JP4098718B2 - 関節リウマチに罹患している患者から自己抗体を検出する方法、ペプチドおよびアッセイキット - Google Patents
関節リウマチに罹患している患者から自己抗体を検出する方法、ペプチドおよびアッセイキット Download PDFInfo
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Description
本出願においては、非天然のアミノ酸は、レトロインバーソ(retto−inverso)ペプチド、レトロペプチド、側鎖がペプチド骨格のアミド窒素原子上に位置するペプチド、およびペプチド骨格のCOが2、3または好ましくは単一の−CH2−基(シュードペプチド)(pseudo−peptide)で置換されているペプチドとして存在する種類のアミノ酸であると理解される。
ここでQ=NH2、CH3、NHCH3、またはN(CH3)2;
Y=O、NH、またはNCH3;
Z=O、NH、またはCH2;そして
n=2、3、または4、であり;
ただし、Q=NH2、かつZ=NHであり、YはNHでない条件である。
XGモチーフを有するペプチド単位およびX非Gモチーフを有するペプチド単位は好ましくは、マルチペプチドの一部である。本発明の状況において、マルチペプチドは、少なくとも2つの抗原性ペプチド単位からなる分子であり、すなわちペプチド単位の組み合わせであって、これは共有結合によって結合されている場合もあり、そうでない場合もある。このようなマルチペプチドは、直線のペプチド単位、分枝したペプチド単位、環状のペプチド単位、またはそれらの組み合わせから構成されてもよい。マルチペプチドは、同じアミノ酸配列を有するペプチド単位と異なるアミノ酸配列を有するペプチド単位の両方から構成され得る。本発明によるマルチペプチドは、少なくとも7個、好ましくは少なくとも10個のアミノ酸を含み、すなわちこのペプチド単位は重複している場合がある。XGおよびX非Gモチーフが決して重複しないことは言うまでもない。
式(II):
(A1−A2−A3−A4−A5)−Cit−(A6)−(A7−A8−A9−A10−A11)
を有する配列であって、
ここで、
A1−A2−A3−A4−A5は、以下:
- RHGRQ
- IRCitYK
- HGRQCit
- GRQCitCit
- FQMCitH
- CitWRGM
- ARFQM
- QCitYKW
- KPYTV
- RNLRL
- RRRCitY
- RFKSN
- RGKSN
- RWVSQ
- MKPRY
- KSFVW
- YSFVW
- FQMRH
- RNMNR
- RMGRP
およびそれらの相同配列である、
から選択されるアミノ酸配列であり;
A7は、グリシン以外のアミノ酸を示し;
A7−A8−A9−A10−A11は、以下:
- KYIIY
- TNRKF
- KWCitKI
- CitRAVI
- RCitGHS
- CitGRSR
- CitYIIY
- CitRLIR
- IERKR
- FMRKP
- FMRRP
- ERNHA
- AVITA
- TPNRW
- TYNRW
- RTPTR
- RIVVV
- HARPR
- RGMCitR
- IRFPV
およびそれらの相同配列である、
から選択されるアミノ酸配列である、
配列;
ならびに、式(II)を有するペプチドの機能的なアナログ。
式(III):(B1−B2−B3−B4−B5−B6)−Cit−(B7)−(B8−B9−B10−B11)
を有する配列であって、
ここで
B1−B2−B3−B4−B5−B6は、以下:
- INCitRAS
- ICitKRLY
- KCitCitYNI
- RLYFICit
- IRQGAR
- CitERCitVQ
- CitHQRIT
- RICitRVCit
- GRNQRY
- RCitRQHP
- CitCitRCitVA
- RPKQHV
- RKCitGCitR
- RCitCitRNT
- RCitQCitFT
- QLVYLQ
- QYNRFK
- CitLRHIR
- PRCitCitCitK
- RCitQVRY
- GRCitHAH
- ARHVIR
- RCitGHMF
- GRNIRV
- QIFYLCit
- RQGPIA
- GVYLVR
- NCitCitRRV
- KCitRLCitY
- GRRCitCitL
- RMPHCitH
およびそれらの相同配列である、
から選択されるアミノ酸配列であり;
B7は、グリシン以外のアミノ酸を示し;
B8−B9−B10−B11は、以下:
- CitHRR
- CitIRR
- FRRN
- AQTT
- GYPK
- RPPQ
- GCitRK
- PIPR
- YTIH
- RIKA
- CitRVR
- TRRP
- TIRP
- IKCitR
- RNVV
- CitRRY
- CitRPR
- TRCitCit
- CitCitGR
- LCitRCit
- RVRCit
- VPRT
- YCitFR
- ARCitCit
- RQCitR
- HIRR
- CitMMR
- CitRICit
- VRKS
- PCitCitR
- CitRRK
およびそれらの相同配列である、
から選択されるアミノ酸配列である、
配列;
ならびに、式(III)を有するペプチドの機能的なアナログ。
−1つ以上のアミノ酸がD型立体配置を有してもよいこと、
−1つ以上の側鎖(シトルリンまたはそのアナログの側鎖以外)またはこのペプチドの末端が互いに独立して、アセチル化、グリコシル化、アルキル化、またはリン酸化されてもよいこと、そして
−1つ以上のアミノ酸が、天然でないアミノ酸によって置換されてもよいこと。
本発明の方法に用いられる特定の好ましいペプチドは、それらが以下:
R H G R Q Cit Cit K Y I I Y
I R Cit Y K Cit I T N R K F
R H G R Q Cit Cit Cit Y I I Y
A R F Q M Cit H Cit R L I R
Q Cit Y K W Cit K I E R K R
K P Y T V Cit K F M R K P
K P Y T V Cit K F M R R P
R N L R L Cit R E R N H A
R R R Cit Y Cit R A V I T A
R F K S N Cit R T P N R W
R G K S N Cit R T Y N R W
R F K S N Cit R T Y N R W
R G K S N Cit R T P N R W
R W V S Q Cit R R T P T R
M K P R Y Cit R R I V V V
K S F V W Cit S H A R P R
Y S F V W Cit S H A R P R
R N M N R Cit W R G M Cit Rおよび
R M G R P Cit W I R F P V
、ならびに
I N Cit R A S Cit K Cit H R R
I Cit K R L Y Cit M Cit I R R
K Cit Cit Y N I Cit Cit F R R N
R L Y F I Cit Cit R A Q T T
I R Q G A R Cit R G Y P K
Cit E R Cit V Q Cit R R P P Q
Cit H Q R I T Cit V G Cit R K
R I Cit R V Cit Cit T P I P R
G R N Q R Y Cit L Y T I H
R Cit R Q H P Cit H R I K A
Cit Cit R Cit V A Cit F Cit R V R
R P K Q H V Cit H T R R P
R K Cit G Cit R Cit Cit T I R P
R Cit Cit R N T Cit H I K Cit R
R Cit Q Cit F T Cit Cit R N V V
Q L V Y L Q Cit Cit Cit R R Y
Q Y N R F K Cit Cit Cit R P R
Cit L R H I R Cit Q T R Cit Cit
P R Cit Cit Cit K Cit R Cit Cit G R
R Cit Q V R Y Cit Cit L Cit R Cit
G R Cit H A H Cit P R V R Cit
A R H V I R Cit Cit V P R T
R Cit G H M F Cit V Y Cit F R
G R N I R V Cit Cit A R Cit Cit
Q I F Y L Cit Cit H R Q Cit R
R Q G P I A Cit L H I R R
G V Y L V R Cit L Cit M M R
N Cit Cit R R V Cit M Cit R I Cit
K Cit R L Cit Y Cit P V R K S
G R R Cit Cit L Cit R P Cit Cit R
R M P H Cit H Cit S Cit R R K
またはそれらのアナログ、
から選択される少なくとも1つのペプチド配列を含むという点で特徴付けられる。
を有する配列であって、
ここでC1−C2は、HQ、GF、EGまたはGVであり;
C3−C4−C5は、3つのアミノ酸を示し、その少なくとも1つ、および好ましくは2つは、各々独立して、塩基性アミノ酸、芳香族アミノ酸またはVであり;
C6は、塩基性アミノ酸もしくは芳香族アミノ酸に等しいか、またはA、G、E、P、V、SもしくはCitまたはそれらのアナログに等しく;そして
C7−C8−C9−C10は、SRAA、SCitAA、RPLD、RVVEまたはPGLDである、配列;
ならびに式(IV)を有するこのペプチドのアナログ、
を含む。
「アナログ」という用語は、式(IV)のペプチドと組み合わせて用いられる場合、場合に応じて以下を意味する:
−1つ以上のアミノ酸がD型立体配置を有してもよいこと、
−1つ以上の側鎖(シトルリンまたはそのアナログの側鎖以外)またはこのペプチドの末端が互いに独立して、アセチル化、グリコシル化、アルキル化、またはリン酸化されてもよいこと、そして
−1つ以上のアミノ酸が、天然でないアミノ酸によって置換されてもよいこと。
H Q R K W Cit G A S R A A
H Q H W R Cit G A S R A A
H Q F R F Cit G Cit S R A A
H Q E R R Cit G E S R A A
H Q K W R Cit G F S R A A
H Q R W K Cit G G S R A A
H Q R R T Cit G G S R A A
H Q R R G Cit G G S R A A
H Q Cit F R Cit G H S R A A
G F F S A Cit G H R P L D
H Q E R G Cit G K S R A A
H Q E K R Cit G K S R A A
H Q R W L Cit G K S R A A
H Q K R N Cit G K S R A A
E G G G V Cit G P R V V E
H Q W R H Cit G R S Cit A A
H Q K W N Cit G R S R A A
H Q K F W Cit G R S R A A
H Q K Cit K Cit G R S R A A
H Q K W R Cit G R S Cit A A
H Q A W R Cit G R S Cit A A
H Q N Q W Cit G R S R A A
H Q N S K Cit G R S R A A
H Q K R R Cit G R S R A A
H Q K R F Cit G R S R A A
H Q K R Y Cit G R S R A A
H Q K R H Cit G R S R A A
H Q E R A Cit G S S R A A
H Q E K M Cit G V S R A A
H Q K R G Cit G W S R A A
H Q R R V Cit G W S R A A
H Q W N R Cit G W S R A A
H Q Q R M Cit G W S R A A
H Q S H R Cit G W S R A A
H Q F R F Cit G W S R A A
H Q K R R Cit G W S R A A
G V K G H Cit G Y P G L D
または、それらのアナログ。
0002-27 H Q K R G Cit G W S R A A
0002-29 H Q R R V Cit G W S R A A
0002-31 H Q R R T Cit G G S R A A
0002-32 H Q R K W Cit G A S R A A
0002-36 H Q F R F Cit G Cit S R A A
0002-37 H Q K W R Cit G R S Cit A A
0002-63 H Q F R F Cit G W S R A A
からなる群より選択され、
そして該X非Gペプチド単位は、以下:
0107-32 K P Y T V Cit K F M R R P
0107-35 A R F Q M Cit H Cit R L I R
0107-45 Y S F V W Cit S H A R P R
0113-30 A R F Q M R H Cit R L I R
0218-36 R N L R L Cit R E R N H A
からなる群より選択される。
0002−27および0107−32;0002−27および0107−35;0002−27および0107−45;0002−27および0113−30;0002−27および0218−36;0002−29および0107−32;0002−29および0107−35;0002−29および0107−45;0002−29および0113−30;0002−29および0218−36;0002−31および0107−32;0002−31および0107−35;0002−31および0107−45;0002−31および0113−30;0002−31および0218−36;0002−32および0107−32;0002−32および0107−35;0002−32および0107−45;0002−32および0113−30;0002−32および0218−36;0002−36および0107−32;0002−36および0107−35;0002−36および0107−45;0002−36および0113−30;0002−36および0218−36;0002−37および0107−32;0002−37および0107−35;0002−37および0107−45;0002−37および0113−30;0002−37および0218−36;0002−63および0107−32;0002−63および0107−35;0002−63および0107−45;0002−63および0113−30;0002−63および0218−36、
からなる群より選択される。
−式(II)および(III)を有するペプチド単位ならびにそれらのアナログから選択されるペプチド単位;
−式(IV)を有するペプチド単位およびそれらのアナログ、
から互いに独立して選択される少なくとも2つの直鎖状または環状のペプチド配列を含むという点で特徴付けられるマルチペプチドに関する。
本発明はさらに、関節リウマチのための薬学的組成物または診断薬を調製するための、上記のような免疫毒度分子のペプチドもしくは抗体、またはその組成物に関する。
本発明はさらに、RAの診断に適切なペプチドの選択の方法に関する。ここでは、RA患者から得られた抗体でペプチドライブラリーがスクリーニングされ、そしてこのペプチドライブラリーは、以下:
Lib(1):H Q E X X Cit X X S R A A
ここで、Xは、システインおよびトリプトファン以外の任意のアミノ酸である
Lib(2):H Q X X X Cit G X S R/Cit A A
ここで、Xは、システイン以外であるがシトルリンを含む、任意のアミノ酸である
Lib(3):H Q E X X Cit X X S R/Cit A A
ここで、Xは、システイン以外であるがシトルリンを含む、任意のアミノ酸である
Lib(4):X X X X X X Cit X X X X X
ここで、Xは、システイン以外であるがシトルリンを含む、任意のアミノ酸である、
あるいは、その等価物
からなる群より選択される。
「処置のための薬学的組成物」または「処置薬」または「処置薬の調製のためのタンパク質の使用」という用語は、上記の疾患の処置のための、上記のペプチド、またはこのペプチドに特異的に結合する抗体、および薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤(この2つの用語は交換可能である)を含む組成物に関連する。適切なキャリアまたは賦形剤であって、当業者が精通しているものは、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース液、ハンクス液、オイル、オレイン酸エチル、5%デキストロース含有生理食塩水、等張性および化学的安定性を改善する物質、緩衝液および防腐剤である。他の適切なキャリアとしては、組成物を受容する個体に対して有害な抗体の産生をそれ自体が誘導しない任意のキャリア、例えば、タンパク質、ポリサッカライド、ポリ乳酸、ポリグルコール酸、ポリマー性アミノ酸、およびアミノ酸ポリマーが挙げられる。「薬剤」は、当業者に公知の任意の方式で投与され得る。
De Koster H.S.ら(J.Immunol.Methods、187、pp.177〜188、(1995))によって記載されたようにシトルリン化された(citrullinated)ペプチドを合成した。ビーズを用いて、このビーズにアミド結合によってペプチド分子を結合させ、これによって保護基の除去後も、ペプチド分子が依然としてこのビーズに結合しているようにさせた。ペプチドの合成のために、自動化マルチプルペプチドシンセサイザー(Abimed AMS422、Abimed、Langen−feld、 Germany)を用いた。組み込まれたアミノ酸およびペプチドリンカー6−アミノヘキサン酸をFmoc基によって保護し、そしてカップリングを促進し、保護されたアミノ酸をPyBOPおよびN−メチルモルホリンで活性化した。必要に応じて、その側鎖を、酸感受性側鎖を保護する基で保護した。用いたビーズは、およそ100μmの直径を有し、各々がおよそ100pmolのペプチドを含んだ。この量のおよそ0.5%が外側に結合し、そして原則的に抗体に接近可能であると予想した。
Lib(1):H Q E X X Cit X X S R A A
ここで、Xは、システインおよびトリプトファン以外の任意のアミノ酸である
Lib(2):H Q X X X Cit G X S R/Cit A A
ここで、Xは、システイン以外であるがシトルリンを含む、任意のアミノ酸である
Lib(3):H Q E X X Cit X X S R/Cit A A
ここで、Xは、システイン以外であるがシトルリンを含む、任意のアミノ酸である
Lib(4):X X X X X X Cit X X X X X
ここで、Xは、システイン以外であるがシトルリンを含む任意のアミノ酸である。
プロテインAセファロースの補助によって、RAに罹患していると臨床上診断された患者由来の血清からIgGを単離した。このビーズを以下を含む溶液とともにインキュベートした:i)患者由来の総血清、またはii)レポーター酵素に結合させた患者由来のIgG(アルカリホスファターゼ標識キット;Roche/Boehringer,Mannheim、Germany)。血清(i)については、アルカリホスファターゼに結合させた抗ヒトIgG抗体(Dako D0336;Dako Immunoglobulins、 Glostrup、 Denmark)とともに第二のインキュベーションを実行した、各々のインキュベーション後、Tris−HCl緩衝液pH 8.9(50 mM Tris pH 8.9、150mM NaCl、0.5% Tween(登録商標)20)でビーズを徹底的に洗浄した。
ほとんどの目的のペプチドは、わずかに多い量で合成されて、直鎖状および環状の改変体、そしてほとんどの場合、シトルリンおよびアルギニン(=コントロール)改変体を形成した。これらのペプチドをRA患者由来の一連の血清との反応性について試験した。このペプチドをELISAプレートにコーティングして、RA患者由来の血清とともにインキュベートした。各々の血清を二連で試験した。健常な人由来の血清を陰性コントロールとして用いた。
cfc1と陽性の反応を示す血清を用いることによって(参考として本明細書に含まれる、PCT/NL97/00624を参照のこと)、グリシンを有するペプチドを、シトルリン残基に対して位置+1(すなわち、C末端)に見出した。例えばA(アラニン)で+1のGを置き換えることによって、反応性は65%低下する。特定のペプチドでは、位置−3上のE(グルタミン酸)は、Aで置換されていないことが好ましい(活性の47%の損失)。同様に、−4のQ(グルタミン)、−5のH(ヒスチジン)および+3のS(セリン)が、多くの場合に有利であることが明らかである。
表1:XGペプチドのファミリー:
H Q R K W Cit G A S R A A (0002-32)
H Q H W R Cit G A S R A A (0002-42)
H Q F R F Cit G Cit S R A A (0002-36)
H Q E R R Cit G E S R A A (020699-2)
H Q K W R Cit G F S R A A (0102-74)
H Q R W K Cit G G S R A A (0002-28)
H Q R R T Cit G G S R A A (0002-31)
H Q R R G Cit G G S R A A (0002-33)
H Q Cit F R Cit G H S R A A (0002-43)
G F F S A Cit G H R P L D (0101-7)
H Q E R G Cit G K S R A A (020699-1)
H Q E K R Cit G K S R A A (020699-4)
H Q R W L Cit G K S R A A (0002-30)
H Q K R N Cit G K S R A A (0002-38)
E G G G V Cit G P R V V E (0101-5)
H Q W R H Cit G R S Cit A A (0002-34)
H Q K W N Cit G R S R A A (0002-24)
H Q K F W Cit G R S R A A (0002-25)
H Q K Cit K Cit G R S R A A (0002-26)
H Q K W R Cit G R S Cit A A (0002-37)
H Q A W R Cit G R S Cit A A (0002-40)
H Q N Q W Cit G R S R A A (0002-44)
H Q N S K Cit G R S R A A (0002-45)
H Q K R R Cit G R S R A A (0102-76)
H Q K R F Cit G R S R A A (0102-77)
H Q K R Y Cit G R S R A A (0102-78)
H Q K R H Cit G R S R A A (0102-79)
H Q E R A Cit G S S R A A (020699-3)
H Q E K M Cit G V S R A A (020699-5)
H Q K R G Cit G W S R A A (0002-27)
H Q R R V Cit G W S R A A (002-29)
H Q W N R Cit G W S R A A (0002-35)
H Q Q R M Cit G W S R A A (0002-41)
H Q S H R Cit G W S R A A (0002-39)
H Q F R F Cit G W S R A A (0002-63)
H Q K R R Cit G W S R A A (0102-75)
G V K G H Cit G Y P G L D (0101-3)
上記のデータから、コンセンサス配列は、特別の位置を優先するように思われるアミノ酸に由来する。従って、好ましくはRA血清によって認識されるXGペプチド単位は以下で表すことができる:
−3 −2 −1 0 +1 +2
K R R X G R
R W W
E K
これらのペプチドの全てによって、良好〜優れた結果が示された。特にペプチド0002−35、0002−36および0002−63については、極めて満足であった。ほとんどの場合において、このようなペプチドの環状改変体は、さらに良好に反応した(後を参照のこと)。ちなみに、これは必ずしもそうであるとは限らない。例えば、直鎖状ペプチド0101−7は、血清の55%と反応した。このペプチドの環状改変体は、186RA−血清の「わずか」45%しか反応しなかった。予想通り、これらのペプチドのアルギニン改変体(ここでシトルリン(単数または複数)が、アルギニン(単数または複数)で置換されている)は、RA血清と反応しなかった。
以下に記載するペプチドを、システインブロモ酢酸法によって環状化させた。いくつかの環状改変体を試験し、詳細には、ペプチド0002−27、0002−29、0002−31、0002−36、および0002−63の環状改変体が目的のものであることが判明した。
驚くべきことに、(プロ)フィラグリン、フィブリン、フィブリノーゲン、ビメンチン、サイトケラチン1およびサイトケラチン9に由来しないペプチドもまた存在すること、そして上記のXGファミリーのペプチドと反応しないかまたはわずかに反応するRA血清によって認識されたことを見出した。これらのペプチドの特徴は、Citのアミノ酸およびC末端側が塩基性(R、K、H)、芳香族(W、Y、F)脂肪族(M、I、V)またはCit、SもしくはP(表5を参照)であるがGではないことである。このため、X非Gファミリーという名前である。顕著なことに、X非Gペプチドは、−2、−1、+1および+2位置に、比較的多くの正に荷電したアミノ酸を含む。従って、これらのRA血清中の抗体は、異なるペプチドの状況ではシトルリンと反応する。
表5:X非Gファミリーのペプチド
R H G R Q Cit Cit K Y I I Y (0107-33)
R H G R Q Cit Cit Cit Y I I Y (0107-34)
I R Cit Y K Cit I T N R K F (0107-37)
A R F Q M Cit H Cit R L I R (0107-35)
Q Cit Y K W Cit K I E R K R (0107-43)
K P Y T V Cit K F M R K P (0107-31)
K P Y T V Cit K F M R R P (0107-32)
R N L R L Cit R E R N H A (0107-36)
R R R Cit Y Cit R A V I T A (0107-38)
R F K S N Cit R T P N R W (0107-42)
R G K S N Cit R T Y N R W (0107-39)
R F K S N Cit R T Y N R W (0107-40)
R G K S N Cit R T P N R W (0107-41)
R W V S Q Cit R R T P T R (0102-71)
M K P R Y Cit R R I V V V (0102-73)
K S F V W Cit S H A R P R (0107-44)
Y S F V W Cit S H A R P R (0107-45)
R N M N R Cit W R G M Cit R (0107-30)
R M G R P Cit W I R F P V (0102-72)
および
I N Cit R A S Cit K Cit H R R 0215-46
I Cit K R L Y Cit M Cit I R R 0219-44
K Cit Cit Y N I Cit Cit F R R N 0222-56
R L Y F I Cit Cit R A Q T T 0222-57
I R Q G A R Cit R G Y P K 0223-12
Cit E R Cit V Q Cit R R P P Q 150202RA02
Cit H Q R I T Cit V G Cit R K 150202RA03
R I Cit R V Cit Cit T P I P R 061102RA01
G R N Q R Y Cit L Y T I H 061102RA02
R Cit R Q H P Cit H R I K A 061102RA03
Cit Cit R Cit V A Cit F Cit R V R 061102RA05
R P K Q H V Cit H T R R P 061102RA06
R K Cit G Cit R Cit Cit T I R P 061102RA07
R Cit Cit R N T Cit H I K Cit R 061102RA08
R Cit Q Cit F T Cit Cit R N V V 061102RA09
Q L V Y L Q Cit Cit Cit R R Y 061102RA11
Q Y N R F K Cit Cit Cit R P R 061102RA12
Cit L R H I R Cit Q T R Cit Cit 061102RA14
P R Cit Cit Cit K Cit R Cit Cit G R 061102RA15
R Cit Q V R Y Cit Cit L Cit R Cit 061102RA16
G R Cit H A H Cit P R V R Cit 061102RA17
A R H V I R Cit Cit V P R T 181102RA01
R Cit G H M F Cit V Y Cit F R 181102RA02
G R N I R V Cit Cit A R Cit Cit 181102RA04
Q I F Y L Cit Cit H R Q Cit R 221102RA01
R Q G P I A Cit L H I R R 221102RA02
G V Y L V R Cit L Cit M M R 0218-36
N Cit Cit R R V Cit M Cit R I Cit 271102RA01
K Cit R L Cit Y Cit P V R K S 271102RA02
G R R Cit Cit L Cit R P Cit Cit R 271102RA03
R M P H Cit H Cit S Cit R R K 271102RA04
上記のデータから、特定の位置が優先されると思われるアミノ酸のコンセンサス配列を導くことが可能である。従って、RA血清によって好ましく認識されるX非Gペプチド単位は、以下によって表すことができる:
-5 -4 3 -2 -1 0 +1 +2 +3 +4 +5
R R R R R X R R R R R
N Y V Q H T I I K
F I Y Y P P
H S V H
G
実験によって、例えば、環形のペプチド0107−35は、環状の0002−36とは反応しない血清のうちの18%と反応することが示された。この検出感度は、他のペプチドによってさらに増大され得る。例えば、環状ペプチド0107−32によってさらに8%増大させることができる。これによって検出感度は80%まで増大させられる。同様の値をペプチド0107−45について見出した。52のうち全部で17(32%)において、XG陰性血清は、1つ以上のX非Gペプチドと反応することが示された。このことは、2つ以上のXGおよびX非Gペプチドの組み合わせを用いれば、本発明の好ましい実施形態は、80%を上回る検出感度を達成することができることを意味する。従って、これは、式IVを有するペプチドの組み合わせによって達成できる検出感度、およびPCT/NL97/00624から公知である検出感度よりも優れている。
上記の方法を用いて、7個のXGペプチド単位を、関節リウマチに罹患している患者由来の表2に示した318個の血清との反応性について試験した。コントロール患者および正常ドナー由来の表2に示した血清の補助によって、特異性を決定した。表6は個々のペプチド単位の特異性および検出感度を示す。
0002−27と0107−32;0002−27と0107−35;0002−27と0107−45;0002−27と0113−30;0002−27と0218−36;0002−29と0107−32;0002−29と0107−35;0002−29と0107−45;0002−29と0113−30;0002−29と0218−36;0002−31と0107−32;0002−31と0107−35;0002−31と0107−45;0002−31と0113−30;0002−31と0218−36;0002−32と0107−32;0002−32と0107−35;0002−32と0107−45;0002−32と0113−30;0002−32と0218−36;0002−36と0107−32;0002−36と0107−35;0002−36と0107−45;0002−36と0113−30;0002−36と0218−36;0002−37と0107−32;0002−37と0107−35;0002−37と0107−45;0002−37と0113−30;0002−37と0218−36;0002−63と0107−32;0002−63と0107−35;0002−63と0107−45;0002−63と0113−30;そして最後に0002−63と0218−36。
Claims (10)
- 以下の配列からなる群より選ばれる配列からなる、ペプチド単位:
HQKRGCitGWSRAA ;
HQRRVCitGWSRAA ;
HQRRTCitGGSRAA ;
HQRKWCitGASRAA ;
HQFRFCitGCitSRAA ;
HQKWRCitGRSCitAA ;および、
HQFRFCitGWSRAA。 - 以下の群 I より選ばれる配列からなるペプチド単位と群 II より選ばれる配列からなるペプチド単位との組み合わせからなるペプチド単位:
群 I
HQKRGCitGWSRAA ;
HQRRVCitGWSRAA ;
HQRRTCitGGSRAA ;
HQRKWCitGASRAA ;
HQFRFCitGCitSRAA ;
HQKWRCitGRSCitAA ;および
HQFRFCitGWSRAA;
群 II
KPYTVCitKFMRRP;
ARFQMCitHCitRLIR;
YSFVWCitSHARPR;
ARFQMRHCitRLIR; および
RNLRLCitRERNHA。 - 環状である、請求項1または2記載のペプチド単位。
- 環構造を形成しており、前記環が少なくとも8個のアミノ酸を含む、請求項3記載のペプチド単位。
- 請求項1〜4記載のペプチド単位の組み合わせからなるマルチペプチド単位。
- 関節リウマチに罹患している患者から自己抗体をin vitroで検出する方法であって、シトルリン残基を含む少なくとも1つの反応ペプチドと前記自己抗体とを接触させて前記反応性ペプチドと前記自己抗体と間で複合体を形成させ、その後前記複合体を検出することを含み、前記反応性ペプチドが請求項1〜5のいずれか1項記載のペプチド単位である、前記方法。
- 関節リウマチに対する自己抗体の存在を決定するためのin vitro診断用試験キットであって、請求項1〜5のいずれか 1 項記載のペプチド単位および少なくとも1つのさらなる試薬を含む、前記診断用試験キット。
- 関節リウマチのin vitro診断に適切なペプチドの選択のための方法であって、ペプチドライブラリーが関節リウマチ患者から得られた抗体でスクリーニングされることを含み、前記ペプチドライブラリーが以下からなる群より選択される、前記方法:
Lib(1):H Q E X1 X1 Cit X1 X1 S R A A (式中、X1はシステインおよびトリプトファン以外の任意のアミノ酸である);
Lib(2):H Q X2 X2 X2 Cit G X2 S R/Cit A A (式中、X2はシステイン以外であるが、シトルリンを含む任意のアミノ酸である);
Lib(3):H Q E X3 X3 Cit X3 X3 S R/Cit A A (式中、X3はシステイン以外であるが、シトルリンを含む任意のアミノ酸である)。 - コンセンサス配列 HQXXXCitGXS[R/Cit]AA (式中、 X はシステイン以外であ るが、シトルリンを含む任意のアミノ酸である)を含むペプチド単位の、関節リュウマチに特異的な抗体の in vitro 検出のための使用。
- ペプチド単位が請求項1記載のペプチド単位である、請求項9記載の使用。
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