JP2020528408A - 水溶性ヒドロゲル系歯科用組成物ならびにその調製および使用方法 - Google Patents

Abstract

有効なフッ化物添加、ｉｎ ｓｉｔｕでの生体模倣再石灰化およびエナメルへの向上した接着のために有用な歯科用組成物、より詳細には水溶性歯科用バーニッシュ組成物が本明細書に記載されている。本歯科用組成物は、それ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーを含む。ヒドロゲル形成性ポリマーは、水溶性ポリマーおよびこの水溶性ポリマーに化学的および／または物理的に結合された接着促進剤を含む。本実施形態は、ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法およびそのような歯科用組成物を調製するためのヒドロゲル形成性ポリマーの使用も提供する。【選択図】図２３

Description

本実施形態は歯科用組成物に関し、より詳細には有効なフッ化物添加、ｉｎ ｓｉｔｕでの生体模倣再石灰化およびエナメルへの向上した接着のために有用な水溶性歯科用バーニッシュ組成物に関する。本歯科用組成物は、それ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーを含む。ヒドロゲル形成性ポリマーは、水溶性ポリマーおよびこの水溶性ポリマーに化学的および／または物理的に結合された接着促進剤を含む。本実施形態は、ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法およびそのような歯科用組成物を調製するためのヒドロゲル形成性ポリマーの使用も提供する。

フッ化物バーニッシュは、歯エナメルに持続的フッ化物イオン源を与えて歯エナメル上にフッ化カルシウム（ＣａＦ_２）の保護層を形成し、かつヒドロキシアパタイトの一部をフッ素リン灰石に直接変換するために歯に塗布される。生理的ｐＨの下では、ＣａＦ_２層は不溶性であり歯の上に残るが、炭水化物の摂取および細菌の代謝後に生成される酸がフッ化物およびカルシウムイオンの放出を引き起こす。放出されたフッ化物イオンは、唾液の中に残ったり歯エナメルおよび虫歯上の自由空間に定着したりすることができる。特にフッ化物イオンは水酸化物イオンよりも電気的に陰性であり、歯エナメルのヒドロキシアパタイト｛［Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］_３・Ｃａ（ＯＨ）_２｝と反応してそれをフッ素リン灰石｛［Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］_３・ＣａＦ_２｝に変換する。従って、歯表面へのフッ素リン灰石の耐酸性層の形成は虫歯を予防することができる。

従来のバーニッシュは、粘着付与剤としての天然樹脂、膜形成のための合成ポリマー樹脂、フッ化物放出のためのフッ化物剤、当該樹脂を溶解するための有機溶媒、およびバーニッシュに味または色を与えるための添加剤を含んでいる場合がある。天然樹脂としては、限定されるものではないが、ロジン、ロジン誘導体、マスチックまたはセラックが挙げられる。合成ポリマー樹脂としては、限定されるものではないが、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ポリウレタンメタクリレートまたはポリイソシアネートが挙げられる。そのようなロジン／樹脂コーティングはどちらかと言えば疎水性であり、十分なフッ化物を有効な方法で放出することができない。フッ化物剤としては、限定されるものではないが、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、酸性フッ素リン酸またはフルオロシランが挙げられる。添加剤としては、限定されるものではないが、二酸化チタンまたは甘味料が挙げられる。

溶媒としては、限定されるものではないが、エチルアルコール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸イソアミル、ヘキサンまたはヘプタンが挙げられる。樹脂／ロジンを溶解するのに有効であり得るヘキサンまたはヘプタンなどの溶媒は、あまり生体適合性ではない。いくつかの従来のフッ化物バーニッシュは、口腔組織に対して刺激が強く、かつ患者がどうにか耐えることができる酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどの溶媒に溶解されたポリマーを含有する。

バーニッシュ組成物と歯表面との間の十分に急速な接着により、歯表面へのバーニッシュの効率的な送達および維持が保証される。

多くの従来のフッ化物バーニッシュは、破損した場合に歯から摘み取らなければならない長期持続性の硬い被膜を歯の上に残す。さらに、多くの従来のフッ化物バーニッシュは、それらを患者にとって審美的に喜ばしくないものにする黄色い色または他の特性を有している場合がある。

既存のバーニッシュ組成物の問題を克服するバーニッシュ組成物がなお必要とされている。

本開示の目的は、歯表面へのバーニッシュの効率的な送達および維持のためのヒドロゲル形成性ポリマーであって、結合の間および最終バーニッシュ組成物におけるヒドロゲル形成性ポリマーの変色を防止することができるヒドロゲル形成性ポリマーを含む組成物を提供することにある。

本開示の第１の態様では、それ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法であって、抗酸化剤の存在下で接着促進剤を水溶性ポリマーに結合してそれ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーを形成する工程を含む方法が本明細書に開示されている。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法の一実施形態では、抗酸化剤は、当該結合の間にそれ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーの変色を防止する。

本開示の第２の態様では、抗酸化剤の存在下で接着促進剤を水溶性ポリマーに結合してそれ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーを形成する工程を含むプロセスによって生成されるヒドロゲル形成性ポリマーであって、抗酸化剤は当該結合の間にヒドロゲル形成性ポリマーの変色を防止することを特徴とするヒドロゲル形成性ポリマーが本明細書に開示されている。

本開示の第３の態様では、それ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーおよび水を含む組成物が本明細書に開示されている。ヒドロゲル形成性ポリマーは、水溶性ポリマーおよびこの水溶性ポリマーに化学的および／または物理的に結合された接着促進剤を含む。

本組成物の一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーは少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含む。

本組成物の別の実施形態では、本組成物は金属イオン源をさらに含む。

一実施形態では、組成物は、それ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマー、刺激部分および水を含む。

本開示の第４の態様では、それ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマー、フッ化物剤および水を含む歯科用組成物が本明細書に開示されている。ヒドロゲル形成性ポリマーは、水溶性ポリマーおよびこの水溶性ポリマーに化学的および／または物理的に結合されたドーパミンを含む。水溶性ポリマー上の結合ドーパミンは、エナメル表面上に存在するあらゆるカルシウムイオンに接着すると共に、周囲媒体からヒドロゲル形成性ポリマーへのカルシウムイオンを吸収する。

本歯科用組成物の一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーは少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含む。

本歯科用組成物の別の実施形態では、本組成物は刺激部分をさらに含む。

本歯科用組成物の一実施形態では、刺激部分は分岐鎖状カチオン性ポリマーである。

本開示の第５の態様では、水溶性歯科用組成物を調製する方法が本明細書に開示されており、前記方法は、
（ａ）ヒドロゲル形成性ポリマーを水に溶解してヒドロゲル形成性ポリマー溶液を形成する工程と、
（ｂ）抗酸化剤および金属イオン源を水に溶解して第１の溶液を形成し、かつ第１の溶液に分岐鎖状カチオン性ポリマーを添加して分岐鎖状カチオン性ポリマー溶液を形成する工程と、
（ｃ）分岐鎖状カチオン性ポリマー溶液をヒドロゲル形成性ポリマー溶液に添加してヒドロゲル形成性ポリマー／分岐鎖状カチオン性ポリマー混合物を調製する工程と、
（ｄ）抗酸化剤を水に溶解して第２の溶液を形成し、かつ第２の溶液をヒドロゲル形成性ポリマー／分岐鎖状カチオン性ポリマー混合物に添加して抗酸化剤ポリマー混合物を形成する工程と、
（ｅ）抗酸化剤ポリマー混合物をフッ化物剤と混合して水溶性歯科用組成物を形成する工程と
を含む。

水溶性歯科用組成物を調製する方法の一実施形態では、分岐鎖状カチオン性ポリマーは、本組成物と歯エナメルとの接着動態を高めるために選択される。

本開示の他の特徴および利点は、例として本開示の原理を示す添付の図面を参照しながら解釈される以下のより詳細な説明から明らかになるであろう。

ヒアルロン酸（ＨＡ）−ｇ−ドーパミンを生成するための合成スキームを概略的に示す。 図１の合成スキームのための反応機序を概略的に示す。 ＨＡ−ｇ−ドーパミンのプロトンＮＭＲスペクトルを示す。 図３のプロトンＮＭＲスペクトルの６．０〜８．０ｐｐｍ領域の拡大図を示す。 ドーパミンのＵＶスペクトルを示す。 ドーパミンのための較正曲線を示す。 ヒドロキシアパタイトの添加前および添加後の水中でのＨＡ−ｇ−ドーパミンの粘度を示す。 約１５００ｋＤａの重量平均分子量を有するＨＡ−ｇ−ドーパミンの塗布後にアルシアンブルー色素によって染色されたウシの歯の写真を示す。 約７００ｋＤａの重量平均分子量を有するＨＡ−ｇ−ドーパミンの塗布後にアルシアンブルー色素によって染色されたウシの歯の写真を示す。 約３５０ｋＤａの重量平均分子量を有するＨＡ−ｇ−ドーパミンの塗布後にアルシアンブルー色素によって染色されたウシの歯の写真を示す。 約１００ｋＤａの重量平均分子量を有するＨＡ−ｇ−ドーパミンの塗布後にアルシアンブルー色素によって染色されたウシの歯の写真を示す。 抗酸化剤の存在下で形成されたポリアクリル酸（ＰＡＡ）−ｇ−ドーパミン試料の写真を示す。 抗酸化剤の非存在下で形成されたＰＡＡ−ｇ−ドーパミン試料の写真を示す。 ＰＡＡ−ｇ−ドーパミンのプロトンＮＭＲスペクトルを示す。 ＰＡＡ−ｇ−ドーパミンの塗布後にニュートラルレッド色素で染色されたウシの歯の写真を示す。 ニュートラルレッド色素で染色された、バーニッシュが塗布されていないウシの歯の写真を示す。 脱イオン（ＤＩ）水中で３０分間インキュベートしたガラススライド上のバーニッシュ組成物の写真を示す。 塩化カルシウム溶液中で１分間インキュベートしたガラススライド上のバーニッシュ組成物の写真を示す。 塩化カルシウム溶液中で３０分間インキュベートしたガラススライド上のバーニッシュ組成物の写真を示す。 アルシアンブルーでの染色後のバーニッシュを含まない対照ヒドロキシアパタイトディスクを示す。 アルシアンブルーでの染色後の刺激部分を含まないバーニッシュ組成物を含むヒドロキシアパタイトディスクを示す。 アルシアンブルーでの染色後の刺激部分を有するバーニッシュ組成物を含むヒドロキシアパタイトディスクを示す。 歯に塗布されている水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュを概略的に示す。

可能な限り、図面全体を通して同じ部分を表すために同じ符号を使用する。

本明細書では、ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法、水溶性ヒドロゲル系歯科用組成物を調製するためのヒドロゲル形成性ポリマーの使用、およびその調製および使用方法が提供される。

本開示の実施形態は、例えば本明細書に開示されている特徴のうちの１つ以上を含めることができない概念と比較して、生体適合性ポリマーを含む、水に可溶である、非毒性有機溶媒と適合可能である、水性である、樹脂の結晶化を引き起こさない、不燃性である、混合を必要としない、歯エナメル表面に急速に接着する、歯エナメル表面に膜を形成する、フッ化塩のより良好な溶解を可能にする、フッ化物イオンのエナメルへのより急速な拡散を与える、エナメルへのフッ化物イオンのより高い取込みを与える、より低い粘度を有する、色は白色である、無色である、透明である、歯科用基板に対して急速接着動態を有する、カルシウムイオンを吸収する、乾燥させずに塗布することができる、あるいはそれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーは、水溶性ポリマーおよびこの水溶性ポリマーに化学的および／または物理的に結合された接着促進剤を含む。

本開示の第１の態様では、それ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法であって、抗酸化剤の存在下で接着促進剤を水溶性ポリマーに結合してそれ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーを形成する工程を含む方法が本明細書に開示されている。

水溶性ポリマーは、接着性および凝集性を有する任意のヒドロゲル形成性ポリマーであるか、あるいはヒドロゲル形成性であると共に、接着促進剤に結合された場合に接着性および凝集性を有する任意のポリマーであってもよい。いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは天然ポリマーである。いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは合成ポリマーである。いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは生体適合性である。

各種実施形態では、「水溶性ポリマーに結合された接着促進剤」という語句は、「接着促進剤に結合された水溶性ポリマー」と同義で使用することができる。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、水溶性ポリマーはカルボン酸、アミン、ヒドラジド、チオール、アクリル酸、メタクリル酸およびアクリルアミドからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を含有する。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法の一実施形態では、水溶性ポリマーはカルボン酸を含有する。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは、約１００ｋＤａ〜約１５００ｋＤａなどの１ｋＤａ〜約４０００ｋＤａの範囲の重量平均分子量を有する。

好適な水溶性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、キトサン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、水溶性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾ポリマー、水溶性ＰＥＧで架橋されたポリマー（例えば、ビスチオールＰＥＧなど）、水溶性もしくは部分的に水溶性の変性ロジンまたはそれらの組み合わせが挙げられる。

ＨＡは結合組織、上皮組織および神経組織に存在する天然に生じる水溶性ポリマーである。より具体的には、ＨＡは非硫酸化アニオン性グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）である。ＨＡは高度に生体適合性、生分解性および非免疫原性であり、かつ歯周病治療後および創傷治癒の間に抗炎症性、抗水腫性（ａｎｔｉｏｅｄｅｍａｔｏｕｓ）、抗酸化および抗菌作用を示したので、ＨＡを接着促進剤の結合のための出発ポリマーとして使用した。除去が難しく、かつ歯肉に刺激性であるロジンおよび合成樹脂とは異なり、ＨＡは歯磨きにより容易に除去することができ、かつ／または自己分解性であり、かつ歯肉に非刺激性であって有益である。

いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーはポリアクリル酸（ＰＡＡ）である。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、接着促進剤はヒドロゲル形成性ポリマーの接着および凝集を促進するどんな化合物であってもよい。一実施形態では、接着促進剤は天然の化合物である。いくつかの実施形態では、接着促進剤は合成の化合物である。いくつかの実施形態では、接着促進剤は生体適合性である。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、接着促進剤は、アミン、カルボン酸、チオール、アクリル酸、メタクリル酸およびアクリルアミド基からなる群から選択される少なくとも１つの官能基を含有する。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、接着促進剤はアミン基を含有する。

好適な接着促進剤としては、限定されるものではないが、ドーパミン、ドーパミン芳香族環上の６位に結合された結合電子求引性基を有するドーパミン、ドーパミンのヒドロキシル基において電子求引性基と複合体を形成したドーパミン、没食子酸、コーヒー酸、フェルラ酸、プロトカテク酸、クマル酸、エラグ酸、レスベラトロール、ロスマリン酸、ケルセチンまたはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、結合電子求引性基は、ニトロ基（−ＮＯ_２）、クロロ基（−Ｃｌ）またはフルオロ基（−Ｆ）である。いくつかの実施形態では、複合体化電子求引性基はホウ酸またはホウ酸誘導体である。

生体材料は本質的に正確に制御される接着性および凝集性を有する。例えば、特定の海洋生物イガイによって分泌されるイガイ接着足糸タンパク質（Ｍａｆｐ）は、そのタンパク質中に存在するドーパミンアミノ酸によって制御される二重の接着性および凝集性特徴を有する。接着性および凝集性膜形成特性の両方を有する接着促進剤グラフト化水溶性ポリマーは、例示的な実施形態に係る水溶性歯科用バーニッシュ系において有効性を与える。接着のための分子基盤は、金属酸化物の可逆的配位、各種合成ポリマーとのπ−π相互作用および任意の表面への不可逆的共有結合である。凝集機能のために、カテコールはドーパミンからキノンへの移行によるｐＨ依存的酸化反応を起こす。このようにして、ドーパミンは接着および凝集の両方を促進することができる。

いくつかの実施形態では、接着促進剤は天然に生じる化合物の修飾形態である。この修飾は好ましくは、水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュ中での接着促進剤の接着性および凝集性および／または安定性を向上させる。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、接着促進剤を水溶性ポリマーに結合させる工程は、反応溶液を形成するための共触媒の存在下でカルボジイミド触媒系を使用する水溶液中でのアミド化反応によって行う。

いくつかの実施形態では、カルボジイミド触媒系中のカルボジイミドは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）である。

いくつかの実施形態では、共触媒は、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）およびスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ）からなる群から選択される。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、カルボジイミド触媒系は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）／スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ）からなる群から選択される。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは、反応溶液の総体積に対して約０．０１重量％〜約５０重量％、例えば約０．１重量％〜２０重量％の範囲または約１重量％〜約１０重量％の範囲の濃度で存在する。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、接着促進剤は、水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基の数に対して１：１００〜５０：１００のモル比、例えば水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基の数に対して３０：１００のモル比で添加してもよい。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、接着促進剤は、水溶性ポリマー上の官能基の繰り返し単位に対して約１モル％〜約８０モル％の濃度で存在する。

いくつかの実施形態では、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）は、水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基１ｍｏｌ当たり１〜１０ｍｍｏｌの範囲、代わりとして水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基１ｍｏｌ当たり２〜５ｍｍｏｌの範囲、代わりとして約３ｍｍｏｌ、あるいはそれらの間の任意の値、範囲または部分範囲で添加する。

いくつかの実施形態では、共触媒は、水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基１ｍｏｌ当たり１〜１０ｍｍｏｌの範囲、代わりとして水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基１ｍｏｌ当たり２〜５ｍｍｏｌの範囲、代わりとして約３ｍｍｏｌ、あるいはそれらの間の任意の値、範囲または部分範囲で添加する。

いくつかの実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーはＨＡ−ｇ−ドーパミンまたはＰＡＡ−ｇ−ドーパミンである。

いくつかの実施形態では、ＨＡ−ｇ−ドーパミンまたはＰＡＡ−ｇ−ドーパミンを上に記載したプロセスによって合成した。ＨＡ−ｇ−ドーパミンを生成するための合成スキームは図１に示されており、ＥＤＣ化学反応の機序は図２に示されている。

いくつかの実施形態では、ＨＡ−ｇ−ドーパミンまたはＰＡＡ−ｇ−ドーパミンを、結合、分子量および分布の割合によって特性評価した。

いくつかの実施形態では、接着促進剤、例えばＨＡ−ｇ−ドーパミンまたはＰＡＡ−ｇ−ドーパミン中のドーパミンの結合率は５〜８０％の範囲であってもよい。一実施形態では、ＨＡ−ｇ−ドーパミンまたはＰＡＡ−ｇ−ドーパミン中のドーパミンの結合率は２０〜３０％の範囲である。

高いｐＨを含む特定の条件下または酸化剤の存在下で、ドーパミン中のカテコール基は酸化されてキノン基となり、これがドーパミングラフト化ポリマーの合成中に黒色の呈色を引き起こす。黒色の呈色を引き起こすキノンの形成は、合成中に抗酸化剤を添加することによって防止してもよい。

一実施形態では、抗酸化剤は当該結合の間に凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーの変色を防止する。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム、４，４’−ビフェニルジボロン酸、ベンゼン−１，４−ジボロン酸、２，５−チオフェンジイルビスボロン酸、二酸化硫黄、尿酸、トコフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される。

ドーパミングラフト化ポリアクリル酸をアスコルビン酸の存在下で合成し、合成中または合成後に変色すなわち黒色の色形成は観察されなかった。

ヒドロゲル形成性ポリマーを形成する方法のいくつかの実施形態では、抗酸化剤は、水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基１ｍｏｌ当たり０．１〜１４ｍｍｏｌの量で、代わりとして当該ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基１ｍｍｏｌ当たり０．５〜１０ｍｍｏｌの範囲、代わりとして０．５〜５ｍｍｏｌの範囲、代わりとして１〜５ｍｍｏｌの範囲、あるいはそれらの間の任意の値、範囲または部分範囲でヒドロゲル形成性ポリマー中に存在する。

本開示の特定の態様では、抗酸化剤の存在下で接着促進剤を水溶性ポリマーに結合して凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーを形成する工程を含むプロセスによって生成されるヒドロゲル形成性ポリマーであって、抗酸化剤は当該結合の間にヒドロゲル形成性ポリマーの変色を防止することを特徴とするヒドロゲル形成性ポリマーが本明細書において提供される。

歯科用組成物
本開示の特定の態様では、組成物は、水中でそれ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーを含む。

いくつかの実施形態では、本組成物は、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸イソアミルまたはヘキサンをどれも含んでいない。

上に記載したように、ヒドロゲル形成性ポリマーは、水溶性ポリマーおよびこの水溶性ポリマーに化学的および／または物理的に結合された接着促進剤を含む。

本組成物のいくつかの実施形態では、接着促進剤は、ヒドロゲル形成性ポリマーにそれ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を与える。

本組成物のいくつかの実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーは少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含む。

本組成物のいくつかの実施形態では、本組成物は金属イオン源を含む。当然のことながら、金属イオン源に対して特に限定は存在しない。

本組成物のいくつかの実施形態では、金属イオン源は、二価金属イオン源、三価金属イオン源およびそれらの混合物からなる群から選択される。

好適な二価金属イオン源の例としては、限定されるものではないが、カルシウムの塩、亜鉛の塩、マグネシウムの塩、スズの塩、ストロンチウムの塩、クロムの塩、マンガンの塩、ベリリウムの塩、バリウムの塩、コバルトの塩、ニッケルの塩、鉛の塩および銅の塩が挙げられる。

好適な三価金属イオン源の例としては、限定されるものではないが、アルミニウムの塩、鉄の塩、クロムの塩、ビスマスの塩、マンガンの塩、コバルトの塩およびインジウムの塩が挙げられる。

本組成物のいくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１種の刺激部分をさらに含む。

本明細書で使用される刺激部分とは、本歯科用組成物中に含めた際に歯科用組成物中での凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーの接着動態を高めるあらゆる分子または分子の一部を指す。刺激部分はカチオン性、直鎖状（非分岐鎖状）または分岐鎖状であり、かつ非重合性または重合性であってもよい。

いくつかの実施形態では、少なくとも１種の刺激部分は分岐鎖状カチオン性ポリマーである。

いくつかの実施形態では、分岐鎖状カチオン性ポリマーを本組成物に含めて凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーの接着動態を高める。

刺激部分としては、限定されるものではないが、リジン、アルギニン、ポリリジン、ポリアルギニン、直鎖状ポリエチレンイミン、分岐鎖状ポリエチレンイミン、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）（ポリＤＡＤＭＡＣ）またはそれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、刺激部分のカチオン基：水素形成性ポリマー繰り返し単位の官能基の比は、１：２〜約２：１の範囲、代わりとして１：２〜１：１の範囲、代わりとして１：１〜２：１の範囲、代わりとして約１：１、あるいはそれらの間の任意の値、範囲または部分範囲である。

例えばｍｆｐ−３およびｍｆｐ−５などの特定のイガイ足タンパク質は、ドーパミンならびに多くの場合にタンパク質骨格に沿った隣接する位置にあるアミノ酸リジンに多く含まれる。これらのタンパク質は鉱物、酸化物および有機表面への印象的な湿接着性を有する。ｍｆｐ−３およびｍｆｐ−５中のドーパミン単位は、鉱物および酸化物表面への二座配位および水素結合ならびにポリマー表面への疎水性相互作用を形成するが、これは堆積中に低ｐＨ環境下および抗酸化剤の存在下で酸化から保護されている場合に限る。さらに、ドーパミンに隣接する位置に存在しているリジンは、極性表面に水によって形成された水和層を破壊することによってその接着をさらに高めるための刺激部分として機能する。

例えば、アミノ酸リジンおよび２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、カテコールポリマーもしくは化合物などにおけるアルキルアンモニウム官能基の存在は、酸化を制限し、アミンおよびカテコール部分は相乗的に相互作用して鉱物表面へのカテコールアルキルアミン化合物による表面プライミングを媒介し、かつ表面へのより高い接着を促進する。分子中のカチオン性アミン：カテコールの比を増加させることにより接着を減少させ、かつカテコール−カチオン相乗作用は両方の官能基が同じ分子内に存在する場合に最も大きくなる。

いくつかの実施形態では、刺激部分を提供するためにポリエチレンイミン、すなわち分岐鎖状カチオン性ポリマーを選択し、かつ同じポリマーネットワーク上にアミンおよびカテコール官能基を一緒に有するためにドーパミングラフト化ポリマーと混合した。カチオン性ポリマーを使用するか使用せずに調製された製剤について相対的接着を試験し、これにより、分岐鎖状カチオン性ポリマーを含有するポリマーネットワークのより高く、かつ急速な接着が明らかに実証された。

本開示の特定の態様では、それ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーを含む水溶性歯科用バーニッシュが提供される。いくつかの実施形態では、凝集性および接着性は、ヒドロゲル形成性ポリマーを得るために化学的および／または物理的に水溶性ポリマーに結合された接着促進剤によって与えられる。ヒドロゲル形成性ポリマーをフッ化物剤と共に水に溶解して水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュを形成する。

いくつかの実施形態では、水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュ中の一次溶媒は水である。

いくつかの実施形態では、水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュ中の唯一の溶媒は水である。

いくつかの実施形態では、水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュは、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸イソアミルまたはヘキサンをどれも含んでいない。

いくつかの実施形態では、水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュはロジンを含んでいないか、あるいはロジンを実質的に含んでいない。

いくつかの実施形態では、本水溶性歯科用バーニッシュは、上に記載したように金属イオン源をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本水溶性歯科用バーニッシュは、上に記載したように刺激部分をさらに含む。

本明細書に開示されている水溶性歯科用バーニッシュ組成物の特定の実施形態では、フッ化物剤は、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、酸性フッ素リン酸、アミンフッ化物、フルオロシランおよびそれらの混合物からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、アミンフッ化物は、Ｎ’，Ｎ’−トリ−（ポリオキシエチレン）−Ｎ−ヘキサデシルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、９−オクタデシルアミンヒドロフルオリド、ヘキサデシルアミンヒドロフルオリド、およびビス−（ヒドロキシエチル）−アミノプロピル−Ｎ−ヒドロキシエチルオクタデシルアミンジヒドロフルオリドからなる群から選択される。

本明細書に開示されている水溶性歯科用バーニッシュ組成物の特定の実施形態では、フッ化物源は、本組成物の総重量に対して約０．０１重量％〜約１０重量％、例えば約１重量％〜約８重量％の範囲または約２重量％〜約７重量％の範囲の濃度で存在する。

本明細書に開示されている歯科用バーニッシュ組成物の特定の実施形態では、本歯科用バーニッシュは、１０００ｐｐｍ〜２２６００ｐｐｍの範囲の濃度でフッ化物イオンを放出する。

フッ化物イオン源は、本組成物中に高レベルのフッ化物イオンを与えることができる量、すなわち少なくとも約１，０００ｐｐｍ、場合によっては最大３０，０００ｐｐｍと同程度、例えば、約７，０００ｐｐｍ〜約２７，０００ｐｐｍ、約１５，０００ｐｐｍ〜約２５，０００ｐｐｍ、あるいは約２２，０００または２３，０００ｐｐｍであってもよい。最適なｐｐｍ範囲のそのような濃度を与えるために、本組成物中のフッ化物イオン源の正確な重量％は、異なるフッ化物イオン源の化学量論的特性によって異なってもよい。

本明細書に開示されている水溶性歯科用バーニッシュ組成物の特定の実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーは、本組成物の総体積に対して約０．０１重量％〜約５０重量％、例えば約０．１重量％〜２０重量％の範囲または約１重量％〜約１０重量％の範囲の濃度で存在する。

いくつかの実施形態では、本水溶性歯科用バーニッシュは、増粘剤、粘着付与剤、着香料、甘味料および着色料のうちの１つ以上も含む。

増粘剤の例としては、限定されるものではないが、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カラゲニン、カラヤガム、アラビアガムおよびトラガント、ケイ酸アルミウニムマグネシウムが挙げられる。本歯科用バーニッシュ中に存在する増粘剤の量は、約０．１重量％〜約１．０重量％、例えば約０．５重量％〜約５．０重量％または約１重量％〜約１０重量％の量である。

本明細書で使用するのに適した粘着付与剤の例としては、限定されるものではないが、ロジン、マスチック、セラック、セルロースおよびセルロース誘導体、プルラン、キサンタンガム、ジェランガムが挙げられる。本明細書に記載されているそのような粘着付与剤は、約０．０１重量％〜約０．１重量％、例えば約０．０５重量％〜約１重量％または約１重量％〜約１０重量％の量で本歯科用バーニッシュ中に存在してもよい。

好適な着香料の例としては、限定されるものではないが、ペパーミント、スイカ、ウインターグリーン、スペアミント、サクランボ、クエン酸、オレンジ、イチゴ、バニラ、ココナツ、バブルガムフレーバーおよびそれらの混合物が挙げられる。そのような着香料は存在する場合、約０．００１重量％〜約０．０５重量％、例えば約０．００５重量％〜約０．５重量％または約０．０１重量％〜約５重量％の量で本歯科用バーニッシュ中に存在してもよい。

好適な甘味料の例としては、限定されるものではないが、キシリトール、ソルビトール、スクラロース、アスパルテーム、ナトリウムサッカリンおよびそれらの混合物が挙げられる。そのような甘味料は、約０．００１重量％〜約０．０２重量％、例えば約０．００５重量％〜約０．２重量％または約０．０１重量％〜約２．０重量％の量で本歯科用バーニッシュ中に存在してもよい。

好適な着色料の例は、カラメル、βカロチン、アナトーまたは二酸化チタンであってもよい。そのような着色料は、約０重量％〜約２重量％、例えば約０．０１重量％〜約１．０重量％または約０．０８重量％〜約１．０重量％の量で本歯科用バーニッシュ中に存在してもよい。

いくつかの実施形態では、本歯科用バーニッシュ製剤は、安定性、凝集性および接着性、フッ化物添加および放出動態、生体適合性ならびにエナメルへのフッ化物の取込みおよび再石灰化のために最適化されている。ゲル化速度および機械的特性をさらに向上させるために、１つ以上の刺激応答性ポリマー（限定されるものではないが、キトサンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が挙げられる）を最終バーニッシュ製剤に含めてもよい。いくつかの実施形態では、刺激応答性ポリマーは本製剤中のヒドロゲル形成性ポリマーの体積に対して０．１重量％〜５０重量％の範囲で存在する。

また、水溶性歯科用組成物の調製方法が本明細書に開示されている。本開示の水溶性歯科用組成物は一般に、
（ａ）水溶性ポリマーを７５〜２００ｍＬの水に溶解して水溶性ポリマー溶液を形成し、かつこの水溶性ポリマー溶液のｐＨを約６．２〜７．０に調整する工程、
（ｂ）任意に、この水溶性ポリマー溶液に０．１〜１４ｍｍｏｌの抗酸化剤を添加する工程、
（ｃ）水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基１モル当たり１〜１０ｍｍｏｌの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを添加し、かつ水溶性ポリマー溶液のｐＨを約６．８に再調整する工程、
（ｄ）水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基１モル当たり１〜１０ｍｍｏｌの共触媒を添加し、かつ水溶性ポリマー溶液のｐＨを約６．８に再調整する工程、
（ｅ）接着促進剤を水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基の数に対して１：１００〜５０：１００のモル比で添加してヒドロゲル形成性ポリマー反応混合物を形成する工程、
（ｆ）ヒドロゲル形成性ポリマー反応混合物を透析および凍結乾燥してヒドロゲル形成性ポリマーを形成する工程、
（ｇ）ヒドロゲル形成性ポリマーを水に溶解してヒドロゲル形成性ポリマー溶液を形成する工程、
（ｈ）ヒドロゲル形成性ポリマー溶液をフッ化物剤と混合して歯科用組成物を形成する工程
によって調製してもよい。

一実施形態では、水溶性歯科用組成物は、
（ａ）ヒドロゲル形成性ポリマーを水に溶解してヒドロゲル形成性ポリマー溶液を形成する工程、
（ｂ）抗酸化剤および金属イオン源を水に溶解して第１の溶液を形成する工程、
（ｃ）任意に、第１の溶液に分岐鎖状カチオン性ポリマーを添加して分岐鎖状カチオン性ポリマー溶液を形成する工程、
（ｄ）第１の溶液に前記分岐鎖状カチオン性ポリマーを添加する場合に工程（ｄ）を省略するという条件で、第１の溶液をヒドロゲル形成性ポリマー溶液に添加してヒドロゲル形成性ポリマー混合物を形成する工程、
（ｅ）任意に、分岐鎖状カチオン性ポリマー溶液をヒドロゲル形成性ポリマー溶液に添加してヒドロゲル形成性ポリマー／分岐鎖状カチオン性ポリマー混合物を調製する工程、
（ｆ）抗酸化剤を水に溶解して第２の溶液を形成する工程、
（ｇ）任意に、ヒドロゲル形成性ポリマー／分岐鎖状カチオン性ポリマー混合物に第２の溶液を添加して抗酸化剤ポリマー混合物を形成する工程、
（ｈ）第２の溶液をヒドロゲル形成性ポリマー／分岐鎖状カチオン性ポリマー混合物に添加する場合に工程（ｈ）を省略するという条件で、ヒドロゲル形成性ポリマー混合物に第２の溶液を添加して抗酸化剤ヒドロゲル形成性ポリマー混合物を形成する工程、
（ｉ）任意に、抗酸化剤ポリマー混合物をフッ化物剤と混合して水溶性歯科用組成物を形成する工程、
（ｊ）抗酸化剤ポリマー混合物をフッ化物剤と混合する場合に工程（ｊ）を省略するという条件で、抗酸化剤ヒドロゲル形成性ポリマー混合物をフッ化物剤と混合して水溶性歯科用組成物を形成する工程
によって調製してもよい。

水溶性組成物を調製する方法の特定の実施形態では、分岐鎖状カチオン性ポリマーは、本組成物と歯エナメルとの接着動態を高めるために選択される。

本明細書に記載されている水溶性組成物を調製する方法の特定の実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーは、組成物の総体積に対して約０．０１重量％〜約５０重量％、例えば約０．１重量％〜約２０重量％または約１．０重量％〜約１０重量％の量で存在してもよい。

水溶性組成物を調製する方法の特定の実施形態では、抗酸化剤は、ヒドロゲル形成性ポリマーの総体積に対して約０．００５ミリモル／ｍｌ〜約２０ミリモル／ｍｌ、例えば約０．０２５ミリモル／ｍｌ〜約１０ミリモル／ｍｌまたは約０．０５ミリモル／ｍｌ〜約５ミリモル／ｍｌの量で本歯科用組成物中に存在してもよい。

水溶性組成物を調製する方法の特定の実施形態では、金属イオン源は、ヒドロゲル形成性ポリマーの総体積に対して約０．００１ミリモル／ｍｌ〜約５ミリモル／ｍｌ、例えば約０．００２ミリモル／ｍｌ〜約１モル／ｍｌまたは約０．０１ミリモル／ｍｌ〜約２ミリモル／ｍｌの量で本歯科用組成物中に存在してもよい。

水溶性組成物を調製する方法の特定の実施形態では、約６００Ｄａ、１２００Ｄａおよび１８００Ｄａの平均分子量を有する分岐鎖状ポリエチレンイミンを抗酸化剤および金属イオン源溶液に添加して分岐鎖状カチオン性ポリマー溶液を形成する。

水溶性組成物を調製する方法の特定の実施形態では、分岐鎖状カチオン性ポリマーは、組成物の総体積に対して約０．１重量％〜約５０重量％、例えば約０．５重量％〜約２０重量％または約１重量％〜約１０重量％の量で本歯科用組成物中に存在してもよい。

いくつかの実施形態では、方法は、組成物を歯表面に塗布する工程を含む。本組成物は、凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマー、フッ化物剤および水を含む。

特性／使用
本明細書に開示されている歯科用バーニッシュ組成物の特定の実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーは、本バーニッシュ組成物の歯表面への高い接着を促進した。

ドーパミングラフト化ポリマー（例えば、ポリアクリル酸−ｇ−ドーパミン）のカテコール部分は、カルシウムなどの特定の金属イオンに強く結合する能力を有する。そのような特徴は、ｉｎ ｓｉｔｕでの唾液からのカルシウムおよびリン酸イオンの共沈殿によるヒドロキシアパタイト形成によって歯の再石灰化を加速することができる。従って、ドーパミングラフト化ポリマーベースのバーニッシュ系は急速なフッ化物放出および取込みが可能なだけでなく、周囲の唾液からカルシウムを吸収することによってｉｎ ｓｉｔｕでの生体模倣再石灰化を促進することもできる。従来のバーニッシュ系は、そのようなｉｎ ｓｉｔｕでの生体模倣再石灰化特徴を有していない。

水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュにおける凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーについて本明細書に記載してきたが、凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーは、歯科インプラントの骨結合のための組成物、亀裂の入った歯の修復のための組成物、歯科用接着剤組成物、薬物送達系、再石灰化組成物、またはホワイトニング剤を有するペイントオンストリップ（ｐａｉｎｔ−ｏｎ ｓｔｒｉｐ）の中に含めることもできる。

本明細書に記載されている開示は、以下の実施例に記載されている組成物によってさらに例示されているが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１：ＨＡ−ｇ−ドーパミンの合成
約１００ｋＤａの重量平均分子量を有する３００ｍｇのＨＡを５〜１０時間の期間にわたって室温で１００ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水に溶解した。この溶液のｐＨを０．１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）および０．１Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液で５．５に調整した。次いで、この溶液にアスコルビン酸を添加して１ｍｇ／ｍＬの濃度を達成し、ドーパミンをＨＡの繰り返し単位上の利用可能なカルボン酸基の数に対して３０：１００のモル比で添加した。次いで、この得られた溶液混合物のｐＨを約６．８に調整した。次いで、ヒアルロン酸（ＨＡ）の繰り返し単位上の利用可能なカルボン酸基１ｍｏｌ当たり３ｍｍｏｌのＥＤＣを添加し、そのｐＨを約６．８に再調整した。次に、ＨＡの繰り返し単位上の利用可能なカルボン酸基１ｍｏｌ当たり３ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加し、反応溶液を約６．８のｐＨに約９時間維持した。その後、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を最終反応混合物に５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。エタノール中での沈殿により未反応試薬を除去した。最終沈殿物をＤＩ水に再溶解し、３〜５ｋＤａの分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）を有する透析膜を用いて０．５ｇ／ｍＬのＮａＣｌを含有する水溶液に対して透析した。凍結乾燥によって水を除去してＨＡ−ｇ−ドーパミン最終生成物を得た。

同様のＨＡ−ｇ−ドーパミン結合体を、約３５０ｋＤａ、約７００ｋＤａおよび約１５００ｋＤａの重量平均分子量を有するＨＡから合成した。

一例では、得られたＨＡ−ｇ−ドーパミンをプロトン（^１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって特性評価した。図３は、Ｄ_２Ｏ中に約８〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＨＡ−ｇ−ドーパミンのために得られたプロトンＮＭＲスペクトルを示す。図４を参照すると、７ｐｐｍ未満のピークのピーク面積よりも著しく大きい７ｐｐｍ超のピークのピーク面積は、試料中に存在するドーパミンの大部分がＨＡに結合されており、かつ未結合ドーパミンが最低の量しか存在しないことを示す。ＨＡ鎖上のドーパミン結合の割合はＮＭＲスペクトルからおよそ２５％であると推定されたが、ＨＡ−ｇ−ドーパミンの凍結乾燥された試料中の若干の潜伏性溶媒の存在により、ドーパミンの正確な結合率を計算することは難しかった。新鮮な試料と２週間経過した試料との間のＮＭＲスペクトルの変化から、その期間にわたってＨＡ−ｇ−ドーパミンの若干の分解が生じていることが分かった。

図５に示すようにドーパミンは約２８０ｎｍで紫外線を吸収するので、紫外可視分光光度計および１ｃｍ石英セルを用いてＨＡ−ｇ−ドーパミンに対してＵＶスペクトル測定を行ってドーパミン結合率をより正確に決定した。較正曲線はその濃度の関数としてドーパミン溶液の吸光度を測定することによって得、図６に示すように２８０ｎｍにおけるドーパミンのＵＶ吸光度は０〜５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度に対して実質的に線形である。その後、１ｍｇ／ｍＬのＨＡ−ｇ−ドーパミンの吸光度を観察し、ドーパミンの較正曲線に基づいて結合ドーパミンの割合を計算した。一例では、ＨＡ−ｇ−ドーパミンに対するドーパミン結合率は、ドーパミンの較正曲線を用いて計算した場合に２２％であった。

一例では、５ｗｔ％のＨＡ−ｇ−ドーパミンのＤＩ水溶液の粘度をコーンプレートジオメトリを用いるレオメーターを用いて３７℃および１０Ｐａの剪断力応力で測定し、ここではＨＡは約７００ｋＤａの重量平均分子量を有していた。図７に示すように、この溶液の粘度は約１５０センチポアズ（ｃＰ）であった。人工唾液中２〜３ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度のヒドロキシアパタイト粒子の懸濁液１５０μＬを３００μＬのＨＡ−ｇ−ドーパミン溶液と混合し、かつその粘度を再測定した。いくつかの実施形態では、人工唾液中のヒドロキシアパタイト粒子の濃度は１〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲である。ヒドロキシアパタイト懸濁液の添加により、約１分以内に約３００〜４００ｃＰの粘度を有する粘性ゲルが形成された。図７に示すように、この粘度は最初の混合工程の後に約５分で約２５０ｃＰまで経時的にゆっくりと減少した。

性能試験：濡れたウシの歯へのＨＡ−ｇ−ドーパミンの接着
一例では、濡れたウシの歯へのＨＡ−ｇ−ドーパミンの接着を従来のプロトコルを用いて行った。すなわち、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）を含有する１ｗｔ％のＨＡ−ｇ−ドーパミンのＤＩ水溶液を調製した。ウシの歯を水中３７℃で一晩インキュベートした。ＨＡ−ｇ−ドーパミン溶液をウシの歯に塗布する３０秒前にウシの歯を水から取り出し、次いでこの歯を２〜３分間乾燥させた。次いでこの歯を水中３７℃で２時間インキュベートした。ＨＡなどの特定の多糖を特異的に染色するアルシアンブルー溶液（３〜５の範囲のｐＨの酸性の酸の中に１ｗｔ％のアルシアンブルー色素）を使用して、ウシの歯を染色してＨＡのこの歯への接着レベルを確認した。この歯をアルシアンブルー溶液に３７℃で３０分間浸漬し、水で広範囲に洗浄し、次いでカラー写真を撮った。

図８〜図１１を参照すると、２時間の接着プロセスによりＨＡ−ｇ−ドーパミンのウシの歯エナメルへの結合および結合に対するＨＡの分子量の効果が明らかに実証された。図８は、ドーパミンに結合された最も高い分子量、すなわち１５００ｋＤａのＨＡの場合、非常に濃い青色の染色面積、中程度の染色面積、および薄い青色の染色面積が観察されたことを示す。ＨＡの分子量が１５００ｋＤａ（図８）から７００ｋＤａ（図９）、３５０ｋＤａ（図１０）、１００ｋＤａ（図１１）へと減少するにつれて、より非常に強く染色される面積のサイズおよびレベルが減少したので、その染色はより均一になった。図１１は、ＨＡ−ｇ−ドーパミンの低分子量の結合体の接着が非常に均一であったことを示す。理論によって縛られたくはないが、より高い分子量がこの歯の上の膨潤ポリマーの量を増加させ、これが低膨潤ポリマーよりも濃く染色したと考えられる。

ＨＡ−ｇ−ドーパミン系は良好な接着を示したが、その系の温度感受性および分解レベルは歯科用バーニッシュに使用するのに理想的なものよりも大きかった。ＨＡ−ｇ−ドーパミンの合成のために使用したプロトコルと同様のプロトコルを用いてドーパミンをＨＡ−ｇ−ドーパミン系の代わりにＰＡＡに結合させた。ＥＤＣ／ＨＯＢｔ触媒化学を用い、ドーパミンのアミン基とＰＡＡ上のカルボン酸基との間で形成されるアミン結合によってドーパミンをＰＡＡに結合させた。一実施形態では、ＰＡＡ−ｇ−ドーパミン中のドーパミンの結合率は５〜８０％の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＡＡ−ｇ−ドーパミン中のドーパミンの結合率は２０〜３０％の範囲である。

実施例２：抗酸化剤の存在下でのＰＡＡ−ｇ−ドーパミンの合成
約４５０ｋＤａの重量平均分子量を有する５００ｍｇのポリアクリル酸（ＰＡＡ）を１５０ｍＬのＤＩ水に室温で５〜１０時間溶解した。次いで、０．１ＮのＨＣｌおよび０．１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてこの溶液のｐＨを約６．８に調整した。次いで、この溶液に抗酸化剤としてアスコルビン酸を添加して１ｍｇ／ｍＬの濃度を達成した。ポリアクリル酸の繰り返し単位上の利用可能なカルボン酸基１ｍｏｌ当たり約３ｍｍｏｌのＥＤＣを添加し、そのｐＨを約６．８に再調整した。次に、ポリアクリル酸の繰り返し単位上の利用可能なカルボン酸基１ｍｏｌ当たり３ｍｍｏｌのＨＯＢｔを反応混合物に添加し、約６．８のｐＨを再確立した。その後、この溶液にドーパミンをＰＡＡの繰り返し単位上の利用可能なカルボン酸基の数に対して３０：１００のモル比で添加し、次いでこの溶液を約６．８のｐＨに約９時間維持した。最後に、反応混合物を３〜５ｋＤａのＭＷＣＯを有する透析膜を用いて０．５ｇ／ｍＬのＮａＣｌを含有する水溶液に対して２日間、次いでＤＩ水に対して１日間透析した。水を凍結乾燥によって除去してＰＡＡ−ｇ−ドーパミン最終生成物を得た。

当該合成中にアスコルビン酸を添加する工程を含まない上記プロトコルを用いて対照ＰＡＡ−ｇ−ドーパミンの合成を繰り返した。

図１２を参照すると、当該合成中にアスコルビン酸の存在下で合成されたＰＡＡ−ｇ−ドーパミンは透析後に無色であった。しかし図１３を参照すると、アスコルビン酸の非存在下で合成されたＰＡＡ−ｇ−ドーパミンでは黒色の呈色が観察された。ドーパミン／カテコールの酸化により生じたキノン形成により黒色の呈色が引き起こされた。この溶液中に例えばアスコルビン酸または二酸化硫黄などの抗酸化分子が存在することで黒色の呈色が防止される。理論によって縛られたくはないが、酸化の防止は恐らく、酸素を除去したこと、あるいはフェノール化合物の酸化から形成されたオルトキノン誘導体を減少させたことのいずれかによるものである。

一例では、得られたＰＡＡ−ｇ−ドーパミンをプロトン（^１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって特性評価した。図１４は、Ｄ_２Ｏ中のＰＡＡ−ｇ−ドーパミンのために得られたプロトンＮＭＲスペクトルを示す。ＰＡＡ−ｇ−ドーパミンのＮＭＲにおいてδ４．７９ｐｐｍにおいて認められるピークは、試料の溶解のために使用した重水に対応する。δ１．５８〜１．８８ｐｐｍ（Ｇ）および２．３ｐｐｍ（Ｆ）における２つのピークは、ＰＡＡポリマー骨格の水素（それぞれ−ＣＨ（ＣＨ_２−）−および−ＣＨ（ＣＨ_２−）−）に対応する。δ２．７〜２．８ｐｐｍ（Ｅ）および３．０〜３．２ｐｐｍ（Ｄ）において認められるピークは、ドーパミンの−ＣＨ_２−ＣＨ_２−の水素に対応する。δ６．６ｐｐｍおよび６．８ｐｐｍ（Ａ、Ｂ、Ｃ）において認められるピークは、ドーパミンのＣ_６Ｈ_３（ＯＨ）_２の芳香族水素に対応する。従って、ＰＡＡおよびドーパミンの両方が当該試料中に存在していた。さらに、ＰＡＡ上のドーパミングラフト率を式ｆ＝Ａ／Ａ_０によって推定した。グラフト化ドーパミン分子の芳香族環中のＨの量はδ６．６〜６．８ｐｐｍにおけるピークの積分面積を計算することによってＡとして表した。Ａ_０はポリマー骨格中のＨの量を表すδ１．４〜２．５ｐｐｍにおけるピークの積分面積であった。この方法論によって、結合率を計算するとおよそ１３％であり、新鮮な試料と２週間経過した試料との間でこの率に変化はなく、これは、その期間にわたって分解が存在しないことを示している。

ＰＡＡ−ｇ−ドーパミンの濡れたウシの歯への接着
一例では、ＰＡＡ−ｇ−ドーパミンの濡れたウシの歯への接着をＨＡ−ｇ−ドーパミンのために使用したものと同様の従来のプロトコルを用いて行った。ＤＩ水に溶解したＰＡＡ−ｇ−ドーパミンの１０ｗｔ％溶液を濡れた歯の上に塗布した。２〜３分後、この溶液を塗布した歯およびこの溶液を塗布していない同様の歯にバーニッシュを塗布した。これらの歯を人工唾液中３７℃で約２時間インキュベートした。インキュベーション後に、これらの歯をそれぞれ０．０１ｗｔ％のニュートラルレッド水溶液に室温で５分間浸漬した（ニュートラルレッドは正に帯電し、かつＰＡＡは負に帯電しているのでこの溶液はＰＡＡを染色する）。次いでこれらの歯をＤＩ水で洗浄し、一晩中ＤＩ水の中に放置した。最後に、これらの歯をＤＩ水から取り出して写真を撮った。図１５に示されているこの溶液を塗布した歯の写真と図１６に示されているこの溶液を塗布していない歯の写真との比較はこの溶液を塗布した歯の非常により高いレベルのニュートラルレッド染色を示し、これはＰＡＡ−ｇ−ドーパミンのウシの歯への接着を示している。

再石灰化：ヒドロゲル形成性ポリマー製剤によるカルシウム吸収
一例では、歯科用バーニッシュ組成物は、ｉｎ ｓｉｔｕでの生体模倣再石灰化を周囲の唾液からカルシウムを吸収することができることによって促進した。約２００ｍｇのＰＡＡ−ｇ−ドーパミンを約４．４ｍＬのＤＩ水に溶解した。別々に、約６０ｍｇのアスコルビン酸、０．５ｍＬのＤＩ水中約２０ｍｇの塩化アルミニウム、および約０．５５ｍＬの５ＭのＮａＯＨを１つにまとめることによって溶液を形成し、次いでＰＡＡ−ｇ−ドーパミン溶液と１つにまとめた。次に、約１００ｍｇのホウ酸を約１ｍＬのＤＩ水に溶解し、溶液に添加した。最後に、この溶液に約０．２７ｍＬの４８〜５０ｗｔ％フッ化水素酸を添加し、５ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを８．０に調整した。

調製したバーニッシュ製剤をガラススライドに塗布し、このガラススライドを２５ｍＭの塩化カルシウム溶液中で約３０分間インキュベートした。対照として、調製したバーニッシュ製剤を含む別のガラススライドをＤＩ水中で約３０分間インキュベートした。

図１７を参照すると、対照のガラススライドは３０分間のインキュベーション後もまだ透明であった。対照的に、塩化カルシウム中でインキュベートしたガラススライドは図１８に示すように１分後に僅かに白っぽい色であり、図１９に示すように３０分間の完全なインキュベーションでより白っぽくなり、これはＣａＣｌ_２溶液に浸漬したバーニッシュによるＣａＣｌ_２の吸収を明らかに示している。

水溶性歯科用組成物の調製
一例では、歯科用バーニッシュのエナメルへの向上した接着は、バーニッシュ製剤に刺激部分を含めることによって達成した。最初に、約１７５ｍｇのＰＡＡ−ｇ−ドーパミンを約４．４ｍＬのＤＩ水に溶解した。別々に、約６０ｍｇのアスコルビン酸および２０ｍｇの塩化アルミニウムを約０．５ｍＬのＤＩ水に溶解し、次いで約６００Ｄａの平均分子量を有する約０．５５ｍｇの分岐鎖状ポリエチレンイミンを添加した。徹底的に混合した後で、分岐鎖状ポリエチレンイミン溶液をＰＡＡ−ｇ−ドーパミン溶液に添加した。次いで、約１００ｍｇのホウ酸を約１ｍＬのＤＩ水に溶解し、ＰＡＡ−ｇ−ドーパミン／分岐鎖状ポリエチレンイミン混合物に添加した。次に、別の０．５５ｍｇの分岐鎖状ポリエチレンイミン、次いで０．２７ｍＬのフッ化水素酸を添加して、最終の刺激部分含有バーニッシュ製剤においてフッ化物源を得た。分岐鎖状ポリエチレンイミンはバーニッシュ製剤のために刺激部分を与えた。

対照バーニッシュ製剤は、分岐鎖状ポリエチレンイミンを５ＭのＮａＯＨと置き換えたこと以外は刺激部分含有バーニッシュ製剤と同じ方法によって比較のために調製した。

バーニッシュ製剤のエナメル様ヒドロキシアパタイトディスクへの接着
次いで、エナメル様ヒドロキシアパタイトディスクに対して接着試験を行った。但し、刺激部分含有バーニッシュ製剤または対照バーニッシュ製剤を塗布する前に、ヒドロキシアパタイトディスクをＤＩ水中で１〜２時間インキュベートした。次いで、調製したバーニッシュを濡れたヒドロキシアパタイトディスクに塗布し、約２〜３分放置して当該ディスクに結合させた。第２の対照として、濡れたヒドロキシアパタイトディスクにバーニッシュ製剤を与えずに、アルシアンブルー色素がバーニッシュによって吸収され、かつヒドロキシアパタイトディスクによって吸収されないことを確認した。

次いで、３つのヒドロキシアパタイトディスクを別々に人工唾液溶液に浸漬した。約３７℃での２時間のインキュベーション後に、ヒドロキシアパタイトディスクをＤＩ水で洗浄し、次いで空気乾燥させた。最後に、ヒドロキシアパタイトディスクをアルシアンブルー色素（ｐＨ１．５〜２．０）で染色した。図２０を参照すると、バーニッシュを含まないヒドロキシアパタイトディスクは、青色染色を有する若干のみぼやけた領域を有していたがほぼ白色であった。図２１は、対照バーニッシュを有するヒドロキシアパタイトディスクが青色染料によって薄い青色に中程度に染色されていたことを示す。しかし、図２２は、刺激部分含有バーニッシュによるヒドロキシアパタイトディスクの濃いかなり均一な青色への強い染色を示し、これはバーニッシュ組成物が刺激部分を含有する場合にヒドロキシアパタイトディスクへのより高い接着を示している。

生体適合性、Ｆ放出およびＦ取込み試験のためのバーニッシュ製剤の合成
ポリアクリル酸（１０００ｍｇ）をＰＢＳ緩衝液（１００ｍＬ）に室温で１時間溶解し、０．１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）および０．１Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を用いてｐＨを１２．００に調整した。次いで、ＥＤＣ（１２００ｍｇ）を添加し、ｐＨを９に調整し、ＮＨＳ（１２００ｍｇ）を添加し、ｐＨを約６．２に調整した。次に、ドーパミン（９８４ｍｇ）を反応混合物に添加し、次いで反応混合物のｐＨを約６．１に約２時間維持した。次いで、アスコルビン酸（２００ｍｇ）を反応混合物に添加し、ｐＨを約６．１に調整し、２４時間反応を続けた。一晩後、０．１ＭのＮａＯＨおよび０．１ＭのＨＣｌを用いて溶液のｐＨを４．００まで低下させ、ＰＡＡ−ｇ−ドーパミンの白色の沈殿物を沈殿させ、上澄みを捨てた。白色の沈殿物をｐＨ６．００の四ホウ酸ナトリウム十水和物溶液（１ｇｍ／１７．５ｍＬ）を含有するＤＩ水に再溶解した。沈殿工程を２回繰り返した。次いで、回収した沈殿物を５ｍＬのフッ化アルミニウム溶液（３２ｍｇ／１ｍｌ）および１４ｍＬの四ホウ酸ナトリウム十水和物溶液と混合し、ＤＩ水を添加して５０ｍＬの総体積を調製し、次いで成分が均一に溶解するまで徹底的に混合した。２０ｍＬのこの溶液において、２ｍｌのポリエチレンイミン（ＰＥＩ）（６００Ｄａ）および０．５ｍｌのＨＦ（４８〜５１％）を徹底的に混合し、次いで１．０ｍｌのＰＥＩ（１２００Ｄａ）および別の０．５ｍＬのＨＦ（４８〜５１％）を混合した。最後に、１ｍｌの塩化アルミニウム溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）を混合し、濃塩酸を用いてｐＨを調製ｐＨ１０から７．５〜８．００に調整した。

生体適合性
Ｌ−９２９哺乳類線維芽細胞を用いてバーニッシュ製剤の抽出物の細胞毒性応答を決定するために、定量的ＭＴＴ細胞毒性アッセイを使用した。生細胞のミトコンドリア脱水素酵素は黄色のＭＴＴ溶液を青色〜紫色の不溶性ホルマザンに変換するので、このアッセイは代謝活性により細胞の生存率を測定する。ホルマザン結晶をイソプロパノールに溶解して光度測定のために均質な溶液を調製する。生存細胞の数は色の強度に相関する。

抽出物を回収するために、被験物質ごとに調製のために２０個のヒドロキシアパタイトディスクを使用した。２００ｍｇの各被験物質を２０個のディスクに塗布し（１つのディスク当たり１０ｍｇ）、これらのディスクを室温で５分間放置した。次いで、ヒドロキシアパタイトディスクを１０ｍＬの媒体で約１０秒間洗い流して過剰なバーニッシュを除去した。次いで、洗い流したディスクを抽出媒体中でインキュベートした。比較用の被験物質は、バーニッシュが塗布されていない１つの洗い流していないヒドロキシアパタイトディスクで構成されていた。対照をＩＳＯ比に従って無菌的に調製し、被験物質と同時に試験した。ＭＴＴ媒体＋１０％ＦＢＳを抽出比に基づいて被験物質および対照に添加した。オービタルシェーカー上で連続的に撹拌しながら被験物質および対照被験物質を抽出した。被験物質および対照被験物質抽出媒体を抽出の直前および直後に目視で検査した。これかの抽出物をインキュベーション完了後２４時間以内に試験のために使用した。抽出後に、抽出物を３０００ＲＰＭで５分間遠心分離し、次いで１００％、５０％、２５％および１２．５％の希釈を用いて細胞生存率を評価するための希釈物を生成するために使用した。次いで、回収した抽出物の細胞毒性を国際標準化機構（ＩＳＯ）１０９９３−５：２００９および英国規格欧州規格ＩＳＯ（ＢＳ ＥＮ ＩＳＯ）１０９９３−５：２００９（インビトロでの細胞毒性のための試験）に準拠して試験した。

エナメルによるフッ化物の取込み
バーニッシュの成分を変えてバーニッシュの３種類の製剤（ＤＨＧＶ３０、ＤＨＧＶ３２およびＤＨＧＶ３６）を合成し、Ｆの取込みについて試験した。フッ化物取込み実験のために、健全なウシの門歯エナメルをメタクリル酸メチルを用いたプレキシガラスロッド（１／４’’の直径×２’’の長さ）の端部に埋め込んだ。その後、約５．０のｐＨのリン酸カルシウム溶液で５０％飽和させた約０．１Ｍの乳酸／０．２％カーボポール９０７の中にほぼ室温で約２４時間浸漬させて、それらの中に人工の初期病変部を形成した。これらの検体を水和状態に維持し、使用するときまで４０℃で貯蔵した。

８つの検体をグループごとに番号付けし、検体のエナメル表面をその栓と同一平面にした状態でネオプレンゴム栓の中に置いた。これらの栓は、８つのエナメル検体を栓の外縁の周りに均等に分散させるように特に設計されていた。試験バーニッシュの単層（約０．００５０±０．００１ｇ）を各個々の検体の表面に塗布した。エナメル表面を上に向けた状態でこの栓を検体カップの中に置いた。溶液容器（人工唾液、付録を参照）からの管は多チャネル蠕動ポンプを通り抜けて、検体カップの蓋の中の穴に固定されていた。多チャネルポンプは、この栓の上の中心への溶液のゆっくりとした滴下（およそ１．０ｍｌ／分）を与えるように設定されていた（溶液滴はこれらの８つの検体のいずれの上にも直接落下しなかった）。この表面（８つ全ての検体を均等に覆っている）での溶液回収は、最終的にそれを栓の上に保持している張力を破壊し、検体カップの底に流れ落ちた。検体カップはこの溶液レベルが決してこの栓の表面に達しないようにするために排水管を備えていた。従って、バーニッシュで処理されたエナメル検体と接触している溶液は新鮮な溶液とゆっくりと交換され、口腔内での唾液の流れを模倣していた。

２時間の処理時間後に、検体を栓から取り出し、過剰なバーニッシュを慎重に除去した（へらを用いた物理的除去およびその後の試薬グレードのエチルアルコールで飽和させた綿棒を用いた除去）。次いで検体を流れているＤＩ水で３０秒間よく洗い流した。エナメルの１つの層を０．５ｍＬの１．０Ｎの過塩素酸（ＨＣｌＯ_４）中に１５秒間浸漬させることによって各検体から除去した。各溶液の試料をＴＩＳＡＢＩＩで５．２のｐＨまで緩衝し（０．２５ｍｌの試料、０．５ｍｌのＴＩＳＡＢＩＩおよび０．２５ｍｌの１ＮのＮａＯＨ）、同様に調製したフッ化物の標準曲線と比較することによりフッ化物用電極を用いてフッ化物含有量を決定した。第２の試料を、深さ決定に使用するためのカルシウム含有量のための原子吸光により解析した（５．０ｍｌに希釈した０．０５ｍｌの試料）。

結果：ＤＨＧＶ３０は、ＤＨＧＶ３２（２７７６±２２３）およびＤＨＧＶ３６（２６２６±１４０）と比較して最も高いＦ取込み（４９１０±１５４）を支持していた。

Ｆ放出実験
各試験試料のために、最低でも２つの複製物を調製した。公知の量のバーニッシュ製剤をガラススライドに塗布し、バーニッシュが塗布されたガラススライドを１０ｍｌの人工唾液を含有する容器に移した。バーニッシュからのＦ放出を室温で２時間可能にした。２時間後、１０ｍＬの人工唾液を１０ｍＬのＴＩＳＡＢＩＩを含有する小型のプラスチックビーカーに移し、両方の溶液を混合してこの溶液における放出Ｆイオンを決定した。

表３は、特定の市販のバーニッシュの特定の成分および特性と水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュとの比較を示す。

いくつかの実施形態では、方法は、図２３に示すように、水溶性ヒドロゲル系歯科用組成物を歯表面に塗布する工程を含む。水溶性ヒドロゲル系歯科用組成物は、凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマー、フッ化物剤および水を含む。水溶性ヒドロゲル系歯科用組成物を生理的温度およびｐＨで歯表面に塗布した場合、ヒドロゲル形成性ポリマーは歯エナメルに接着すると同時にそれ自体に凝集することができる。より具体的には、ヒドロゲル形成性ポリマーは、歯エナメルのヒドロキシアパタイトに接着する。水溶性ヒドロゲル系歯科用組成物はフッ化物塩が容易に溶解される水性の系であるため、水溶性ヒドロゲル系歯科用組成物は歯への塗布前に水溶性ヒドロゲル系歯科用組成物の撹拌、混合または振盪のどれも行わずに塗布することができる。

いくつかの実施形態では、当該結合体の接着性および凝集性はｐＨ感受性である。いくつかの実施形態では、水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュを生理的ｐＨで歯に塗布する方法は、水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュを調製する際のｐＨを、水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュのそれ自体への凝集レベルおよび水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュの歯表面への接着レベルがより高くなる塗布ｐＨに調整する工程を含む。

一実施形態では、水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュを調製する際のｐＨは約１０であってもよい。

別の実施形態では、塗布ｐＨは約７．５〜約８．５であってもよい。

本開示について１つ以上の実施形態を参照しながら説明してきたが、様々な変形を行うことができ、かつ本開示の範囲から逸脱することなくそれらの要素を均等物で置き換えることができることが当業者によって理解されるであろう。また、特定の状況または材料をその必須の範囲から逸脱することなく本開示の教示に適合させるために多くの修正を行うことができる。従って、本開示は本開示を実施するために企図されている最良の形態として開示されている特定の実施形態に限定されず、本開示は添付の特許請求の範囲に含まれる全ての実施形態を含むことが意図されている。また、詳細な説明において特定されている全ての数値は正確な値および近似値の両方が明示的に特定されているかのように解釈されるべきである。

Claims (45)

1. それ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーと、
   水と
   を含む組成物であって、
   エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸イソアミルまたはヘキサンをどれも含んでいない組成物。
2. 前記ヒドロゲル形成性ポリマーは、水溶性ポリマーおよび前記水溶性ポリマーに化学的および／または物理的に結合された接着促進剤を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ヒドロゲル形成性ポリマーは少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
4. 前記接着促進剤は、前記ヒドロゲル形成性ポリマーにそれ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を与える、請求項２に記載の組成物。
5. 前記接着促進剤はドーパミン、ドーパミン芳香族環上の６位に結合された結合電子求引性基を有するドーパミン、ドーパミンのヒドロキシル基において電子求引性基と複合体を形成したドーパミン、没食子酸、コーヒー酸、フェルラ酸、プロトカテク酸、クマル酸、エラグ酸、レスベラトロール、ロスマリン酸、ケルセチンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
6. 前記結合電子求引性基はニトロ基（−ＮＯ_２）、クロロ基（−Ｃｌ）またはフルオロ基（−Ｆ）である、請求項５に記載の組成物。
7. 複合体化された前記電子求引性基はホウ酸またはホウ酸誘導体である、請求項５に記載の組成物。
8. 前記接着促進剤はドーパミンである、請求項５に記載の組成物。
9. 前記水溶性ポリマーはヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、キトサン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、水溶性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾ポリマー、水溶性のＰＥＧで架橋されたポリマー、ビスチオールＰＥＧ、水溶性もしくは部分的に水溶性の変性ロジンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
10. 前記抗酸化剤は前記水溶性ポリマーの繰り返し単位上の利用可能な官能基１ｍｏｌ当たり０．１〜１４ｍｍｏｌの量で前記ヒドロゲル形成性ポリマー中に存在する、請求項３に記載の組成物。
11. 前記抗酸化剤はアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム、４，４’−ビフェニルジボロン酸、ベンゼン−１，４−ジボロン酸、２，５−チオフェンジイルビスボロン酸、二酸化硫黄、尿酸、トコフェロールまたはそれらの混合物である、請求項３に記載の組成物。
12. 金属イオン源をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
13. 前記金属イオン源は二価金属イオン源、三価金属イオン源およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記二価金属イオン源はカルシウムの塩、亜鉛の塩、マグネシウムの塩、スズの塩、ストロンチウムの塩、クロムの塩、マンガンの塩、ベリリウムの塩、バリウムの塩、コバルトの塩、ニッケルの塩、鉛の塩および銅の塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
15. 前記三価金属イオン源はアルミニウムの塩、鉄の塩、クロムの塩、ビスマスの塩、マンガンの塩、コバルトの塩およびインジウムの塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
16. 少なくとも１つの刺激部分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
17. 前記少なくとも１つの刺激部分は分岐鎖状カチオン性ポリマーである、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記分岐鎖状カチオン性ポリマーはポリリジン、ポリアルギニン、分岐鎖状ポリエチレンイミン、分岐鎖状ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
19. 前記分岐鎖状カチオン性ポリマーは前記組成物と歯エナメルとの接着動態を高めるために選択される、請求項１７に記載の組成物。
20. （ａ）凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマーと、
    （ｂ）フッ化物剤と
    を含む水溶性歯科用バーニッシュ組成物であって、
    前記ヒドロゲル形成性ポリマーは水溶性ポリマーおよび前記水溶性ポリマーに化学的および／または物理的に結合されたドーパミンを含むことを特徴とする組成物。
21. 前記水溶性ポリマーに結合された前記ドーパミンはエナメル表面上に存在するあらゆるカルシウムイオンに接着すると共に、周囲媒体から前記ヒドロゲル形成性ポリマーへのカルシウムイオンを吸収する、請求項２０に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物
22. 前記ヒドロゲル形成性ポリマーは少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含む、請求項２０に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
23. 金属イオン源をさらに含む、請求項２０に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
24. 増粘剤、粘着付与剤、着香料、甘味料、着色料またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上をさらに含む、請求項２０に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
25. 刺激部分をさらに含む、請求項２０に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
26. 前記刺激部分は分岐鎖状カチオン性ポリマーである、請求項２５に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
27. 前記分岐鎖状カチオン性ポリマーはポリリジン、ポリアルギニン、分岐鎖状ポリエチレンイミン、分岐鎖状ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
28. 前記フッ化物剤はフッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、酸性フッ素リン酸、アミンフッ化物、フルオロシランおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
29. 前記アミンフッ化物は、Ｎ’，Ｎ’−トリ−（ポリオキシエチレン）−Ｎ−ヘキサデシルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、９−オクタデシルアミンヒドロフルオリド、ヘキサデシルアミンヒドロフルオリド、およびビス−（ヒドロキシエチル）−アミノプロピル−Ｎ−ヒドロキシエチルオクタデシルアミンジヒドロフルオリドからなる群から選択される、請求項２８に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
30. 前記ヒドロゲル形成性ポリマーは前記組成物の総体積に対して０．０１重量％〜５０重量％の濃度で存在する、請求項２０に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
31. 前記刺激部分は前記組成物の総体積に対して０．１〜５０重量％の濃度で存在する、請求項２０に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
32. 前記フッ化物剤は前記組成物の総重量に対して約０．０１〜約１０重量％の濃度で存在する、請求項２０に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
33. 前記歯科用バーニッシュはフッ化物イオンを約１０００ｐｐｍ〜約２２６００ｐｐｍの濃度で放出する、請求項２０に記載の水溶性歯科用バーニッシュ組成物。
34. 水溶性歯科用組成物を調製する方法であって、
    （ａ）ヒドロゲル形成性ポリマーを水に溶解してヒドロゲル形成性ポリマー溶液を形成する工程と、
    （ｂ）抗酸化剤および金属イオン源を水に溶解して第１の溶液を形成し、かつ前記第１の溶液に分岐鎖状カチオン性ポリマーを添加して分岐鎖状カチオン性ポリマー溶液を形成する工程と、
    （ｃ）前記分岐鎖状カチオン性ポリマー溶液を前記ヒドロゲル形成性ポリマー溶液に添加してヒドロゲル形成性ポリマー／分岐鎖状カチオン性ポリマー混合物を調製する工程と、
    （ｄ）抗酸化剤を水に溶解して第２の溶液を形成し、かつ前記第２の溶液を前記ヒドロゲル形成性ポリマー／分岐鎖状カチオン性ポリマー混合物に添加して抗酸化剤ポリマー混合物を形成する工程と、
    （ｅ）前記抗酸化剤ポリマー混合物をフッ化物剤と混合して前記水溶性歯科用組成物を形成する工程と
    を含み、
    前記分岐鎖状カチオン性ポリマーは前記組成物と歯エナメルとの接着動態を高めるために選択されることを特徴とする方法。
35. 前記ヒドロゲル形成性ポリマーは前記組成物の総体積に対して約０．０１〜約５０重量％の量で前記水溶性歯科用組成物中に存在する、請求項３４に記載の方法。
36. 前記抗酸化剤は、前記ヒドロゲル形成性ポリマーの総体積に対して約０．００５ミリモル／ｍｌ〜約２０ミリモル／ｍｌの量で前記水溶性歯科用組成物中に存在する、請求項３４に記載の方法。
37. 前記金属イオン源は、前記ヒドロゲル形成性ポリマーの総体積に対して約０．００１ミリモル／ｍｌ〜約５ミリモル／ｍｌの量で前記水溶性歯科用組成物中に存在する、請求項３４に記載の方法。
38. 前記フッ化物剤は、前記組成物の総体積に対して約１０００ｐｐｍ〜約２２６００ｐｐｍの量で前記水溶性歯科用組成物中に存在する、請求項３４に記載の方法。
39. 前記分岐鎖状カチオン性ポリマーは前記組成物の総体積に対して約０．１重量％〜約５０重量％の量で前記水溶性歯科用組成物中に存在する、請求項３４に記載の方法。
40. 水溶性歯科用組成物を生理的温度およびｐＨで歯表面に塗布する工程を含む方法であって、前記水溶性歯科用組成物はそれ自体への凝集性および歯エナメルへの接着性を有するヒドロゲル形成性ポリマー、フッ化物剤および水を含むことを特徴とする方法。
41. 前記ヒドロゲル形成性ポリマーは、歯エナメルのヒドロキシアパタイトに接着し、かつそれ自体に凝集する、請求項４０に記載の方法。
42. 歯への塗布前に前記組成物の撹拌、混合または振盪のいずれも必要としない、請求項４０に記載の方法。
43. 前記水溶性歯科用組成物を調製する際のｐＨを、前記水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュのそれ自体への凝集レベルおよび前記水溶性ヒドロゲル系歯科用バーニッシュの前記歯表面への接着レベルがより高くなる塗布ｐＨに調整する工程を含む、請求項４０に記載の方法。
44. 前記水溶性歯科用組成物を調製する前記ｐＨは約１０である、請求項４３に記載の方法。
45. 前記塗布ｐＨは約７．５〜８．５である、請求項４３に記載の方法。

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