JP3264928B2 - (s)−3−アミノ−1−置換−ピロリジンの調製方法 - Google Patents

(s)−3−アミノ−1−置換−ピロリジンの調製方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の背景 (S)−3−アミノ−1−ベンジルピロリジンおよび
(S)−3−〔(S)−2−{t−ブトキシカルボニル
アミノ}−プロピオニルアミノ〕ピロリジンは例えば米
国特許4,851,418号および4,916,141号に記載のいくつか
のキノロン抗菌剤の合成のために必要な重要な中間体で
ある。光学活性の3−アミノ−1−置換ピロリジンの合
成のための知られた方法は、全体の収率60%、エナンチ
オマー過剰84%の、4段階での1−ベンジル−3−ピロ
リンから(S)−3−アミノ−1−ベンジルピロリジン
への変換を包含する(H.C.Brown,J.V.N.Vara Prasad.A.
K.Gupta,J.Org.Chem.,51,4296(1986);T.Rosen等、J.M
ed.Chem.,31,1586(1988);D.T.W.Chu,T.J.Rosen,欧州
特許出願EP 331,960号)。この方法は比較的高価なハイ
ドロボレート化剤試薬、ジイソピノカンフェイルボラン
を用いている。第2の工程では、全体の収率77%、99%
を超えるエナンチオマー過剰で5段階でトランス−4−
ヒドロキシ−L−プロリンを(S)−3−アミノ−1−
(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジンに変換してい
る(米国特許4,851,418号)。しかしながら、トランス
−4−ヒドロキシ−L−プロリン出発物質は高価であ
る。ラセミ体の3−アミノ−1−ベンジルピロリジンは
L−酒石酸との塩の分別結晶では低収率でしか分割でき
ない(Tokyo Kasei Kogyo,日本国特許J 02218−664A(1
989))。1、2および4位に離脱基(クロロたはメタ
ンスルホニルオキシ)を有するキラルのブタン誘導体を
第1アミンで処理してキラルの3−(置換アミノ)−1
−置換ピロリジンを得ている(Tokyo Kasei Kogyo,日本
国特許J 91020−391−B(1987);欧州特許443498)。
最終的には全体的な収率は低いが、3−〔N−(t−ブ
トキシカルボニル)アミノ〕−1−フェニルピロリジン
−2,5−ジオンを介して比較的安価なL−アスパラギン
酸を(S)−3−アミノ−1−フェニルピロリジンに変
換している(D.T.Witiak等、J.Med.Chem.,14,24(197
1))。
低コストのため、L−アスパラギン酸は(S)−3−
アミノ−1−置換ピロリジンの調製のための最も興味あ
る出発物質であるように考えられる。L−アスパルテー
トを原料とする文献の方法(D.T.Witiak,上記)ではN
−boc−L−アスパルテートを無水酢酸で処理して
(S)−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)コハク
酸無水物とし、次いで第1アミンを添加し加熱して閉環
しサクシンイミドにし(S)−3−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)−1−置換ピロリジン−2,5−ジオンを
得ている。次に後者を還元し脱ブロックして全体的には
低収率で1−置換−3−アミノピロリジンを得ている。
我々の経験によれば、この方法では保護基がp−トルエ
ンスルホニル(トシル)であり、第1アミンがベンジル
アミンである場合に、ある程度のラセミ化が起こる。
今回我々は、(S)−2−(2′−メタンスルホニル
オキシエチル)−1−(p−トルエンスルホニル)アジ
リジンおよびその(S)−1−ベンジル−3−(p−ト
ルエンスルホニルアミノ)ピロリジンへの変換を重要な
段階として包含する、L−アスパラギン酸を(S)−3
−アミノ−1−置換ピロリジンに変換する別の高収率の
方法を見出した。この方法は1位に異る置換基(R′)
を有するその他の光学活性3−アミノピロリジンの合成
にも応用できる。
本発明の要旨 従って本発明は、 (1)アルキルまたはアリールスルホニル保護基により
L−アスパラギン酸のアミノ基をブロックし; (2)水素化物還元剤でN−ブロックト−L−アスパラ
ギン酸またはそのジ低級アルキルエステルを還元し; (3)塩基約3当量の存在下チオニルハライドまたはア
ルキル−またはアリールスルホニルオキシハライド約2
当量とN−ブロックト−1,4−ブタンジオールを反応さ
せて、 〔式中、Lはハロまたはアルキル−またはアリールスル
ホニルであり、そしてRはアルキルまたはアリールスル
ホニル基である〕の化合物を形成し; (4)第3アミンの存在下R′−NH2と段階(3)の生
成物を反応させてR′が後に定義するような1−R′−
3−(ブロックトアミノ)−ピロリジンを形成し、そし
て (5)加水分解または還元により保護基を除去して所望
の生成物を得る ことからなる、式 〔式中、R′はベンジル、低級アルキルまたは低級アル
コキシで置換されたベンジルまたはベンズヒドリルであ
る〕の(S)−3−アミノ−1−置換ピロリジンの調製
のための商業上価値ある方法である。
詳細な説明 式Iの(S)−3−アミノ−1−置換ピロリジンの調
製においては以下のとおり用語を定義する。
低級アルキルとは、炭素原子1〜6個を有する炭化水
素基の直鎖または分枝鎖のものを指し、例えばメチル、
エチル、プロピル、(メチル)エチル、ブチル、1,1−
(ジメチル)エチル等である。
低級アルコキシとは、上記した低級アルキルにより水
素原子が置換されているようなヒドロキシル基を指す。
アルキルスルホニルハライドまたはアルカンスルホニ
ルハライドは上記した低級アルキル置換基を有するスル
ホニルハライドである。
アリールスルホニルハライドは、フェニルまたは低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル
およびニトロおよびこれらの組合せよりなる群から選択
される置換基1〜3個により置換されているフェニルと
して定義されるアリールを有するスルホニルハライドで
ある。
ハライドまたはハロとは、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素のようなハロゲン原子を意味する。
塩基とは有機または無機の塩基である。有機の塩基
は、アミン、好ましくは第3アミン、例えばトリエチル
アミン、ピリジン、キヌクリジンなどである。無機の塩
基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物ま
たは炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化
物または炭酸塩等である。
アミノブロッキング基またはアミノ保護基は、好まし
くはアミノ基上の有効な水素原子を置換することのでき
るようなスルホン酸またはその誘導体から誘導された基
であり、このような基は加水分解または還元により容易
に除去されるものである。このような基は、例えばアル
キルまたはアリールスルホニル、例えばメチルスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルなど
である。
その他の試薬および好ましい実施態様は方法の記載に
おいて記述する。
本発明を以下のスキームIにおいて一般的に説明す
る。
反応IはL−アスパラギン酸からアミノ酸の窒素ブロ
ックト誘導体への変換を包含するが、この反応では、保
護基(R)はp−トルエンスルホニルまたはいくつかの
別のアリールスルホニル誘導体、例えばp−ブロモベン
ゼンスルホニルであってよく、あるいは、これはメタン
スルホニルのようなアルカンスルホニルであってよい。
これらの化合物は標準的な文献記載の方法を用いて高収
率で得ることができる。例えばN−トシル−L−アスパ
ルテートはK.FreudenbergとA.Noe(Chem.Ber.,58,2399
(1925))の方法に従って、またはE.W.McChesneyとW.
K.Swann,Jr(J.Am.Chem.Soc.,58,1116(1937))の方法
により調製できる。
反応IIは、2個のカルボン酸官能基から2個のアルコ
ール基への直接の還元によるか、または、相当するジエ
ステルへの変換の後に2個のエステル官能基から2個の
アルコール基への還元を行なうことによる、N−ブロッ
ク−L−アスパラギン酸誘導体から光学活性2−(ブロ
ックトアミノ)−1,4−ブタンジオールへの変換を包含
する。種々の水素化物還元剤、例えばボラン(B2H6)ま
たはリチウムアルミニウムハイドライド(LiAlH4)また
はナトリウムボロハイドライド(NaBH4)とヨウ素
(I2)の組合せを用いてL−アスパラギン酸誘導体中の
カルボン酸官能基を還元することができる。LiCl、LiB
r、CaCl2、MgCl2、ZnCl2またはルイス酸触媒の存在下の
ナトリウムボロハイドライド(NaBH4)、およびLiAlH4
およびビトライド〔NaAlH2(OCH2CH2OCH3〕がアス
パラギン酸ジエステル誘導体中のエステル官能基を還元
するのに有効である。これらの還元反応に適する溶媒は
トルエン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタ
ンまたは関連のエーテル溶媒のような非プロトン性の溶
媒である。ポロハイドライド還元のためには、メタノー
ルまたはエタノールのようなアルコール溶媒も適してい
る。
反応IIIは光学活性2−(ブロックトアミノ)−1,4−
ブタンジオールから2−(2′−ヒドロキシエチル)−
1−(ブロックト)アジリジンの光学活性誘導体への変
換を包含するものであり、この反応では、アルコール官
能基が除去される基、例えばクロロまたはアルカンスル
ホニルオキシ基例えばメタンスルホニル基またはアリー
ルスルホニルオキシ基例えばp−トルエンスルホニルオ
キシにより置き換えられる。スルホネートエステル離脱
基を有するアジリジン誘導体は、30〜240分間−10〜35
℃の温度で、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは
トルエンのような非プロトン性溶媒中、アルカンスルホ
ニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド約2当
量、および第3アミン塩基(例えばトリエチルアミン)
または炭酸カリウムのような炭酸塩の塩基のような塩基
約3当量を用いた2−(ブロックトアミノ)−1,4−ブ
タンジオールの処理により調製できる。クロロ離脱基を
有するアジリジン誘導体は、塩化メチレン、テトラヒド
ロフランまたはトルエンのような非プロトン性の溶媒
中、トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩
基の存在下、チオニルクロリドで2−(ブロックトアミ
ノ)−1,4−ブタンジオールを処理することにより調製
できる。
反応IVは、1〜18時間10〜110℃の温度で、DMSO、DM
F、CH3CN、トルエンまたはTHFのような非プロトン性溶
媒中、第3アミン(例えばトリエチルアミン)または炭
酸塩の塩基(例えば炭酸カリウム)のような適当な塩基
の存在下、ベンジルアミンまたはp−メトキシベンジル
アミンのような第1アミンによるアジリジンの処理によ
る、アルコール基が除去される基に置き換えられている
ような2−(2′ヒドロキシエチル)−1−(ブロック
ト)アジリジンの光学活性誘導体から1−置換−3−
(ブロックトアミノ)−ピロリジンへの変換を包含する
ものである。過剰な第1アミンは、二酸化炭素で生成物
混合物の溶液を処理し、第1アミンのカルバミン酸誘導
体を水酸化ナトリウムの希薄水溶液中に抽出することに
より、生成物から分離してよい。あるいは、生成物混合
物の溶液をギ酸メチルで処理して第1アミンのホルムア
ミド誘導体を形成してよい。このホルムアミドは所望の
段階4のピロリジンから、後者を水性の酸に抽出するこ
とにより抽出してよい。第1アミンを分離するための第
3の方法は無水フタル酸で生成物混合物を処理し、得ら
れたベンジルアミン付加物、即ちフタル酸モノアミド
を、水性の塩基への抽出により除去することである。
反応Vはスルホンアミド保護基の還元による3−アミ
ノ官能基からの保護基の除去を包含するものである。1
−置換−3−(ブロックトアミノ)ピロリジンを、1〜
10時間、50〜130℃の温度で、フェノール、リン、二酸
化イオウまたは重亜硫酸ナトリウムのような適当な臭素
スカベンジャーの存在下、水または酢酸のような適当な
溶媒中、臭化水素で処理して、後処理の後に所望の3−
アミノ−1−置換ピロリジンを得てよい。あるいは、ス
ルホンアミド基は、クラウンエーテル触媒またはナトリ
ウム−ナフタレンを用いながら、ナトリウムアマルガ
ム、カリウムのような試薬による金属還元により除去し
てよい。
(S)−3−アミノ−1−R′−ピロリジン、即ち5
は、米国特許4,916,141号に記載の抗菌剤を調製するた
めに利用してよい。先ず、アミノ基を適当なカルバメー
ト保護基、例えばt−ブトキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルで保護し、次にR′基を水素および
触媒で還元的に除去する。得られた(S)−3−保護ア
ミノピロリジンを所望の7−ハロキノロンまたは7−ハ
ロナフチリドンと反応させて、所望のキノロンまたはナ
フチリドンを形成する。(S)−3−アミノ−1−R′
−ピロリジン、即ち5の別の使用方法では、米国特許4,
851,418号に記載されている通り、更にピロリジン5
を、実施例2に記載するとおり反応させて、不整炭素原
子2個を有する中間体とし、次に、この中間体を適切な
7−ハロ−キノロンまたはナフチリドンと反応させて抗
菌剤を調製する。
本発明の好ましい実施態様の特定の例および説明とし
て、その方法は、スキームIIに示すとおり、L−アスパ
ラギン酸のアミノ官能基上の保護基(R)としてp−ト
ルエンスルホニルを、中間体3の離脱基(L)としてメ
タンスルホニルオキシを、そして中間体4および5のピ
ロリジンの1位の置換基(R′)としてベンジルを用い
て実施してよい。
〔実施例1〕 段階1:N−(p−トルエンスルホニル)−L−アスパラ
ギン酸(化合物1) L−アスパラギン酸(239.4g)を3Nの水酸化ナトリウ
ム(1152m)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。硫
酸水素テトラブチルアンモニウム(9g)およびテトラヒ
ドロフラン(240m)を添加し、3Nの水酸化ナトリウム
(160m)でpH12.8とした。別の添加漏斗を用いてテト
ラヒドロフラン(675m)中のp−トルエンスルホニル
クロリド(342g)の溶液を3Nの水酸化ナトリウム(900m
)と同時に6時間かけて添加し、その間温度を0〜5
℃、pHを11.7〜12.8に維持した。反応混合物を一夜撹拌
し、翌日36%塩酸400mでpH2.6の酸性とした。混合物
を酢酸エチル(2×1350m)で抽出し、合わせた酢酸
エチル抽出液を濃縮して油状物とした。これをトルエン
(2×1800m)で処理し、得られた混合物を真空下に
濃縮し、残留物を真空乾燥し、オフホワイトの固体とし
てN−(p−トルエンスルホニル)−L−アスパラギン
酸(化合物1)(487.7g,94%)を得た。これは、更に
精製することなく次の段階に直接用いた。
段階2:(S)−2−(p−トルエンスルホニルアミノ)
−1,4−ブタンジオール(化合物2) N−(p−トルエンスルホニル)−L−アスパラギン
酸(化合物1)(110g)をテトラヒドロフラン(300m
)に溶解し、溶液を窒素雰囲気下−5℃に冷却した。
テトラヒドロフラン中ボランの1.0M溶液を0〜−5℃で
1時間かけて滴加し、得られた溶液を一夜20〜25℃で撹
拌した。溶液を0℃に再度冷却し、メタノール(250m
)を30分かけて滴加した(ガス発生に注意)。溶液を
真空下に濃縮して油状物とし、これをメタノール(1L)
に再溶解し、溶液を1時間還流下に加熱した。この溶液
を真空下に濃縮し、得られた固体をメタノール(1L)中
に再溶解し、この溶液を2時間還流下に加熱した。最後
に、溶液を濃縮して固体とし、これを50℃で真空下に乾
燥し、オフホワイトの固体として(S)−2−(p−ト
ルエンスルホニルアミノ)−1,4−ブタンジオール、化
合物2(97g,98%)を得た。これはこれ以上精製するこ
となく次段階に直接用いた。一部をイソプロピルアルコ
ールおよびヘキサンから再結晶させた。融点90〜92℃ 段階3:(S)−2−(2′−メタンスルホニルオキシエ
チル)−1−(p−トルエンスルホニル)アジリジン
(化合物3) (S)−2−(p−トルエンスルホニルアミノ)−1,
4−ブタンジオール(化合物2)(46g)を塩化メチレン
(450m)に溶解し、トリエチルアミン(60g)を添加
した。得られた溶液を窒素雰囲気下に−5℃に冷却し、
塩化メチレン(110m)中のメタンスルホニルクロリド
(42.0g)の溶液を3時間かけて滴加した。得られた混
合物を更に0.5時間0〜−5℃で撹拌し、水(150m)
および塩化メチレン(350m)を慎重に添加した。相を
分離し、有機層を0.1N塩酸(1m)および無機質不含水
(100m)で抽出し、次に真空下に濃縮して明黄色固体
として(S)−2−(2′−メタンスルホニルオキシエ
チル)−1−(p−トルエンスルホニル)アジリジン、
化合物3(57.2g)を得た。これは更に精製することな
く、次段階に直接用いた。一部を酢酸エチルおよびヘキ
サンから再結晶させた。融点78〜80℃ 段階4:(S)−1−ベンジル−3−(p−トルエンスル
ホニルアミノ)ピロリジン(化合物4)および、(S)
−1−ベンジル−3−(p−トルエンスルホニルアミ
ノ)ピロリジン塩酸塩 (S)−2−(2′−メタンスルホニルオキシエチ
ル)−1−(p−トルエンスルホニル)アジリジン(化
合物3)(54.5g)を温テトラヒドロフラン(50m)中
に溶解し、溶液を75〜85℃で、ジメチルスルホキシド
(250m)中のベンジルアミン(40g)およびトリエチ
ルアミン(40g)の溶液に20分かけて滴加した。得られ
た溶液を更に2.5時間75〜85℃で加熱し、次に真空下に
濃縮してテトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシ
ドを除去した。残留物をトルエン(300m)に溶解し、
ドライアイス10g次いで1.0N水酸化ナトリウム(150m
)で慎重に処理した。相を分離しトルエン相を更にド
ライアイス(3g)次いで0.1N水酸化ナトリウム20mで
慎重に処理した。この二酸化炭素−水酸化ナトリウム抽
出操作を更に3回反復し、得られたトルエン溶液を真空
下に濃縮してコハク色の油状物として(S)−1−ベン
ジル−3−(p−トルエンスルホニルアミノ)ピロリジ
ン(化合物4)を得た。油状物を温(60〜70℃)トルエ
ン(15m)中に溶解し、塩化水素ガスを飽和させたイ
ソプロピルアルコールの溶液(30m)を添加した。溶
液を撹拌し−5℃に冷却し、この温度で3時間維持し
た。固体生成物を採取し、イソプロピルアルコールおよ
びエーテルで洗浄し、真空乾燥してオフホワイトの固体
として(S)−1−ベンジル−3−(p−トルエンスル
ホニルアミノ)ピロリジン塩酸塩(46.5g,74%,段階3
および4の合計収率)を得た。一部をイソプロピルアル
コールから再結晶させた。融点179〜181℃ 段階5:(S)−3−アミノ−1−ベンジルピロリジン
(化合物5) (S)−1−ベンジル−3−(p−トルエンスルホニ
ルアミノ)ピロリジン塩酸塩(40.0g)、フェノール(1
2.0g)および酢酸中30%臭化水素(200m)を合わせ
て、55分間105〜125℃で密封フラスコ中で加熱した。得
られた赤色の溶液を真空下に濃縮して過剰な酢酸および
臭化水素を除去し、濃厚な油状物を水(500m)および
トルエン(150m)中に溶解した。相を分離させ、水相
をトルエン(50m)およびジエチルエーテル(30m)
で抽出し、28%水酸化アンモニウム(11m)で処理
し、pH8.5とした。この溶液をトルエン(25m)で抽出
し、有機抽出液全てを捨てた。残留する水相を50%水酸
化ナトリウム(145m)で処理し、トルエン(3×50m
)で抽出した。合わせたトルエン抽出液を濃縮して油
状物(19.2g)とし、これを真空下に蒸留(bp 104〜106
℃,2.5mmHg)して無色の油状物として(S)−3−アミ
ノ−1−ベンジルピロリジン(化合物5)(18.2g,94
%)を得た。〔α〕25=+11.2゜ 〔実施例2〕 段階6:1−ベンジル−3−(S)−〔2−(S)−(t
−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミノ〕ピ
ロリジン N−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニン(1
2.8g)を塩化メチレン(50m)に溶解し、溶液を−5
℃に冷却し、N−メチルモルホリン(6.7g)で処理し
た。得られた混合物を撹拌し、−5〜−10℃に冷却し、
塩化メチレン(100m)中のイソブチルクロロホルメー
ト(8.5g)の冷溶液(−5℃)をゆっくり添加し、その
間温度は−5℃以下に維持した。混合物を−5℃〜−10
℃で更に30分間撹拌した。次に、温度を0〜−10℃に維
持しながら塩化メチレン(100m)中の(S)−3−ア
ミノ−1−ベンジルピロリジン(10.0g)の冷溶液(10.
0g)を添加した。反応混合物を1時間0〜−5℃で、次
に2時間15〜25℃で撹拌した。混合物を無機質不含水30
0mで処理し、相を分離させた。有機層を無機質非含有
無水(200m)中の重炭酸ナトリウム(18.5g)の溶
液、次いで、無機質不含水(300m)で抽出した。有機
層を硫酸ナトリウム(50g)上で乾燥し、生成物溶液を
真空下に濃縮して、オフホワイトの固体として1−ベン
ジル−3−(S)−〔2−(S)−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)プロピオニルアミノ〕ピロリジン(21.3
g)を得た。融点102〜105℃。これは更に精製すること
なく次段階に用いた。
段階7:3−(S)−〔2−(S)−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)プロピオニルアミノ〕ピロリジン 1−ベンジル−3−(S)−〔2−(S)−(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミノ〕ピロリ
ジン(21.3g)をメタノール(250m)に溶解し、水素
の取り込みが停止するまで、50psig、25〜40℃で、50%
水分湿潤の20%水酸化パラジウム/チャコール(5.0g)
上で水素添加した。次に反応液をセライトで濾過して触
媒を除去し、残留物をメタノール(100m)で洗浄し、
合わせた濾液を真空下に濃縮して無色の油状物として3
−(S)−〔2−(S)−(t−ブトキシカルボニルア
ミノ)プロピオニルアミノ〕ピロリジン(14.6g)を得
た。これは放置して結晶化した。HPLC:99%S,S異性体。
一部をメチルt−ブチルエーテルから再結晶させた。融
点137〜138℃ 〔実施例3〕 (S)−2−(p−トルエンスルホニルアミノ)−1,4
−ブタンジオール(化合物2) ジメチルN−(p−トルエンスルホニル)−L−アス
パルテート(2.0g,J.M.Theobald,M.W.Williams,G.T.You
ng,J.Chem.Soc.,1927(1963))をテトラヒドロフラン
(20m)に溶解し、NaBH4(1.5g)およびLiCl(1.5g)
を添加し、混合物を60〜64時間0℃で撹拌した。10%塩
酸(10m)をゆっくり添加(ガス発生に注意)し、混
合物を酢酸エチル(3×20m)で抽出した。合わせた
有機抽出液を濃縮し、残留物を真空下に乾燥し、オフホ
ワイトの固体として(S)−2−(p−トルエンスルホ
ニルアミノ)−1,4−ブタンジオール(化合物2)(1.9
5g;HPLC:97.7%)を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウエンプル,ジエイムズ・ノートン アメリカ合衆国ミシガン州 49424.ホ ランド.デイアー コウブ 14211 (56)参考文献 特開 平1−125371(JP,A)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】(1)アルキルまたはアリールスルホニル
    保護基によりL−アスパラギン酸のアミノ基をブロック
    し; (2)水素化物還元剤でN−ブロックト−L−アスパラ
    ギン酸またはそのジ低級アルキルエステルを還元し; (3)塩基3当量の存在下チオニルハライドまたはアル
    キル−またはアリールスルホニルオキシハライド2当量
    とN−ブロックト−1,4−ブタンジオールを反応させ
    て、 〔式中、Lはハロまたはアルキル−またはアリールスル
    ホニルオキシであり、そしてRはアルキルまたはアリー
    ルスルホニル基である〕の化合物を形成し; (4)第3アミンの存在下R′−NH2と段階(3)の生
    成物を反応させてR′が後に定義するような1−R′−
    3−(ブロックトアミノ)−ピロリジンを形成し、そし
    て (5)加水分解または還元により保護基を除去して所望
    の生成物を得る ことからなる、式 〔式中、R′はベンジル、低級アルキルまたは低級アル
    コキシで置換されたベンジルまたはベンズヒドリルであ
    る〕の(S)−3−アミノ−1−置換ピロリジンの調製
    方法。
  2. 【請求項2】アミノ保護基がp−トルエンスルホニル、
    ベンゼンスルホニルおよびメタンスルホニルよりなる群
    から選択される請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】N−ブロックトL−アスパラギン酸をボラ
    ンまたはリチウムアルミニウムハイドライドで還元する
    請求項1記載の方法。
  4. 【請求項4】N−ブロックトL−アスパラギン酸のジ低
    級アルキルエステルをLiCl、LiBr、CaCl2またはMgCl2
    存在下、ビトライド、リチウムアルミニウムハイドライ
    ドまたはナトリウムボロハイドライドで還元する請求項
    1記載の方法。
  5. 【請求項5】Lがクロロ、アルキルスルホニルオキシ
    基、またはアリールスルホニルオキシ基である請求項1
    記載の方法。
  6. 【請求項6】Lがメタンスルホニルオキシまたはp−ト
    ルエンスルホニルオキシである請求項5記載の方法。
  7. 【請求項7】R′がベンジルまたはp−メトキシベンジ
    ルである請求項1記載の方法。
  8. 【請求項8】下記段階: (1)塩基3当量の存在下メタンスルホニルクロリド2
    当量と(S)−2−(p−トルエンスルホニルアミノ)
    −1,4−ブタンジオールを反応させ; (2)得られる(S)−2−(2′−メタンスルホニル
    オキシエチル)−1−(p−トルエンスルホニル)アジ
    リジンを第3アミンの存在下、ベンジルアミンと反応さ
    せる、そして (3)還元によりp−トルエンスルホニルオキシ基を除
    去して所望の生成物を形成する ことからなる、(S)−3−アミノ−1−ベンジルピロ
    リジンの調製のための請求項1記載の方法。
  9. 【請求項9】下記式: 〔式中、Lはハロまたはアルキル−またはアリールスル
    ホニルオキシであり、そしてRはアルキルまたはアリー
    ルスルホニル基である〕の化合物。
  10. 【請求項10】(S)−2−(2′−メタンスルホニル
    オキシエチル)−1−(p−トルエンスルホニル)アジ
    リジンである請求項9記載の化合物。
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