JP4351627B2 - スルフィニルアセトアミドの製造 - Google Patents

Description

本発明はベンズヒドロールおよびクロロアセトアミドからのモダフィニルの製造方法に関する。

２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミドまたは２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとしてもまた既知であるモダフィニル、Ｃ_１５Ｈ_１５ＮＯ_２Ｓは、覚醒増進活性を有する合成アセトアミド誘導体であり、その構造および合成は、特許文献１および特許文献２に記述されている。モダフィニルは、睡眠発作に関連する過度の白昼の眠気の処置における使用のために、米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認され、そしてプロビギル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）^（Ｒ）の名の下で市販されている。プロビギル^（Ｒ）はモダフィニルの１００ｍｇもしくは２００ｍｇを含有する錠剤を含む製薬学的製品である。

本発明はモダフィニルの商業生産を可能にする効率的な方法を提供する。本発明はベンズヒドリルチオールをクロロアセトアミドと反応させて対応するベンズヒドリルチオアセトアミドを得る方法を開示する。

ベンズヒドロールをクロロ酢酸と反応させるモダフィニルの合成は特許文献２に記述されている。

モダフィニルの左旋性異性体を合成する関連の方法は１９９０年５月２２日に発行された特許文献３に開示されている。

モダフィニル誘導体の合成方法は、１９７８年１月３日発行の特許文献４；１９８４年１２月１８日発行の特許文献５；１９９８年２月１７日発行の特許文献６；特許文献７；および特許文献８に開示されている。

ハロゲン化ベンズヒドリルと２−メルカプトアセテートとの反応を記述している方法は、特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；および非特許文献１に記述された。

モダフィニルの製造方法は特許文献１２に記述されている。

本発明は、工業的規模においてモダフィニルを製造する場合に有意な商業的長所を与えるモダフィニルの製造のための効率的な方法を提供する。本発明は比較的少ない段階により、かつ高収率においてモダフィニルを製造する。本発明の第２段階におけるクロロアセトアミドの使用は、所望のアミド基を最終生成物に１段階で直接付加する。本方法のさらなる長所は、中間体を単離することなく４つの反応段階を１個の反応容器中で実施できることである。この段階の縮小および反応段階の効率もまた高収率をもたらす。本方法のさらなる利点は望ましくない廃生成物における減少である。

さらに本方法はモダフィニルの商業的生産における有意な効率を提供する。より簡単な機械が使用でき、より少ない労力のみ必要とされ、そしてより少ない望ましくない廃生成物が生成され、これらのすべてが商業的規模におけるモダフィニルの製造のために明らかな商業的長所を提供するので、本製造方法の全体の費用および障害は低下される。
フランス特許第７８ ０５ ５１０号 米国特許第４，１７７，２９０号 米国特許第４，９２７，８５５号 米国特許第４，０６６，６８６号 米国特許第４，４８９，０９５号 米国特許第５，７１９，１６８号 ＰＣＴ公開Ｎｏ．０１／１５７５２ 米国特許出願第１０／０１４６４５号 米国特許第５，５７１，８２５号 米国特許第４，９６４，８９３号 欧州特許第０ ５２８ １７２号 ＰＣＴ公開Ｎｏ．０２／１０１２５ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，９，１３２

本発明は、他の障害の中でも、睡眠発作の処置において有用であるモダフィニルの製造方法に関する。本発明の１つの実施態様は、ベンズヒドリルチオールとクロロアセトアミドとを反応させて対応するベンズヒドリルチオアセトアミドを得ることである。

１つの実施態様では、本発明はクロロアセトアミドをベンズヒドリルチオールと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成する段階を含むモダフィニルの製造方法を提供する。本発明のさらなる態様では、ベンズヒドリルチオールは、ベンズヒドロールをチオ尿素および適当な酸と反応させてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し、続いてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を適当な塩基と反応させることによって生成される。反応段階は別々に実施されてもよく、この場合、各中間体は独立に単離されるか、あるいは反応段階はいずれの中間体も単離することなく同じ反応容器中で実施される。適当な酸は臭化水素酸、塩酸もしくは硫酸であってもよい。適当な塩基は金属水酸化物であり、特に金属水酸化物は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムであってもよい。反応段階のいずれか、またはすべては、水、およびテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼンもしくはメチルシクロヘキサンから選ばれる有機溶媒を含んでなる溶媒系中で実施できる。温度は約２５℃から溶媒系の還流温度までの範囲であってもよく、特に、温度は約２５〜７５℃である。

さらなる実施態様では、本発明はクロロアセトアミドをベンズヒドリルチオールと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成し、そして２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酸化する段階を含むモダフィニルの製造方法を提供する。

さらなる実施態様では、本発明は、
（１）ベンズヒドロールを適当な酸およびチオ尿素と反応させてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し；
（２）Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を適当な塩基と反応させてベンズヒドリルチオールを生成し；
（３）ベンズヒドリルチオールをクロロアセトアミドと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成し；
（４）２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを適当な酸化剤により酸化してモダフィニルを生成すること：
を含んでなる、モダフィニルの製造方法を提供する。

ある態様では、適当な酸は臭化水素酸もしくは塩酸のいずれかから選ばれ；そして適当な塩基は水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムから選ばれ；そして工程段階は水／テトラヒドロフランもしくは水／クロロベンゼン溶媒系のいずれかを用いて実施される。他の態様では、本方法は、
（１）温度約２５〜７５℃において４８％臭化水素酸水溶液（約１〜１０当量）をベンズヒドロールおよびチオ尿素（約１〜１０当量）に添加してＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し；
（２）温度約２５〜７５℃において、水酸化カリウム（約１〜１０当量）の水溶液をＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩に添加してベンズヒドリルチオールを生成し；
（３）粉末としてか、または水かもしくは水／テトラヒドロフラン混合液による溶液のいずれかにおけるクロロアセトアミド（約１〜１０当量）を、温度約２５〜７５℃においてベンズヒドリルチオールと合わせて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成する：
という段階を含む。

さらなる態様では、段階１，２および３の温度は約５０〜７５℃である、他の態様では、２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドは、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、または過酸化水素が場合によっては塩酸もしくは酢酸から選ばれる酸と合わされてもよい過酸化水素から選ばれる適当な酸化剤により酸化される。さらなる態様では、過酸化水素（約１〜２当量）の３０％溶液が温度約２５〜７５℃において２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドおよび酢酸と合わされてモダフィニルを生成する。反応段階は別々に実施されてもよく、この場合、各中間体は独立に単離されるか、あるいは反応段階はいずれの中間体も単離することなく同じ反応容器中で実施される。

その他の実施態様では、本発明は、
（１）約７０℃において水性テトラヒドロフラン中でベンズヒドロール、チオ尿素（約１〜３当量）および４８％ＨＢｒ水溶液（約１〜３当量）を反応させてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し；
（２）約７０℃において、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を水酸化カリウム水溶液（約２〜５当量）と反応させてベンズヒドリルチオールを生成し；
（３）水性テトラヒドロフラン溶液中クロロアセトアミド（約１．０５〜２当量）を、約７０℃においてベンズヒドリルチオールと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成し：
（４）２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酢酸（約２〜５当量）および３０％過酸化水素水溶液（約１．２〜２当量）と反応させてモダフィニルを生成すること：
を含むモダフィニルの製造方法を提供する。

なおその他の実施態様では、本発明は、
（１）約７０℃において水性クロロベンゼン中でベンズヒドロール、チオ尿素（約１〜３当量）および４８％ＨＢｒ水溶液（約１〜３当量）を反応させてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し；
（２）約７０℃において、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を水酸化カリウム水溶液（約２〜５当量）と反応させてベンズヒドリルチオールを生成し；
（３）粉末形態におけるクロロアセトアミド（約１．０５〜２当量）を、約７０℃においてベンズヒドリルチオールと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成し：
（４）２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酢酸（約２〜５当量）および３０％過酸化水素水溶液（約１．２〜２当量）と反応させてモダフィニルを生成すること：
を含むモダフィニルの製造方法を提供する。

本明細書で使用されるように、用語「約」は特定の値の±１０％の値の範囲を指す。例えば、句「約５０」は５０の±１０％、または４５〜５５を含む。

本明細書で請求される合成法の反応は、有機合成の技術に習熟した技術者によって容易に選択できる適当な溶媒中で実施されるが、適当な溶媒は一般に、反応が実施される温度、すなわち溶媒の凝固温度から溶媒の沸騰温度までの範囲でもよい温度において、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であるすべての溶媒である。特定の反応は１種の溶媒または１種以上の溶媒の混合液中で実施できる。特定の反応または反応後の精製のために適当な溶媒は、特定の反応に応じて選択されてもよい。本明細書で使用されるような適当な溶媒は、例えば、限定されるものではないが、塩素化溶媒、芳香族溶媒、炭化水素溶媒、エーテル溶媒、極性プロトン性溶媒および極性非プロトン性溶媒を含んでもよい。

適当なハロゲン化溶媒は、限定されるものではないが、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、Ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンもしくはフルオロベンゼンを含む。

適当な芳香族溶媒は、限定されるものではないが、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル、アニソールもしくはピリジンを含む。

適当な炭化水素溶媒は、限定されるものではないが、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、インダン、ノナンを含み、そして適当な芳香族溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｍ−，ｏ−もしくはｐ−キシレンなどを含んでもよい。

適当なエーテル溶媒は、限定されるものではないが、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、１，２−ジメトキシエタン、１，３−ジオキサン、フラン、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）もしくはアニソールを含む。

適当な極性プロトン性溶媒は、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ペンタノール、ｎｅｏ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、フェノールおよびグリセロールを含む。

適当な極性非プロトン性溶媒は、限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼンもしくはヘキサメチルホスホルアミドを含む。

適当な酸は、限定されるものではないが、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸；有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、エタン酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびカプロン酸；またはルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化スズ（ＩＶ）などを含む。

適当な塩基は、限定されるものではないが、無機塩基、例えば炭酸のナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；重炭酸のナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；リチウムおよびカリウム水酸化物および第３級アルコキシド、例えばｔｅｒｔ−ブトキシドを含むアルコキシド；水酸化バリウム、カルシウムおよびマグネシウム；水酸化アンモニウム；ならびに有機窒素塩基、例えば水酸化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ならびに有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルアミン、アニリン、ベンジルアミンなどを含む。

適当な酸化剤は、過酸化水素、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（「ｍ−ＣＰＢＡ」）、ＮａＩＯ_４、ｔ−ＢｕＯＣｌ、Ｃａ（ＯＣｌ）_２、ＮａＣｌＯ_２、ＮａＯＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８、Ｏ_２、硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過酸化アルキルおよびアシル、例えば過酸化ベンゾイル；およびヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含む。

本発明は、少なくともマルチグラム規模、キログラム規模、マルチキログラム規模または工業的規模において実施されることを意図している。本明細書で使用されるマルチグラム規模は、好ましくは、少なくとも１種の出発材料が１０ｇ以上、より好ましくは少なくとも５０ｇ以上、なおより好ましくは少なくとも１００ｇ以上において存在する規模である。本明細書で使用されるマルチキログラム規模は、少なくとも１種の出発材料の１ｋｇ以上が使用される規模を意味することを意図する。本明細書で使用される工業的規模は、実験室規模以外であり、かついずれか臨床試験または消費者への分配のために十分な生産物を供給するのに十分である規模を意味することを意図する。

本発明はさらに、モダフィニルのための合成を与えるスキーム１を参照することによって理解することができる。スキームは、本発明を具体的に説明することを意味し、そしてそれを限定するものと考えてはならない。モダフィニルの合成、単離および精製は、有機合成の熟達者には周知の方法、および本明細書で教示される方法によって達成することができる。

段階１においてベンズヒドロールのアルコール基は、好ましくは酸の添加によって、容易に開裂できる脱離基に転化される。得られる化合物はチオ尿素と反応して対応するＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成するが、ここでＸ⁻は対応する酸からの対イオンである。

１つの実施態様では、ベンズヒドロールが適当な溶媒中で適当量のチオ尿素および適当な酸と合わされる。ベンズヒドロールがチオ尿素と合わされ、続いて酸が添加されてもよく、あるいはチオ尿素が酸と合わされ、続いてベンズヒドロールが添加されてもよい。反応を完結させるために少なくとも１当量の酸を添加することが望ましい。酸の量は約１〜１０当量であってもよいが、約１〜３当量が好適であり、そして約１〜２当量がより好適である。同様に、反応を完結させるために少なくとも１当量のチオ尿素を添加することが望ましい。チオ尿素の量は約１〜１０当量であってもよいが、約１〜３当量が好適であり、そして約１．２当量がより好適である。

適当な酸は、チオ尿素の存在下でベンズヒドロールのＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩への転化を可能にする酸である。酸の大きい基は受け入れられるけれども、臭化水素酸、塩酸および硫酸を含む鉱酸が好適であり、臭化水素酸がもっとも好適である。ベンズヒドロールと臭化水素酸との反応は対応する臭化Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウムを生成する。他の好適な酸は、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホン酸を含む。

適当な溶媒系は、水、および水と有機溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよびＭＴＢＥを含むエーテル；極性有機溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン；および芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン；および炭化水素溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン、メチルクロロベンゼンおよびメチルシクロヘキサンとの混合液を含む。好適な溶媒は、水／テトラヒドロフラン混合液、水／クロロベンゼン混合液および水／ＭＴＢＥ混合液を含む。

反応温度は室温から溶媒系の還流までの範囲でよい。好ましくは、反応混合液は約６０〜７０℃に加温される。

反応時間は、所望生成物への出発材料の最大転化をもたらす時間であり、そして約１〜２４時間、好ましくは約１〜５時間の範囲、そしてより好ましくは約３時間である。反応は標準的方法、例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣおよび^１ＨＮＭＲ分析によって追跡することができる。分析が出発材料と副生成物に比較して所望生成物の最大量を示す場合、反応は終結したとする。

例えば、段階１では、ベンズヒドロールがチオ尿素および約４８％のＨＢｒと合わされ、そして反応混合液が約６０〜７０℃に加熱され、反応が終結するまで撹拌される。反応混合液は回収（ｗｏｒｋ−ｕｐ）または精製なしに次の段階において直接使用されてもよく、あるいは反応混合液が室温まで冷却されるかまたは氷浴上に置かれて臭化Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウムを沈殿させ、これが濾過および洗浄され、そして所望ならば、次の段階のために精製されてもよい。

段階２および３では、段階１で生成された臭化Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウムが対応するチオールに転化され 次いでクロロアセトアミドと反応して２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成する。例えば、チオ尿素は適当な塩基との反応によってチオールに転化できる。反応段階２および３は、いかなる中間体の単離もせずに、段階１で用いられた同じ反応容器中で実施することができる。

適当な塩基は、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を対応するベンズヒドリルチオールに転化する塩基、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム水酸化物および第３級アルコキシド、例えばｔｅｒｔ−ブトキシドを含むアルコキシドである。他の適当な塩基は、炭酸のナトリウム、リチウムおよびカリウム塩を含む。好適な塩基は水酸化ナトリウムおよびカリウムである。いずれの段階の反応温度も室温から溶媒系の還流温度までの範囲であってもよい。好ましくは、反応混合液は約６０〜７０℃に加温される。溶媒系は前段階で使用されたものと同じでもよく、あるいは適当な有機溶媒、例えば極性プロトン性溶媒、例えばアルコール、芳香族溶媒またはエーテル溶媒をさらに含んでもよい。アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、シクロヘキサノールを含んでもよく；芳香族溶媒は、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンを含んでもよく；そしてエーテルはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよびＭＴＢＥを含んでもよい。

例えば、チオ尿素は水性塩基、好ましくはＮａＯＨもしくはＫＯＨとともに処理される。反応混合液は、典型的には室温で反応が終結するまで撹拌される。反応混合液は典型的には加温（典型的には約７０〜８０℃）され、そしてクロロアセトアミドが添加される。クロロアセトアミドは、粉末としても、または水性溶液、有機溶液、もしくはさらなる有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを含有する部分水性溶液としても添加することができる。クロロアセトアミドの量は約１〜１０当量でよく、やや過剰（約１．０５〜２．０ｍｏｌ過剰）が好適であり、そして約１．２当量がより好適である。次いで、反応混合液は高温（ある場合には約１００〜１１０℃までであるが、典型的には約７０〜８０℃）において反応が終結するまで適当な時間撹拌される。次いで、反応混合液は冷却され、そしてさらなる水が添加されてもよく、水層が有機層から分離される。次いで、水層が適当な有機溶媒で洗浄され、有機抽出液が有機層と合わされる。有機部分が精製され、粗生成物が次の段階における使用のために単離されてもよく、あるいはそれが次の段階において直接使用されてもよい。

段階４では、２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドは、適当な溶媒中で適当な酸化剤により酸化されてモダフィニルを生成する。適当な酸化剤は、スルホンへの過酸化を最小にしつつ２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドのスルフィド基をスルホキシドに酸化する酸化剤である。酸化段階は前段階において用いられた同じ反応容器中で実施できる。対応する生成物は当該技術分野において周知の方法によって単離かつ精製することができる。

適当な酸化剤は、ｍ−ＣＰＢＡ；過ヨウ素酸ナトリウム；または過酸化水素、過酸化ベンゾイル、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでもよく、ここで各過酸化物は場合によっては適当な酸と組み合わされる。適当な酸は、カルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸またはｎ−酪酸；無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸の水溶液；または適当なルイス酸を含む。例えば、段階４では、酢酸が反応容器に添加され、続いて過酸化水素が徐々に添加される。酢酸の量は約１〜１０当量でよく、約２〜５当量が好適であり、そして約２．５〜３．５当量がより好適である。２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミド中のスルフィド基の対応するスルホキシドへの酸化を可能にするために少なくとも１当量の過酸化水素を添加することが望ましい。過酸化水素の量は、スルホキシドの対応するスルホンへの過酸化を起こさないよう注意しつつ、やや過剰（約１．２〜２当量）量で添加されてもよい。試薬のさらなる可溶化が望まれる場合には、さらなる溶媒が場合によっては反応混合液に添加されてもよい。そのような溶媒はテトラヒドロフラン、メタノールもしくはアセトンを含む。反応温度は室温から溶媒系の還流までの範囲が可能である。好ましくは、反応混合液は室温においてか、または約５０〜６０℃にやや加温しつつ操作される。過酸化水素の添加後、反応混合液は所望量の酸化が得られるまで撹拌される。反応混合液は冷却され、そしてまた反応停止剤、例えば重亜硫酸塩の添加によって停止されてもよい。あるいはまた、ｍ−ＣＰＢＡが２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドの冷却溶液（好ましくは約−１５℃〜−２５℃）に徐々に添加されてもよい。反応混合液は反応が終結するまで冷温で撹拌されてもよく、そして慣用の技術によって精製される。

生成物は当該技術分野において周知の方法、例えば沈殿または抽出によって単離することができる。生成物は当該技術分野において周知の方法、例えば再結晶化またはクロマトグラフィーによって精製することができる。典型的な再結晶化溶媒はメタノール、およびメタノール／水溶液を含む。

本発明の生成物、モダフィニルが鏡像異性体型において存在してもよいことは認識される。製薬学的薬剤の鏡像異性体が、関与する原子の特定の立体配置に基づいて異なる生物学的および薬理学的活性を有することがあり、そして１つの鏡像異性体が他の異性体以上に医学的兆候の処置において有用であること、またその逆であることも認識されている。したがって、モダフィニルは通常ラセミ化合物として製造され、そして便宜的にはそのままで使用できるけれども、個々の鏡像異性体、（Ｒ）−モダフィニルおよび（Ｓ）−モダフィニルが、所望であれば慣用の技術によって単離されてもよい。モダフィニルのラセミ化合物、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、およびそれらの混合物は本発明の一部を形成する。

光学的に活性な鏡像異性体の単離方法は当該技術分野において周知である。モダフィニルの特定の鏡像異性体はラセミ混合物から分割することができ、そして当該技術分野において既知の技術、例えばラセミ型の分割、正常、逆相およびキラルクロマトグラフィーによって分離されてもよい。クロマトグラフィー、特に液体クロマトグラフィーによる鏡像異性体の直接分離が広く使用される。純粋な鏡像異性体生産の工業的方法は、直接優先晶出、ジアステレオマー塩の晶出、動的（ｋｉｎｅｔｉｃ）分割、酵素的分割、および示差吸収（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）のような方法によってラセミ化合物の分割を構成する。例えば、２つの鏡像異性体はジアステレオマー晶出によって分離されてもよく、これは一般に、ラセミ化合物を光学的に純粋な酸もしくは塩基（分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ））と反応させてジアステレオマー塩の混合物を形成させ、続いてこれを結晶化によって分離することを必要とする。ジアステレオマー晶出は、分割薬剤、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、フェノキシプロピオン酸、ｈｙｄｒａｔｏｐｉｃ ａｃｉｄ、ブルシン、キニン、エフェドリン、α−メチルベンジルアミン、アンフェタミン、デオキシエフェドリンおよびＮ−メチルＤ−グルカミンなどを用いて工業的規模において広く使用される。例えば、分別晶出、またはより普通にクロマトグラフィーによって分離されれば、ジアステレオマーは対応する鏡像異性体に再転化して戻され、ここで光学的に純粋になる。特定の立体異性体の有用な分割および回収方法は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４およびＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１に記述されており、各々は引用によって本明細書に完全に組み入れられている。
[実施例]

次の実施例は本発明を具体的に説明することを意味する。これらの実施例は本発明の一例を示すために提示されるものであり、そして本発明の範囲を限定することを意図せず、またそのように考えてはならない。

テトラヒドロフラン／水（３５．５ｍｌ／５２．５ｍｌ）中ベンズヒドロール（３５．００ｇ，０．１８８ｍｏｌ，１当量）およびチオ尿素（１７．４０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．２０当量）の懸濁液に、４８％ＨＢｒ水溶液（２５．３ｍｌ，０．２２６ｍｏｌ，１．２当量）を１０分間かけて添加した。添加中、反応混合液を７０℃に加熱する。７０℃で３時間撹拌後、ウロニウム中間体を５５分間にわたる９．３Ｎ水酸化カリウム水溶液（５８ｍｌ，０．５４２ｍｏｌ，２．８８当量）の添加によって加水分解した。７０℃で１．５時間撹拌後、テトラヒドロフラン／水（８０ｍｌ／７９ｍｌ）溶液中クロロアセトアミド（２６．６ｇ，０．２８２ｍｏｌ，１．５当量）を１５分間かけて添加した。７０℃で１時間撹拌後、反応混合液を５５℃まで冷却し、撹拌を停止した。下部の水相を除去し、そして反応混合液を再び撹拌した。酢酸（３４．７ｍｌ，０．６０１ｍｏｌ，３．２当量）を添加した。過酸化水素３０％（３８．４ｍｌ，０．３７６ｍｏｌ，２当量）を３０分かけて徐々に添加した。１時間撹拌後、反応混合液を２０℃に冷却し、そして水（２６３ｍｌ）を添加した。得られる懸濁液を０℃で一夜撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、そして固形物を水で洗浄し、乾燥してモダフィニル（４７．９ｇ，８０．４％）を得た。粗モダフィニルをメタノール中での再結晶によって精製した。

モノクロロベンゼン／水（４７７ｍｌ／３００．５ｍｌ）中ベンズヒドロール（２００．００ｇ，１．０７５ｍｏｌ，１当量）およびチオ尿素（９９．４ｇ，１．２９３ｍｏｌ，１．２０当量）の懸濁液を７０℃において加熱した。次いで、４８％ＨＢｒ水溶液（１４５ｍｌ，１．２９ｍｏｌ，１．２当量）を５分間かけて添加した。７０℃で３時間撹拌後、ウロニウム中間体を５０分間にわたる９．３Ｎ水酸化カリウム水溶液（３２１．７ｍｌ，２．８２５ｍｏｌ，２．６３当量）の添加によって加水分解した。７０℃で１．５時間撹拌後、粉末形態におけるクロロアセトアミド（１５２．３ｇ，１．６１２ｍｏｌ，１．５当量）を１５分間かけて添加した。７０℃で３０分撹拌後、反応混合液を５５℃まで冷却し、撹拌を停止した。下部の水相を除去し、そして水（６００ｍｌ）を反応容器中に添加した。混合液を再び４５分間撹拌した。次いで、下部の水相を除去した。酢酸（１７３．３ｍｌ，３．０００ｍｏｌ，２．７９当量）を添加した。過酸化水素３０％（１７５．４ｍｌ，１．７１８ｍｏｌ，１．６当量）を８０分間に徐々に添加した。５５℃で５０分の撹拌後、反応混合液を重亜硫酸ナトリウム水溶液（２７５ｇ）で反応停止した。下部の水相を除去し、そして反応混合液を０〜５℃に冷却した。モノクロロベンゼン（３８６ｇ）を添加して反応混合液を希釈した。次いで、得られる懸濁液を濾過し、そして固形物を水およびモノクロロベンゼンで洗浄し、そして乾燥してモダフィニル（２１６．７ｇ，総収率６９．３％、強度９３．９ｗｔ．％）を得た。粗モダフィニルをメタノール中での再結晶によって精製した。

当業者は理解できるように、種々の変更および修飾が本発明の精神から逸脱することなく本発明の実施態様に対してなし得るであろう。すべてそのような改変は本発明の範囲内にはいることが意図される。

Claims (35)

1. モダフィニルの製造方法であって、
   （ａ）クロロアセトアミドをベンズヒドリルチオールと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成する工程と、
   （ｂ）２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酸化する工程と
   を有するものであり、前記（ａ）及び（ｂ）の工程は、いかなる中間体も単離せずに、同一反応容器内において実施されるものである、製造方法。
2. ベンズヒドリルチオールが、ベンズヒドロールをチオ尿素および適当な酸と反応させてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し、続いてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を適当な塩基と反応させることによって生成される、請求項１記載の方法。
3. 適当な塩基が金属水酸化物である、請求項２記載の方法。
4. 金属水酸化物が水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムである、請求項３記載の方法。
5. 適当な酸が臭化水素酸、塩酸もしくは硫酸である、請求項２記載の方法。
6. 反応が水、およびテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼンもしくはメチルシクロヘキサンから選ばれる有機溶媒を含んでなる溶媒系中で実施される、請求項２記載の方法。
7. 温度が約２５℃から溶媒系の還流温度までである、請求項６記載の方法。
8. 温度が約２５〜７５℃である、請求項７記載の方法。
9. 適当な酸が臭化水素酸もしくは塩酸のいずれかから選ばれ；そして適当な塩基が水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムから選ばれ；各段階が水／テトラヒドロフランもしくは水／クロロベンゼン溶媒系のいずれかを用いて実施される、請求項２記載の方法。
10. （１）温度約２５〜７５℃において４８重量％の臭化水素酸水溶液（約１〜１０当量）をベンズヒドロールおよびチオ尿素（約１〜１０当量）に添加してＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し；
    （２）温度約２５〜７５℃において、水酸化カリウム（約１〜１０当量）の水溶液をＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩に添加してベンズヒドリルチオールを生成し；
    （３）粉末としてか、または水かもしくは水／テトラヒドロフラン混合液による溶液のいずれかにおけるクロロアセトアミド（約１〜１０当量）を、温度約２５〜７５℃においてベンズヒドリルチオールと合わせて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成する、請求項２記載の方法。
11. 約５０〜７５℃の温度でベンズヒドロールとチオ尿素および適当な酸との反応段階、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩と適当な塩基との反応段階、およびクロロアセトアミドとベンズヒドリルチオールとの反応段階を実施する、請求項２記載の方法。
12. ２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドが、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、または過酸化水素から選ばれ、かつ、過酸化水素は、場合によっては塩酸もしくは酢酸から選ばれる酸と組み合わされていてもよい、酸化剤により酸化される、請求項２記載の方法。
13. 過酸化水素（約１〜２当量）の３０重量％溶液が温度約２５〜７５℃において２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドおよび酢酸と組み合わされる、請求項１２記載の方法。
14. モダフィニルの製造がいずれの中間体も単離することなく同じ反応容器中で実施される、請求項１３記載の方法。
15. （１）約７０℃において水性テトラヒドロフラン中でベンズヒドロール、チオ尿素（約１〜３当量）および４８重量％ＨＢｒ水溶液（約１〜３当量）を反応させてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し；
    （２）約７０℃において、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を水酸化カリウム水溶液（約２〜５当量）と反応させてベンズヒドリルチオールを生成し；
    （３）水性テトラヒドロフラン溶液中クロロアセトアミド（約１．０５〜２当量）を、約７０℃においてベンズヒドリルチオールと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成し：
    （４）２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酢酸（約２〜５当量）および３０重量％過酸化水素水溶液（約１．２〜２当量）と反応させてモダフィニルを生成すること、
    を含む請求項２記載の方法。
16. （１）約７０℃において水性クロロベンゼン中でベンズヒドロール、チオ尿素（約１〜３当量）および４８重量％ＨＢｒ水溶液（約１〜３当量）を反応させてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し；
    （２）約７０℃において、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を水酸化カリウム水溶液（約２〜５当量）と反応させてベンズヒドリルチオールを生成し；
    （３）粉末形態のクロロアセトアミド（約１．０５〜２当量）を、約７０℃においてベンズヒドリルチオールと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成し：（４）２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酢酸（約２〜５当量）および３０重量％過酸化水素水溶液（約１．２〜２当量）と反応させてモダフィニルを生成すること：
    を含む請求項２記載の方法。
17. （Ｒ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項２記載の方法。
18. （Ｒ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項１５記載の方法。
19. （Ｒ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項１６記載の方法。
20. （Ｓ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項２記載の方法。
21. （Ｓ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項１５記載の方法。
22. （Ｓ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項１６記載の方法。
23. 炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸リチウムおよび重炭酸カリウムからなる群より選ばれる塩基を用いてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を加水分解することによりベンズヒドリルチオールを生成する請求項１記載の方法。
24. 請求項２３に記載の方法であって、各段階が水および有機溶媒を含有する溶媒系でいずれの中間体も単離することなく同じ反応容器中で実施される方法。
25. 請求項２４に記載の方法であって、該有機溶媒が塩素化溶媒、芳香族溶媒、炭化水素溶媒、エーテル溶媒，極性プロティック溶媒および極性非プロティック溶媒からなる群より選ばれる方法。
26. 請求項２３記載の方法であって、該塩基がカリウム塩である方法。
27. 請求項２６記載の方法であって、該カリウム塩が炭酸カリウムである方法。
28. 請求項２５記載の方法であって、該有機溶媒が極性プロティック溶媒および極性非プロティック溶媒からなる群より選ばれる方法。
29. 請求項２８記載の方法であって、該有機溶媒がジメチルホルムアミドである方法。
30. 請求項２３記載の方法であって、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩が適当な酸の存在下でベンズヒドロールとチオ尿素の反応により生成される方法。
31. 請求項３０記載の方法であって、該適当な酸が臭化水素酸および塩酸から選ばれる方法。
32. 請求項２３または２５記載の方法であって、適当な酸化剤で２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酸化してモダフィニルを生成する方法。
33. 請求項３２記載の方法であって、該適当な酸化剤がｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウムおよび過酸化水素から選ばれる方法。
34. 請求項３３記載の方法であって、該過酸化水素が塩酸または酢酸から選ばれる酸と一緒に使用されるものである、方法。
35. 請求項３３記載の方法であって、約２５〜７５℃の温度下で３０重量％の過酸化水素溶液（約１〜２当量）が２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドおよび酢酸と一緒に使用されるものである、方法。