JP3878653B2 - エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤 - Google Patents
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Description
GLP−1の注入および皮下注射は、真性糖尿病II型の患者において、インスリン分泌をかなり増加し、そしてグルカゴン放出を阻害する(Gutniak, M. (1992) ; Kreymann, B. (1987) ; Nathan, D.M. (1992) ; Nauck, M. A. (1993a&b))。双方は治療的重要性を有し、 GLP−1の血糖低下作用に関係する:インスリンはその標的組織によるグルコースの吸収を促進し、糖新生を阻害する。さらに、 GLP−1類似体は、末梢におけるグルコースの吸収を増加することが期待されるであろう。グルカゴン分泌の阻害は間接的 GLP−1作用と見なさなくてはならない。なぜなら、グルカゴン産生A細胞は GLP−1レセプターを発現しないからである(Komatsu, R. (1989)) 。反対に、インスリンおよびソマトスタチンの放出の増加は決定的因子であるように見える。双方のホルモンはグルカゴン放出のインヒビターとして知られている。
本発明は、エキセンジン−3およびエキセンジン−4の配列、すなわち、ヘロデルマ・ホリヅム(Heloderma horridum) またはヘロデルマ・ススペクツム(Heloderma suspectum)の分泌産生物から単離されたペプチド、をベースとする(Eng. J. et al., (1990, 1992))。2つのペプチドのアミノ酸の配列および膵臓に対する作用は、幾人かの著者らにより既に発表された(Eng. J. et al., (1990); Raufamn, J. P. (1992) ; Goke, R. (1993b) ; Thorens, B. (1993))。
1〜27の鎖長を有するエキセンジンおよびエキセンジン類似体は好ましく、特に1〜30の鎖長を有するものは好ましい。
すべてのエキセンジンのフラグメントは、完全にまたは部分的に保護された誘導体として存在することができる。
本発明の他の主題は、下記の(a)〜(p)に記載する修飾の少なくとも1つであるが、最大11が追加的に実施されている、前述の性質および配列の長さを有するエキセンジンのフラグメントである。下記の(a)〜(p)に記載する修飾の最大9つを有するエキセンジンのフラグメントは好ましく、最大5つを有するものは特に好ましい。
(b)位置2におけるα−アミノ酸は、Ser ,D−Ser, Thr, D−Thr, Gly, Ala ,D−Ala, Ile, D−Ile, Val, D−Val, LeuまたはD−Leu 、好ましくはSer, Thr, Gly, Ala, Val, IleまたはLeuである;あるいは
(c)位置3におけるアミノ酸は、Glu ,D−Glu, Asp, D−Asp, AlaまたはD−Ala 、好ましくはGlu, AspまたはAla である;あるいは
(d)位置4におけるアミノ酸は、Ala ,D−Ala またはβ−Ala、好ましくはAla である;あるいは
(f)位置6におけるα−アミノ酸は、Ala, Ile, Val, Leu, ChaまたはTyr 、好ましくはAla, Ile, Val, LeuまたはTyr である;あるいは
(g)位置7におけるα−アミノ酸は、Ala ,D−Ala, Tyr, D−Tyr, Ser, D−Ser またはD−Tyr 、好ましくはAla, TyrまたはSer である;あるいは
(h)位置8におけるα−アミノ酸は、Ala, TyrまたはThr である;あるいは
(i)位置9におけるα−アミノ酸は、Ala ,D−Ala, Glu, D−Glu またはD−Asp 、好ましくはAla またはGlu である;あるいは
(l)位置14におけるα−アミノ酸は、L−ロイシン以外の中性のD−またはL−アミノ酸、好ましくはNle ,D−Nle, Ala, D−Ala, Ile, D−Ile, ValまたはD−Val により置換されており、ここでIle, ValまたはAla は特に好ましい;あるいは
(m)位置22におけるα−アミノ酸は、D−Phe, Tyr, D−Tyr, Leu, D−Leu, Val, D−Val ,L−Cha ,D−Cha ,β−1−Nal,β−2−Nal またはβ−1−D−Nal であり、ここでTyr, LeuまたはVal は好ましい;あるいは
(o)位置25, 26または27におけるα−アミノ酸は、中性のD−またはL−アミノ酸、好ましくは中性の、プロテイノジェニックのL−アミノ酸である;あるいは
(p)位置30におけるα−アミノ酸は、グリシン以外のプロテイノジェニックまたは非プロテイノジェニックのD−またはL−アミノ酸であり、好ましくはArg,D−Arg,TyrまたはD−Tyr,ArgまたはTyrは特に好ましい。
新しい短縮されかつ安定化されたエキセンジン−3およびエキセンジン−4の類似体に加えて、本発明は、また、これらの類似体を製造する方法に関し、この方法において、配列でカップリングされかつ類似体中のアミノ酸に相当し、そして天然のエキセンジンペプチドの中に天然に存在しない対応するアミノ酸で必要に応じて補充された、類似体の中に含有された保護されたアミノ酸から、固相合成において類似体を製造する。
エキセンジン−(1〜30)の類似体およびフラグメントは、エキセンジン−1−(1〜30)に比較して有利である。なぜなら、これらの類似体のより短い配列はより高い収率でいっそう容易な合成を可能とするからである。
酸性:アミノ酸は水溶液中で生理学的pHにおいてプロトンを解放し、結局負の電荷を有する。
塩基性:アミノ酸は水溶液中で生理学的pHにおいてプロトンを受取り、結局正の電荷を有する。
中性:アミノ酸は非水溶液中で生理学的pHにおいて非帯電状態である。
「正/負の電荷を有する」または「非帯電状態である」は、統計学的に平均して、あるクラスのアミノ酸の有意な数(少なくとも25%)が前記状態であるときにおいてのみ適用される。
タンパク質の中へのその組込みが遺伝暗号の情報によりコントロールされる20のいわゆるプロテイノジェニックのアミノ酸に加えて、非プロテイノジェニックアミノ酸は、また、記載する合成法によりペプチド配列の中に組込まれることができる。プロテイノジェニックのアミノ酸のリストおよび前述の3クラスへのそれらの分類を表1に記載する。非プロテイノジェニックのアミノ酸は遺伝的にコードされない。非プロテイノジェニックのアミノ酸の例および酸性、塩基性および中性のアミノ酸へのそれらの分類を表3に記載する。
本発明によるエキセンジン類似体は、例えば、下記の文献に記載されているペプチド合成における慣用法により製造することができる:固相合成について、J. M. Steward およびJ. D. Young “Solid Phase Peptide Synthesis ”、第2版、Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1984)およびJ. Meienhofer Hormonal Proteins and Peptides, Vol. 2 Academic Press, New York (1973)、および液相合成について、E. Schroder およびK. Lubke“The Peptides”, Vol. 1, Academic Press, New York (1965) 。
一般に保護されたアミノ酸を、ペプチドの合成のために、生長するペプチド鎖に付加する。第1アミノ酸の側鎖中のアミノ基またはカルボキシル基ならびに反応性基を保護する。この保護されたアミノ酸を不活性支持体にカップリングするか、あるいはそれを溶液中で使用することもできる。ペプチド配列中の次のアミノ酸をアミド結合の形成に好適な条件下に適当に保護し、第1のアミノ酸に付加する。すべての所望のアミノ酸が正しい配列でカップリングされた後、保護基および必要に応じて支持相を切断する。得られる粗製のポリペプチドを再沈降させ、好ましくはクロマトグラフィーにより精製して最終生成物を形成する。
保護されたアミノ酸の誘導体は、例えば、ノババイオケム社(Novabiochem GmbH) (Bad Soden) から入手可能である。
実施例1. HGEGTFTSDLSKQ-Nle-EEEAVRLFIEWLKNGR-NH 2 (配列番号:3 )
[Nle 14 ,Arg 30 ]−エキセンジン−4−(1-30)−NH 2
実施例1を、Multisyn Tech Company (Bochum)から販売されている多重自動ペプチド合成機SyRo IIでの、5−(4'−アミノメチル)−3',5'−(ジメトキシフェノキシ)バレリアニル−アラニル−アミノメチル−ポリスチレン(1%)ジビニルベンゼン(装填率:0.5 mmol/g)に関する固相法により0.02 mmolバッチで合成した。アミノ酸のα−アミノ官能基を9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)で保護した。
[Nle 14 ,Tyr 30 ]−エキセンジン−4−(1-30)NH 2
実施例2を、Multisyn Tech Company (Bochum)から販売されている多重自動ペプチド合成機SyRo IIでの、Rink−アミドアンカー(4−(2',4'−ジメトキシフェニル−アミノメチル)−フェノキシ基)で誘導されたTentaGel(Rapp Polymers, Tubingen )(装填率:0.18 mmol/g)に関する固相法により0.0076 mmolバッチで合成した。使用した保護化アミノ酸は、実施例1と同様であった。保護化アミノ酸を、40℃で40分の継続時間の単一カップリングで8倍以上に、攪拌しながら、継続的に結合させた。2−(1H−ベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)/1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを活性化試薬として用い、ジイソプロピルエチルアミンを付加した。ペプチドを切断し、実施例1と同様に精製した。>95%の純度の白色固体18.1g を得た。
[Nle 14 ,Arg 30 ]−エキセンジン−3−(1-30)−NH 2
実施例3を、実施例2に関して記載した方法と同様に合成した。
≧99%の純度の白色固体17.6 mgを得た。
アミノ酸分析:Ala 0.99(1);Asx 2.98(3);Glx 5.16(5);Phe 2.08(2);Gly 2.16(2);His 0.95(1);Ile 1.03(1);Lys 2.04(2);Leu 2.91(3);Nle 1.05(1);Arg 1.04(1);Ser 3.00(3);Thr 2.05(2);Val 1.01(1);Trp 1.18(1);Tyr 0.98(1). ESI−MS:3504,4。
[Arg30]−エキセンジン−4−(1-30)−NH 2
実施例4を、実施例1に関して記載した方法と同様に合成した。
≧96%の純度の白色固体17.9 mgを得た。
アミノ酸分析:Ala 0.96(1);Asx 2.01(2);Glx 6.00(6);Phe 1.80(2);Gly 3.21(3);His 0.96(1);Ile 1.07(1);Lys 1.92(2);Leu 2.98(3);Met 1.06(1);Arg 1.90(2);Ser 1.91(2);Thr 2.09(2);Val 0.97(1);Trp 0.84(1). ESI−MS:3508,4
[Nle 14 ,Arg 30 ]−エキセンジン−4−(2-30)−NH 2
実施例5を、実施例2に関して記載した方法と同様に合成した。
≧97%の純度の白色固体13.2 mgを得た。
アミノ酸分析:Ala 1.04(1);Asx 1.98(2);Glx 6.08(6);Phe 1.86(2);Gly 2.91(3);Ile 0.96(1);Lys 1.84(2);Leu 2.98(3);Nle 1.04(1);Arg 1.90(2);Ser 1.94(3);Thr 1.92(2);Val 0.96(1);Trp 0.85(1). ESI−MS:3350,8
[Ala 21 ,Arg 30 ]−エキセンジン−4−(1-30)−NH 2
実施例6を、実施例1に関して記載した方法と同様に合成した。
≧95%の純度の白色固体11.1 mgを得た。
アミノ酸分析:Ala 2.08(2);Asx 1.93(2);Glx 6.07(6);Phe 1.74(2);Gly 2.97(3);His 0.98(1);Ile 0.87(1);Lys 2.15(2);Leu 2.02(2);Met 0.96(1);Arg 2.13(2);Ser 1.87(2);Thr 2.07(2);Val 1.04(1);Trp 0.87(1). ESI−MS:3466,3
[Ala 28 ,Arg 30 ]−エキセンジン−4−(1-30)−NH 2
実施例7を、実施例1に関して記載した方法と同様に合成した。
≧97%の純度の白色固体15.0 mgを得た。
アミノ酸分析:Ala 1.98(2);Asx 0.98(1);Glx 6.22(6);Phe 1.92(2);Gly 3.03(3);His 0.99(1);Ile 1.03(1);Lys 2.05(2);Leu 3.03(3);Met 0.96(1);Arg 1.84(2);Ser 1.98(2);Thr 2.09(2);Val 1.01(1);Trp 0.72(1). ESI−MS:3465,4
[Ala 21 , 28 ,Arg 30 ]−エキセンジン−4−(1-30)−NH 2
実施例8を、実施例1に関して記載した方法と同様に合成した。
≧95%の純度の白色固体18.4 mgを得た。
アミノ酸分析:Ala 3.12(3);Asx 0.99(1);Glx 6.04(6);Phe 1.80(2);Gly 3.00(3);His 0.96(1);Ile 1.02(1);Lys 1.84(2);Leu 1.97(2);Met 0.98(1);Arg 2.03(2);Ser 1.91(2);Thr 1.88(2);Val 0.99(1);Trp 0.99(1). ESI−MS:3423,3
同様の方法で、以下のエキセンジン誘導体を高純度で調製することができた(Ex−4=エキセンジン−4、Ex−3=エキセンジン−3)。
エクトペプチダーゼ製剤又は腎臓微小絨毛膜標本におけるペプチド代謝
背 景
エクトペプチダーゼの1群は、ペプチドホルモンの分泌後代謝に関与する。これらの酵素は、種々の種類の細胞の原形質膜と結合する。それらの活性部位は、細胞外間隙に向けて配向される。さらに、これらの酵素は近位腎細管の刷子縁膜中に高濃度で存在する。したがって、腎刷子縁微小絨毛膜(BBM)は関連するエクトペプチダーゼの適切な供給源であり、合成ペプチドの代謝安定性に関するin vitro試験として用い得る。あるいは、エクトペプチダーゼ製剤を用いることもできる。ヒト中性エンドペプチダーゼ24.11、並びにジペプチジルペプチダーゼIVは、GLP−1がこれらの両エクトペプチダーゼの基質であるために、例として用いられた。
ラット及びブタ腎臓皮質の微小絨毛膜を、示差的遠心分離法を用いた非細胞分別により単離した(Booth and Kenny(1975))。膜の純度の程度及び収量を査定するために、4つの刷子縁エクトペプチダーゼを蛍光定量的に検査し、その他のマーカーは比色定量的に測定した。
精製ヒト中性エンドペプチダーゼ24.11はGenentech (SanFrancisco, USA)から組換え体形態で入手し、ジペプチジルペプチダーゼIVはCalbiochem(Bad Soden )からヒト胎盤からの単離物として入手した。
微小絨毛膜(0.5〜1μgタンパク質)又はそれぞれのエクトペプチダーゼ製剤(60〜300 ng)を、50 mM NaClを含有するHEPES緩衝液(50 mM、pH 7.4)100 μl中の10 μgのペプチド(約3 nmol)とともにインキュベートした。沸騰により、予定時間(1時間まで)で反応を終結させた。その後、試料を遠心分離(10,000 x g)し、0.1%TFA 150μlで希釈して、逆相(RP)HPLCにより分析した。
各試料を二重に測定した。
下記の成分を有する系をHPLC分析に用いた:A2248低圧ポンプ(Pharmacia-LKB, Freiburg );WISP 10B自動注入器(Gynkotec, Berlin);低圧混合系(Pharmacia-LKB, Freiburg);及びプログラムマネジャーソフトウエアコントロールPharmacia-LKB, Freiburg )。移動溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)及びB:アセトニトリル:水:TFA(70:29:0.1)を用いた二成分勾配によりLichrospher C-8,5μ,4x124 mm(Merck, Darmstadt)上で分離を実行した。移動溶媒Aで平衡させたカラム上に試料溶液244 μlを注入後、インキュベーション生成物を80分で0%〜80%Bの線状勾配で溶離し、215 nm UV吸収で検出した。
各ペプチドのインキュベーション中に2つの測定を実行し、基質ピークの平均ピーク高を時間に対してプロットした。例としてGLP−1を用いて、ピーク高が試料溶液中のペプチドの量と線状に比例することを示すことができた。さらに、時間に伴うピーク高の線状低減が、微小絨毛膜又はペプチダーゼとのインキュベーションの1時間以内に観察された。それゆえ、タンパク質分解速度は基質ピークの高さの低減から確定され、[基質μmol/タンパク質mg/分]と表される。
ヒト中性エンドペプチダーゼ24.11bとのインキュベーション
[Nle14,Arg30]−エキセンジン−4−(1−30)−NH2(配列番号:3)を前記のように中性エンドペプチダーゼ24.11と一緒にインキュベートし、分解速度を確定した。GLP−1−(7−36)NH2 は対照として役立った。結果を表9に示す。
表10に列挙したペプチドを、前記のようにジペプチジルペプチダーゼ(DDP−IV)と一緒にインキュベートした。GLP−1−(7−36)−NH2が50%加水分解を示した時点で各インキュベーションを終結させた。基質ピークの各ペプチドをrpHPLC行程から収集し、切形生成物を除外するために、質量分光により検査した。
前記のプロトコールにより刷子縁微小絨毛膜(BBM)とのインキュベーション後に算出されたタンパク質分解速度を、表11に示す。GLP−1−(7−36)NH2は対照として役立った。
麻酔(0.3〜0.5 mlネンブタール/等張食塩溶液1:4腹腔内投与)マウスの腹部を正中切開及び二側切開により開存し、腹膜を固定して、横隔膜に沿って肋骨弓で切り開いた。全器官を膨張させ、左心室に中性赤を注入して赤色に染色した。膵臓を、胃及び十二指腸に沿って腸間膜まで、注意深く除去した。消化まで、ハンクス平衡塩溶液(HBBS)及び2〜3滴の中性赤を入れた氷冷ペトリ皿中に膵臓を置いた。
2個の膵臓にセルロースを張り付け、試験管に入れて、新たに調製したコラゲナーゼ溶液(HBBS/水 1:9,pH 7.4中にコラゲナーゼ(Cl,組織溶解)0.74 U/mg、Serva 2mg/ml)5 mlを付加して、それらを振盪しながら37℃で18分間インキュベートした。その後、1000 rpmで1分間、遠心分離を実行した。上清を捨てた。二次消化工程で、コラゲナーゼ溶液(1mg/ml)5mlを4分間インキュベートし、振盪して、未消化組織を沈殿させた。上清をデカントし、全工程を4〜5回反復した。
培地からの島細胞を、エッペンドルフ容器当たり島10個の量で200 mlの刺激緩衝液(118 mM NaCl、0.2 mM NaH2PO4、0.565 mM MgCl2、1.25 mM CaCl2、4.7 mM KCl、10 mM Hepes、1%BSA、3.3 mM グルコース;pH 7.4)を含入するエッペンドルフ容器中に分配し、37℃で1時間、インキュベーターに入れた。その後、試験すべきペプチドを付加し、刺激緩衝液を500 mlまで満たし、37℃で1時間インキュベートした。島を1000 rpmで1分間遠心分離した。C−ペプチドの量を、インスリン−RIA(DPC Biermann, Nauheim )を用いて上清中で測定した。各試験物質を四重に確定した。
いくつかのエキセンジン類似体を、インスリン分泌活性に関して単離された島細胞で、上記のように試験した。データを一連として下記の表に示す。
10 mMグルコース存在下での1時間後の単離島からのインスリン放出(mIU/時間/10島)
INS−1細胞の培養(Asfari, M., 1992):
95%空気及び5%CO2の大気中で、10%FCS、10 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)、2mM L−グルタミン、100 IU ペニシリン/ml、100μg ストレプトマイシン/ml、1mM ピルビン酸塩(ナトリウム塩)及び50 μM 2−メルカプトエタノールを含有するRPMI 1640培地中で、37℃で、INS−1細胞を培養した。プラスチック細胞培養プレート上で6〜8日間増殖させた後、PBS(リン酸緩衝食塩水)で1回洗浄して、等張食塩溶液中の0.025%トリプシン及び0.27 mM EDTAと一緒に37℃で4分間インキュベートすることにより、亜融合性細胞を底から剥がした。
剥離細胞を、Spinner 培地(前期と同様であるが、5%FCS及び25 mM HEPESを含有する培地)中に再懸濁し、攪拌棒で攪拌しながらSpinner 瓶中で2.5時間インキュベートした。その後、遠心分離により培地を除去し、細胞をSpinner 培地中に再懸濁した。次にそれらを、前記と同様の条件下で2μM Fura−2/アセトキシメチルエステルと一緒に37℃で30分間インキュベートした。細胞のFura負荷は、細胞をSpinner 培地で1回洗浄する(室温で)ことにより終結させた。その後、細胞を室温で、Spinner培地中に再懸濁した(2x107 細胞/ml)。次に、カルシウム測定のために、細胞をこの懸濁液から取り出した。
136 mM NaCl、4.8 mM KCl、2 mM CaCl2、1.2 mM MgSO4、1.2 mM KH2PO4、5 mM NaHCO3、10 mMグルコース、250μM スルフィンピラゾン(培地中へのFura−2流出を阻止するために)及び25 mM HEPES緩衝液(NaOHでpH 7.4に調整)を含有する変法クレブス−リンガー緩衝液(KRBH)中で、37℃で測定を実行した。細胞濃度は1〜2x106/mlであった。1.5 mlの細胞懸濁液を用いて、37℃で分光蛍光計で、攪拌棒で攪拌しながらキュベット中で、測定を実行した。励起波長は340 nm、発光波長は505 nmであった。
[Ca2+]cyt =((F−Fmin)/(Fmax−F))×KD
(式中、F:それぞれの測定点の蛍光;KD:Fura,250 nMのカルシウム錯体の解離定数(Grynkiewicz, G., 1985))。
検査したペプチドは、CaCl2及びグルコースを含有しないKRBH中の1000倍濃縮溶液(10-5M)として付加された。
その生物学的活性に関して、前記のようなINS−1細胞におけるカルシウム検定で、いくつかのエキセンジン類似体を試験した。データは、一例として図1並びに表13に示す。
INS−1−細胞の培養(Asfari, M., 1992)
カルシウム濃度の測定参照。
競合実験
剥離細胞を取り出し、クレブス−リンガー緩衝液(25 mM Tris、120 mM NaCl、1.2 mM MgSO4、5 mM KCl、1 mM Na−EDTA、15 mM CH3COONa、pH 7.4に調整し、1%HSA及び0.1%バシトラシンを補充)中に懸濁した。反応混合物様にこの懸濁液から各時点で250 mlを取り出して、20 mlのトレーサー(125I−GLP−1−(7−36)−NH2、20,000 cpm)及び30 mlの検査すべきペプチドと対応する希釈液中で混ぜ合わせた。その後、37℃で30分間インキュベートし、13,000 rpmで4分間遠心分離し、緩衝液で3回洗浄して、ペレットと結合した放射能を測定した(γ−計数器)。試験すべきペプチドの10種類の異なる希釈液(クレブス−リンガー緩衝液中10-10〜10-6M)と一緒にインキュベートすることにより、競合曲線を観察した。
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- 請求項1に記載のペプチドを含有する医薬組成物。
- インスリンの放出を刺激するための、請求項2に記載の医薬組成物。
- 糖尿病の治療のための請求項2に記載の医薬組成物。
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