロニック（商標）Ｆ８８およびラウリル硫酸ナトリウムを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図１２Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、植物組織と、表面安定剤としてプルロニック（商標）Ｆ８８およびラウリル硫酸ナトリウムを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図１２Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、植物組織と、表面安定剤としてプルロニック（商標）Ｆ８８およびＨＤＭＡＢを有するナノ粒子シクロスポリン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図１３Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、ムチンと、表面安定剤として慣用的非陽イオン性表面安定剤であるヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを有するナノ粒子トリアムシノロンアセトニド処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図１３Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、ムチンと、表面安定剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよび陽イオン性表面安定剤であるベンズアルコニウムクロリドを有するナノ粒子トリアムシノロンアセトニド処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図１４Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを有するナノ粒子トリアムシノロンアセトニド処方物との間の相互作用を示す（倍率500x）。
【図１４Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを有するナノ粒子トリアムシノロンアセトニド処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図１５Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよびＢＫＣを有するナノ粒子トリアムシノロンアセトニド処方物との間の相互作用を示す（倍率500x）。
【図１５Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよびＢＫＣを有するナノ粒子トリアムシノロンアセトニド処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図１６Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、対照ヒト同種移植片皮膚試料を示す（倍率1000x）。
【図１６Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、対照ヒト同種移植片皮膚試料を示す（倍率5000x）。
【図１７Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、ヒト同種移植片皮膚と、表面安定剤としてプルロニック（商標）Ｆ１０８を有するｘ線造影剤であるＷＩＮ68209のナノ粒子処方物との間の相互作用を示す（倍率1000x）。
【図１７Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、ヒト同種移植片皮膚と、表面安定剤としてプルロニック（商標）Ｆ１０８を有するｘ線造影剤であるＷＩＮ68209のナノ粒子処方物との間の相互作用を示す（倍率5000x）。
【図１８Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、ヒト同種移植片皮膚と、表面安定剤としてポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート（ＰＶＰＤＭＡＥＭ）を有するｘ線造影剤であるＷＩＮ68209のナノ粒子処方物との間の相互作用を示す（倍率1000x）。
【図１８Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、ヒト同種移植片皮膚と、表面安定剤としてポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート（ＰＶＰＤＭＡＥＭ）を有するｘ線造影剤であるＷＩＮ68209のナノ粒子処方物との間の相互作用を示す（倍率5000x）。
【図１９Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、ムチンと、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有する非微粉砕化（約22μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図１９Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、ムチンと、表面安定剤としてＰＶＰ（Ｋ２９／３２）を有する非微粉砕化（約22μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図２０Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有する非微粉砕化（約22μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率500x）。
【図２０Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有する非微粉砕化（約22μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図２１Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＶＰ（Ｋ２９／３２）を有する非微粉砕化（約22μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率500x）。
【図２１Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＶＰ（Ｋ２９／３２）を有する非微粉砕化（約22μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図２２Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、植物組織と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有する非微粉砕化（約22μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図２２Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、植物組織と、表面安定剤としてＰＶＰ（Ｋ２９／３２）を有する非微粉砕化（約22μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図２３Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、ムチンと、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有する超微粉砕化（約6μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図２３Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、ムチンと、表面安定剤としてＰＶＰ（Ｋ２９／３２）を有する超微粉砕化（約6μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図２４Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有する超微粉砕化（約6μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率500x）。
【図２４Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有する超微粉砕化（約6μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図２５Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＶＰ（Ｋ２９／３２）を有する超微粉砕化（約6μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率500x）。
【図２５Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、毛髪と、表面安定剤としてＰＶＰ（Ｋ２９／３２）を有する超微粉砕化（約6μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率2850x）。
【図２６Ａ】 走査電子顕微鏡写真は、植物組織と、表面安定剤としてＰＭＭＴＭＡＢｒを有する超微粉砕化（約6μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率1000x）。
【図２６Ｂ】 走査電子顕微鏡写真は、植物組織と、表面安定剤としてＰＶＰ（Ｋ２９／３２）を有する超微粉砕化（約6μm）ナプロキセン処方物との間の相互作用を示す（倍率1000x）。

Claims (27)

1. 安定生体付着性ナノ粒子組成物であって、以下の：
   （ａ）半結晶状態、非晶質状態、結晶および半結晶の混合物、結晶および非晶質の混合物、または結晶、半結晶および非晶質の混合物である活性作用物質粒子、ならびに
   （ｂ）それらの表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤（但し、該陽イオン性表面安定剤が、アルキル−トリメチルアンモニウム塩である場合を除く）
   を含む組成物であって、
   活性作用物質粒子が４０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物が生物学的表面に吸着する組成物。
2. 活性作用物質が貧水溶性活性作用物質および水溶性活性作用物質から成る群から選択される請求項１記載の組成物。
3. 活性作用物質が、薬剤、ビタミン、ハーブ、化粧剤、着色剤、風味剤、芳香剤、日焼止め剤、モイスチャライザー、防臭剤、食品、ヘアコンディショナー、毛染め剤、ヘアスプレー剤、美髪剤、毛髪浄化剤、脱毛剤、殺昆虫剤、肥料、殺虫剤、除草剤、殺菌剤および植物成長調節剤から成る群から選択される請求項１記載の組成物。
4. 薬剤が、タンパク質、ペプチド、nutriceuticals、肥満防止薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍学治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗血液凝固薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリウム薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬、収斂薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、血液産物および代用血液、強心薬、造影剤、咳抑制薬、診断薬、診断画像形成剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫学的作用物質、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作動薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬および食欲抑制薬、交感神経様作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、キサンチン、ざ瘡薬、α−ヒドロキシ処方物、嚢胞性繊維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸窮迫症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶治療薬、結核および肺のその他の感染症のための治療薬、ならびに後天性免疫不全症候群に関連した呼吸器疾患治療薬から成る群から選択される請求項３記載の組成物。
5. 膣、眼、鼻、頬、口、結腸、局所および皮下投与から成る群から選択される投与のために処方される請求項１記載の組成物。
6. 少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤がポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系物質、アルギン酸塩、非ポリマー化合物およびリン脂質から成る群から選択される請求項１記載の組成物。
7. 表面安定剤がベンズアルコニウムクロリド、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェートおよびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドから成る群から選択される請求項１記載の組成物。
8. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが３５００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
9. １つまたはそれ以上の製薬上許容可能な賦形剤をさらに含む請求項１記載の組成物。
10. 安定生体付着性ナノ粒子組成物であって、以下の：
    （ａ）半結晶状態、非晶質状態、結晶および半結晶の混合物、結晶および非晶質の混合物、または結晶、半結晶および非晶質の混合物である活性作用物質粒子、ここで、活性作用物質粒子が組成物の総重量を基礎にして９９．９９〜０．０１（ｗ／ｗ）の量で存在し、ならびに
    （ｂ）それらの表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤（但し、該陽イオン性表面安定剤が、アルキル−トリメチルアンモニウム塩である場合を除く）
    を含む組成物であって、
    活性作用物質粒子が４０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有し、そしてナノ粒子組成物が生物学的表面に吸着する組成物。
11. 安定生体付着性ナノ粒子組成物であって、以下の：
    （ａ）半結晶状態、非晶質状態、結晶および半結晶の混合物、結晶および非晶質の混合物、または結晶、半結晶および非晶質の混合物である活性作用物質粒子、ならびに
    （ｂ）それらの表面に吸着される少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤（但し、該陽イオン性表面安定剤が、アルキル−トリメチルアンモニウム塩である場合を除く）、ここで、表面安定剤は組成物の総重量を基礎にして０．００１〜９９．９９９％（ｗ／ｗ）の量で存在する
    を含む組成物であって、
    活性作用物質粒子が４０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有し、そしてナノ粒子組成物が生物学的表面に吸着する組成物。
12. 昆虫、歯、骨、爪、キチン質、羽、板状鱗屑、粘液、皮膚、毛髪および植物組織から成る群から選択される生物学的表面に吸着する請求項１記載の組成物。
13. 乾燥粉末形態の請求項１記載の組成物。
14. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが３０００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
15. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが２５００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
16. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが２０００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
17. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが１５００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
18. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが１０００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
19. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが８００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
20. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが７００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
21. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが６００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
22. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが４００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
23. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが３００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
24. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが２５０ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
25. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが２００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
26. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが１００ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。
27. 作用物質粒子の有効平均粒子サイズが５０ｎｍ未満である請求項１記載の組成物。

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