JPS638944B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式（） で示される鎖痙剤すなわち２−シクロヘキシル−
γ−２−フエニル−トランス−４−ピペリジノメ
チル−１，３−ジオキソラン メチオダイドの製
造法に関するものである。 化合物（）は、式（′） で示される２−シクロヘキシル−２−フエニル−
４−ピペリジノメチル−１，３−ジオキソラン
メチオダイドの立体異性体であり、１・３−ジオ
キソラン環についてフエニル基とピペリジノメチ
ル基がトランス配位にあるものである。 従来、化合物（′）は下式に示す経路により
立体異性体の混合物として得られ、トリクレン処
理を行なうことによつて一方の異性体である高融
点物質を取り出し、これを医薬品として供与して
いる（特公昭45−16475）。 この方法では、特公昭45−16475に記載されて
いる如く、中間体である２−シクロヘキシル−２
−フエニル−４−ピペリジノメチル−１，３−ジ
オキソラン（′）は、その立体異性体の分離が
困難であるため、それぞれの立体異性体を純粋に
取り出すことはできず、その結果、化合物（′）
は立体異性体の比率が１：１の混合物として得ら
れるために、最後の分離の段階で収率が半減して
しまい、工業的製造法としては不利である。さら
に、医薬品として供与されている化合物（′）
の高融点を有する立体異性体の構造についてはな
んら検討されていない。 本発明者らはこの様な情況下に種々検討した結
果、下式に示す経路により今まで単離できなかつ
た文献未知である化合物（′）のトランス異性
体（）を純粋に合成することに成功し、さらに
化合物（）をヨードメチルで４級化したものが
従来の方法で得られた化合物（′）の高融点物
に、融点および機器分析データが全く一致したこ
とから、医薬品である化合物（′）の異性体は、
フエニル基とピペリジノメチル基が１，３−ジオ
キソラン環に対してトランス配位にあるものであ
ることを明らかにし、同時に工業的に有利な製造
法を確立することができた。 まず原料となる２−シクロヘキシル−γ−２−
フエニル−トランス−４−パラ−トリルスルホニ
ルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（）
は、それぞれシクロヘキシルフエニルケトンと(i)
グリセロール〔文献：J.Chem.Soc.(C)．1970、
263〕あるいはグリシドールを反応させた後トシ
ル化する方法、(ii)ｌ−ｏ−パラ−トリルスルホニ
ルグリセロールあるいは３−パラ−トリルスルホ
ニルオキシプロピレンオキサイドを反応させる方
法、(iii)グリセロール α−モノハロヒドリンある
いはエピハロヒドリンを反応させて得られる２−
シクロヘキシル−２−フエニル−４−ハロゲノメ
チル−１，３−ジオキソランをパラートルエンス
ルホン酸エステルに変換する方法等により合成す
ることができる。これらの反応条件としては、(i)
のグリセロールを用いる場合は、生成する水を溶
媒との共沸混合物として除くか、あるいは触媒の
存在下に行なわれる。触媒としては、塩化水素、
パラ−トルエンスルホン酸、五酸化リン、ヨウ
素、カルシウムカーバイトとアルキルスルホン酸
ナトリウム塩の混合物等が用いられる。溶媒は反
応を阻害しないものならなんでもよいが、石油エ
ーテル、ヘキサン、リグロイン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等が用いられ、反応温度は室温〜
150℃程度で、反応時間は１〜48時間程度である。
一方(i)のグリシドールを用いる場合は、通常ルイ
ス酸の存在下に行なわれ、用いられるルイス酸と
しては、三フツ化ホウ素、塩化第二スズ、塩化ア
ルミニウム、塩化第二鉄、五塩化アンチモン等で
ある。溶媒としては反応を阻害しないものならな
んでもよいが、四塩化炭素、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等が用いられ、反応温度
は−20〜150℃程度で、反応時間は30分〜24時間
程度である。 以上のようにシクロヘキシルフエニルケトンと
グリセロールあるいはグリシドールを反応させて
得られる２−シクロヘキシル−２−フエニル−４
−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを立
体異性体の混合物のままトシル化することによ
り、化合物（）とその異性体が混合物として得
られる。トシル化は通常の方法で行なわれ、ピリ
ジン中パラ−トルエンスルホニルクロライドを加
えて室温に放置するか、あるいは100℃程度に加
熱すれば高収率でトシル体が得られる。 またシクロヘキシルフエニルケトンとの反応で
(ii)の１−０−パラ−トリルスルホニルグリセロー
ルおよび(iii)のグリセロール α−モノハロヒドリ
ンを用いる場合の反応条件は、(i)のグリセロール
を用いる場合の反応条件と同様であり、さらに(ii)
の３−パラ−トリルスルホニルオキシプロピレン
オキサイドおよび(iii)のエピハロヒドリンを用いる
場合の反応条件は、(i)のグリシドールを用いる場
合の反応条件と同様である。 (iii)の場合は、さらに得られる２−シクロヘキシ
ル−２−フエニル−４−ハロゲノメチル−１，３
−ジオキソランにパラ−トルエンスルホン酸銀塩
を反応させることにより、化合物（）とその異
性体の混合物が得られる。この反応の溶媒として
はアセトニトリルが最適であり、他にジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等も
用いられる。反応温度は０〜200℃程度で、反応
時間は１〜48時間程度である。次に、このように
して得られる２−シクロヘキシル−２−フエニル
−４−パラ−トリルスルホニルオキシメチル−
１，３−ジオキソランの異性体の混合物を分別再
結晶することにより容易に化合物（）が得られ
る。再結晶溶媒としてはアルコール類、特にエタ
ノールが好ましい。 続いて化合物（）をピペリジンと反応させる
ことにより高収率で文献未知の化合物（）を合
成することができる。反応は無溶媒、あるいは適
当な有機溶媒を用いて行なわれるが、溶媒として
は反応を阻害しないものならなんでもよく、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エー
テル、ヘキサン、リグロイン、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エ
チル等が用いられる。反応温度は室温〜150℃程
度で、反応時間は１〜48時間程度である。反応中
生成するパラ−トルエンスルホン酸を中和するた
めに過剰のピペリジンを用いるが、当量のピペリ
ジンを用いて、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、リン酸
−ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナ
トリウム等の塩基を存在させて反応を行なつても
よい。化合物（）は自体公知の処理手段、例え
ば蒸留、カラムクロマトグラフイー等により精製
することができる。 最後に文献未知の化合物（）をヨードメチル
と反応させることにより化合物（）が得られ
る。溶媒としては、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、石油エーテル、ヘキサン、リグロイン、
酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチ
ルケトン、アセトニトリル等が用いられ、反応温
度は０〜100℃程度で、反応時間は30分〜48時間
程度である。ここで得られた化合物（）は、従
来の方法で得られた２−シクロヘキシル−２−フ
エニル−４−ピペリジノメチル−１，３−ジオキ
ソラン メチオダイド（′）の高融点を有する
異性体に、融点、赤外線吸収スペクトル、核磁気
共鳴スペクトルが全く一致したことから、現在医
薬品として供与されている化合物（′）の高融
点物は、１，３−ジオキソラン環に対してフエニ
ル基とピペリジノメチル基がトランス配位にある
ものであることが今回初めて明らかになつた。 本発明において、化合物（）から化合物
（）を得る反応は90％以上の収率で進行し、さ
らに化合物（）より化合物（）の４級化も80
％以上の収率で反応が行くので、本法は従来の製
法の欠点を解決した工業的に大変有利な製造法と
いえる。 次に、本発明を実施例にて具体的に説明する
が、これに限定されるものではない。 実施例 １ ２−シクロヘキシル−γ−２−フエニル−トラ
ンス−４−ピペリジノメチル−１，３−ジオキ
ソランの製造法 ２−シクロヘキシル−γ−２−フエニル−トラ
ンス−４−ｐ−トリルスルホニルオキシメチル−
１，３−ジオキソラン1.00ｇ、ピペリジン0.61ｇ
およびトルエン20mlの混合物を24時間還流し、放
冷後トルエン溶液を水洗、乾燥した後、減圧下溶
媒を留去する。得られる褐色油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付すことにより、ベ
ンゼン：エタノール＝100：２により無色油状物
721mg（91.2％）が流出する。 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃） 2.23〜2.73（6H、多重線、

【式】） 3.43〜4.30（3H、多重線、

【式】） 質量分析スペクトル ｍ／ｅ 327（M⁺） 実施例 ２ ２−シクロヘキシル−γ−２−フエニル−トラ
ンス−４−ピペリジノメチル−１，３−ジオキ
ソラン メチオダイドの製造法 実施例１で得られた２−シクロヘキシル−γ−
２−フエニル−トランス−４−ピペリジノメチル
−１，３−ジオキソラン296mgをメタノール２ml
に溶解し、これにヨードメチル0.12mlを加えて密
栓し、室温に一晩放置する。減圧下メタノールお
よび過剰のヨードメチルを留去した後、残留物を
モノクロルベンゼンより再結晶し、融点210〜２
℃の無色結晶358mg（84.5％）を得た。 このものは従来の方法で得られる２−シクロヘ
キシル−２−フエニル−４−ピペリジノメチル−
１，３−ジオキソラン メチオダイドの高融点物
に、融点、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴ス
ペクトルが完全に一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で示される２−シクロヘキシル−γ−２−フエニ
   ル−トランス−４−パラ−トリルスルホニルオキ
   シメチル−１，３−ジオキソランとピペリジンを
   反応させて、式（） で示される２−シクロヘキシル−γ−２−フエニ
   ル−トランス−４−ピペリジノメチル−１，３−
   ジオキソランを合成し、さらに式（）をヨード
   メチルと反応させることを特徴とする式（） で示される２−シクロヘキシル−γ−２−フエニ
   ル−トランス−４−ピペリジノメチル−１，３−
   ジオキソラン メチオダイドの製造法。