JP3492671B2 - 免疫アジュバント - Google Patents
免疫アジュバントInfo
- Publication number
- JP3492671B2 JP3492671B2 JP2002116132A JP2002116132A JP3492671B2 JP 3492671 B2 JP3492671 B2 JP 3492671B2 JP 2002116132 A JP2002116132 A JP 2002116132A JP 2002116132 A JP2002116132 A JP 2002116132A JP 3492671 B2 JP3492671 B2 JP 3492671B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tuberculin
- immunoadjuvant
- tumor
- soluble protein
- vaccine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title abstract description 12
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 claims abstract description 47
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 47
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 53
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 230000010102 embolization Effects 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 6
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008106 antitumoral immune reaction Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010064503 Excessive skin Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003453 ammonium sulfate precipitation method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
関するものである。
出用試験薬として、あるいはMycobacterium bovis BCG
(以下、BCG)投与後の陽転検出用試験薬として使用さ
れてきた。ツベルクリン中の蛋白成分を硫安沈殿法によ
り精製した精製ツベルクリンでは、それ自体を繰り返し
ヒトに投与したとしても、いわゆるツベルクリン反応試
験において多少のブースター効果は認められているが
(Singh, D. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2001, Sep 15;164(6):962-4)、過剰な皮膚炎症反応に
は至らず、極めて安全なものである。
瘍組織を少なくとも1種類のサイトカイン又はサイトカ
イン誘導剤とともに体内に投与することにより、効率よ
く腫瘍細胞に対する抗腫瘍免疫反応を誘導できることを
見出した(PCT/JP00/00692)。この際、一般的な免疫ア
ジュバントとして精製ツベルクリンを可溶性の状態のま
ま同時に投与することにより、さらに強力な腫瘍細胞に
対する抗腫瘍免疫反応を誘導できることも見出している
(PCT/JP00/0692)。このように、ツベルクリンの成分
は免疫アジュバントとしても利用できるが、ツベルクリ
ン成分が可溶性であることから、拡散により投与局所か
ら速やかに消失してしまうという欠点があった。
成分は、溶解状態では弱いアジュバント活性しかない
が、ポリスチレン微粒子に結合することによってT細胞
反応を促進することが知られている(Wilkinson, K.
A., et al., J. Immunol. Methods,235: 1-9, 2000)。
すなわち、溶解状態のアジュバントを不溶性のアジュバ
ントキャリアー上に固定すれば、急速に拡散消失せず、
強いアジュバント活性を示すようになる。もっとも、こ
の固定化物におけるポリスチレン微粒子は抗原提示細胞
に貪食されるものの、細胞内で分解されずに体内に残存
する望ましからざるプラスチックとなる。
献中には、生分解性合成高分子の微粒子に細菌の培養濾
過液中の成分を結合させる方法も引用されている( Vor
dermeier, H.M., et al., Vaccine, 13, 1576-1582, 19
95; Ertl, H.C., et al., Vaccine, 14, 879-885, 199
6; Jones D.H., et al., J. Biotechnology, 44, 29-3
6,1996; Venkataprasad, N., et al., Vaccine, 17, 18
14-1819, 1999)。ただし、記載された合成高分子poly
(DL-lactide co-glycolide) (PLG) は分解時に乳酸を発
生し、分解局所環境を酸性化することがわかっており、
やはり生体にとっては望ましいものではない。
体状及び生分解性であり、かつ上述のような望ましから
ざる作用がないアジュバントが望まれている。また、従
来の技術では、複雑多岐にわたる腫瘍抗原を含む腫瘍組
織又は腫瘍細胞を同系動物個体の体内で物理的に変性し
た上で当該変性組織中に免疫アジュバントを投与した場
合、生きている当該腫瘍細胞に対する抗腫瘍免疫反応を
効率的に刺激できる免疫アジュバントはなかった。
クリンは溶解状態では弱いアジュバント活性しかない
が、繰り返しヒトに投与したとしても極めて安全であ
る。本発明の課題は、ツベルクリンを用いて、生体にと
っては望ましからざる状態を避けつつ、強いアジュバン
ト活性を効率的に発揮することができる免疫アジュバン
トを提供することにある。
を解決すべく鋭意研究を行った結果、ツベルクリンを徐
放性製剤とすることにより高いアジュバント活性が得ら
れることを見出した。また、本発明者らは、ツベルクリ
ンの徐放化にあたり、アルブミンとヘパリンを混合して
コアセルベーションによる沈殿を形成するとツベルクリ
ン蛋白がこの沈殿中に巻き込まれて不溶性微粒子が形成
されること、及びこの不溶性微粒子を抗原および可溶性
の精製ツベルクリンとともに体内に投与すると強力な腫
瘍防御効果を示し、熱変性した体内腫瘍組織に投与する
と強力な抗腫瘍免疫反応を誘導できることを見出した。
本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものであ
る。
トであって、 (a)可溶性蛋白(ただしツベルクリンに含有される可溶
性蛋白を除く);及び (b)ムコ多糖のコアセルベーションによる沈殿を含み、
さらに該沈殿とともに共沈殿した (c)ツベルクリンに含有される可溶性蛋白を含む免疫ア
ジュバントが提供される。
(a)の可溶性蛋白がアルブミンであり、成分(b)のムコ多
糖がヘパリンである上記の免疫アジュバント;沈殿物が
蛋白分子間架橋剤により架橋された上記の免疫アジュバ
ント;及び上記成分(c)がツベルクリンに含有される可
溶性蛋白及び抗原性のある可溶性蛋白の組み合わせであ
る上記の免疫アジュバント;抗原性のある該可溶性蛋白
が腫瘍組織、腫瘍細胞、腫瘍細胞成分、及び/又は腫瘍
抗原ペプチドである上記の免疫アジュバントが提供され
る。
て、(c)ツベルクリンに含有される可溶性蛋白と(d)不溶
性蛋白分子とを含み、上記成分(c)及び(d)が蛋白分子間
架橋剤により架橋された不溶性微粒子形態である免疫ア
ジュバントが本発明により提供される。この発明の好ま
しい態様によれば、不溶性蛋白分子がコラーゲンである
上記の免疫アジュバントが提供される。
後、ヒトを含む哺乳類動物の体内に投与して該抗原に対
する全身性免疫反応を誘導するための上記の免疫アジュ
バント;該抗原が腫瘍組織、腫瘍細胞、腫瘍細胞成分、
及び/又は腫瘍抗原ペプチドである上記の免疫アジュバ
ントが提供される。
瘍ワクチンが本発明により提供される。この発明の好ま
しい態様によれば、物理的手段で変性させた腫瘍組織内
に投与することにより抗腫瘍免疫反応を誘導するための
上記の腫瘍ワクチン;物理的手段がマイクロウエーブ照
射、ラジオフリークエンシー凝固法、凍結凝固法、電気
メス加熱、熱水注入、アルコール注入、塞栓法、放射線
照射、レーザー光照射、及び超音波破壊からなる群から
選ばれる手段である上記の腫瘍ワクチン;体外で免疫担
当細胞と混合してから投与することにより体内における
免疫反応を刺激するための上記の腫瘍ワクチン;免疫担
当細胞が、樹状細胞、Bリンパ球、Tリンパ球、及びナ
チュラルキラー細胞からなる群から選ばれる上記の腫瘍
ワクチン;及び体外で免疫担当細胞及び抗原と混合して
投与するための上記の腫瘍ワクチンが提供される。
誘導方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記の免疫
アジュバントを投与する工程を含む方法;腫瘍の治療方
法であって、物理的手段で変性させた腫瘍組織内に上記
の腫瘍ワクチンを投与する工程を含む方法;抗腫瘍免疫
反応を誘導する方法であって、物理的手段で変性させた
腫瘍組織内に上記の腫瘍ワクチンを投与する工程を含む
方法;及び、あらかじめ上記の腫瘍ワクチンと免疫担当
細胞とを体外で混合してからヒトを含む哺乳類動物の体
内に投与し、体内における免疫反応を刺激する方法が提
供される。
性蛋白を除く);及び (b)ムコ多糖(ただし上記(a)の可溶性蛋白とコアセルベ
ーションにより沈殿を生成するムコ多糖である)のコア
セルベーションによる沈殿を含み、さらに該沈殿ととも
に共沈殿した (c)ツベルクリンに含有される可溶性蛋白を含むことを
特徴としている。
み合わせとしては、両者が当業者に周知の条件下でコア
セルベーションによる沈殿を生成するものであれば特に
限定されることはない。コアセルベーションについて
は、例えば米国特許第5,759,582明細書に詳細
に技術的説明が記載されているが、この用語はいかなる
意味においても限定的に解釈してはならず、最も広義に
解釈しなければならない。例えば(a)可溶性蛋白として
アルブミン、ムコ多糖としてヘパリンを好ましく用いる
ことができるが、(a)可溶性蛋白及び(b)ムコ多糖の組み
合わせは上記の組み合わせに限定されることはない。ツ
ベルクリンに含有される可溶性蛋白としては、例えば精
製ツベルクリンの全蛋白を用いることができるほか、当
業者に周知の方法でツベルクリンから調製した可溶性蛋
白の全部又はその一部を用いることができる。上記の3
成分を攪拌することにより成分(a)と成分(b)のコアセル
ベーションによる沈殿が生成するが、その際に成分(c)
が該沈殿に取り込まれて共沈殿して沈殿物を与える。
と(a)可溶性蛋白との比率は特に限定されず、(a)可溶性
蛋白及び(b)ムコ多糖がコアセルベーションを起こす範
囲内であればいかなる比率であってもよい。一例を挙げ
れば、pH 2.5の2.5%ヒト血清アルブミン溶液を可溶性
蛋白として用いる場合、ムコ多糖として約5 mg/mlの市
販ヘパリン溶液を用い、600μlのムコ多糖に対してツベ
ルクリンの可溶性蛋白を2.5 μg溶解した後、この混合
物を撹拌しつつ上記ヒト血清アルブミン溶液を容量比で
1/1.75、1/1.5、1/1.25、1/1となるように変化させつつ
滴下し、コアセルベーションによる微粒子を形成する。
この懸濁液を遠心し、その上清のタンパク質含量を定量
し、混合したタンパク質のほとんどが微粒子に取り込ま
れる容量比を選ぶのが好ましい。もっとも、成分(a)な
いし(c)の比率やコアセルベーションの条件などは当業
者が適宜選択できることは言うまでもない。得られる沈
殿に含まれる微粒子の粒径は通常1μm以下であるが、特
定のサイズに限定されるものではない。
そのまま免疫アジュバントとして用いることができる
が、必要に応じて沈殿を蒸留水で洗浄してもよい。ま
た、沈殿を安定化するため、蛋白分子間架橋剤を作用さ
せることにより架橋を形成して不溶性の微粒子を形成し
てもよい。蛋白分子間架橋剤の種類は特に限定されず、
当業者に周知のものを周知の方法で用いることができ
る。例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミドを20 mg/mlの水溶液とし、終濃度 0.8〜
1.5 mg/ml になるようにボルテックスミキサーで混ぜな
がら加え、その後、室温で15分間静置すれば、沈殿中の
蛋白分子間に十分安定な架橋が形成される。もっとも、
架橋形成は、上記の特定の条件又は特定の蛋白分子間架
橋剤に限定されるものではない。上記のようにして得ら
れる免疫アジュバント、好ましくは架橋処理された免疫
アジュバントは、水で洗浄しても溶解することはなく、
本発明の免疫アジュバントとして好適に用いることがで
きる。
ば、抗原性のある可溶性蛋白とツベルクリンに含有され
る可溶性蛋白とを混合しておき、上記(c)に替えてこの
混合物を用いて上記と同様にして沈殿物を得ることによ
り抗原性のある可溶性蛋白とアジュバント活性のあるツ
ベルクリン可溶性蛋白とを含む免疫アジュバントを製造
することができる。
架橋されたツベルクリンに含有される可溶性蛋白と不溶
性蛋白分子とを含む不溶性微粒子形態の免疫アジュバン
トが本発明により提供される。不溶性蛋白分子としては
生分解性の不溶性蛋白分子を用いることができる。例え
ば、コラーゲンを用いることができるが、必ずしもこれ
に限定されるものではなく、生体内で分解される不溶性
蛋白分子であれば、いかなるものも用いることができ
る。蛋白分子間架橋剤の種類は特に限定されず、当業者
に周知のものを周知の方法で用いることができる。例え
ば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミドなどを用いることができる。微粒子の粒径は通常
1μm以下が好ましいが、特定のサイズに限定されるもの
ではない。
疫アジュバントとして使用できる。単純に抗原と混合
し、ヒトまたは動物の体内に投与することにより該抗原
に対する全身性免疫反応を誘導できる。その抗原が腫瘍
組織、腫瘍細胞、腫瘍細胞成分、及び/又は腫瘍抗原ペ
プチドである場合は、腫瘍ワクチンとして利用できる。
例えば、患者から分離して固定化した癌細胞と本発明の
免疫アジュバントとを混合して患者の皮内に注射すれ
ば、患者の体内において当該癌細胞に対する抗腫瘍免疫
反応を誘導できる。もっとも、本発明の免疫アジュバン
トの使用方法は上記のものに限定されることはなく、免
疫アジュバントを用いる通常の形態のいずれの方法を用
いても良い。
的手段によって変性させた後、その組織内に本発明の免
疫アジュバントを投与することにより、患者の体内に生
残している腫瘍細胞に対して抗腫瘍免疫反応を誘導する
ことができる。腫瘍組織の物理的変性の手段は特に限定
されないが、例えば、マイクロウエーブ照射、ラジオフ
リークエンシー凝固法、凍結凝固法、電気メス加熱、熱
水注入、アルコール注入、塞栓法、放射線照射、レーザ
ー光照射、超音波破壊等の手段を採用することができ
る。もっとも、これらに限定されるものではなく、腫瘍
組織内にある腫瘍細胞の細胞死を誘導することができる
手段であればいかなるものを用いてもよい。2以上の物
理的手段を適宜組み合わせてもよい。
により加熱凝固し、その凝固組織内に本発明の免疫アジ
ュバントを投与すると、当該腫瘍組織内部やその周辺に
生残している腫瘍細胞に対して抗腫瘍免疫反応を誘導で
きる。本発明の免疫アジュバントを投与するに際して、
ツベルクリン溶液を同時に投与することも好ましい。も
っとも、本発明の免疫アジュバントの投与方法は上記の
態様に限定されるものではなく、当該変性腫瘍組織に集
まってくる抗原提示細胞に本発明の免疫アジュバントが
変性腫瘍組織に含まれる腫瘍抗原とともに取り込まれる
か、又は本発明の免疫アジュバントが抗原提示細胞を直
接刺激できる環境を与えるものであれば、いかなる方法
を採用してもよい。
トと免疫担当細胞とを体外で混合してから患者の体内に
投与し、体内における免疫反応を刺激することもでき
る。その免疫担当細胞としては、樹状細胞、Bリンパ
球、Tリンパ球、及び/またはナチュラルキラー細胞な
どを好ましく用いることができるが、これらに限定され
るものではない。
バントを有効成分として含むワクチンが本発明により提
供される。このワクチンを投与するに際しては、免疫担
当細胞を同時に混合してもよい。また抗原として腫瘍組
織及び/又は腫瘍細胞を混合して用いることも可能であ
り、このようにして得たワクチンを該腫瘍が由来した患
者に投与することにより腫瘍を治療することができる。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。本実施例において調製される本発明の免疫
アジュバントを微粒子化ツベルクリン(又はその類似
語)と呼ぶ場合がある。 例1:本発明の腫瘍ワクチンによる肝癌増殖抑制効果 A.材料及び方法 1.免疫アジュバントの作製 1)25% ヒト血清アルブミン溶液(HSA, Baxter Album
ac、Baxter)を滅菌水で2.5%になるように希釈し、4N
HCl でpH 2.5 に合わせた。 2)予めこの2.5% ヒト血清アルブミン溶液とヘパリン
溶液(ノボ・ヘパリン注1000、1000 単位/ml、約7.69mg
/ml以下、アベンティスファーマ株式会社)を様々な割
合で混合し、ヘパリン溶液の至適混合比を決定した。至
適混合比は、当初適当な混合比でマイクロパーティクル
を作成し、2,500 rpm (1300 g) にて15分遠心し、その
上清のタンパク質含量をプロテインアッセイキット1
(日本バイオ・ラッド ラボラトリーズ、東京)にて定
量し、混合したタンパク質の99.9%以上がマイクロパー
ティクルに取り込まれる条件とした。
株式会社、一般診断用精製ツベルクリン(PPD)一人
用、標準品0.25 μg相当量)を注射用ヘパリン溶液に懸
濁し、ボルテックスミキサーで混ぜながら、あらかじめ
決めておいた割合で2.5%ヒト血清アルブミン溶液を滴
下した。 4)4,300 rpm (1300 g)で 15分遠心し、滅菌蒸留水で
2回洗い、滅菌蒸留水に再懸濁した。 5)1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド溶液 (EDC、SIGMA、水に溶解し20 mg/mlとした
もの)を終濃度 0.8〜1.5 mg/ml になるようにボルテッ
クスミキサーで混ぜながら加え、その後、室温で15分間
静置した。 6)4,300 rpm (1300 g)で15分遠心し、滅菌蒸留水で6
回洗い、必要な濃度となるように滅菌生理食塩水に再懸
濁した。これを微粒子化ツベルクリン懸濁液とした。
制効果測定 1)直径10cmのプラスチック培養ディッシュにコンフル
エントになるまで培養した肝癌細胞Hepa 1-6を、3%パラ
ホルムアルデヒド溶液で室温下に2時間固定した。カル
シウム・マグネシウム含有ダルベッコリン酸緩衝生理食
塩水(PBS (+))で十分洗浄し、70%エタノールで更に洗
浄滅菌し、再度PBS (+)で十分洗浄した。 2)これにDMEM培地をディッシュあたり10ml加え、2
日間37℃でインキュベートした。 3)PBS (+)で十分洗浄後、ポリ-L-リジン溶液(25 μg
/ml)をディッシュあたり3 ml加え2時間インキュベー
トした。 4)PBS (+)で十分洗浄後、スクレーパーで全部の固定
細胞をかき集め、PBS (+)に懸濁した。
μlをエッペンドルフチューブに入れ、ツベルクリン溶
液100 μl(0.25 μg/100 μl PBS (+))を添加、2時
間インキュベートした。 6)微粒子化ツベルクリン懸濁液150 μl(ツベルクリ
ンを3 μg/mlの濃度で含む)を加え、さらに50 μl のP
BS (+)を添加した。これを微粒子化ツベルクリンワクチ
ンとした。このとき、微粒子化ツベルクリンとPBS (+)
の代わりに、5KE/mlのOK432(中外製薬、ピシバニール5
KE)をPBS (+)で10倍希釈したもの200 μlを加えたエッ
ペンドルフチューブも作製した。これは陽性対照群用ワ
クチンとした。
7L/J系統、6-9週齢、オス)9匹に、この微粒子化ツベ
ルクリンワクチンを1匹あたり50 μl皮内注射した。1
週間後にこれを繰り返した。対照群のマウス9匹には、
カルシウム・マグネシウム不含ダルベッコリン酸緩衝生
理食塩水(PBS (-))のみを注射した。また、陽性対照
群には、上記6)で作製した陽性対照群用ワクチンを同
様に注射した。 8)さらに1週間後、Hepa 1-6細胞(1×107個/0.2 ml
PBS (-))を右脚皮下に注射した。 9)このチャレンジの後、上記6)の段階まで同様な操
作で作製した微粒子化ツベルクリンワクチン(ただし、
このワクチン作製時に用いた微粒子化ツベルクリンはツ
ベルクリンを2 μg/mlの濃度で含むものであった)を1
匹あたり50 μl皮内注射した。対照群のマウス9匹に
は、PBS (-)のみを注射した。また、陽性対照群には、
上記6)で作製した陽性対照群用ワクチンを同様に注射
した。10)以後、皮下肝癌が増大した後のマウスの生存
率を測定した。
ンワクチン投与群、陽性対照群のKaplan-Meyerカーブで
ある。微粒子化ツベルクリンワクチン投与群は、統計的
有意差をもって対照群よりも生存率がよかった(log-ra
nk test, p<0.0001)。しかも、陽性対照群よりも優れ
た抗腫瘍効果を示した。
織中に投与した微粒子化ツベルクリンの腫瘍再発防御効
果 A.材料及び方法 1.微粒子化ツベルクリンの作製は例1の1.に従っ
た。 2.C57BL/6マウス(雌、1群6匹)の右脚皮下に 1×1
06 個の同系肺癌細胞(Lewis Lung Carcinoma細胞株)
を注射、8日目に皮下肺癌組織がほぼ75mm3に達した
際、ペントバルビタールナトリウム麻酔し、肺癌組織脇
の皮膚に傷を入れ、そこから、癌組織内にMicrotaze en
doscopy-use mono-ball type electrode (E-24N, 直径
2.4mm)を差し込んだ。 3.Microtaze (HSE-8M型、アズウエル社製)にこのelec
trodeをつなぎ、10Wで3分間マイクロウエーブを照
射、見かけ上は完全に癌組織を熱凝固させた。 4.傷口を縫い合わせ、10日目にツベルクリン溶液(精
製ツベルクリン25 ngを25 μl の生理食塩水中に溶解)
と、懸濁した微粒子化ツベルクリン(精製ツベルクリン
として50 ngを含有、5 μlの生理食塩水に懸濁)を癌組
織内に注射した。14日目にもう一度、この注射を繰り返
した(a群)。対照群(b群)のマウスにはマイクロウエ
ーブの照射だけを施した。また、マイクロウエーブを照
射しない対照群(c群)も設け、微粒子化ツベルクリン
の代わりにOK-432(1 KE/25 μl)を使用した群(d
群)、ツベルクリン溶液の代わりにOK-432(1 KE/25 μ
l)を使用した群(e群)も設けた。 5.以後、再発して腫脹してくる癌組織のサイズ(m
m3)を経時的に測定した。
ズの平均値である。肺癌細胞移植後33日目までの観察
において、b群、c群に比較してa群では明らかに肺癌組
織の再発は抑制されていた。特に、微粒子化ツベルクリ
ンとツベルクリン溶液を含むa群では、6匹中1匹も再
発がなく、完全に抑制されていたのに対し、微粒子化ツ
ベルクリンを含まないd群、および、ツベルクリン溶液
を含まないe群では、マイクロウエーブ照射後に一端縮
小した後、再度成長してきた組織のそれぞれが小さい癌
組織であり、b群、c群に比較して癌の増殖は抑制されて
はいるものの、6匹中5匹に再発が見られた(表1)。
っては望ましからざる状態を避けつつ、強いアジュバン
ト活性を効率的に発揮することができる。
果を示した図である。点線は累積生存率(対照群)、実
線は累積生存率(微粒子化ツベルクリンワクチン投与
群、細点線は陽性対照群を示す。
した本発明の腫瘍ワクチンによる腫瘍再発防御効果を示
した図である。
Claims (3)
- 【請求項1】 物理的手段で変性させた腫瘍組織内に投
与するための免疫アジュバントであって、 (a)可溶性蛋白(ただしツベルクリンに含有される可溶
性蛋白を除く):及び (b)ムコ多糖のコアセルベーションによる沈殿を含み、
さらに該沈殿とともに共沈殿した (c)ツベルクリンに含有される可溶性蛋白を含む免疫ア
ジュバント。 - 【請求項2】 物理的手段がマイクロウェーブ照射、ラ
ジオフリークエンシー凝固法、凍結凝固法、電気メス加
熱、熱水注入、アルコール注入、塞栓法、放射線照射、
レーザー光照射、及び超音波破壊からなる群から選ばれ
る手段である請求項1に記載の免疫アジュバント。 - 【請求項3】 請求項1または2に記載の免疫アジュバ
ントを含む腫瘍ワクチン。
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002116132A JP3492671B2 (ja) | 2002-04-18 | 2002-04-18 | 免疫アジュバント |
AU2003235158A AU2003235158A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-04-15 | Immunoadjuvant |
CNB038086530A CN1305528C (zh) | 2002-04-18 | 2003-04-15 | 免疫佐剂 |
AT03746173T ATE343397T1 (de) | 2002-04-18 | 2003-04-15 | Immunoadjuvans |
PCT/JP2003/004767 WO2003086455A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-04-15 | Immunoadjuvant |
DE60309307T DE60309307T2 (de) | 2002-04-18 | 2003-04-15 | Immunoadjuvant |
CA2482929A CA2482929C (en) | 2002-04-18 | 2003-04-15 | Tuberculin immunoadjuvant |
KR1020047016359A KR100922675B1 (ko) | 2002-04-18 | 2003-04-15 | 면역아쥬반트 |
US10/510,708 US20060008478A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-04-15 | Immunoadjuvant |
ES03746173T ES2277099T3 (es) | 2002-04-18 | 2003-04-15 | Inmunoadyuvante. |
EP03746173A EP1495767B1 (en) | 2002-04-18 | 2003-04-15 | Immunoadjuvant |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002116132A JP3492671B2 (ja) | 2002-04-18 | 2002-04-18 | 免疫アジュバント |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003306444A JP2003306444A (ja) | 2003-10-28 |
JP3492671B2 true JP3492671B2 (ja) | 2004-02-03 |
Family
ID=29243443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002116132A Expired - Lifetime JP3492671B2 (ja) | 2002-04-18 | 2002-04-18 | 免疫アジュバント |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060008478A1 (ja) |
EP (1) | EP1495767B1 (ja) |
JP (1) | JP3492671B2 (ja) |
KR (1) | KR100922675B1 (ja) |
CN (1) | CN1305528C (ja) |
AT (1) | ATE343397T1 (ja) |
AU (1) | AU2003235158A1 (ja) |
CA (1) | CA2482929C (ja) |
DE (1) | DE60309307T2 (ja) |
ES (1) | ES2277099T3 (ja) |
WO (1) | WO2003086455A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007077629A1 (ja) | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Cell-Medicine, Inc. | 免疫アジュバント |
US11103590B2 (en) | 2016-09-06 | 2021-08-31 | Cell-Medicine, Inc. | Immunostimulant |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070259007A1 (en) * | 1999-10-19 | 2007-11-08 | Kruzel Marian L | Lactoferrin: an adjuvant for vaccines |
KR20090018968A (ko) | 2006-06-20 | 2009-02-24 | 트랜스진 에스.에이. | 핵산 백신의 면역보강을 위한 ppd의 용도 |
US8449970B2 (en) | 2007-07-23 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Antistatic article, method of making the same, and display device having the same |
JP2009084292A (ja) * | 2008-11-14 | 2009-04-23 | Cell-Medicine Inc | 免疫アジュバント |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU7208494A (en) * | 1993-07-28 | 1995-02-28 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Controlled release of pharmaceutically active substances from coacervate microcapsules |
CA2178902A1 (en) * | 1993-12-14 | 1995-06-22 | Drew Pardoll | Controlled release of pharmaceutically active substances for immunotherapy |
US6290971B1 (en) * | 1995-06-15 | 2001-09-18 | Aventis Pasteur Limited | Adjuvant compositions comprising a mineral salt and another immunostimulating compound |
EP1159967B1 (en) * | 1999-02-09 | 2008-09-10 | Riken | Tumor vaccines |
WO2003005952A2 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Corixa Corporation | Compositions and methods for delivery of proteins and adjuvants encapsulated in microspheres |
JP4176021B2 (ja) * | 2002-03-05 | 2008-11-05 | セルメディシン株式会社 | 固体化組織免疫アジュバント |
-
2002
- 2002-04-18 JP JP2002116132A patent/JP3492671B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-15 EP EP03746173A patent/EP1495767B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 AT AT03746173T patent/ATE343397T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 US US10/510,708 patent/US20060008478A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-15 DE DE60309307T patent/DE60309307T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 CN CNB038086530A patent/CN1305528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 AU AU2003235158A patent/AU2003235158A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-15 ES ES03746173T patent/ES2277099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 KR KR1020047016359A patent/KR100922675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 WO PCT/JP2003/004767 patent/WO2003086455A1/ja active IP Right Grant
- 2003-04-15 CA CA2482929A patent/CA2482929C/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Katalin A. Wilkinson et al.,Journal of Immnological Methods,2000年,235,1−9 |
Liu S.Q. et al.,Adjuvant effect of GM−CSF−HSA/heparin microparticles in cancer immunotherapy,Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials,1999年,26th,p136−137 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007077629A1 (ja) | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Cell-Medicine, Inc. | 免疫アジュバント |
US11103590B2 (en) | 2016-09-06 | 2021-08-31 | Cell-Medicine, Inc. | Immunostimulant |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1495767A1 (en) | 2005-01-12 |
KR20050026382A (ko) | 2005-03-15 |
JP2003306444A (ja) | 2003-10-28 |
EP1495767A4 (en) | 2005-06-01 |
CN1646159A (zh) | 2005-07-27 |
US20060008478A1 (en) | 2006-01-12 |
ATE343397T1 (de) | 2006-11-15 |
CA2482929A1 (en) | 2003-10-23 |
ES2277099T3 (es) | 2007-07-01 |
WO2003086455A1 (en) | 2003-10-23 |
DE60309307D1 (en) | 2006-12-07 |
CA2482929C (en) | 2012-11-20 |
AU2003235158A8 (en) | 2003-10-27 |
CN1305528C (zh) | 2007-03-21 |
EP1495767B1 (en) | 2006-10-25 |
AU2003235158A1 (en) | 2003-10-27 |
KR100922675B1 (ko) | 2009-10-19 |
DE60309307T2 (de) | 2007-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5579586B2 (ja) | 腫瘍ワクチン | |
JP4416839B2 (ja) | 二次性免疫不全症の治療法 | |
JP4828940B2 (ja) | 細胞輸送組成物およびこれらの使用 | |
JP5050144B2 (ja) | アジュバントとしてのポリアミノ酸 | |
JP7054525B2 (ja) | 免疫刺激剤 | |
CN107488235B (zh) | 一种新的增强型抗原联合多肽诱导肝癌特异性ctl细胞的制备及应用 | |
JP2012524793A (ja) | 免疫調節性生体分子を組み合わせて送達するためのヒドロゲル | |
JP2010507584A (ja) | 細胞外マトリックス癌ワクチンアジュバント | |
EA015510B1 (ru) | Способ увеличения количества мононуклеарных клеток у субъекта, страдающего раком, и используемая для этого фармацевтическая комбинация | |
JP3492671B2 (ja) | 免疫アジュバント | |
AU2004289170B2 (en) | Lactoferrin as an adjuvant in cancer vaccines | |
JP2001089389A (ja) | 抗原特異的t細胞の誘導剤 | |
JP4688254B2 (ja) | 腫瘍ワクチン | |
US20040022813A1 (en) | Shed antigen vaccine with dendritic cells adjuvant | |
JP4560629B2 (ja) | 腫瘍壊死誘導療法の抗腫瘍効果増強剤 | |
Das et al. | Immunotherapeutic treatment strategies for primary brain tumors | |
KR102638773B1 (ko) | 점막점착성-plga 나노입자 | |
WO2006112476A2 (ja) | 抗原を固定化した生分解性ナノ粒子、およびそれを含むワクチン | |
JP2005281266A (ja) | 温熱細胞ワクチンとサイトカインを含む医薬用組成物およびその調製方法 | |
WO2002055103A1 (fr) | Vaccins anti-tumoraux | |
JPH06121672A (ja) | 免疫反応性細胞の製造 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3492671 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071114 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081114 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081114 Year of fee payment: 5 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081114 Year of fee payment: 5 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081114 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091114 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101114 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101114 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111114 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111114 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121114 Year of fee payment: 9 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131114 Year of fee payment: 10 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |