JP3481208B2 - ピリジン誘導体 - Google Patents

ピリジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（技術分野） 本発明は、mGluRsの活性の調節のためおよびmGluR5介在
疾病の処置のための、２−アリールアルケニル−、２−
ヘテロアリールアルケニル−、２−アリールアルキニル
−、２−ヘテロアリールアルキニル−、２−アリールア
ゾ−および２−ヘテロアリールアゾ−ピリジンの使用、
このような治療に使用する医薬組成物ならびに新規２−
アリールアルケニル−、２−ヘテロアリールアルケニル
−、２−アリールアルキニル−、２−ヘテロアリールア
ルキニル−、２−アリールアゾ−および２−ヘテロアリ
ールアゾ−ピリジンに関する。
【０００２】（発明の開示） 薬学的に許容される塩を含む２−アリールアルケニル
−、２−ヘテロアリールアルケニル−、２−アリールア
ルキニル−、２−ヘテロアリールアルキニル−、２−ア
リールアゾ−および２−ヘテロアリールアゾ−ピリジン
(以後、本発明の薬剤)は、mGluRsの調節剤として有用で
ある。mGluRsの調節は、種々の方法で、とりわけ、二次
メッセンジャーアッセイまたは細胞内カルシウム濃度の
変化の測定のような結合アッセイおよび機能的アッセイ
で証明できる。例えば、hmGluR5aを発現する組換え細胞
系におけるリン酸イノシトールターンオーバーの測定
は、選択した本発明の薬剤で、約１nMから約５０μMの
ＩＣ50値を示す。
【０００３】特に、本発明の薬剤は有効な薬学的特性を
有する。例えば、それらはヒト向代謝性(metabotropic)
グルタメートセレプター(mGluRs)で、顕著な、そして選
択的な調節、特に拮抗作用を示す。これは、インビトロ
で、例えば、組換えヒト向代謝性グルタメートレセプタ
ー、特にmGluR5のようなPLC−結合サブタイプで、例え
ば、L. P. Daggett et al. Neuropharm. Vol. 34, 871-
886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol.
67, 58-63 (1996)に従った細胞内Ｃａ2+濃度のアゴニス
ト誘導上昇の阻害の測定、または、T. Knoepfel et al.
Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, 389-392 (1994), L.
P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, 58-63 (199
6)およびその中の引用例に記載のような、どの程度リン
酸イノシトールターンオーバーのアゴニスト誘導上昇が
阻害されるかの測定を使用して測定できる。ヒトmGluR
サブタイプの単離および発現は、米国特許第5,521,297
号に記載されている。本発明の選択した薬剤は、キスカ
レート誘導リン酸イノシトールターンオーバーに関し
て、hmGluR5aを発現する組換え細胞で測定して、約１nM
から約５０μMのＩＣ50値を示す。
【０００４】従って、本発明は、グルタミン酸作動性シ
グナル伝達の不規則性に関する疾病、および全部または
一部mGluR5により介在される神経系疾患の処置に使用す
るための本発明の薬剤に関する。
【０００５】グルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則
性に関する疾病は、例えば、癲癇、脳虚血、特に急性虚
血、眼の虚血性疾患、一般的痙性ような筋肉痙性および
特に痙攣または疼痛である。
【０００６】全部または部分的にmGluR5により介在され
る神経系疾患は、例えば、パーキンソン病、老人性痴
呆、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、筋萎
縮性側索硬化症および多発性硬化症のような神経系の急
性、外傷性および慢性退行、精神分裂病および不安、鬱
病および疼痛のような精神病である。
【０００７】本発明はまたグルタミン酸作動性シグナル
伝達の不規則性に関する疾病、および全部または一部グ
ループＩ mGluRsにより介在される神経系疾病の処置に
も関連する。
【０００８】更に、本発明は、グルタミン酸作動性シグ
ナル伝達の不規則性に関する疾病、および全部または一
部グループＩ mGluRsにより介在される神経系疾病の処
置のために設計された医薬組成物の製造における、本発
明の薬剤の使用に関する。
【０００９】更なる態様において、本発明は、処置を必
要とする温血生物に、治療的有効量の本発明の薬剤を投
与することを含む、全部または一部、グループＩ mGlu
Rs(好ましくはmGluR5)により介在される疾病の処置法に
も関する。
【００１０】更に別の態様において、本発明は、新規２
−アリールアルケニル−、２−ヘテロアリールアルケニ
ル−、２−アリールアルキニル−、２−ヘテロアリール
アルキニル−、２−アリールアゾ−および２−ヘテロア
リールアゾ−ピリジンおよびそれらの塩、ならびにそれ
らの製造法に関する。
【００１１】更に、本発明は、薬学的活性成分として、
新規２−アリールアルケニル−、２−ヘテロアリールア
ルケニル−、２−アリールアルキニル−、２−ヘテロア
リールアルキニル−、２−アリールアゾ−および２−ヘ
テロアリールアゾ−ピリジンおよびそれらの塩を、慣用
の薬学的賦形剤と共に含む医薬組成物にも関する。
【００１２】本発明の薬剤は、例えば、式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキル低級アルキル−アミノ、ピペリジノ、カルボキ
シ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、非置
換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−お
よび／またはトリフルオロメチル−置換Ｎ−低級−アル
キル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハ
ロ−低級アルキルまたはハロ−低級アルコキシ、Ｒ2は
水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキ
シ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオ
キシ、４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−
１−イル−カルボキシ、４−t.−ブチルオキシカルボニ
ル−ピペラジン−１−イル−カルボキシ、４−(４−ア
ジド−２−ヒドロキシベンゾイル)−ピペラジン−１−
イル−カルボキシまたは４−(４−アジド−２−ヒドロ
キシ−３−ヨード−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イ
ル−カルボキシ、Ｒ3は水素、低級アルキル、カルボキ
シ、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルキル−カル
バモイル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキ
ル−アミノメチル、モルホリノカルボニルまたは４−
(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル−
カルボキシ、Ｒ4は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、
ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低
級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、非置換またはヒドロキシ−置換低
級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低
級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキル
アミノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキ
シ、非置換またはヒドロキシ−または２−オキソ−イミ
ダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低
級アルコキシ、カルボキシ、エステル化またはアミド化
カルボキシ、カルボキシ−低級−アルコキシまたはエス
テル化カルボキシ−低級−アルコキシ、Ｘは、ビシナル
不飽和炭素原子またはアゾ(−Ｎ＝Ｎ−)基を介して結合
している所望によりハロ−置換されていてもよい低級ア
ルケニレンまたはアルキニレン基、そしてＲ5は、非置
換または、各々非置換または低級アルキル−低級アルコ
キシ−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル−置
換であり得る低級アルキル、ハロ、ハロ−低級アルキ
ル、ハロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アル
キニル、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ
−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル−置換フ
ェニル、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ
−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル−置換フ
ェニル−低級アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低
級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレ
ンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−、低級
アルキルアミノ−、低級アルカノイルアミノ−またはＮ
−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ−低級ア
ルコキシ、非置換または低級アルキル−低級アルコキシ
−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル−置換フ
ェノキシ、非置換または低級アルキル−低級アルコキシ
−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル−置換フ
ェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステ
ル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、カルボ
キシ−低級アルキルアミノ、エステル化カルボキシ−低
級アルキルアミノ、アミド化カルボキシ−低級アルキル
アミノ、ホスホノ−低級アルキルアミノ、エステル化ホ
スホノ−低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アシルアミ
ノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、フェニルア
ミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、シクロアルキル
−低級アルキルアミノまたはヘテロアリール−低級アル
キルアミノから選択された１個またはそれ以上の置換基
で置換された芳香族または複素環式芳香族基である〕で
あって、通例の光親和性リガンドおよび通例の放射活性
マーカーであってよく、そのＮ−オキサイドおよび薬学
的に許容される塩を含む。
【００１３】塩基性基を有する式Ｉの化合物は酸付加塩
の形であり得、酸性基を有する式Ｉの化合物は、塩基と
塩を形成し得る。塩基性基および加えて少なくとも一つ
の酸性基を有する式Ｉの化合物は、内部塩も形成し得
る。また完全塩および部分塩、即ち、式Ｉの酸１モル当
り１、２または３、好ましくは２等量の塩基との塩、ま
たは式Ｉの塩基１モル当り１、２または３、好ましくは
１等量の酸との塩の両方を含む。
【００１４】単離または精製目的で、薬学的に許容され
ない塩の使用もまた可能である。薬学的に許容される、
非毒性塩のみが治療的に使用され、従って、好ましい。
本明細書中のハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。Ｘがアルケニレン基であるとき、トランス
立体配置が好ましい。
【００１５】式中、Ｘが、ビシナル不飽和炭素原子を介
して結合した所望によりハロ−置換されていてもよい
(Ｃ2-4)アルケニレンまたはアルキニレン基、Ｒ1が水
素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ヒドロキシ
(Ｃ1-4)アルキル、シアノ、エチニル、カルボキシ、(Ｃ
1-4)アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミ
ノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノカルボニル、トリフルオロ
メチルフェニルアミノカルボニル、Ｒ2が水素、ヒドロ
キシ、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、
(Ｃ1-4)アルコキシ、カルボキシ、(Ｃ2-5)アルカノイル
オキシ、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ1-4)アル
キルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルア
ミノメチル、４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリ
ジン−１−イル−カルボキシ、４−t.−ブチルオキシカ
ルボニル−ピペラジン−１−イル−カルボキシ、４−
(４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル)−ピペラジン
−１−イル−カルボキシまたは４−(４−アジド−２−
ヒドロキシ−３−ヨード−ベンゾイル)−ピペラジン−
１−イル−カルボキシ、Ｒ3が水素、(Ｃ1-4)アルキル、
カルボキシ、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)ア
ルキルカルバモイル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、ジ
(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニル
または４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−
１−イル−カルボキシ、Ｒ4が水素、ヒドロキシ、(Ｃ
1-4)アルコキシ、カルボキシ、(Ｃ2-5)アルカノイルオ
キシ、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、アミノ(Ｃ1-4)ア
ルコキシ、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルコキ
シ、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルキル、カルボ
キシ(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ1-4)アルコキシカ
ルボニル(Ｃ1-4)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキ
ル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルコキシ、m−
ヒドロキシ−p−アジドフェニルカルボニルアミノ(Ｃ
1-4)アルコキシ、そしてＲ5が式
【化６】 〔式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して水素、ヒドロ
キシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、
(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ
1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ2-7)
アルカノイル、(Ｃ2-5)アルカノイルオキシ、(Ｃ2-5)ア
ルカノイルオキシ(Ｃ1-4)アルキル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリメチルシリルエチニ
ル、(Ｃ2-5)アルキニル、アミノ、アジド、アミノ(Ｃ
1-4)アルコキシ、(Ｃ2-5)アルカノイルアミノ(Ｃ1-4)ア
ルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルコキシ、
ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)
アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、モノハロ
ベンジルアミノ、チエニルメチルアミノ、チエニルカル
ボニルアミノ、トリフルオロメチルフェニルアミノカル
ボニル、テトラゾリル、(Ｃ2-5)アルカノイルアミノ、
ベンジルカルボニルアミノ、(Ｃ1-4)アルキルアミノカ
ルボニルアミノ、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル−アミ
ノカルボニルアミノまたは(Ｃ1-4)アルキルスルホニ
ル、Ｒcは水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、(Ｃ
1-4)アルキル、(Ｃ2-5)アルカノイルオキシ、(Ｃ1-4)ア
ルコキシまたはシアノ、そしてＲdは水素、ハロゲンま
たは(Ｃ1-4)アルキル〕の基である式Ｉの化合物が好ま
しい。
【００１６】より好ましい式Ｉの化合物は、式中、Ｘが
上記で定義の意味、そしてＲ1が水素、(Ｃ1-4)アルキ
ル、(Ｃ1-4)アルコキシ、シアノ、エチニルまたはジ(Ｃ
1-4)アルキルアミノ、Ｒ2が水素、ヒドロキシ、カルボ
キシ、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ1-4)アルキ
ルアミノメチル、４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピ
ペリジン−１−イル−カルボキシ、４−t.−ブチルオキ
シカルボニル−ピペラジン−１−イル−カルボキシ、４
−(４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル)−ピペラジ
ン−１−イル−カルボキシまたは４−(４−アジド−２
−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンゾイル)−ピペラジン
−１−イル−カルボキシ、Ｒ3が上記で定義の意味、Ｒ4
が水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ2-5)アルカノイ
ルオキシ、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、アミノ(Ｃ
1-4)アルコキシ、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アル
コキシ、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルキルまた
はヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、そしてＲ5が式
【化７】 〔式中、ＲaおよびＲbが各々独立して水素、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1.4)アルコキ
シ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは
(Ｃ2-5)アルキニル、そしてＲcおよびＲdが上記で定義
の意味〕の基であるものである。
【００１７】本発明の薬剤は、例えば以下の実施例に記
載の化合物を含む。上記疾病の処置における本発明の薬
剤の有用性は、下記のものを含む標準試験の範囲で確認
される：約１０から１００mg／kg i.p.またはp.o.の量
で、１５分から８時間の処置時間で、本発明の薬剤は電
気ショック誘導痙攣モデルで抗痙攣活性を示す[参照、
E.A. Swinyard, J. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 20
1 (1949)およびJ. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 31
9 (1952)]。
【００１８】約４から約４０mg／kg p.o.の量で、本発
明の薬剤は、フロイント完全アジュバント(FCA)誘導痛
覚過敏の回復を示す[参照、J. Donnerer et al., Neuro
science 49, 693-698 (1992) and C.J. Woolf, Neurosc
ience 62, 327-331 (1994)]。
【００１９】上記の全ての適応症に関して、適当な投与
量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与形
態および処置する状態の性質および重症度に依存して変
化する。しかし、一般に、約０.５から約１００mg／kg
動物体重の一日量で、動物において十分な結果が示され
る。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、示される一日量
は、約５から１５００mg、好ましくは約１０から約１０
００mgの化合物であり、簡便には一日４回までの分割量
で、または持続放出形で投与する。
【００２０】上記適応症に好ましい化合物は、(３−{２
−[２−trans−(３,５−ジクロロフェニル)−ビニル]−
６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ}−プロピル)−
ジメチルアミン(Ａ)、２−メチル−６−スチリル−ピリ
ジン(Ｂ)、２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６
−メチル−ピリジン(Ｃ)および２−(４−エトキシ−３
−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−６−メチ
ル−ピリジン(Ｄ)を含む。例えば、上記電気ショック誘
導痙攣モデルにおいて、化合物ＡおよびＢは、各々３０
および３５mg／kg i.p.のED50(前処置時間：各々４時間
および１５分)を、およびFCA誘導痛覚過敏モデルにおい
て、化合物ＣおよびＤは、各々４.２および１９mg／kg
p.o.のED50を示す(後処置時間：３時間)。
【００２１】上記のように、本発明の薬剤は、新規２−
アリールアルケニル−、２−ヘテロアリールアルケニル
−、２−アリールアルキニル−、２−ヘテロアリールア
ルキニル−、２−アリールアゾ−および２−ヘテロアリ
ールアゾ−ピリジンおよびその塩を含み、以後“本発明
の化合物”と称する。
【００２２】本発明の化合物は、式中ＸおよびＲ1から
Ｒ5が上記で定義の意味である上記の式Ｉの化合物およ
びその塩を含むが、但し、Ｒ3が水素のとき、 ａ)Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素である式Ｉの化合物におい
て、ＸがエテニレンのときＲ5はフェニル、モノハロフ
ェニル、２,４−および３,４−ジクロロフェニル、３−
および４−トリフルオロメチルフェニル、メチルフェニ
ル、３,４−および２,５−ジメチルフェニル、４−イソ
プロピルフェニル、３,５−ジ−tert.−ブチルフェニ
ル、メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、
２,４,５−および３,４,５−トリメトキシフェニル、ヒ
ドロキシフェニル、３,５−ジヒドロキシフェニル、４
−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−フェニル、３−ヒド
ロキシ−４−メトキシ−および４−ヒドロキシ−３−メ
トキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−(３−メチル−５
−tert.−ブチル−、２−および４−アセチルアミノフ
ェニル、３,５−ジイソプロピル−および３,５−ジ−te
rt.−ブチル)フェニル、４−カルボキシ−および４−エ
トキシカルボニルフェニル、４−シアノフェニル、３−
メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシ−５−メ
トキシ−フェニル、２−ピリジニル、５−クロロ−２−
ピリジニルおよび６−メチル−２−ピリジニルではな
い、またはＸが２位でＲ5に結合した１,２−プロピレン
であるとき、Ｒ5はフェニル、４−メチルフェニル、４
−メトキシフェニル、４−ブロモフェニルおよび２−お
よび４−クロロフェニルではない、またはＸが１位でＲ
5に結合した１,２−プロピレンであるとき、Ｒ5はフェ
ニル、２−および４−クロロフェニルおよび３−メトキ
シフェニルではない、またはＸが２位でＲ5に結合した
２,３−ブテ−２−エニレンまたは１,２−ブテ−１−エ
ニレンであるとき、Ｒ5は４−メトキシフェニルではな
い、またはＸが３位でＲ5に結合した２,３−ペンテ−２
−エニレンであるとき、Ｒ5は４−メトキシフェニルお
よび４−イソプロピルフェニルではない、またはＸが
３,４−ヘキセ−３−エニレンであるとき、Ｒ5はフェニ
ル、４−メチルフェニル、メトキシフェニルおよび４−
ヒドロキシフェニルではない；
【００２３】ｂ)Ｒ1がメチルならびにＲ2およびＲ4が水
素である式Ｉの化合物において、Ｘがエテニレンである
とき、Ｒ5はフェニル、３−メチルフェニル、２−メト
キシフェニル、２−クロロフェニル、４−シアノフェニ
ル、２−ピリジニルおよび６−メチル−２−ピリジニル
ではない； c)Ｒ1およびＲ2が水素ならびにＲ4がカルボキシである
式Ｉの化合物において、Ｘがエテニレンであるとき、Ｒ
5はフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェ
ニルおよび４−ブロモフェニルではない； ｄ)Ｒ1およびＲ2が水素ならびにＲ4がメチルである式Ｉ
の化合物において、Ｘがエテニレンのとき、Ｒ5はフェ
ニル、３−メトキシ−、４−メトキシ−および３,４−
ジメトキシフェニル、２−クロロ−および２,４−ジク
ロロフェニルおよび６−メチル−ピリド−２−イルでは
ない、またはＸが２位でＲ5に結合した１,２−プロペ−
１−エニレンのとき、Ｒ5はフェニルではない；
【００２４】ｅ)Ｒ1およびＲ2が水素ならびにＲ4が２−
ジメチルアミノエトキシカルボニルまたは３−ジメチル
アミノプロピルオキシカルボニルである式Ｉの化合物に
おいて、Ｘがエテニレンであるとき、Ｒ5は４−メトキ
シフェニルではない； ｆ)Ｒ1およびＲ2が水素ならびにＲ4が２−ジメトキシエ
トキシである式Ｉの化合物において、Ｘがエテニレンで
あるとき、Ｒ5はフェニル、４−メチルフェニルおよび
４−メトキシカルボニルフェニルではない； ｇ)Ｒ1およびＲ2が水素ならびにＲ4がヒドロキシまたは
エトキシカルボニルであるとき、またはＲ1およびＲ2が
水素およびＲ4がヒドロキシであるとき、またはＲ1がメ
チル、Ｒ2が水素およびＲ4がメトキシであるとき、また
はＲ1がブテ−１−エニル、Ｒ2が水素およびＲ4が水
素、またはＲ1が水素およびＲ4が２−ジメトキシエトキ
シであり、Ｘがいずれの場合もエテニレンであるとき、
Ｒ5はフェニルではない、
【００２５】および、Ｒ3が水素およびＸがエチニレン
であるとき、 ａ')Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であるとき、Ｒ5はフェニ
ル、２−および４−ニトロフェニル、４−アミノフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メ
トキシフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、５
−ホルミル−２−メトキシ−フェニル、５−カルボキシ
−２−メチオ(methyo)−フェニルおよびピリジルではな
い； ｂ')Ｒ2およびＲ4が水素である式Ｉの化合物において、
Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ5はフェニル、３−メチルフ
ェニル、６−メチルピリジン−２−イルおよび２−メト
キシフェニルではない、Ｒ1がブロモであるとき、Ｒ5は
６−ブロモピリジン−２−イルではない、そしてＲ1が
ヘキシルオキシであるとき、Ｒ5は６−ヘキシルオキシ
ピリジン−２−イルではない；
【００２６】ｃ')Ｒ1およびＲ4が水素である式Ｉの化合
物において、Ｒ2がメチルであるとき、Ｒ5はフェニル、
４−アミノフェニルおよび４−プロピルフェニルではな
い、Ｒ2がエチルであるとき、Ｒ5はフェニル、４−シア
ノフェニルおよび４−ペンチルフェニルではない、Ｒ2
がブチルであるとき、Ｒ5は３−シアノ−４−エトキシ
−フェニルおよび３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル
ではない、Ｒ2がペンチルであるとき、Ｒ5は４−メトキ
シフェニルおよび４−ブチルオキシフェニルではない、
Ｒ2がカルボキシであるとき、Ｒ5は４−ter.−ブチルフ
ェニル、３−tert.−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニ
ル、４−tert.−ブチル−３−ヒドロキシ−フェニルお
よび４−ヘキシルオキシフェニルではない、Ｒ2がメト
キシカルボニルまたはメチルカルバモイルであるとき、
Ｒ5はフェニルではない、Ｒ2がエトキシカルボニルであ
るとき、Ｒ4は３−tert.−ブチルフェニル、３−tert.
−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニルおよび４−(４−
メチルペンチル)フェニルではない、そしてＲ2が２−メ
チルブチルオキシカルボニルであるとき、Ｒ5は４−ペ
ンチルオキシフェニルではない； ｄ')Ｒ1およびＲ2が水素である式Ｉの化合物において、
Ｒ4がヒドロキシ、メチル、エチル、カルボキシ、メト
キシカルボニルまたはカルバモイルであるとき、Ｒ5は
フェニルではない。
【００２７】好ましい本発明の化合物は、本発明の薬剤
として上記であるものである。本発明の化合物は、既知
の式Ｉの化合物の合成と同様にして製造できる。
【００２８】従って、式Ｉである本発明の化合物は、例
えば ａ)式II
【化８】 の化合物を、式Ｙ2−Ｒ5(III)と反応させる(式中、Ｙ1
およびＹ2の一方は低級アルカノイルおよび他方は低級
アルキルまたはトリアリールホスホロアニリデンメチル
であるか、またはＹ1およびＹ2の一方が反応性エステル
化ヒドロキシ基および他方がＹ3−Ｘ−であり、Ｙ3は水
素または金属基である、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およ
びＲ5は前記の意味を有し、官能基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4ならびにＲ5の官能性置換基は一時的に保護され得
る)、または ｂ)式IV
【化９】 からＨ−Ｙ4を除去し(式中、Ｙ4はエレクトロフーガル
基、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＲ5は前記の意味を
有し、官能基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4ならびにＲ5の官
能性置換基は一時的に保護され得る)、一時的保護基を
除去する、そして、所望により、上記方法で得られる式
Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られ得る
異性体の混合物を個々の異性体に分割しおよび／または
上記方法で得られる少なくとも一つの塩形成基を有する
式Ｉの化合物を式に変換し、または上記方法で得られる
塩を遊離化合物または別の塩に変換することを含む方法
で製造できる。
【００２９】低級アルカノイルＹ2または、より好まし
くはＹ1基は、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロ
ピオニルのようなＣ1−Ｃ3アルカノイル基、特にホルミ
ルである。低級アルキル基Ｙ1またはより好ましくはＹ2
は、例えば、メチル、エチルまたはプロピルのようなＣ
1−Ｃ3アルキル基、特にメチルである。トリアリールホ
スホロアニリデンメチルＹ2またはより好ましくはＹ
1は、例えば、トリフェニルホスホロアニリデンメチル
である。
【００３０】Ｙ1およびＹ2の一方が反応性エステル化ヒ
ドロキシ基、他方が式Ｙ3−Ｘ−(式中、Ｙ3は水素)であ
るとき、縮合は、このましくはへックカップリング法に
従って、例えば、パラジウムまたは、トリアリールホス
フィンの存在下、PdII塩のような銅または銅触媒または
貴金属／ホスフィン触媒の存在下、例えば酢酸パラジウ
ム、およびトリフェニルホスフィン、またはビス−トリ
フェニルホスフィン−パラジウムジクロライドの存在
下、好ましくはトリ−低級アルキルアミン、例えば、ト
リメチルアミンの存在下、有利にはＣuI−Iの存在下、
Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−アルカノン酸アミド、例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジ−低級アルキルスルホキ
シド、例えば、ジメチルスルホキシド、またはジオキサ
ンのような極性有機溶媒中、約１５℃から約１２０℃の
温度、好ましくは沸騰しながら行う。
【００３１】Ｙ1およびＹ2の一方が反応性エステル化ヒ
ドロキシ基および他方が式Ｙ3−Ｘ−(式中、Ｙ3はハロ
−マグネシウム基のような金属基)であるとき、反応は
好ましくは金属中間体が好ましくはその場で形成される
グリニャール法で行う。
【００３２】Ｙ1およびＹ2の一方が低級アルカノイルお
よび他方が低級アルキルであるとき、式IIとIIIの化合
物の分子間縮合は、好ましくはショーおよびワグスタッ
フ法またはその多くの変形の一つに従って行う。
【００３３】Ｙ1およびＹ2の一方が低級アルカノイルお
よび他方がトリアリールホスホロアニリデンメチルであ
るとき、縮合は好ましくは、既知のヴィティヒオレフィ
ン−ビルディング法に従って、好ましくはホスホロアニ
リデン要素を、対応するトリアリールホスホニウムハラ
イドからその場で形成させ、例えば、後者を、ナトリウ
ムハイドライドのようなアルカリ金属ハイドライドのよ
うな金属塩基、またはブチルリチウムのような低級アル
キル金属化合物のような金属−有機塩基、またはアルカ
リ金属アルカノラート、例えば、３級ブトキシドカリウ
ムと、好ましくは、芳香族またはアリール脂肪族炭化水
素、例えば、ベンゼンまたはトルエンのような不活性有
機溶媒中、約−１０℃から約３９℃、好ましくは最初に
０°から１０℃で、次いで環境温度で行う。
【００３４】エレクトロフーガル基Ｙ4は、例えば、有
機酸でエステル化したヒドロキシ基のようなエステル化
ヒドロキシ基、例えば無機酸でエステル化された低級ア
ルカノイルオキシまたはヒドロキシ基、例えば、ハロ
基、もしくはトリ低級アルキルアミノ基のような３級ア
ミノ基、例えば、トリメチルアミノ、もしくはピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノのよ
うな低級アルケンアミノ、低級アザアルキレンアミノ、
低級オキシアルキレンアミノまたは低級チアアルキレン
アミノ基、または対応する４級アンモニウム基である。
【００３５】このような保護基による官能基の保護、保
護基それ自体およびそれらの除去の反応は、例えば、標
準著書に記載されている。Ｈ−Ｙ4の式Ｉの化合物IVか
らの除去は通例の方法で行うことができる。従って、水
または低級アルカノン酸を、例えば、トルエン中、有利
には弱い塩基性条件下、共沸蒸留により除去し得る。水
素化ハライドは、好ましくは溶媒または共溶媒としての
対応する低級アルカノール中、アルカリ金属アルカノラ
ートとの反応のような塩基性条件下、またはトリ−低級
アルキルアミンのような３級アミンの存在下の加熱によ
り除去し得る。
【００３６】上記反応の出発物質は一般的に既知であ
る。新規出発物質は既知の出発物質の製造法と同様の方
法で得ることができる。本方法で得ることができる式Ｉ
の化合物は、異なる式Ｉの化合物に、慣用法で変換で
き、例えば遊離カルボキシ基をエステル化またはアミド
化し得、エステル化またはアミド化カルボキシ基を遊離
カルボキシ基に変換し得、エステル化カルボキシ基を非
置換または置換カルバモイル基に変換でき、遊離アミノ
基をアシル化またはアルキル化でき、そしてヒドロキシ
をアシル化できる。
【００３７】また、式Ｉの化合物を、有機ペルオキソ酸
との反応のような慣用法で酸化でき、対応するピリジン
−Ｎ−オキサイド誘導体を得る。式Ｉの化合物の塩は、
それ自体既知の方法で、例えば、塩基または酸との処理
により、遊離化合物に変換できる。
【００３８】得られる塩は、それ自体既知の方法で異な
る塩に変換できる。その塩を含む式Ｉの化合物は、水和
物の形でも得られ得、また結晶化に使用した溶媒を含み
得る。
【００３９】遊離形の新規化合物とその塩の形の密接な
関係の結果、上記および下記での遊離化合物およびそれ
らの塩の言及は、遊離化合物ならびに対応する塩を含む
と理解されるべきである。
【００４０】式Ｉの化合物において、個々のキラル中心
の立体配置は、選択的に反転できる。アミノまたはヒド
ロキシのような求核置換基を担持する不斉炭素原子の立
体配置は、所望により結合した求核置換基の安定なヌク
レオフーガル脱離基への変換および本来の置換基を挿入
する試薬との反応後、セカンドオーダー求核置換により
反転でき、またはヒドロキシ基を有する炭素原子での立
体配置は、欧州特許出願EP-A-0 236 734と同様に、酸化
および還元により反転できる。
【００４１】本発明はまた式Ｉの化合物の化合物を含む
医薬組成物にも関する。本発明の薬学的に許容される化
合物は、例えば、有効量の活性成分を、有意な量の無機
または有機、固体または液体の薬学的に許容される担体
と共に、または混合物として含む医薬組成物の製造に使
用し得る。
【００４２】本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的
活性成分を、単独でまたは有意な量の薬学的に許容され
る担体と共に含む、温血動物(ヒトおよび動物)への経
鼻、直腸または経口のような経腸、または筋肉内または
静脈内のような非経腸投与用組成物である。活性成分の
量は、温血動物種の種類、体重、年齢および個々の状
態、個々の薬物動態データ、処置する疾病および投与形
態に依存する。
【００４３】医薬組成物は、約１％から約９５％、好ま
しくは約２０％から約９０％の活性成分を含む、本発明
の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、
糖衣錠、錠剤またはカプセルのような単位投与形であり
得る。本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、
例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、粒状化または糖
菓剤製造の手段により製剤する。
【００４４】温血動物、例えば、約７０kg体重の例えば
ヒトへ投与する量は、特に、グルタミン酸作動性シグナ
ル伝達の不規則性によりもたらされるまたは関連する疾
病に有効な量で、一人当り一日当り約３mgから約３g、
好ましくは約１０mgから約１g、例えば約２０mgから５
００mgで、好ましくは、例えば、同じ大きさであり得る
１から４回の一投与量に分ける。通常、子供は成人の量
の約半分を投与される。各個体に必要な投与量は、例え
ば、活性成分の血清濃度の測定により追跡し、最適レベ
ルに調節し得る。
【００４５】以下の非限定的実施例は、本発明の説明の
ために提供する；温度は摂氏、圧力はmbarで示す。
【００４６】（実施例） 実施例１ ３−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−ビニル]−
ベンゾニトリル ２,６−ジメチルピリジン(４.２ml、３６.２８mMol)、
３−シアノベンズアルデヒド(４.９５g、３７.７４mMo
l)の無水酢酸(６.８５ml)溶液を、１６時間還流下で加
熱する。無水酢酸を、次いで真空で蒸発させ、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル４００g)で精製す
る。カラムを最初にトルエン(４００ml)、次いでトルエ
ン／酢酸エチル９５：５で溶出する。所望の化合物を含
むフラクションを合わせ、真空で蒸発させる。固体残渣
を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶し、３.１８gの白
色結晶を単離する。(融点：９１−９２°)。
【００４７】実施例２： ２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]
−ベンゾニトリル ２,６−ジメチルピリジン(５.８ml、５０mMol)、２−シ
アノベンズアルデヒド(６.８１g、５２mMol)の無水酢酸
(９.５ml)溶液を、１６時間還流下で加熱する。無水酢
酸を、次いで真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル４００g)で精製する。カラムを最
初にトルエン(４００ml)、次いでトルエン／酢酸エチル
９５：５で溶出する。所望の化合物を含むフラクション
を合わせ、真空で蒸発させる。固体を塩化メチレン／ジ
イソプロピルエーテルから単離し、白色結晶を単離す
る。(融点：１１３−１１４°)。
【００４８】実施例３ ２−メチル−６−[２−(ピリジン−４−イル)−ビニル]
−ピリジン ２,６−ジメチルピリジン(５.８ml、５０mMol)、ピリジ
ン−４−カルボアルデヒド(４.９ml、５２mMol)の無水
酢酸(９.５ml)溶液を、１６時間還流下で加熱する。無
水酢酸を、次いで真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル９００g)で精製する。カラム
を、最初にトルエン／アセトン４：１(５L)、次いでト
ルエン／アセトン３：１(５L)および最後にトルエン／
アセトン２：１(１５L)で溶出する。所望の化合物を含
むフラクションを合わせ、真空で蒸発させる。固体残渣
を塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから再結晶
し、０.９５６gの白色結晶を単離する。(融点：７２−
７３℃)。
【００４９】実施例４ ２−メチル−６−[２−(ピリジン−３−イル)−ビニル]
−ピリジン ２,６−ジメチルピリジン(５.８ml、５０mMol)、ピリジ
ン−３−カルボアルデヒド(４.９ml、５２mMol)の無水
酢酸(９.５ml)溶液を、１０時間還流下で加熱する。無
水酢酸を、次いで真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル９００g)で精製する。カラム
を、最初にトルエン／アセトン９：１(７L)、次いでト
ルエン／アセトン４：１(５L)および最後にトルエン／
アセトン２：１(５L)で溶出する。所望の化合物を含む
フラクションを合わせ、真空で蒸発させる。固体残渣を
塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、
４.２８gの無色油状物を得、それは６−８℃で放置して
固化する。
【００５０】実施例５ ２−[２−(３−ブロモフェニル)エチニル]−６−メチル
−ピリジン １.２g(２.８mMol)の２−[１,２−ジブロモ−２−(３−
ブロモフェニル)−エチル]−６−メチル−ピリジンを１
０mlのエタノールに溶解する。０.９g(１６.１mMol)の
水酸化カリウム(粉末)を添加し、得られる懸濁液を４時
間、還流下加熱する。次いで、懸濁液を室温に冷却し、
１００mlの食塩水に注ぎ、３回、各３０mlのｔ−ブチル
メチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を３０mlの
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して
真空で蒸発させる。０.７２０gの標題化合物を、放置に
より結晶化する無色油状物として得る；融点６０−６１
°。
【００５１】出発物質は下記のように得る： ａ)２−[２−(３−ブロモフェニル)−ビニル]−６−メ
チル−ピリジン ２４ml(２００mMol)の２,６−ジメチルピリジンおよび
２５.６ml(２０７mMol)の３−ブロモベンズアルデヒド
の３８mlの無水酢酸溶液を、７.５時間加熱還流する。
次いで、無水酢酸を真空で蒸発させ、残渣を５００mlの
４Ｎ塩酸に溶解し、２回、各２００mlのヘキサンで抽出
する。次いで、水相を、４回、各３００mlのtert.−ブ
チルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を、２
回、各３００mlのＮaＨＣＯ3の飽和水溶液で、次いで、
１回、３００mlの食塩水(３００ml)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、４.２g
の標題化合物を融点５８−５９°の無色結晶として得
る。
【００５２】ｂ)２−[１,２−ジブロモ−２−(３−ブロ
モフェニル)−エチル]−６−メチル−ピリジン １g(３.６mMol)の２−(３−ブロモ−フェニルエチニル)
−６−メチル−ピリジンを、５mlの四塩化炭素に溶解
し、溶液を５５−６０°に加熱する。０.２３ml(４.４m
Mol)の臭素Ｂｒ2の１mlの四塩化炭素溶液を滴下する。
反応混合物を５５−６０°に３０分維持し、次いで室温
に冷却する。得られる沈殿を濾過して回収し、真空で乾
燥させる。１.３gの、融点１６４−１６６の黄色結晶の
形の標題化合物が単離される。
【００５３】実施例６ ３−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)エチニル]−
ベンゾニトリル １g(８.５４mMol)２−エチニル−６−メチル−ピリジン
(D. E. Ames et al.,Synthesis, 1981, p. 364-5と同様
に製造)、２.３g(１２.８mMol)３−ブロモ−ベンゾニト
リル、０.４７g(０.７mMol)ビス−(トリフェニルホスフ
ィン)−パラジウム−II−クロライド、８０mg(０.４１m
Mol)ヨウ化第一銅および１.５３ml(１５mMol)トリエチ
ルアミンの混合物の１０mlジメチルホルムアミド溶液
を、３時間９０℃で撹拌する。反応混合物を環境温度に
冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、
残渣をシリカゲルで、溶出液としてのヘキサン／酢酸エ
チル(４：１)でクロマトグラフィーすることにより精製
する。得られた生産物のヘキサンからの結晶化により、
０.５３g(２８.４％)の標題化合物が茶色結晶として得
られる、融点１２０−３℃。
【００５４】実施例７ 実施例１(Ｘがアルケニレンのとき)または実施例５(Ｘ
がアルキニレンであるとき)に類似の方法により、以下
の式Ｉの化合物を製造できる：
【００５５】
【表１】 式Ｉの化合物 (融点(℃)) ２−スチリル−ピリジン−３−オール (249-252) ２−メチル−６−[２−(３−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン (100-1 01) ２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン (無色油状物) ２−メチル−６−スチリル−ピリジン (40-42) ６−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−イル酢酸エステル (75-77) ６−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−オール (168-1 71) ２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−イル酢酸エステル (99-102) ２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−オール (232-2 34) ６−メチル−２−スチリル−ピリジン−３−オール (261dec) ２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−イル 酢酸エステル (92-94) ２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−オー ル (232-234) (Ｚ)−６−メチル−２−スチリル−ピリジン−３−オール (145-148) ２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (51-52 ) ２−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン (69-70) ２−[２−(２−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン (97-99) ２−[２−(４−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−イル 酢酸エステル (102-103) ６−[２−(４−クロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ピリジン−３−イル 酢酸エステル (130-131) ２−[２−(４−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−オー ル (275-278dec) ６−[２−(４−クロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ピリジン−３−オー ル (265-270dec) ６−メチル−２−[２−(２−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−イル 酢酸エステル (139-140) ６−メチル−２−[２−(２−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−オー ル (190-195dec) ２−メチル−６−[２−(２−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−イル 酢酸エステル (99-100) ２−メチル−６−[２−(２−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−オー ル (230-233dec) ２−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−イル 酢酸エステル (97-99) ６−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ピリジン−３−イル 酢酸エステル (112-114) ２−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−オー ル (232-235) ６−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ピリジン−３−オー ル (230-232) (Ｚ)−(６−スチリル−ピリジン−２−イル)−メタノール (69-70) (Ｅ)−(６−スチリル−ピリジン−２−イル)−メタノール (58-60) ２,２'−(１,２−エテンジイル)ビス[６−メチル]−ピリジン (108-110) ジメチル−[３−(６−メチル−２−スチリル−ピリジン−３−イルオキシ)−プ ロピル]−アミン；塩酸塩 (136-139) (Ｅ)−６−[２−(２−ピリジル)ビニル]−２−ピコリン (56-57) ２−メチル−６−スチリル−ピリジン１−オキサイド (102-103) ２−スチリル−ピリジン１−オキサイド (156-159) (Ｅ)−６−メチル−２−(２−ピリジン−２−イル−ビニル)−ピリジン−３−オ ール (240-242) (Ｚ)−６−メチル−２−(２−ピリジン−２−イル−ビニル)−ピリジン−３−オ ール；ＨＣl塩 (225-228) ６−スチリル−ピリジン−２−カルボニトリル (92-93) ２−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン ( 明黄色油状物) ３−メトキシ−６−メチル−２−スチリル−ピリジン (明黄色油状物) ６−スチリル−ピリジン−２−カルボン酸アミド (141-142) ２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−ベンゾニトリル (1 13-114) ３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−ベンゾニトリル (9 1-92) ４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−ベンゾニトリル (1 31-132) ６−スチリル−ピリジン−２−カルボン酸；ＨＣl塩 (209-212) ６−スチリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル (87-88) ２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル酢酸エステル (無色油状物) ２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェノール (227-2 29) ２−メトキシ−４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニ ル酢酸エステル (102-103) ２−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (59-61 ) ２−[２−(４−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (83-85 ) ２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−５−エチル−ピリジン (34-35 ) １−(６−スチリル−ピリジン−２−イル)−エタノン (67-68) ６−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ニコチン酸エチルエ ステル (80-82) ２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ニコチン酸エチルエ ステル (70-72) ２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−安息香酸；ＨＣl塩 (218-219) ３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−安息香酸 (150-151 ) ４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−安息香酸 (206-207 ) ３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−安息香酸メチルエステ ル；ＨＣl塩 (237-238) ４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−安息香酸メチルエステ ル (112-113) ２−メトキシ−４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェノ ール (118-119) {３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−メタノー ル；ＨＣl塩 (230-231) ６−スチリル−ピリジン−２−カルボン酸.tert.−ブチルアミド (87-88) ２−(２−ブロモ−２−フェニル−ビニル)−６−メチル−ピリジン；ＨＣl塩 (150-154) ２−メチル−６−フェニルエチニル−ピリジン；ＨＣl塩 (146-148) ６−スチリル−ピリジン−２−カルボン酸ヘキシルアミド；ＨＣl塩 (118-12 5) ６−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ニコチン酸 (219 -221dec) ２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ニコチン酸 (168 -170) ２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン ( 75-77) ２−メチル−６−[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジ ン (44-45) (Ｅ)−６−[２−(４−ピリジル)ビニル]−２−ピコリン (72-73) Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−ベ ンズアミド；ＨＣl塩 (227-228) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−ベ ンズアミド；ＨＣl塩 (183-184) (Ｅ)−６−[２−(３−ピリジル)ビニル]−２−ピコリン (帯黄色油状物) {２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−イ ルオキシ}−酢酸エチルエステル (無色ガム) ３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−.Ｎ.−(３−トリフル オロメチル−フェニル)−ベンズアミド；ＨＣl塩 (249-251) ４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−.Ｎ.−(３−トリフル オロメチル−フェニル)−ベンズアミド (160-161) ２−[２−(３−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン (127-128) ６−スチリル−ピリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル) −アミド (128-129) ２−(６−スチリル−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール、ＨＣl塩 (171-174) ２−メチル−６−(２−チオフェン−２−イル−ビニル)−ピリジン、ＨＣl塩 (208-211) ２−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン (51-53) ２−[２−(３−シアノ−フェニル)−ビニル]−ピリジン (85-86) ２−[２−(３−ブロモ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (58-59 ) ２−[２−(３−ブロモ−フェニル)−２−フルオロ−ビニル]−６−メチル−ピリ ジン (58-59) ２−[２−(３,５−ジメチルフェニル)−２−フルオロ−ビニル]−６−メチル− ピリジン (70-72) ２−[２−(２,３−ジメトキシ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (無色油状物) ２−[２−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン ( 67-68) ２−[２−(３−クロロ−フェニル)−１−メチル−ビニル]−ピリジン (無色 油状物) {２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−イ ル}−メタノール (87-90) ２−メチル−６−[２−(３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−ビニル] −ピリジン (帯黄色油状物) ２−[２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (61-62) ２−[２−(３−エチニル−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (帯 黄色油状物) ２−[２−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (帯黄色油状物) ２−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (帯 黄色油状物) ２−[２−(３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (帯 黄色油状物) ２−メチル−６−[２−(３−フェノキシ−フェニル)−ビニル]−ピリジン ( 帯黄色油状物) ２−[２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (68-69) ２−[２−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (44-45) {２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−イ ルオキシ}−酢酸 (230-233) (３−{２−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３ −イルオキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン (203-205) {６−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ピリジン−３−イ ル}−メタノール (131-133) ２−(３−ブロモ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (61-63) ２−メチル−６−{２−[３−(３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェニル ]−ビニル}−ピリジン (帯黄色油状物) ２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (43-45) ２−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−３−メトキシ−６−メチル−ピリ ジン (52-53) ４−ブロモ−２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル 酢酸エステル (帯黄色油状物) ３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル酢酸エステル (帯黄色油状物) ２−[２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン ( 73-75) ４−ブロモ−２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェノー ル (246-248) ２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３ −イル酢酸エステル (156-158) ６−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ピリジン−３ −イル酢酸エステル (159-161) ２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−イル酢酸エ ステル (154-156) ２−メチル−６−(２−ナフタレン−１−イル−ビニル)−ピリジン (帯黄色 油状物) ２−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ビニル]− ６−メチル−ピリジン (99-101) ２−メチル−６−(２−ナフタレン−２−イル−ビニル)−ピリジン (97-99) ２−メチル−６−(２−m−トリル−ビニル)−ピリジン (帯黄色油状物) ２−{２−[３−(３,５−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−ビニル}−６−メ チル−ピリジン (帯黄色ガム) ２−[２−(３−クロロ−フェニル)−プロペニル]−６−メチル−ピリジン ( 帯黄色油状物) ２−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−ビニル]−６−メチル −ピリジン (88-90) ２−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (50- 51) ２−メチル−６−(２−o−トリル−ビニル)−ピリジン (帯黄色油状物) ２−メチル−６−(２−p−トリル−ビニル)−ピリジン (85-86) ２−メチル−６−(２−p−トリル−プロペニル)−ピリジン (帯黄色油状物) ３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニルアミン (1 26-129) (２,３−ジメトキシ−７−ニトロ−キノキサリン−５−イルメチル)−{３−[２ −(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−アミン (薄橙 色泡状物) Ｎ−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−アセ トアミド (147) Ｎ−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−２− フェニル−アセトアミド (156) ２,２−ジメチル−Ｎ−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル] −フェニル}−プロピオンアミド (166-168) チオフェン−２−カルボン酸{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビ ニル]−フェニル}−アミド (197dec) シクロヘキサンカルボン酸{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニ ル]−フェニル}−アミド (215) １−(４−ブロモ−フェニル)−３−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イ ル)−ビニル]−フェニル}−ウレア (197dec) ２−メチル−６−[２−(４−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン (134-1 35) ４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニルアミン (1 47-148) ２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３ −オール (218-220) ６−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ピリジン−３ −オール (286dec) ２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−オール ( 240-242) ２−[２−(６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−ビニル]−６ −メチル−ピリジン (131-132) ２−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (55-56) ２−[２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−プロペニル]−６−メチル−ピリジン (帯黄色油状物) ２−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−６−メチ ル−ピリジン (85-86) ２−メトキシ−６−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニ ル酢酸エステル (帯黄色油状物) ２−メトキシ−６−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェノ ール (118-120) ２−メチル−６−[２−(２,３,６−トリフルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジ ン (59-62) ２−[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−６− メチル−ピリジン (帯黄色油状物) ２−メチル−６−(２,３,６−トリフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン (93-94) ４−クロロ−２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル 酢酸エステル (帯黄色油状物) ２,６−ジ−.tert.−ブチル−４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビ ニル]−フェニル酢酸エステル (127-128) ３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−ベンズアミド (187-189) ４−ブロモ−２−メトキシ−６−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビ ニル]−フェニル酢酸エステル (151-153) ２−(６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルエチニル)−６−メチ ル−ピリジン (105-106明茶色結晶) ２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−３−メトキシ−６−メチル −ピリジン (127-129) ２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−３−メトキシ−ピリジン (111-113) ５−アジド−２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェノー ル (143dec) ２−[２−(ピリジン−３−イル)エチニル]−６−メチル−ピリジン (明黄色 結晶60-61) Ｎ−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−スク シンアミド酸 (212-213) １−tert.−ブチル−３−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニ ル]−フェニル}−ウレア (191-192) ５−({３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニルアミノ }−メチル)−７−ニトロ−１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオン (250dec) テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２ −イル)−ビニル]−フェニル}−アミド (160-161) (１−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニルカルバ モイル}−２−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert.−ブチルエステル (無 色泡状物) ({３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニルカルバモイ ル}−メチル)−カルバミン酸tert.−ブチルエステル (無色泡状物) ジエチル−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル} −アミン (217dec) エチル−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}− アミン (225dec) エチル−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}− アミン (183dec) ２−(２−エトキシ−３,６−ジフルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピ リジン (帯黄色油状物) ２−(３,５−ジフルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (帯黄 色油状物) ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (26-28) ２−[２−(３,５−ジメチル−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン ( 56-57) ２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (55-56) ２−(３,４−ジクロロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (73-74) ２−(４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−６−メチル −ピリジン (61-62) ２−(４−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (98-100) ２−メチル−６−.o.−トリルエチニル−ピリジン (帯黄色油状物) ２−(３,４−ジフルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (65-6 8) ２−メチル−６−[２−(２,３,５−トリクロロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン (80-82) １−[３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フェニル]−エタノン (76-78) ２−メチル−６−(３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−ピリジン (35-37) ２−メチル−６−(３−ニトロ−フェニルエチニル)−ピリジン (99.5-102.5) ６−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−３−メトキシ−２−メチル −ピリジン (98-100) {２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−イ ル}−モルホリン−４−イル−メタノン (123-125) (３−{２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジ ン−３−イルオキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン塩酸塩 (207-210) Ｎ−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−スク シンアミド酸 (201dec) Ｎ−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−２− フェニル−アセトアミド (236-237dec) ({４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニルカルバモイ ル}−メチル)−カルバミン酸.tert.−ブチルエステル (144-145dec) １−tert.−ブチル−３−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニ ル]−フェニル}−ウレア (209dec) {３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−チオフェ ン−２−イルメチル−アミン塩酸塩 (161-162) シクロヘキシルメチル−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル ]−フェニル}−アミン塩酸塩 (178-179dec) {４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−チオフェ ン−２−イルメチル−アミン (100) シクロヘキシルメチル−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル ]−フェニル}−アミン (106-107) ２−アミノ−Ｎ−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フ ェニル}−３−フェニル−プロピオンアミド (102) ２−アミノ−Ｎ−{３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フ ェニル}−アセトアミド (105) ２−アミノ−Ｎ−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フ ェニル}−アセトアミド (217-219dec) １−[１−({２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジ ン−３−イルオキシ}−アセチル)−ピペリジン−４−イル]−イミダゾリジン− ２−オン (無定形泡状物) (１−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニルアミノ }−エチル)−ホスホン酸ジメチルエステル (橙色無定形固体) ２−[２−(２−メトキシ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン (129 -130) ２−(３−エトキシ−４−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (82-83) ２−(３−クロロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (57-59) １−(３−ピリジン−２−イルエチニル−フェニル)−エタノン (48-51) ４−クロロ−２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェノー ル (256-260) ４−ブロモ−２−メトキシ−６−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビ ニル]−フェノール (121-123) ２−メチル−６−.m.−トリルエチニル−ピリジン (57-58) ２−(２,５−ジフルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (49-5 0) ２−(３,５−ジメチル−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (帯黄色 油状物) ２−[２−(３,５−ジブロモ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン ( 68-70) ２−メチル−６−[２−(ピリミジン−５−イル)−エチニル]−ピリジン (110 -112) (２−{２−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３ −イルオキシ}−エチル)−ジメチル−アミン (165-167) １−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−エチ ル酢酸エステル () ３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェノール (250-2 51) ３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フェニルアミン (129-130 ) Ｎ−[３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フェニル]−２−フェニ ル−アセトアミド (133-135dec) チオフェン−２−カルボン酸[３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル) −フェニル]−アミド (156-157dec) ２−メチル−６−(チオフェン−２−イルエチニル)−ピリジン (34-36) ３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−安息香酸エチルエステル (56-58) ２−(３,５−ジブロモ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (100:10 1) {２−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−イ ルメチル}−ジメチル−アミン (227-229dec) (３−{６−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ピリジン−３ −イルオキシ}−プロピル)−ジメチル− (184-186) ５−アジド−４−ヨード−２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニ ル]−フェノール (赤色ガラス) ２,６−ジ−tert−ブチル−４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニ ル]−フェノール (126-127) １−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−エタ ノール (97-99) ２−メチル−６−[２−(ピリミジン−２−イル)−エチニル]−ピリジン (144 -145) [３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フェニル]−フェニル−メタ ノン (99-100) ６−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キ ノリン−２−オン (189-191) ２−(３−{２−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン −３−イルオキシ}−プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン (101-103) ３−メトキシ−６−メチル−２−.m.−トリルエチニル−ピリジン (茶色油状 物) ２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−４−ニトロ−フェニル 酢酸エステル (129-131) ６−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−インダン−１−オン (160 -165) ２−メチル−６−[２−(ピラジン−２−イル)−エチニル]−ピリジン (95-96 ) Ｎ−メチル−Ｎ−(３−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル] −フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド (62-70) ２−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−エトキシ−ビニ ル]−６−メチル−ピリジン (黄色油状物) ２−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル酢酸エステル (茶色油状物) ６−メチル−２−.m.−トリルエチニル−ピリジン−３−イル酢酸エステル ( 茶色油状物) ４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−２−ニトロ−フェニル 酢酸エステル (91-93) ２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−４−ニトロ−フェノー ル (275dec) ジメチル−[３−(２−フェニルエチニル−ピリジン−３−イルオキシ)−プロピ ル]−アミン (帯黄色油状物) ジメチル−(３−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェ ノキシ}−プロピル)−アミン (240-243) １−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−エタ ノン (56-58) ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−キノリン (81-83) ２−メチル−６−スチリル−ピリジン−３−イル酢酸エステル (93-96) ４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−２−ニトロ−フェノー ル (141-143) ３−エトキシ−４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−２−ニ トロ−フェノール (175-178dec) ４−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−２−ニトロ−フェノール (184-187dec) ２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−６−ニトロ−フェニ酢 酸ルエステル (105-110dec) ジメチル−[３−(６−メチル−２−フェニルエチニル−ピリジン−３−イルオキ シ)−プロピル]−アミン (黄色ガム) ２−アジド−４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−フェノー ル (155-157dec) ジメチル−[３−(６−メチル−２−.m.−トリルエチニル−ピリジン−３−イル オキシ)−プロピル]−アミン (帯黄色油状物) ２−(３−メタンスルホニル−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (1 08-110dec) ３−{２−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３ −イルオキシ}−プロピルアミン (186-189) ４−アジド−.Ｎ.−(３−{２−[２−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メ チル−ピリジン−３−イルオキシ}−プロピル)−２−ヒドロキシ−ベンズアミド (99-102dec) ３−[３−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−６−メチル−ピリジン−２−イ ルエチニル]−ベンゾニトリル (黄色ガム) ５−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−インダン−１−オン (133 -134) ２−メチル−６−(２,３,５−トリクロロ−フェニルエチニル)−ピリジン (1 12-114) ２−[２−(６−メチル−ピリジン−３−イル)エチニル]−６−メチル−ピリジン (118-119) ジメチル−{３−[６−メチル−２−(３−トリフルオロメチル−フェニルエチニ ル)−ピリジン−３−イルオキシ]−プロピル}−アミン (黄色ガム) ２−[２−(６−メチル−ピリジン−３−イル)エチニル]−３−メトキシ６−メチ ル−ピリジン塩酸塩 (198-199) ２−メチル−６−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエチニル )−ピリジン (50-51) ３−[２−(３−クロロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン−３−イル オキシ]−プロピルアミン (151-153) (３−{４−ブロモ−２−メトキシ−６−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル )−ビニル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン； (211-215) [６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−２−イル]−ジメチル−ア ミン (茶色油状物) ６'−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２.Ｈ. −[１,２']ビピリジニル (茶色ガム) {３−[２−(３−クロロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン−３−イル オキシ]−プロピル}−ジメチル−アミン (158-160) ４−アジド−.Ｎ.−{３−[２−(３−クロロ−フェニルエチニル)−６−メチル− ピリジン−３−イルオキシ]−プロピル}−２−ヒドロキシ−ベンズアミド (1 61-163dec) １−[３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フェニル]−１Ｈ−[１, ２,４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル (105-110dec) １−[３−(６−メチル−２−フェニルエチニル−ピリジン−３−イルオキシ)− プロピル]−ピペリジン−３−オール (108-109) ２−エチニル−６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン (89-90) ３−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−３Ｈ−ベンゾキ サゾール−２−オン (172-174) １−[３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フェニル]−１Ｈ−[１, ２,４]トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド (154-157) １−[３−(６−メチル−２−フェニルエチニル−ピリジン−３−イルオキシ)− プロピル]−ピペリジン−４−オール (無定形白色固体) ５−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−２−ニトロ−フェノール (150-151dec) ５−[２−ブロモ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−２−ニト ロ−フェノール (158-159) ５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−Ｅ−ビニル]−２−ニトロ−フェ ノール (171-173) ５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−Ｚ−ビニル]−２−ニトロ−フェ ノール (108-110) ４−アジド−２−ヒドロキシ−.Ｎ.−[３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエ チニル)−フェニル]−ベンズアミド (180-182dec) ５−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−６−フェニルエチニル−ピリジン−２ −カルボン酸エチルエステル (160-162) ６−メチル−２−スチリル−ピリミジン−４−オール (221-225) ２−エチル−６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン (茶色油状 物) ２−(３,５−ジクロロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (74-76) ２−メチル−６−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル)−ピリジン (<30;茶色結晶) ２−メチル−６−(３−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニルエチニル) −ピリジン (128-130) ４−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フタロニトリル (138-140 ) ２−メチル−６−{２−[３−(１.Ｈ.−テトラゾール−５−イル)−フェニル]− ビニル}−ピリジン；ギ酸との化合物 (234-240) ３−[２−(３,５−ジクロロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン−３− イルオキシ]−プロピルアミン (97-100) {３−[２−(３,５−ジクロロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン−３ −イルオキシ]−プロピル}−ジメチル−アミン (171-173) ２−(３,５−ジメチル−フェニルエチニル)−３−メトキシ−６−メチル−ピリ ジン (帯黄色油状物) ２−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−オ ール (251-253Dec.) ６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−２−メチル−ニコチン酸エチルエステ ル (84-86) ２−アジド−５−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フェノール (153-155dec) ６−(３,４−ジメトキシ−フェニルエチニル)−５−(３−ジメチルアミノ−プロ ポキシ)−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル (149-152) ２−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−６−メチル −ピリジン (86-87) ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メトキシ−ピリジン (茶色油 状物) ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−５−メチル−ピリジン (74-76) ６−(３,５−ジクロロ−フェニルエチニル)−５−(３−ジメチルアミノ−プロポ キシ)−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル (195-198) ５−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−６−(３,５−ジメチル−フェニルエチ ニル)−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル (187-190) ６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−２−メチル−ニコチン酸 (173-175 ) [６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]− メタノール (116-118) [４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル]−[６−(３−フルオ ロ−フェニルエチニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−メタノン (138 -140) ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ニコチン酸エチルエステ ル (茶色油状物) ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−４,６−ジメチル−ピリジン (茶色 油状物) ６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−.Ｎ.−(５−メトキシ−インダン−２ −イルメチル)−２−メチル−ニコチンアミド (157-159) {[６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−２−メチル−ピリジン−３−カルボ ニル]−アミノ}−フェニル−酢酸メチルエステル (133-135) ２−メチル−６−(５−メチル−チオフェン−２−イルエチニル)−ピリジン (58-59) ２−メチル−６−(２,３,５−トリメチル−フェニルエチニル)−ピリジン ( 茶色油状物) ３−{２−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン− ３−イルオキシ}−プロパン−１−オール (86-88) [６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−２−メチル−ピリジン−３−イルメ チル]−ジメチル−アミン (220-222) ３−[２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン−３−イ ルオキシ]−プロピル２,２−ジメチル−プロピオン酸エステル (帯黄色油状 物) ２−アジド−４−ヨード−５−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フ ェノール (140dec) ６−アジド−２,４−ジヨード−３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル )−フェノール (162dec) ４−アジド−２−ヒドロキシ−５−ヨード−.Ｎ.−[３−(６−メチル−ピリジン −２−イルエチニル)−フェニル]−ベンズアミド (185dec) ３−アセトキシメチル−５−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−ベン ジル酢酸エステル (茶色油状物) (ベンジル−{[２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン −３−イルオキシ]−アセチル}−アミノ)−酢酸エチルエステル (茶色油状物 ) ２−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−イソニコチン酸エ チルエステル (76-77) ３−[２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン−３−イ ルオキシ]−プロパン−１−オール (72-74) [３−ヒドロキシメチル−５−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フ ェニル]−メタノール (115-117) (３−{２−[２−(３,５−ジメチル−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジ ン−３−イルオキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン (帯黄色ガム) [４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル]−{６−[２−(３− フルオロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−メタノン (156-158) ２−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−イソニコチン酸 (245-248) {６−[２−(２−クロロ−フェニル)−ビニル]−２−メチル−ピリジン−３−イ ル}−[４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン (109-112) ２−(３−エチニル−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (48-49) (３−{２−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジ ン−３−イルオキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン塩酸塩 (207-210) (３−{２−[２−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジ ン−３−イルオキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン塩酸塩 (161-169) ４−[６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−２−メチル−ピリジン−３−カ ルボニル]−ピペラジン−１−カルボン酸.tert.−ブチルエステル (97-99) [６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]− ピペラジン−１−イル−メタノン (250-252dec) [４−(４−アジド−２−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−[ ６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]− メタノン (186-188dec) (３−{２−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジ ン−３−イルオキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン塩酸塩 (170-176) ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−イソニコチン酸エチルエ ステル (89-91) ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−イソニコチン酸.tert.− ブチルエステル (94-96) ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−イソニコチン酸 (231 dec) [２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン−４−イル]− メタノール (143-146) [４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル]−[２−(３−フルオ ロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン−４−イル]−メタノン (156 -158) ３−アリルオキシ−２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メ チル−ピリジン (105-106) [２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン−４−イル]− モルホリン−４−イル−メタノン (114-116) ３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−ベンジル酢酸エステル ( 茶色油状物) [２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン−４−イルメ チル]−ジメチル−アミン (209-212) (３−{２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−プロペニル]−６−メチル−ピ リジン−３−イルオキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン塩酸塩 (182-184) ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン (帯黄色油状物) (３−{２−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−３−イル オキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン塩酸塩 (171-174) (４−アジド−２−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル)−{４−[６−(３−フル オロ−フェニルエチニル)−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル]−ピペラジ ン−１−イル}−メタノン (195-200dec) ４−アジド−.Ｎ.−{３−[２−(３−クロロ−フェニルエチニル)−６−メチル− ピリジン−３−イルオキシ]−プロピル}−２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズ アミド (142-150dec) ４−(２−ピリジン−２−イル−ビニル)−安息香酸エチルエステル (100-102 ) (３−{２−[２−(４−クロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３ −イルオキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン塩酸塩 (159-171) [３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フェニル]−メタノール (43-45) ６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−ニコチン酸.tert.−ブチルエステル (96-98) (３−{２−[２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−６−メチル−ピリジ ン−３−イルオキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン塩酸塩 (174-177) ２−(１−ブロモ−２−フェニル−ビニル)−４−メチル−ピリミジン (黄色 油状物) ６−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−ニコチン酸 (223dec.) [４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル]−[６−(３−フルオ ロ−フェニルエチニル)−ピリジン−３−イル]−メタノン (136.0-139.0) ２−(２−.tert.−ブトキシ−３,６−ジフルオロ−フェニルエチニル)−６−メ チル−ピリジン (72.0-74.0) ２−メチル−６−[２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジ ン (74-76) ２−メチル−６−[２−(２,３,４−トリフルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジ ン (79-82) ３−(６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル)−フェノール (142-144) ２−メチル−６−[２−(３,４,５−トリフルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジ ン (74-76) ２−(３−メトキシ−フェニルエチニル)−６−メチル−ピリジン (55-57) ２−メチル−６−(２,３,４−トリフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン (104-106) (dec＝分解)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/497 31/497 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 21/02 21/02 21/04 21/04 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/26 Ｃ０７Ｄ 213/26 213/30 213/30 213/55 213/55 213/56 213/56 213/79 213/79 213/81 213/81 213/84 213/84 213/89 213/89 401/06 401/06 401/10 401/10 401/12 401/12 401/14 401/14 405/06 405/06 413/06 413/06 (72)発明者 ハンス・アルガイアー ドイツ連邦共和国デー−79541レラハ、 リッヒゼンベーク20番 (72)発明者 イブ・オーベルソン スイス、ツェーハー−4123アルシュビ ル、マイエンガッセ４番 (72)発明者 ミシェル・ビオラ スイス、ツェーハー−4102ビニンゲン、 イム・クーゲルファング31番 (72)発明者 ニコラス・デイビッド・コスフォード アメリカ合衆国92122カリフォルニア州 サンディエゴ、ロック・バレー・コート 7161番 (72)発明者 ファブリツィオ・ガスパリニ スイス、ツェーハー−4415ラウゼン、バ イヤーホフシュトラーセ10番 (72)発明者 ローランド・ヘッケンドルン スイス、ツェーハー−4144アルレシャイ ム、ブルーメンベーク20番 (72)発明者 エドウィン・カール・ジョンソン アメリカ合衆国92129カリフォルニア州 サンディエゴ、ガナー・ドライブ13240 番 (72)発明者 ライナー・クーン ドイツ連邦共和国デー−79540レラハ、 ヨーゼフ−プフェッファー−ベーク７番 (72)発明者 マーク・アンドリュー・バーニー アメリカ合衆国92129カリフォルニア州 サンディエゴ、サンダーヘッド・ストリ ート13202番 (72)発明者 ゲニュル・ベリセレビ アメリカ合衆国92130カリフォルニア州 サンディエゴ、タランテラ・レイン4688 番 (56)参考文献 国際公開93／22285（ＷＯ，Ａ１) ＭＯＴＩＮ， Ｌ．， ｅｔ ａ ｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｐ２−ｐｕ ｒｉｎｏｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎ ｉｓｔｓ ｏｎ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒ ｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉ ｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍ ｐｕｓ，Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ．，115，ｐｐ．1276−1280 （1995) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/82 A61K 31/00 - 31/80 A61P 1/00 - 43/00 C07D 401/00 - 401/06 C07D 405/00 - 405/06 C07D 413/00 - 413/06 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 遊離形または薬学的に許容される塩形
    の、式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｘは、エチニレン、 Ｒ１は(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、シ
    アノ、エチニルまたはジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、 Ｒ２は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ１−４)アル
    コキシカルボニル、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノメチ
    ル、４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１
    −イル−カルボキシ、４−ｔ.−ブチルオキシカルボニ
    ル−ピペラジン−１−イル−カルボキシ、４−(４−ア
    ジド−２−ヒドロキシベンゾイル)−ピペラジン−１−
    イル−カルボキシまたは４−(４−アジド−２−ヒドロ
    キシ−３−ヨード−ベンゾイル)−ピペラジン−１−カ
    ルボキシ、 Ｒ３は水素、(Ｃ１−４)アルキル、カルボキシ、(Ｃ
    １−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカ
    ルバモイル、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、ジ(Ｃ
    １−４)アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニル
    または４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−
    １−イル−カルボキシ、 Ｒ４は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ２−５)アル
    カノイルオキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、ア
    ミノ(Ｃ１−４)アルコキシ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミ
    ノ(Ｃ１−４)アルコキシ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ
    (Ｃ１−４)アルキルまたはヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキ
    ル、そして Ｒ５は、式 【化２】 (式中、ＲaおよびＲbは各々独立して水素、ハロゲン、
    ニトロ、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは
    (Ｃ2-5)アルキニル、 Ｒcは水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)
    アルキル、(Ｃ2-5)アルカノイルオキシ、(Ｃ1-4)アルコ
    キシまたはシアノ、そして Ｒdは水素、ハロゲンまたは(Ｃ1-4)アルキルである) の基であるが、 但し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物におい
    て、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ５はフェニル、３−メ
    チルフェニル、６−メチルピリジン−２−イルおよび３
    −メトキシフェニルではない〕 の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ５が所望により置換されていてもよい
    フェニルではない、遊離形または薬学的に許容される塩
    形の、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ５が所望により置換されていてもよい
    ピリジン−３−イルである、遊離形または薬学的に許容
    される塩形の、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 遊離形または薬学的に許容される塩形
    の、２−[２−(ピリジン−３−イル)エチニル]−６−メ
    チル−ピリジンである、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 薬学的賦形剤と共に、遊離形または薬学
    的に許容される塩形の、請求項１〜４のいずれかに記載
    の化合物を薬学的有効成分として含む、グルタミン酸作
    動性シグナル伝達の不規則性に関連する疾病、または全
    部または部分的にmGluR5により仲介される神経系疾患の
    処置に使用するための医薬組成物。
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