JPH07112936A

JPH07112936A - 治療用成分、とくにアスピリンに基づく成分の製剤方法

Info

Publication number: JPH07112936A
Application number: JP13417492A
Authority: JP
Inventors: Philippe Perovich; フィリップペロヴィッチ; March Maury; マルクモーリー
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-04-27
Filing date: 1992-04-27
Publication date: 1995-05-02

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】鎮静剤もしくは消炎剤、特にアスピリンをベー
スにした、経口投与の薬品を製剤する方法を提供する。【構成】基剤上に吸着された固体状の少くとも一つの有
効成分を含み、該有効成分が微細に分散した微細粒子の
形で存在する経口投与の薬品を製剤する方法において、
有効成分を溶解した溶液を支持体に含浸させたのち、溶
剤を蒸発させる工程からなる方法。溶剤は、有機性の主
成分と主溶剤中では可溶性および潤滑性をもつアジュバ
ンドからなる二価の物質からなることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、治療用成分の製剤方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、有効な製品を微細に分散した状態
で得るために、有効主成分（水に非溶解またはほぼ非溶
解）を有機溶剤に溶解し、その後溶剤を含浸せしめた基
剤を溶剤の蒸発工程を通して、小さい結晶の形状をした
支持構造内で有効成分を再結晶せしめ、その結果望まし
い高い比表面積をもたせる為に、担体の基剤自体内で分
散させることが研究されている。この種の方法は、なか
んずく欧州特許出願第0287488号に開示されている。そ
の原理は興味深いものがあるには違いないが、実施につ
いて、特に産業用の製造を考えるにあたっては問題があ
った。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】主たる問題は、基剤
と、基剤の中および表面、特に粗い表面に吸着されてい
る微細結晶粒を構成する粒子との間に均質性が欠けてい
ることから生じている。二つの固体の間に均質性が欠け
ているため、基剤とその内容物が、許容される形態の製
剤、すなわち錠剤になるために通る幾つかの工程を経て
いる際に接着力が確保できない。

【０００４】たとえば、真空下での蒸発工程では、有利
な処理を行い溶剤の蒸発を早急に行う為に必要な吸引力
により、アセンブリの分離がおこり、数ミクロン程度の
微細ダストからなる所望の微細結晶は、これを吸引する
ガス気流により或る程度同伴され、その結果基剤を弱化
させ、さらに有効物質の損失を生ずる。この現象は、後
の処理工程においても見られ、基剤と微細結晶の大きさ
が異なるので、錠剤を製造する時に問題となる。微細結
晶の存在は、摩擦力と接着力を過剰にし、プレス機械内
の混合物の流動性を限定し、高速、高性能製造機械の運
転がうまくいかなくなる。

【０００５】最後に、本発明の目的の枠内で好ましいと
される微細結晶の高い比表面積は、錠剤の製造中に見ら
れるseizureなる現象を増やし、錠剤の製造に通常用い
られる潤滑剤が速度や品質などの好ましい条件を維持す
るのに十分効果を発揮できなくなり、錠剤の質が劣化す
る。そのため、製剤上並びに商業上十分関心がもたれて
いるにもかかわらず、基剤上で高密度の微細分散をおこ
なうテクニックの産業上の実施ができなかった。

【０００６】

【問題点解決のための手段】本発明は、この欠点を補
い、基剤と支持剤に吸着された微細結晶の均質性を保つ
条件を提供し、後者を従来の製造機械で処理することが
できるので、上述したような不利な点を避けることがで
きる。

【０００７】この目的を達成するために、本発明の実施
例では、運転中に多孔性でスポンジ様になった基剤内の
微細結晶の分散が均質であることをまず架橋性結合状態
から確保し、これらの微細結晶が所定の場所におかれた
後に安定させて、製造中の損失または分離を防ぐ微細分
散方法を実施する。

【０００８】本発明はさらに、内服用、とくに経口用の
治療成分で、基剤上に吸着されているすくなくとも一つ
の固体状の有効成分の製剤化を行う方法に関するもので
あって、有効成分製品は微細に分散された微細粒子状態
であり、方法は以下の工程からなる。・適当な溶剤中に出発物質である有効成分を溶解する工
程・こうして得た溶液を、適当な構造をもち該有効主成分
と薬学的に適合する食用支持物上に含浸する工程・該支持物内に吸着した溶液から溶剤を蒸発させ、有効
主成分を壁部と基剤上に吸着された微細結晶の形成によ
り再構成させる工程。本発明方法の特徴は、溶剤が有機性の主たる溶剤と雰囲
気温度では固形で主たる溶剤内では可溶性のアジュバン
トの２成分からなり、アジュバントはさらに潤滑特性を
有する。

【０００９】本発明を実施することにより、一方では微
細結晶の形成時には結晶の広がりが限定され、さらに他
方ではこれらの微細結晶が基剤の壁にしっかりと定着さ
れるが、これは該アジュバントの存在により微細結晶の
吸着壁面への定着が可能となり、寄生的な捕捉（parasi
tic entrainment）と、その後の製造工程での分散を避
けることができるからである。その他にも基剤の一般に
粒状をした外形を得ることができる利点があり、これに
より工業上の利用が容易となる。

【００１０】さらに詳しくは、本発明の方法によれば、
溶液の吸収後、雰囲気圧を減じることにより、すなわち
真空下で乾燥させるなどすることにより、雰囲気温度で
溶剤を蒸発させる工程に基剤を通し、基剤に有効成分で
ある微細結晶を隠蔽する規則的かつ多孔性で、スポンジ
状構造をもたせる。

【００１１】本発明の特徴は、形成工程では、基剤の均
質化を行ったあと、圧縮を行って、投薬単位ごとにペー
スト状、錠剤、ペレット、丸薬などを形成することであ
る。このような製造工程において、アジュバントはその
特質をもって接触面から生じる摩擦力を減衰させ、錠剤
の外壁形成中にその基剤内でのエレメントと壁部との滑
り特性を良くして、最終的なテクスチュアを確保するこ
とができる。

【００１２】本発明はさらに、局部投与または舌下粘膜
を介して直接投与し、舌下経路で投与することにより特
に一般治療効果の高いアスピリンベースの鎮痛剤または
消炎剤の製造に有利である。

【００１３】さらに別の特徴によれば、使用する二価の
溶剤は、主たる溶剤としては低蒸気圧のアルコール、さ
らに詳しくはメタノール、エタノール、ブタノール、プ
ロパノールからなるグループから選んだ低級単官能アル
コールから成る。さらに詳しくは、アルコールを好まし
くは90度以上の濃度から用いる。また、二価の溶剤内に
含まれ、溶解しているアジュバントは主たる溶剤の有効
成分の溶解度を限定しないような有機ポリマーから成
る。さらに詳しくは、アジュバントは低級アルコールと
水に溶解する有機ポリマーから成る。

【００１４】最後に、アジュバントは以下のポリマー・
グループから選択される。・モノグリセリド・ジグリセリド・ポリエチレングリコール（PEG）・アルコールアミン類のエスター類とエーテル類・ジエタノールアミン類のエスター類とエーテル類・イソプロパノールアミン類のエスター類とエーテル類・モノエタノールアミン類のエスター類とエーテル類・エトキシルアミン脂肪酸のエトキシル化誘導体類アルキルアミルのポリエーテルアルコールアルカノルアミドのポリエーテルアルコールエステル類とエーテル類：特にモノグリセリドとジグリ
セリドの酸性エステル類脂肪酸エステル類ポリエチレングリコール（PEG）のエステル類：特にPEG
のモノラウレート、ステアレート、ヂステアレートプロピレングリコールのエステル類とエーテル類ポリグリセロールのエステル類とエーテル類ポリグリコールのエステル類とエーテル類グリコールのエステル類とエーテル類アルコール類と脂肪アルコール類のエトキシル化誘導体
類とフェノール類脂肪アルコール類とアルキルフェノール類のプロポキシ
ル化誘導体類エトキシアルキルフェノールソルビタンのエステル類：特にソルビタンのモノステア
レートサッカロースのエステル類：特にサッカロースのパルミ
テートとステアレートグリコール、ソルビタン、グリセ
ロールのポリオキシエーテル類レシチン類と誘導体類アルキルアミドエトキシ化、硬化ヒマシ油エトキシ化ソルビタンのエステル類エチレングリコールのエステル類エチレンと酸化プロピレンのコポリマーとポリマー脂肪酸のエタノールアミドの誘導体類脂肪酸のジエタノールアミドの誘導体類酸化エチレンの重縮合物ポリプロピレングリコールの重縮合物

【００１５】さらなる本発明の特徴によれば、アジュバ
ントを二価の溶剤内へ、その全重量の10％から60％の割
合で導入する。さらに別の本発明の特徴によれば、基剤
は食用炭水化物から成るグループから選ばれる。さらに
別の本発明の特徴によれば、基剤はソルビトールまたは
マンニトールより成る。

【００１６】本発明方法の一実施例によれば、基剤に溶
剤を含浸、吸収させるのは、飽和状態となって基剤に吸
着された溶液が均質な状態になるまで続けて行うが、こ
れはともに各粒子内ならびに粒子間でこの状態が現れな
ければならない。

【００１７】本発明方法の実施にあたっては、基剤は微
細結晶内で幾つかの連続した濃縮サイクルを通過し、各
サイクルは含浸工程と蒸発工程から成り、サイクルは微
細結晶の飽和が最適となるまで繰り返される。

【００１８】本発明はさらに、医薬品の製剤方法に関す
るもので、とくに服用者がしゃぶったり、舌下剤として
服用するのに適したペースト状、顆粒状、丸薬、錠剤そ
の他の形状をなし、基剤内に少くとも一つの有効成分が
微細分散しており、かかる微細分散が上記に特定した方
法で行われるのを特徴とする。

【００１９】さらに詳しくは、本薬剤は基剤内に微細分
散している有効成分から成り、微細結晶の形状内のスポ
ンジ状または気泡までの構造に含まれ、微細結晶の大き
さは通常10ミクロン以下である。

【００２０】上記特徴を有する薬剤の一実施例によれ
ば、有効製品はソルビトールから成る担体上に微細結晶
の形式で還元したアスピリンから成る。さらに詳しく言
えば、上述した薬剤は、微細分散したアスピリンに基づ
き、くえん酸や、その他均等の酸化剤から成る。各錠剤
の組成は、ソルビトールなどの重量が100から2500ミリ
グラムである基剤上に対して、10ミリから200ミリグラ
ム含まれている微細結晶の形のアスピリンを含む。

【００２１】さらに別の実施例によれば、本薬剤の特徴
は微細分散したアスピリンに加えて、下記のものから成
る群から選んだ一つまたはそれ以上の補助有効成分を、
相乗効果をもつ組み合わせとして含むことにある。・（第四級アンモニア、CHLOREXHIDINEなどの）防腐剤・（Bacitracine，Tyrothricine，Fusafungineなどの）
抗生物質・（ミコナゾル、ナイスタチン、アンホテリシンＢなど
の）局所抗真菌剤・（Acyclovir，Azido-thymidine（ＡＺＴ），インター
フェロンなどの）抗ウイルス剤・（アラントイン、アズレン）瘢痕形成促進剤・（リゾチーム、パパイン、ブロメラインなどの）酵素・（プロカイン、テトラカイン、ストヴァインなどの）
鎮痛剤

【００２２】

【好ましい実施例の説明】アスピリンをベースにした薬
剤の製造に応用した本発明の実施例を幾つか下に述べる
が、この方法は同じような物理化学的特徴（弱い水溶
性、組織内への侵入、不味、低い耐性）または消化器系
でのバイオアベイラビリティが不完全であること、また
は数時間から数分という短い半減期を有する多数の薬剤
に用いることができる。例示すると、ジルチアゼム、ニ
フェヂピン、モルシドミン、アミオダロン、ベイプリヂ
ル、プロスタサイクリンならびにその類似化合物、チク
ロピジンとその類似化合物、または抗癌性やホルモン作
用を有するペプチド性物質すべてなどに用いることがで
きるが、この例示は本発明を限定するものではない。本
発明の第一の実施例によれば、以下に記載する工程を構
成する。

【００２３】第一工程：エタノール等の低級アルコール
から成るアルコール性溶剤を主たる溶剤として成る二価
の溶剤を製造する。これをベースとして、0.5から４部
の割合で、ポリエチレングリコール（PEG6000）から成
るアジュバントを加えて、溶解する。３から５部のアス
ピリンを、エチルグリコール（95度エタノール）を10か
ら20部、PEGを0.5から２部含む混合物に添加する。最適
な割合は、二価の溶剤６部から８部につきアスピリンを
最低１部である。

【００２４】第二工程：このアスピリン溶液をソルビト
ールタイプ、その他水溶性の口中錠に用いることのでき
る基剤の支持体の上に、製薬業で用いられる従来型ミキ
サーを用いて分散させるのが好ましい。ここで用いるソ
ルビトールは、添付の写真NO.1に見られるような架橋型
構造を有する。これらの条件下では、ソルビトールから
得た基剤の粒子は全く均質な状態で粒子内でも粒子間で
も溶液が含浸されている。溶液を含浸したソルビトール
粒子を真空蒸発器内で、雰囲気温度で乾燥する。この含
浸、蒸発サイクルを、ソルビトール基剤内でアスピリン
の微細結晶が最適な飽和状態になるまで、繰り返して行
う。

【００２５】第三工程：この様にしてソルビトール基剤
内に微細分散した形で還元したアスピリンを、篩に通し
た後、薬効の有無を問わず、薬効、味または外見を改善
するために用いる製品と混合して製造方法を容易にす
る。

【００２６】第四工程：均質化を行ってのち、アスピリ
ンの微細結晶を中に含むソルビトールの粒子または顆粒
から成る混合物は、結合剤として用いたＰＥＧの存在に
よりソルビトールの壁に接着しており、その後でペース
ト状、錠剤状、顆粒状、丸薬状とするために従来型の装
置を用いて圧縮する。

【００２７】本方法を実施する工程において、ＰＥＧの
存在は製造における問題の解決を可能とする。当初、Ｐ
ＥＧは有効成分（アスピリン）の溶解性を変更するもの
ではなく、基剤内でアスピリンが結晶として還元される
のを限定する助けをするものであり、その結果微細結晶
状態の改良を促す。さらに添付の写真NO.2で見られるよ
うに、基剤の形態を規則正しいスポンジ状顆粒となす。

【００２８】アスピリンの微細結晶の分離と基剤につい
ての問題（均質性にかけること）も避けることができ
る。主溶剤の蒸発後に残った残存ＰＥＧが結着剤とな
り、これにより微細結晶が吸着壁へしっかりと結着され
る。その結果、蒸発工程以降、製造における損失は避け
ることができる。微細結晶がソルビトール基剤内に規則
正しく分布しているので、均質な分布が残り、これが最
終製品でも見られるので、成分も均質となる。

【００２９】さらにＰＥＧによりソルビトール粒子にし
っかりした被膜が形成され、かかる被膜により圧縮工程
において混合物の塑性がよくなる。製品の寿命がある間
は全体の均質性が保たれるので、投与のレベルでも最初
に意図した有効成分の質、量を得ることができる。最後
に基剤の濃縮サイクルを連続して行うことにより（各サ
イクルは含浸工程と蒸発工程からなる）、錠剤の投与量
は、300mgから500mgの錠剤一錠あたりアセチルサルチル
酸10mgからとして正確に調整してきめることができる。

【００３０】この投与量は、局所投与によって治療効果
を得るのに適当である。これは特に病変部と接触させる
ことにより、またある種の循環器疾患のように全身性の
噐質病変の場合は舌下剤として投与することにより、効
果が得られる。したがって、他の分子の場合にも、局所
性か全身性のものかによって有効成分の量を完全に調節
することができる。本発明の別の特徴によれば、錠剤調
整の最終工程の前、錠剤の製造において、くえん酸など
の酸性化剤を添加する。この酸性化剤は、投与に際して
唾液により溶解する媒体のpHを３から4.5の間にしてわ
ずかに酸性化を促すことができる。この酸性媒体はアス
ピリンが加水分解するのを防ぎ、唾液中の溶解速度を早
め、粘膜との接触、これを介しての吸収をたすける。

【００３１】本発明のさらなる利点は、ＰＥＧは微細結
晶の被膜を形成し、これによりソルビトール基剤への結
着を強化する一方で、加水分解と脱アセチル化、すなわ
ち酢酸の生成によりアセチルサルチル酸（アスピリン）
がサルチル酸に転換することなどの現象を防ぐことが可
能となる。ゆえにＰＥＧは微細結晶の物理的結着を確保
するだけでなく、その化学的性質をも保護する役目を果
たす訳である。本発明の別の局面によれば、親水コロイ
ド性ポリマーを、アスピリンの微細結晶を担持するソル
ビトールに対して、0.5から５％の割合で含有させるこ
とにより、錠剤中に含有させることができる。

【００３２】これらのポリマーにより、すべての微細結
晶が支持体上に位置したあとで、親水性マトリックスま
たはゲル化したネットワークを形成するためのポリマー
型の物質の使用が可能となる。後者は錠剤の辺縁部にあ
って唾液により連続して水和され、頬部で唾液と接触す
ると分解し、直ちに還元される。溶解が遅いために、ア
スピリン結晶が粘膜と直接接触した時に直ちに放出され
て、その侵襲力を発揮するようなことも避けることがで
きる。

【００３３】このように、アスピリンが製剤形状から放
出される前に部分的に溶解するので、製品の局所耐性は
大幅に改善され、その迅速な同化が可能となり、粘膜レ
ベルでの停滞による侵襲を避けることができる。使用可
能な親水コロイド性ポリマーとしては、アラビアゴム、
トラガカントゴム、ペクチン（ポリガラクトロニック
酸）、アルギン酸と誘導体、カラゲナン、寒天、グアー
ガム、のうぜんかつらなどがある。セルローズ誘導体と
しては、メチルセルローズ、ヒドロキシエチルセルロー
ズ、ヒドロキシプロピルセルローズ、カルボキシメチル
セルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、メ
チルエチルセルローズなどがある。合成ポリマーとして
は、ポリビニールピロルリドンや、carbovinilic酸（カ
ルボポル）などがある。無機誘導体としては、ベントナ
イト、モンモリロナイト、weegum（登録商標）などがあ
る。生物由来のポリマーとしては、キサンテン、ゼラチ
ン、スクレログルカン、デキストランなとがある。変成
澱粉としては、カルボキシメチル澱粉、ヒドロキシエチ
ル澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉とそれらの塩がある。

【００３４】製造方法を以下に記す。１．単一式成分量機能アセチルサルチル酸 100 mg 有効主成分 PEG 6000 125 mg 結合剤-保護剤-増量剤くえん酸 10 mg pH調整剤ソルビトールW60型 950 mg 支持剤キサンタン 15 mg ゲル化剤アスパルテーム 7 mg 甘味剤オレンジの香 10 mg 芳香剤 Na ステアリルフマレート 20 mg 潤滑剤 96% エタノール V/V 製造助剤

【００３５】２．製造式 4000 マルチプルまたはサブマルプチル錠剤からなる１バッチにつき成分量供給業者アセチルサルチル酸 400 mg Rh ne-Poulenc社 PEG 6000 500 mg 無水くえん酸粉末 40 mg ソルビトールW60 3800 mg Roguette社キサンタン 60 mg Kelco/Sanofi Bioindustrie社アスパルテーム 28 mg Searle-SPCI社オレンジの香 40 mg Robertet社 Na ステアリルフマレート 116 mg 96% v/vエタノール 1600 mg

【００３６】３．装置１ - 4600gまで秤量でき、精度が0.05gのMETTLER PMタ
イプの秤２ - 36kgまで秤量でき、精度が0.1gのMETTLER PK 36タ
イプの秤３ - 底と壁部が二重で、加熱/冷却システム付き容量５
リットルのステンレス製バット４ - 攪拌ブレード付REXXONタイプのニューマチック攪
拌機５ - TOPO GRANULATEUR または TURBOSPHERE MORITZタ
イプのグラニュレーター／ミキサー６ - 1.2ミリのメッシュ穴を有するグリッドつきFREWIT
Tカリブレーター７ - 容量10リットルの容器付きROEHNウイール・タイプ
のロータリー・ミキサー８ - 直径19ミリの平面でベベル付スタンプを設けたFET
TE P1000タイプの圧縮プレス

【００３７】４．操作方法第一工程：容量５リットルのステンレス製バットに、96
％V／Vエタノール1600ｇを入れる。二重になった部分
に温水を循環させ、アルコールの温度が30℃±2℃にな
るようにする。

【００３８】第二工程：エタノールの中へPEG 6000を50
0 入れる。PEG 6000が完全に溶解するまで、溶液を15分
間攪拌する。PEG 6000が完全に溶解すると、溶液を18℃
±2℃になるまで、冷却する。

【００３９】第三工程：上記の溶液の中へアセチルサル
チル酸400 を攪拌しながら加える。

【００４０】第四工程：造粒-混合機のバットの中へ、
前以て固まりを取り除いたＷ60ソルビトールを3800 入
れる。装置の蓋を閉めてから、混合物をスピードで５
分間均質になるように混ぜる。装置の二重部分の温度
が50℃になるように設定する。全製造工程中、回転速度
をにしておく。

【００４１】第五工程:ソルビトールの温度が30℃にな
ると、バットの圧力をマイナス700ミリバールまで減圧す
る。100ミリリットルずつ、アセチルサルチル酸のアルコ
ール溶液を注入する。分注の間に、以下のパラメーター
を用いて２分づつのサイクルで予備乾燥を行う。10秒
間、真空を解除して雰囲気圧に戻す。30秒間、マイナス
700ミリバールの真空状態を再現する。ミキサーの回転
方向を逆にして、グラニュレーターを揺動させる含浸／
乾燥工程作業中のソルビトール混合物の温度は、28℃か
ら30℃の間に保たねばならない（許容範囲25℃から35
℃）

【００４２】第六工程：アスピリン溶液全部がソルビト
ールに含浸されると、混合物を25分間第五工程で用いた
サイクルによって乾燥する。乾燥工程の終わりに、混合
物の温度は、35℃から40℃の間でなくてはならない。

【００４３】第七工程：攪拌速度をＩに減速し、混合物
を雰囲気温度まで冷却する。

【００４４】第八工程：上記の乾燥物を1.2ミリのメッ
シュ穴を有するグリッドつきFREWITTカリブレーターに
かける。ROEHENウイールミキサーのバットにカリブレー
ターにかけた粒を集める。

【００４５】第九工程：ROEHENウイールミキサーのバッ
トに下記を入れる。アスパルテームキサンテンオレンジの香 Na ステアリルフマレート混合物を1分当たり20回の速度で15分間回転し、均質化
する。

【００４６】第十工程：相対湿度を20％近くに規制した
室内で、上記工程で得た混合物を直径19ミリのスタンプ
を設けた回転プレス上にのせて、圧縮する。圧縮パラメ
ーターを調節して、下記の特徴を有する錠剤を得る。 −平均重量：1236mg、許容誤差±５％ −硬度：８kg、許容誤差６から12kg

【００４７】製造後、錠剤をこの種の製品に通常用いら
れる手法を使って包装する。本発明は非常に幅広い用途
に用いることができる。事実、医薬品はその物理的及び
／または化学的特徴から、有機体の水性媒体に溶解しに
くいものが多い。さらにこれらの物質のうち幾つかは消
化管の組織を刺激するものであり、バイオアベイラビリ
ティを変化させる食品の存在を許さず、これらの欠点を
補おうとすると、薬効を得るためには投与量を増やさな
ければならない。かかる増量自体、往々にして患者の個
人的感受性により消化器系または全身系に異常を来すこ
とがある。

【００４８】口腔のまたは耳鼻咽喉の炎症を治療する消
炎剤などの使用にあたっては、これらを病変に直接接触
するようにおき、かつその不快感や組織への侵入を減ら
すことができるので、本発明は興味深いものがある。さ
らに、消炎剤以外にも循環器系の医薬品、利尿剤、肺疾
患用、中枢神経系用の薬品、抗ウイルス性や免疫刺激
性、抗癌性薬品、ホルモン作用のあるもの、その他の薬
効があるものなどを、不快感なく舌下投与法により投与
することができるので、本発明は興味深い。

【００４９】そのためには、該物質の口中の敏感な組織
に対する刺激や不快な味を減じるばかりでなく、唾液内
での溶解を促進させ、こうして投与した物質が最短時間
でこの経路を通って体内へ通過するようにしなければな
らない。このためには、該化合物の製造に用いられる原
理により一方では不快感を取り除くことができ、かつ短
時間で溶解することができ、もう一方ではこれらの製造
原理が製薬業界の技術上の要件や手段と両立するもので
なくてはならない。さらに製品の安定性に関する規制な
らびに医薬品の製造コストを最低に押さえるために必要
とされる種々の制限があることもよく知られている。

【００５０】本出願人らは、第一に、唾液中での溶解性
を促進し、不快性を減じるため微細吸収をされた有効主
成分を用いるという問題を解決する方法を、ここに提供
する。さらにこの方法により、微細吸収された物質の製
造にあたり今日にいたるまで解決されなかった技術上の
問題をも解決するものであり、また該方法はこれらの新
規な製品の原価を上昇させるものではなく、したがって
数多くの疾病の治療を簡素化し、進歩させ、医療陣や一
般大衆の利益に寄与するものである。

【００５１】本発明の上記説明は、アスピリン製剤につ
いて詳細にのべた。この結晶体の物質は、水に溶けにく
く、酸性（pH1.5）の胃粘膜に接触すると同時に析出
し、結晶化が進む。この迅速な結晶化が、大多数の被験
者で見られる不耐性の原因であり、アスピリンと接触す
る胃粘膜は、健康な場合でも出血する。したがって、頬
部／歯部のまたは咽頭部の炎症の治療にあたっては、一
般経路でアスピリンを投与するのは（胃での反応上）不
適当であると思われるが、十分の一以下の量のアスピリ
ンを病変部位と接触させるだけで、所望の消炎／鎮痛効
果を局所的に得ることができる。しかしながら、アスピ
リンは不快な味があり、その酸性は耐え難いものがある
ので、これを実施しがたい。同様に、少量のアスピリン
（1日あたり50から200mg）抗凝固作用により冠状動脈の
血栓が起こるのを効率よく防止することができるのもよ
く知られている。しかしながらこうした予防目的のため
に、長期にわたってアスピリンを定期的に摂取すること
は、胃腸に刺激をあたえることと出血をおこすことか
ら、不可能である。

【００５２】本発明による方法は、一方では頬部／咽頭
部の炎症を局部的に、効率よくかつ不快感なしに治療す
るための口の中で嘗めるようなアスピリン錠の製造を可
能にし、かつもう一方では循環器疾患の危険を予防する
ため舌下経路で20から150mgの投与量をやはり局部的な
不快感や不味なしに可能にすることができる。この作用
を補完するために、他の物質をアスピリンに添加するこ
ともできる。

【００５３】他の物質でも、本方法を用いることにより
バイオアベイラビリティと治療効果を改善することがで
きる。たとえば、ほぼ水に不溶性であるニフェヂピン
を、腸溶性カプセルの形で投与することができる。

【００５４】急性梗塞の初期の兆候が見られたときに、
この抗冠疾患薬を迅速に循環系に注入することにより梗
塞を予防することができる。この場合、本発明によって
得た錠剤を舌下で迅速に溶解することができ、有効成分
であるニフェヂピンは数秒内に循環系内に入り、心臓に
達するものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】ソルビトール基剤の状態を示す図

【図２】本方法施行により、微細に分散したアスピリン
を含有し、PEGで被膜したソルビトールの顆粒を示す
図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ペロヴィッチフィリップ 33700 フランス国メリグナックアブニュードラマルン 251番地 (72)発明者モーリーマルク 33000 フランス国ボードウリューディオーガスチンズ 17番地

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】基剤上に吸着された固体状の少なくとも
一つの有効成分を含み、該有効成分が微細に分散した微
細粒子の形で存在する内服用、とくに経口投与の薬品を
製剤する方法において、有効出発成分を適当な溶剤に溶解し、該有効主成分と薬学的に配合可能で適切な構造を有する
食物支持体上に該溶解した溶液を含浸し、該支持体内に吸着された溶液から溶剤を蒸発させ、これ
により基剤の壁部と内側に吸着した微細結晶を形成させ
て有効主成分の還元を促す工程からなり、溶剤が、有機性の主成分と、雰囲気温度では固体で、主
溶剤中では可溶性であり、かつ潤滑性を有するアジュバ
ントとからなる二価の物質であることを特徴とする製剤
方法
【請求項２】出発時に架橋型構造であった基剤が本方
法を実施した後で、主溶剤が蒸発し、基剤の架橋型構造
内においたアジュバントの含浸により、スポンジ状で多
孔性となり、有効主成分の微細粒子を抱き込むことを特
徴とする請求項１に記載の方法
【請求項３】溶剤の吸着後に基剤を、雰囲気圧を減じ
ることにより、すなわち真空で乾燥し、基剤がかかる工
程により、有効主成分の微細結晶を隠すような規則的な
スポンジ状の多孔性構造をもつように、雰囲気温度での
蒸発作用に付すことを特徴とする請求項１または２に記
載の方法
【請求項４】形成工程が、基剤の均質化と、これに続
くペースト状、錠剤、顆粒または丸薬などからなる投与
単位を得るための圧縮工程とからなることを特徴とする
請求項１または２に記載の方法
【請求項５】鎮静剤もしくは消炎剤、特にアスピリン
をベースにした、または舌下粘膜を介して直接同化せし
める、局部投与製剤として用いることを特徴とする請求
項１ないし３のいずれかに記載の方法
【請求項６】使用する二価の溶剤が、主溶剤として低
蒸気圧を有するアルコールからなり、さらにメタノー
ル、エタノール、ブタノール、プロパノールからなるグ
ループから選んだ一官能基低級アルコールからなること
を特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の方法
【請求項７】アルコールを使用し、出発時にその濃度
が好ましくは90度以上であることを特徴とする請求項６
に記載の方法
【請求項８】二価の溶剤に含有され溶解しているアジ
ュバントが、主溶剤中の有効成分の溶解性を限定しない
ように選ばれている有機ポリマーであることを特徴とす
る請求項１から３のいずれかに記載の方法
【請求項９】アジュバントが低級アルコールと水に溶
解する有機ポリマーからなることを特徴とする請求項６
に記載の方法
【請求項10】アジュバントが、モノグリセリドやジグリセリドなどのグリセド誘導体、分子量が異なり、好ましくは1500と8000の間であるポリ
エチレングリコール（PEG）、アルコールアミン類のエスター類とエーテル類、ジエタノールアミン類のエスター類とエーテル類、モノイソプロパノールアミン類のエスター類とエーテル
類、イソプロパノールアミン類のエスター類とエーテル類、モノエタノールアミン類のエスター類とエーテル類、エトキシルアミン、脂肪酸のエトキシル化誘導体類、アルキルアミルのポリエーテルアルコール、アルカノルアミドのポリエーテルアルコール、エステル類とエーテル類、特にモノグリセリドとジグリセリドの酸性エステル類、脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール（PEG）のエステル類、特にPEGのモノラウレート、ステアレート、ヂステアレ
ート、プロピレングリコールのエステル類とエーテル類、ポリグリセロールのエステル類とエーテル類、ポリグリコールのエステル類とエーテル類、グリコールのエステル類とエーテル類、アルコール類と脂肪アルコール類のエトキシル化誘導体
類とフェノール類、脂肪アルコール類とアルキルフェノール類のプロポキシ
ル化誘導体類、エトキシアルキルフェノール、ソルビタンのエステル類、特にソルビタンのモノステア
レート、サッカロースのエステル類、特にサッカロースのパルミ
テートとステアレートグリコール、ソルビタン、グリセ
ロールのポリオキシエーテル類、レシチン類と誘導体類、アルキルアミド、水素化エトキシ化ヒマシ油、エトキシ化ソルビタンのエステル類、エチレングリコールのエステル類、エチレンと酸化プロピレンのコポリマーとポリマー、脂肪酸のエタノールアミンの誘導体類、脂肪酸のジエタノールアミンの誘導体類、酸化エチレンの重縮合物、ポリプロピレングリコールの重縮合物からなるポリマー
のグループから選んだことを特徴とする請求項８または
９に記載の方法
【請求項11】アジュバントを二価の溶剤の全体重量の
10から60％の割合で注入することを特徴とする請求項１
から10のいずれかに記載の方法
【請求項12】アジュバントを二価の溶剤内へ1.4gの錠
剤について10から200mgの割合で注入することを特徴と
する請求項１から11のいずれかに記載の方法
【請求項13】基剤が食用炭水化物のグループから選ば
れたことを特徴とする請求項１から12のいずれかに記載
の方法
【請求項14】基剤がソルビトールまたはマンニトール
からなることを特徴とする請求項１から13のいずれかに
記載の方法
【請求項15】基剤による溶剤の含浸と吸収とが、飽和
状態になり基剤内に吸収された溶液の均質な分布が得ら
れ、この状態が各顆粒内でかつ顆粒間で得られるまで継
続されることを特徴とする請求項１から14のいずれかに
記載の方法
【請求項16】基剤が微細結晶の連続強化サイクルを幾
つか通り、各サイクルが含浸の工程とそれに続く蒸発の
工程からなり、微細結晶の飽和が最適となるまで繰り返
されることを特徴とする請求項１から15のいずれかに記
載の方法
【請求項17】患者が嘗めるか舌下経路で服用するよう
にした、特にペースト、顆粒、丸薬、錠剤などの製剤
で、基剤内に微細結晶の形で存在する少なくとも一つの
有効成分からなり、この微細結晶分布を請求項１から16
のいずれかに記載の方法で得たことを特徴とする医薬品
【請求項18】基剤内に微細結晶の形で存在し、スポン
ジ状または気泡状の構造内に微細結晶の形で含まれる有
効成分からなり、微細結晶の大きさは通常10ミクロンよ
り小さいことを特徴とする請求項１から17のいずれかに
記載の医薬品
【請求項19】有効成分が、ソルビトールまたはマンニ
トールからなる支持体内で微細結晶の形に還元されたア
スピリンからなることを特徴とする請求項17または18に
記載の医薬品
【請求項20】くえん酸などの酸性化剤または同等の酸
性化剤からなることを特徴とする請求項19に記載の医薬
品
【請求項21】各錠剤の成分が、重量100から2500ミリ
グラムであるソルビトールの基剤上に、10から200ミリ
グラムの微細結晶の形状をしたアスピリンからなること
を特徴とする請求項19に記載の医薬品
【請求項22】微細結晶の形状をしたアスピリン以外に・（第四級アンモニア、CHLOREXHIDINEなどの）防腐剤・（Bacitracine，Tyrothricine，Fusafungineなどの）
抗生物質・（ミコナゾル、ナイスタチン、アンホテリシンＢなど
の）局所抗真菌剤・（Acyclovir，Azido-thymidine・(ＡＺＴ)，アルファ
・インターフェロンなどの）抗ウイルス剤・（チクロピジン、プロスタサイクリン、フルビプロフ
ェン、ジピラミドール）抗凝固剤・（アラントイン、アズレン）瘢痕形成促進剤・（リソゾイム、パパイン、ブロメラインなどの）酵素・（プロカイン、テトラカイン、ストヴァインなどの）
鎮痛剤からなるグループから選んだ一つまたはそれ以上の補助
有効成分を単独または相乗効果をもつような組み合わせ
で含むことを特徴とする請求項18、19または20に記載の
医薬品
【請求項23】アスピリンの微細結晶を担持させたソル
ビトールまたはマンニトールに、0.5から5％の割合で親
水コロイド状のポリマーを含有させたことを特徴とする
請求項18、19、20または21に記載の医薬品
【請求項24】親水コロイド状のポリマーが、アラビア
ゴム、トラカガントゴム、ペクチン（ポリガラクトロニ
ック酸）、アルギン酸と誘導体、カラゲナン、寒天、グ
アーガム、のうぜんかつらなどからなるグループから選
択され、セルローズ誘導体が、メチルセルローズ、ヒド
ロキシエチルセルローズ、ヒドロキシプロプルセルロー
ズ、カルボキシメチルセルローズ、ヒドロキシプロピル
メチルセルローズ、メチルエチルセルローズなどであ
り、合成ポリマーが、ポリビニールピロルリドンや、ca
rbovinilic酸（カルボポル）などであり、無機誘導体
が、ベントナイト、モンモリロナイト、weegum（登録商
標）などであり、生物由来のポリマーが、キサンテン、
ゼラチン、スクレログルカン、デキストランなとであ
り、変成澱粉が、カルボキシメチル澱粉、ヒドロキシエ
チル澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉とそれらの塩である
ことを特徴とする請求項23に記載の医薬品
【請求項25】結晶の形状をしている有効主成分が２か
ら200mgの割合であり、ベプリジル、モルシドミン、ア
ジドチミヂン、インターフェロン・アルファ、アシクロ
ヴィルのグループに属する治療用薬剤、またはその他の
抗ウイルス剤、舌下経路で服用する中枢神経系に有効な
一般治療薬剤、抗ガン作用またはホルモン作用を有する
消化噐系に有効な薬剤、その他半減期が短く、有機活動
を定常的に保つためには繰り返し服用しなければならな
い脆弱な物質すべてからなることを特徴とする請求項17
から24のいずれかに記載の医薬品
【請求項26】同じ基剤内に微細結晶化したまたは結び
ついた異なる有効主成分が、アスピリンの存在または不
存在下での製造の過程で結びつくことを特徴とする請求
項17から25のいずれかに記載の医薬品