JPS6241514B2

JPS6241514B2 -

Info

Publication number: JPS6241514B2
Application number: JP54147049A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Kikazawa; Mineji Hiiragi; Haruhide Ishimaru; Toshihisa Nakamura; Keiko Shiroyama
Original assignee: Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-11-15
Filing date: 1979-11-15
Publication date: 1987-09-03
Also published as: JPS5671089A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式（）（式中、Tsはパラ−トルエンスルホニル基を表わ
す）で示される１−メチル−１−〔（２−シクロヘ
キシル−ｒ−２−フエニル−１・３−ジオキソラ
ン−ｔ−４−イル）メチル〕ピペリジニウムパ
ラ−トルエンスルホネートおよびその製造法に関
するものである。化合物（）は、優れた自律神経遮断剤である
式（）で示される２−シクロヘキシル−２−フエニル−
４−ピペリジノメチル−１・３−ジオキソラン
メチオダイドのトランス異性体（１・３−ジオキ
ソラン環についてフエニル基とピペリジノメチル
基がトランス配置にある）の合成中間体となるも
のである。従来、化合物（）は下式に示す経路により立
体異性体の混合物として得られ、トリクレン処理
を行なうことによつて一方の立体異性体である高
融点物質を取り出し、これを医薬品として供与し
ている。（特公昭45−16475）この方法では特公昭45−16475に記載されてい
る様に、中間体である化合物（）および化合物
（）は、それらの立体異性体の分離が困難であ
るため純粋に取り出されてはおらず、そのため化
合物（）は立体異性体の比率が１：１の混合物
として得られ、従つて最後の分離の段階で収率が
半減してしまい、この方法は工業的製造法として
は不利である。さらに医薬品である化合物（）
の高融点を持つ異性体の構造についてはなんら検
討されていない。。本発明者らは、このような情況下に種々検討し
た結果、すでに下式に示す経路により化合物
（）および化合物（′）を中間体として化合物
（）のトランス異性体（′）を純粋に合成する
ことに成功し、このようにして得られた化合物
（′）は、従来の方法で得られた化合物（）の
高融点物に、融点および機器分析データが全く一
致したことから、医薬品である化合物（）の異
性体は１・３−ジオキソラン環についてフエニル
基とピペリジノメチル基がトランス配置にあるも
のであることを明らかにした。（特願昭54−
100732）さらに今回新たに下式に示す経路によつて化合
物（′）を純粋に合成することに成功し、工業
的に有利な製造法を確立することができた。（式中、Ｍはアルカリ金属を示す）まず原料となる２−シクロヘキシル−ｒ−２−
フエニル−ｔ−４−パラ−トリルスルホニルオキ
シメチル−１・３−ジオキソラン（）は、それ
ぞれシクロヘキシルフエニルケトンと(i)グリセロ
ール〔文献：J.Chem.Soc.(C)．1970、263〕ある
いはグリシドールを反応させた後トシル化する方
法、(ii)１−０−パラ−トリルスルホニルグリセロ
ールあるいは３−パラ−トリルスルホニルオキシ
プロピレンオキサイドを反応させる方法、(iii)グリ
セロール α−モノハロヒドリンあるいはエピハ
ロヒドリンを反応させて得られる２−シクロヘキ
シル−２−フエニル−４−ハロゲノメチル−１・
３−ジオキソランをパラ−トルエンスルホン酸エ
ステルに変換する方法等により合成することがで
きる。これらの反応条件としては、(i)のグリセロ
ールを用いる場合は、生成する水を溶媒との共沸
混合物として除くか、あるいは触媒の存在下に行
なわれる。触媒としては、塩化水素、パラ−トル
エンスルホン酸、五酸化リン、ヨウ素、カルシウ
ムカーバイトとアルキルスルホン酸ナトリウム塩
の混合物等が用いられる。溶媒は反応を阻害しな
いものならなんでもよいが、石油エーテル、ヘキ
サン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等が用いられ、反応温度は室温〜150℃程度
で、反応時間は１〜48時間程度である。一方(i)の
グリシドールを用いる場合は、通常ルイス酸の存
在下に行なわれ、用いられるルイス酸としては、
三フツ化ホウ素、塩化第二スズ、塩化アルミニウ
ム、、塩化第二鉄、五塩化アンチモン等である。
溶媒としては反応を阻害しないものならなんでも
よいが、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等が用いられ、反応温度は−20
〜150℃程度で、反応時間は30分〜24時間程度で
ある。以上のようにシクロヘキシルフエニルケトンと
グリセロールあるいはグリシドールを反応させて
得られる２−シクロヘキシル−２−フエニル−４
−ヒドロキシメチル−１・３−ジオキソランを立
体異性体のままトシル化することにより、化合物
（）とその異性体が混合物として得られる。ト
シル化は通常の方法で行なわれ、ピリジン中パラ
−トルエンスルホニルクロライドを加えて室温に
放置するか、あるいは100℃程度に加熱すれば高
収率でトシル体が得られる。またシクロヘキシルフエニルケトンとの反応で
(ii)の１−０−パラ−トリルスルホニルグリセロー
ルおよび(iii)のグリセロール α−モノハロヒドリ
ンを用いる場合の反応条件は、(i)のグリセロール
を用いる場合の反応条件と同様であり、さらに(ii)
の３−パラ−トリルスルホニルオキシプロピレン
オキサイドおよび(iii)のエピハロヒドリンを用いる
場合の反応条件は、(i)のグリシドールを用いる場
合の反応条件と同様である。 (iii)の場合は、さらに得られる２−シクロヘキシ
ル−２−フエニル−４−ハロゲノメチル−１・３
−ジオキソランにパラ−トルエンスルホン酸銀塩
を反応させることにより、化合物（）とその異
性体の混合物が得られる。この反応の溶媒として
はアセトニトリルが最適であり、他にジメチルス
ルホキシド、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド等も用いられる。
反応温度は０〜200℃程度で、反応時間は１〜48
時間程度である。次にこのようにして得られる２−シクロヘキシ
ル−２−フエニル−４−パラ−トリルスルホニル
オキシメチル−１・３−ジオキソランの異性体の
混合物を分別再結晶することにより、容易に化合
物（）が得られる。再結晶溶媒としてはアルコ
ール類、特にエタノールが好ましい。続いて化合物（）をＮ−メチルピペリジンと
反応させることにより文献未知の化合物（）を
合成することができる。反応は、無溶媒、あるい
は適当な有機溶媒を用いて行なわれるが、溶媒と
しては反応を阻害しないものならなんでもよく、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル、アセトン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド等が用いられる。反応温度は室温〜
250℃程度で、反応時間は１〜48時間程度であ
る。化合物（）は自体公知の処理手段、例えば
再結晶、カラムクロマトグラフイー等により精製
することができる。このようにして得られる文献未知の化合物
（）は、金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム等によつて容易にヨウ化物で
ある化合物（′）に変換し、ここで得られる化
合物（′）は従来の方法で得られた化合物
（）の高融点を持つ異性体に、融点および機器
分析データが全く一致した。次に、本発明を実施例にて具体的に説明する
が、これに限定されるものではない。実施例１−メチル−１−〔（２−シクロヘキシル−ｒ−
２−フエニル−１・３−ジオキソラン−ｔ−４
−イル）メチル〕ピペリジニウムパラ−トル
エンスルホネートの製造法２−シクロヘキシル−ｒ−２−フエニル−ｔ−
４−トリルスルホニルオキシメチル−１・３−ジ
オキソラン416mgおよびＮ−メチルピペリジン1.2
mlの混合物を窒素気流下120〜125℃で10時間撹拌
する。放冷後エーテル20mlを加えて結晶物を取
し、エーテルで洗浄した後エタノール−酢酸エチ
ルより再結晶することにより、融点233〜235゜の
無色針状晶295mg（57％）が得られる。元素分析値：C₂₉₄₁NO₅S＋1/5H₂O 計算値：Ｃ、67.07；Ｈ、8.04；Ｎ、2.70 実験値：Ｃ、66.95；Ｈ、8.12；Ｎ、2.78 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl₃） 2.33（3H、ｓ、−C₆H₄−ＣＨ _３） 3.34（3H、ｓ、

【式】） 7.14および7.72（2H×２、ｄ×２、Ｊ＝８Hz、
−C₆ Ｈ _４−CH₃） 7.35（5H、ｓ、

【式】）参考例２−シクロヘキシル−ｒ−２−フエニル−ｔ−
４−ピペリジノメチル−１・３−ジオキソラン
メチオダイドの製造法１−メチル−１−〔（２−シクロヘキシル−ｒ−
２−フエニル−１・３−ジオキソラン−ｔ−４−
イル）メチル〕ピペリジニウムパラ−トルエン
スルホネート200mgをアセトン20mlに溶解し、こ
れにヨウ化ナトリウム200mgを加えて10分間撹拌
した後アセトンを留去しクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を水洗、乾燥後減圧下溶媒を
留去して得られる残留物をモノクロルベンゼンよ
り再結晶することにより、融点210〜212゜の無色
結晶159mg（87％）が得られる。このものは従来
の方法で得られる２−シクロヘキシル−２−フエ
ニル−４−ピペリジノメチル−１・３−ジオキソ
ランメチオダイドの高融点物に、融点、赤外線
吸収スペクトル核磁気共鳴スペクトルが完全に一
致した。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）（式中、Tsはパラ−トルエンスルホニル基を表わ
す）で示される１−メチル−１−〔（２−シクロヘ
キシル−ｒ−２−フエニル−１・３−ジオキソラ
ン−ｔ−４−イル）メチル〕ピペリジニウムパ
ラ−トルエンスルホネート。２式（）（式中、Tsはパラ−トルエンスルホニル基を表わ
す）で示される２−シクロヘキシル−ｒ−２−フ
エニル−ｔ−４−パラ−トリルスルホニルオキシ
メチル−１・３−ジオキソランをＮ−メチルペピ
リジンと反応させることを特徴とする式（）（式中、Tsは前記と同じ意味を表わす）で示され
る１−メチル−１−〔（２−シクロヘキシル−ｒ−
２−フエニル−１・３−ジオキソラン−ｔ−４−
イル）メチル〕ピペリジニウムパラ−トルエン
スルホネートの製造法。