JP3264928B2 - （ｓ）−３−アミノ−１−置換−ピロリジンの調製方法 - Google Patents
（ｓ）−３−アミノ−１−置換−ピロリジンの調製方法Info
- Publication number
- JP3264928B2 JP3264928B2 JP51932393A JP51932393A JP3264928B2 JP 3264928 B2 JP3264928 B2 JP 3264928B2 JP 51932393 A JP51932393 A JP 51932393A JP 51932393 A JP51932393 A JP 51932393A JP 3264928 B2 JP3264928 B2 JP 3264928B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- group
- alkyl
- blocked
- pyrrolidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明の背景 （Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンおよび
（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−２−｛ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ｝−プロピオニルアミノ〕ピロリジンは例えば米
国特許4,851,418号および4,916,141号に記載のいくつか
のキノロン抗菌剤の合成のために必要な重要な中間体で
ある。光学活性の３−アミノ−１−置換ピロリジンの合
成のための知られた方法は、全体の収率60％、エナンチ
オマー過剰84％の、４段階での１−ベンジル−３−ピロ
リンから（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン
への変換を包含する（H.C.Brown,J.V.N.Vara Prasad.A.
K.Gupta,J.Org.Chem.,51,4296（1986）;T.Rosen等、J.M
ed.Chem.,31,1586（1988）;D.T.W.Chu,T.J.Rosen,欧州
特許出願EP 331,960号）。この方法は比較的高価なハイ
ドロボレート化剤試薬、ジイソピノカンフェイルボラン
を用いている。第２の工程では、全体の収率77％、99％
を超えるエナンチオマー過剰で５段階でトランス−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを（Ｓ）−３−アミノ−１−
（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジンに変換してい
る（米国特許4,851,418号）。しかしながら、トランス
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン出発物質は高価であ
る。ラセミ体の３−アミノ−１−ベンジルピロリジンは
Ｌ−酒石酸との塩の分別結晶では低収率でしか分割でき
ない（Tokyo Kasei Kogyo,日本国特許J 02218−664A（1
989））。１、２および４位に離脱基（クロロたはメタ
ンスルホニルオキシ）を有するキラルのブタン誘導体を
第１アミンで処理してキラルの３−（置換アミノ）−１
−置換ピロリジンを得ている（Tokyo Kasei Kogyo,日本
国特許J 91020−391−Ｂ（1987）；欧州特許443498）。
最終的には全体的な収率は低いが、３−〔Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ〕−１−フェニルピロリジン
−2,5−ジオンを介して比較的安価なＬ−アスパラギン
酸を（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルピロリジンに変
換している（D.T.Witiak等、J.Med.Chem.,14,24（197
1））。
（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−２−｛ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ｝−プロピオニルアミノ〕ピロリジンは例えば米
国特許4,851,418号および4,916,141号に記載のいくつか
のキノロン抗菌剤の合成のために必要な重要な中間体で
ある。光学活性の３−アミノ−１−置換ピロリジンの合
成のための知られた方法は、全体の収率60％、エナンチ
オマー過剰84％の、４段階での１−ベンジル−３−ピロ
リンから（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン
への変換を包含する（H.C.Brown,J.V.N.Vara Prasad.A.
K.Gupta,J.Org.Chem.,51,4296（1986）;T.Rosen等、J.M
ed.Chem.,31,1586（1988）;D.T.W.Chu,T.J.Rosen,欧州
特許出願EP 331,960号）。この方法は比較的高価なハイ
ドロボレート化剤試薬、ジイソピノカンフェイルボラン
を用いている。第２の工程では、全体の収率77％、99％
を超えるエナンチオマー過剰で５段階でトランス−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを（Ｓ）−３−アミノ−１−
（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジンに変換してい
る（米国特許4,851,418号）。しかしながら、トランス
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン出発物質は高価であ
る。ラセミ体の３−アミノ−１−ベンジルピロリジンは
Ｌ−酒石酸との塩の分別結晶では低収率でしか分割でき
ない（Tokyo Kasei Kogyo,日本国特許J 02218−664A（1
989））。１、２および４位に離脱基（クロロたはメタ
ンスルホニルオキシ）を有するキラルのブタン誘導体を
第１アミンで処理してキラルの３−（置換アミノ）−１
−置換ピロリジンを得ている（Tokyo Kasei Kogyo,日本
国特許J 91020−391−Ｂ（1987）；欧州特許443498）。
最終的には全体的な収率は低いが、３−〔Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ〕−１−フェニルピロリジン
−2,5−ジオンを介して比較的安価なＬ−アスパラギン
酸を（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルピロリジンに変
換している（D.T.Witiak等、J.Med.Chem.,14,24（197
1））。
低コストのため、Ｌ−アスパラギン酸は（Ｓ）−３−
アミノ−１−置換ピロリジンの調製のための最も興味あ
る出発物質であるように考えられる。Ｌ−アスパルテー
トを原料とする文献の方法（D.T.Witiak,上記）ではＮ
−boc−Ｌ−アスパルテートを無水酢酸で処理して
（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）コハク
酸無水物とし、次いで第１アミンを添加し加熱して閉環
しサクシンイミドにし（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−１−置換ピロリジン−2,5−ジオンを
得ている。次に後者を還元し脱ブロックして全体的には
低収率で１−置換−３−アミノピロリジンを得ている。
我々の経験によれば、この方法では保護基がｐ−トルエ
ンスルホニル（トシル）であり、第１アミンがベンジル
アミンである場合に、ある程度のラセミ化が起こる。
アミノ−１−置換ピロリジンの調製のための最も興味あ
る出発物質であるように考えられる。Ｌ−アスパルテー
トを原料とする文献の方法（D.T.Witiak,上記）ではＮ
−boc−Ｌ−アスパルテートを無水酢酸で処理して
（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）コハク
酸無水物とし、次いで第１アミンを添加し加熱して閉環
しサクシンイミドにし（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−１−置換ピロリジン−2,5−ジオンを
得ている。次に後者を還元し脱ブロックして全体的には
低収率で１−置換−３−アミノピロリジンを得ている。
我々の経験によれば、この方法では保護基がｐ−トルエ
ンスルホニル（トシル）であり、第１アミンがベンジル
アミンである場合に、ある程度のラセミ化が起こる。
今回我々は、（Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニル
オキシエチル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジ
リジンおよびその（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−ト
ルエンスルホニルアミノ）ピロリジンへの変換を重要な
段階として包含する、Ｌ−アスパラギン酸を（Ｓ）−３
−アミノ−１−置換ピロリジンに変換する別の高収率の
方法を見出した。この方法は１位に異る置換基（Ｒ′）
を有するその他の光学活性３−アミノピロリジンの合成
にも応用できる。
オキシエチル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジ
リジンおよびその（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−ト
ルエンスルホニルアミノ）ピロリジンへの変換を重要な
段階として包含する、Ｌ−アスパラギン酸を（Ｓ）−３
−アミノ−１−置換ピロリジンに変換する別の高収率の
方法を見出した。この方法は１位に異る置換基（Ｒ′）
を有するその他の光学活性３−アミノピロリジンの合成
にも応用できる。
本発明の要旨 従って本発明は、 （１）アルキルまたはアリールスルホニル保護基により
Ｌ−アスパラギン酸のアミノ基をブロックし； （２）水素化物還元剤でＮ−ブロックト−Ｌ−アスパラ
ギン酸またはそのジ低級アルキルエステルを還元し； （３）塩基約３当量の存在下チオニルハライドまたはア
ルキル−またはアリールスルホニルオキシハライド約２
当量とＮ−ブロックト−1,4−ブタンジオールを反応さ
せて、 〔式中、Ｌはハロまたはアルキル−またはアリールスル
ホニルであり、そしてＲはアルキルまたはアリールスル
ホニル基である〕の化合物を形成し； （４）第３アミンの存在下Ｒ′−NH2と段階（３）の生
成物を反応させてＲ′が後に定義するような１−Ｒ′−
３−（ブロックトアミノ）−ピロリジンを形成し、そし
て （５）加水分解または還元により保護基を除去して所望
の生成物を得る ことからなる、式 〔式中、Ｒ′はベンジル、低級アルキルまたは低級アル
コキシで置換されたベンジルまたはベンズヒドリルであ
る〕の（Ｓ）−３−アミノ−１−置換ピロリジンの調製
のための商業上価値ある方法である。
Ｌ−アスパラギン酸のアミノ基をブロックし； （２）水素化物還元剤でＮ−ブロックト−Ｌ−アスパラ
ギン酸またはそのジ低級アルキルエステルを還元し； （３）塩基約３当量の存在下チオニルハライドまたはア
ルキル−またはアリールスルホニルオキシハライド約２
当量とＮ−ブロックト−1,4−ブタンジオールを反応さ
せて、 〔式中、Ｌはハロまたはアルキル−またはアリールスル
ホニルであり、そしてＲはアルキルまたはアリールスル
ホニル基である〕の化合物を形成し； （４）第３アミンの存在下Ｒ′−NH2と段階（３）の生
成物を反応させてＲ′が後に定義するような１−Ｒ′−
３−（ブロックトアミノ）−ピロリジンを形成し、そし
て （５）加水分解または還元により保護基を除去して所望
の生成物を得る ことからなる、式 〔式中、Ｒ′はベンジル、低級アルキルまたは低級アル
コキシで置換されたベンジルまたはベンズヒドリルであ
る〕の（Ｓ）−３−アミノ−１−置換ピロリジンの調製
のための商業上価値ある方法である。
詳細な説明 式Ｉの（Ｓ）−３−アミノ−１−置換ピロリジンの調
製においては以下のとおり用語を定義する。
製においては以下のとおり用語を定義する。
低級アルキルとは、炭素原子１〜６個を有する炭化水
素基の直鎖または分枝鎖のものを指し、例えばメチル、
エチル、プロピル、（メチル）エチル、ブチル、1,1−
（ジメチル）エチル等である。
素基の直鎖または分枝鎖のものを指し、例えばメチル、
エチル、プロピル、（メチル）エチル、ブチル、1,1−
（ジメチル）エチル等である。
低級アルコキシとは、上記した低級アルキルにより水
素原子が置換されているようなヒドロキシル基を指す。
素原子が置換されているようなヒドロキシル基を指す。
アルキルスルホニルハライドまたはアルカンスルホニ
ルハライドは上記した低級アルキル置換基を有するスル
ホニルハライドである。
ルハライドは上記した低級アルキル置換基を有するスル
ホニルハライドである。
アリールスルホニルハライドは、フェニルまたは低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル
およびニトロおよびこれらの組合せよりなる群から選択
される置換基１〜３個により置換されているフェニルと
して定義されるアリールを有するスルホニルハライドで
ある。
アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル
およびニトロおよびこれらの組合せよりなる群から選択
される置換基１〜３個により置換されているフェニルと
して定義されるアリールを有するスルホニルハライドで
ある。
ハライドまたはハロとは、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素のようなハロゲン原子を意味する。
ヨウ素のようなハロゲン原子を意味する。
塩基とは有機または無機の塩基である。有機の塩基
は、アミン、好ましくは第３アミン、例えばトリエチル
アミン、ピリジン、キヌクリジンなどである。無機の塩
基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物ま
たは炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化
物または炭酸塩等である。
は、アミン、好ましくは第３アミン、例えばトリエチル
アミン、ピリジン、キヌクリジンなどである。無機の塩
基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物ま
たは炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化
物または炭酸塩等である。
アミノブロッキング基またはアミノ保護基は、好まし
くはアミノ基上の有効な水素原子を置換することのでき
るようなスルホン酸またはその誘導体から誘導された基
であり、このような基は加水分解または還元により容易
に除去されるものである。このような基は、例えばアル
キルまたはアリールスルホニル、例えばメチルスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど
である。
くはアミノ基上の有効な水素原子を置換することのでき
るようなスルホン酸またはその誘導体から誘導された基
であり、このような基は加水分解または還元により容易
に除去されるものである。このような基は、例えばアル
キルまたはアリールスルホニル、例えばメチルスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど
である。
その他の試薬および好ましい実施態様は方法の記載に
おいて記述する。
おいて記述する。
本発明を以下のスキームＩにおいて一般的に説明す
る。
る。
反応ＩはＬ−アスパラギン酸からアミノ酸の窒素ブロ
ックト誘導体への変換を包含するが、この反応では、保
護基（Ｒ）はｐ−トルエンスルホニルまたはいくつかの
別のアリールスルホニル誘導体、例えばｐ−ブロモベン
ゼンスルホニルであってよく、あるいは、これはメタン
スルホニルのようなアルカンスルホニルであってよい。
これらの化合物は標準的な文献記載の方法を用いて高収
率で得ることができる。例えばＮ−トシル−Ｌ−アスパ
ルテートはK.FreudenbergとA.Noe（Chem.Ber.,58,2399
（1925））の方法に従って、またはE.W.McChesneyとW.
K.Swann,Jr（J.Am.Chem.Soc.,58,1116（1937））の方法
により調製できる。
ックト誘導体への変換を包含するが、この反応では、保
護基（Ｒ）はｐ−トルエンスルホニルまたはいくつかの
別のアリールスルホニル誘導体、例えばｐ−ブロモベン
ゼンスルホニルであってよく、あるいは、これはメタン
スルホニルのようなアルカンスルホニルであってよい。
これらの化合物は標準的な文献記載の方法を用いて高収
率で得ることができる。例えばＮ−トシル−Ｌ−アスパ
ルテートはK.FreudenbergとA.Noe（Chem.Ber.,58,2399
（1925））の方法に従って、またはE.W.McChesneyとW.
K.Swann,Jr（J.Am.Chem.Soc.,58,1116（1937））の方法
により調製できる。
反応IIは、２個のカルボン酸官能基から２個のアルコ
ール基への直接の還元によるか、または、相当するジエ
ステルへの変換の後に２個のエステル官能基から２個の
アルコール基への還元を行なうことによる、Ｎ−ブロッ
ク−Ｌ−アスパラギン酸誘導体から光学活性２−（ブロ
ックトアミノ）−1,4−ブタンジオールへの変換を包含
する。種々の水素化物還元剤、例えばボラン（B2H6）ま
たはリチウムアルミニウムハイドライド（LiAlH4）また
はナトリウムボロハイドライド（NaBH4）とヨウ素
（I2）の組合せを用いてＬ−アスパラギン酸誘導体中の
カルボン酸官能基を還元することができる。LiCl、LiB
r、CaCl2、MgCl2、ZnCl2またはルイス酸触媒の存在下の
ナトリウムボロハイドライド（NaBH4）、およびLiAlH4
およびビトライド〔NaAlH2（OCH2CH2OCH3）２〕がアス
パラギン酸ジエステル誘導体中のエステル官能基を還元
するのに有効である。これらの還元反応に適する溶媒は
トルエン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタ
ンまたは関連のエーテル溶媒のような非プロトン性の溶
媒である。ポロハイドライド還元のためには、メタノー
ルまたはエタノールのようなアルコール溶媒も適してい
る。
ール基への直接の還元によるか、または、相当するジエ
ステルへの変換の後に２個のエステル官能基から２個の
アルコール基への還元を行なうことによる、Ｎ−ブロッ
ク−Ｌ−アスパラギン酸誘導体から光学活性２−（ブロ
ックトアミノ）−1,4−ブタンジオールへの変換を包含
する。種々の水素化物還元剤、例えばボラン（B2H6）ま
たはリチウムアルミニウムハイドライド（LiAlH4）また
はナトリウムボロハイドライド（NaBH4）とヨウ素
（I2）の組合せを用いてＬ−アスパラギン酸誘導体中の
カルボン酸官能基を還元することができる。LiCl、LiB
r、CaCl2、MgCl2、ZnCl2またはルイス酸触媒の存在下の
ナトリウムボロハイドライド（NaBH4）、およびLiAlH4
およびビトライド〔NaAlH2（OCH2CH2OCH3）２〕がアス
パラギン酸ジエステル誘導体中のエステル官能基を還元
するのに有効である。これらの還元反応に適する溶媒は
トルエン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタ
ンまたは関連のエーテル溶媒のような非プロトン性の溶
媒である。ポロハイドライド還元のためには、メタノー
ルまたはエタノールのようなアルコール溶媒も適してい
る。
反応IIIは光学活性２−（ブロックトアミノ）−1,4−
ブタンジオールから２−（２′−ヒドロキシエチル）−
１−（ブロックト）アジリジンの光学活性誘導体への変
換を包含するものであり、この反応では、アルコール官
能基が除去される基、例えばクロロまたはアルカンスル
ホニルオキシ基例えばメタンスルホニル基またはアリー
ルスルホニルオキシ基例えばｐ−トルエンスルホニルオ
キシにより置き換えられる。スルホネートエステル離脱
基を有するアジリジン誘導体は、30〜240分間−10〜35
℃の温度で、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは
トルエンのような非プロトン性溶媒中、アルカンスルホ
ニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド約２当
量、および第３アミン塩基（例えばトリエチルアミン）
または炭酸カリウムのような炭酸塩の塩基のような塩基
約３当量を用いた２−（ブロックトアミノ）−1,4−ブ
タンジオールの処理により調製できる。クロロ離脱基を
有するアジリジン誘導体は、塩化メチレン、テトラヒド
ロフランまたはトルエンのような非プロトン性の溶媒
中、トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩
基の存在下、チオニルクロリドで２−（ブロックトアミ
ノ）−1,4−ブタンジオールを処理することにより調製
できる。
ブタンジオールから２−（２′−ヒドロキシエチル）−
１−（ブロックト）アジリジンの光学活性誘導体への変
換を包含するものであり、この反応では、アルコール官
能基が除去される基、例えばクロロまたはアルカンスル
ホニルオキシ基例えばメタンスルホニル基またはアリー
ルスルホニルオキシ基例えばｐ−トルエンスルホニルオ
キシにより置き換えられる。スルホネートエステル離脱
基を有するアジリジン誘導体は、30〜240分間−10〜35
℃の温度で、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは
トルエンのような非プロトン性溶媒中、アルカンスルホ
ニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド約２当
量、および第３アミン塩基（例えばトリエチルアミン）
または炭酸カリウムのような炭酸塩の塩基のような塩基
約３当量を用いた２−（ブロックトアミノ）−1,4−ブ
タンジオールの処理により調製できる。クロロ離脱基を
有するアジリジン誘導体は、塩化メチレン、テトラヒド
ロフランまたはトルエンのような非プロトン性の溶媒
中、トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩
基の存在下、チオニルクロリドで２−（ブロックトアミ
ノ）−1,4−ブタンジオールを処理することにより調製
できる。
反応IVは、１〜18時間10〜110℃の温度で、DMSO、DM
F、CH3CN、トルエンまたはTHFのような非プロトン性溶
媒中、第３アミン（例えばトリエチルアミン）または炭
酸塩の塩基（例えば炭酸カリウム）のような適当な塩基
の存在下、ベンジルアミンまたはｐ−メトキシベンジル
アミンのような第１アミンによるアジリジンの処理によ
る、アルコール基が除去される基に置き換えられている
ような２−（２′ヒドロキシエチル）−１−（ブロック
ト）アジリジンの光学活性誘導体から１−置換−３−
（ブロックトアミノ）−ピロリジンへの変換を包含する
ものである。過剰な第１アミンは、二酸化炭素で生成物
混合物の溶液を処理し、第１アミンのカルバミン酸誘導
体を水酸化ナトリウムの希薄水溶液中に抽出することに
より、生成物から分離してよい。あるいは、生成物混合
物の溶液をギ酸メチルで処理して第１アミンのホルムア
ミド誘導体を形成してよい。このホルムアミドは所望の
段階４のピロリジンから、後者を水性の酸に抽出するこ
とにより抽出してよい。第１アミンを分離するための第
３の方法は無水フタル酸で生成物混合物を処理し、得ら
れたベンジルアミン付加物、即ちフタル酸モノアミド
を、水性の塩基への抽出により除去することである。
F、CH3CN、トルエンまたはTHFのような非プロトン性溶
媒中、第３アミン（例えばトリエチルアミン）または炭
酸塩の塩基（例えば炭酸カリウム）のような適当な塩基
の存在下、ベンジルアミンまたはｐ−メトキシベンジル
アミンのような第１アミンによるアジリジンの処理によ
る、アルコール基が除去される基に置き換えられている
ような２−（２′ヒドロキシエチル）−１−（ブロック
ト）アジリジンの光学活性誘導体から１−置換−３−
（ブロックトアミノ）−ピロリジンへの変換を包含する
ものである。過剰な第１アミンは、二酸化炭素で生成物
混合物の溶液を処理し、第１アミンのカルバミン酸誘導
体を水酸化ナトリウムの希薄水溶液中に抽出することに
より、生成物から分離してよい。あるいは、生成物混合
物の溶液をギ酸メチルで処理して第１アミンのホルムア
ミド誘導体を形成してよい。このホルムアミドは所望の
段階４のピロリジンから、後者を水性の酸に抽出するこ
とにより抽出してよい。第１アミンを分離するための第
３の方法は無水フタル酸で生成物混合物を処理し、得ら
れたベンジルアミン付加物、即ちフタル酸モノアミド
を、水性の塩基への抽出により除去することである。
反応Ｖはスルホンアミド保護基の還元による３−アミ
ノ官能基からの保護基の除去を包含するものである。１
−置換−３−（ブロックトアミノ）ピロリジンを、１〜
10時間、50〜130℃の温度で、フェノール、リン、二酸
化イオウまたは重亜硫酸ナトリウムのような適当な臭素
スカベンジャーの存在下、水または酢酸のような適当な
溶媒中、臭化水素で処理して、後処理の後に所望の３−
アミノ−１−置換ピロリジンを得てよい。あるいは、ス
ルホンアミド基は、クラウンエーテル触媒またはナトリ
ウム−ナフタレンを用いながら、ナトリウムアマルガ
ム、カリウムのような試薬による金属還元により除去し
てよい。
ノ官能基からの保護基の除去を包含するものである。１
−置換−３−（ブロックトアミノ）ピロリジンを、１〜
10時間、50〜130℃の温度で、フェノール、リン、二酸
化イオウまたは重亜硫酸ナトリウムのような適当な臭素
スカベンジャーの存在下、水または酢酸のような適当な
溶媒中、臭化水素で処理して、後処理の後に所望の３−
アミノ−１−置換ピロリジンを得てよい。あるいは、ス
ルホンアミド基は、クラウンエーテル触媒またはナトリ
ウム−ナフタレンを用いながら、ナトリウムアマルガ
ム、カリウムのような試薬による金属還元により除去し
てよい。
（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｒ′−ピロリジン、即ち５
は、米国特許4,916,141号に記載の抗菌剤を調製するた
めに利用してよい。先ず、アミノ基を適当なカルバメー
ト保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルで保護し、次にＲ′基を水素および
触媒で還元的に除去する。得られた（Ｓ）−３−保護ア
ミノピロリジンを所望の７−ハロキノロンまたは７−ハ
ロナフチリドンと反応させて、所望のキノロンまたはナ
フチリドンを形成する。（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｒ′
−ピロリジン、即ち５の別の使用方法では、米国特許4,
851,418号に記載されている通り、更にピロリジン５
を、実施例２に記載するとおり反応させて、不整炭素原
子２個を有する中間体とし、次に、この中間体を適切な
７−ハロ−キノロンまたはナフチリドンと反応させて抗
菌剤を調製する。
は、米国特許4,916,141号に記載の抗菌剤を調製するた
めに利用してよい。先ず、アミノ基を適当なカルバメー
ト保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルで保護し、次にＲ′基を水素および
触媒で還元的に除去する。得られた（Ｓ）−３−保護ア
ミノピロリジンを所望の７−ハロキノロンまたは７−ハ
ロナフチリドンと反応させて、所望のキノロンまたはナ
フチリドンを形成する。（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｒ′
−ピロリジン、即ち５の別の使用方法では、米国特許4,
851,418号に記載されている通り、更にピロリジン５
を、実施例２に記載するとおり反応させて、不整炭素原
子２個を有する中間体とし、次に、この中間体を適切な
７−ハロ−キノロンまたはナフチリドンと反応させて抗
菌剤を調製する。
本発明の好ましい実施態様の特定の例および説明とし
て、その方法は、スキームIIに示すとおり、Ｌ−アスパ
ラギン酸のアミノ官能基上の保護基（Ｒ）としてｐ−ト
ルエンスルホニルを、中間体３の離脱基（Ｌ）としてメ
タンスルホニルオキシを、そして中間体４および５のピ
ロリジンの１位の置換基（Ｒ′）としてベンジルを用い
て実施してよい。
て、その方法は、スキームIIに示すとおり、Ｌ−アスパ
ラギン酸のアミノ官能基上の保護基（Ｒ）としてｐ−ト
ルエンスルホニルを、中間体３の離脱基（Ｌ）としてメ
タンスルホニルオキシを、そして中間体４および５のピ
ロリジンの１位の置換基（Ｒ′）としてベンジルを用い
て実施してよい。
〔実施例１〕 段階1:N−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アスパラ
ギン酸（化合物１） Ｌ−アスパラギン酸（239.4g）を3Nの水酸化ナトリウ
ム（1152m）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硫
酸水素テトラブチルアンモニウム（9g）およびテトラヒ
ドロフラン（240m）を添加し、3Nの水酸化ナトリウム
（160m）でpH12.8とした。別の添加漏斗を用いてテト
ラヒドロフラン（675m）中のｐ−トルエンスルホニル
クロリド（342g）の溶液を3Nの水酸化ナトリウム（900m
）と同時に６時間かけて添加し、その間温度を０〜５
℃、pHを11.7〜12.8に維持した。反応混合物を一夜撹拌
し、翌日36％塩酸400mでpH2.6の酸性とした。混合物
を酢酸エチル（２×1350m）で抽出し、合わせた酢酸
エチル抽出液を濃縮して油状物とした。これをトルエン
（２×1800m）で処理し、得られた混合物を真空下に
濃縮し、残留物を真空乾燥し、オフホワイトの固体とし
てＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アスパラギン
酸（化合物１）（487.7g,94％）を得た。これは、更に
精製することなく次の段階に直接用いた。
ギン酸（化合物１） Ｌ−アスパラギン酸（239.4g）を3Nの水酸化ナトリウ
ム（1152m）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硫
酸水素テトラブチルアンモニウム（9g）およびテトラヒ
ドロフラン（240m）を添加し、3Nの水酸化ナトリウム
（160m）でpH12.8とした。別の添加漏斗を用いてテト
ラヒドロフラン（675m）中のｐ−トルエンスルホニル
クロリド（342g）の溶液を3Nの水酸化ナトリウム（900m
）と同時に６時間かけて添加し、その間温度を０〜５
℃、pHを11.7〜12.8に維持した。反応混合物を一夜撹拌
し、翌日36％塩酸400mでpH2.6の酸性とした。混合物
を酢酸エチル（２×1350m）で抽出し、合わせた酢酸
エチル抽出液を濃縮して油状物とした。これをトルエン
（２×1800m）で処理し、得られた混合物を真空下に
濃縮し、残留物を真空乾燥し、オフホワイトの固体とし
てＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アスパラギン
酸（化合物１）（487.7g,94％）を得た。これは、更に
精製することなく次の段階に直接用いた。
段階2:（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）
−1,4−ブタンジオール（化合物２） Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アスパラギン
酸（化合物１）（110g）をテトラヒドロフラン（300m
）に溶解し、溶液を窒素雰囲気下−５℃に冷却した。
テトラヒドロフラン中ボランの1.0M溶液を０〜−５℃で
１時間かけて滴加し、得られた溶液を一夜20〜25℃で撹
拌した。溶液を０℃に再度冷却し、メタノール（250m
）を30分かけて滴加した（ガス発生に注意）。溶液を
真空下に濃縮して油状物とし、これをメタノール（1L）
に再溶解し、溶液を１時間還流下に加熱した。この溶液
を真空下に濃縮し、得られた固体をメタノール（1L）中
に再溶解し、この溶液を２時間還流下に加熱した。最後
に、溶液を濃縮して固体とし、これを50℃で真空下に乾
燥し、オフホワイトの固体として（Ｓ）−２−（ｐ−ト
ルエンスルホニルアミノ）−1,4−ブタンジオール、化
合物２（97g,98％）を得た。これはこれ以上精製するこ
となく次段階に直接用いた。一部をイソプロピルアルコ
ールおよびヘキサンから再結晶させた。融点90〜92℃ 段階3:（Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニルオキシエ
チル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジリジン
（化合物３） （Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−1,
4−ブタンジオール（化合物２）（46g）を塩化メチレン
（450m）に溶解し、トリエチルアミン（60g）を添加
した。得られた溶液を窒素雰囲気下に−５℃に冷却し、
塩化メチレン（110m）中のメタンスルホニルクロリド
（42.0g）の溶液を３時間かけて滴加した。得られた混
合物を更に0.5時間０〜−５℃で撹拌し、水（150m）
および塩化メチレン（350m）を慎重に添加した。相を
分離し、有機層を0.1N塩酸（1m）および無機質不含水
（100m）で抽出し、次に真空下に濃縮して明黄色固体
として（Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニルオキシエ
チル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジリジン、
化合物３（57.2g）を得た。これは更に精製することな
く、次段階に直接用いた。一部を酢酸エチルおよびヘキ
サンから再結晶させた。融点78〜80℃ 段階4:（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスル
ホニルアミノ）ピロリジン（化合物４）および、（Ｓ）
−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルアミ
ノ）ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジリジン（化
合物３）（54.5g）を温テトラヒドロフラン（50m）中
に溶解し、溶液を75〜85℃で、ジメチルスルホキシド
（250m）中のベンジルアミン（40g）およびトリエチ
ルアミン（40g）の溶液に20分かけて滴加した。得られ
た溶液を更に2.5時間75〜85℃で加熱し、次に真空下に
濃縮してテトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシ
ドを除去した。残留物をトルエン（300m）に溶解し、
ドライアイス10g次いで1.0N水酸化ナトリウム（150m
）で慎重に処理した。相を分離しトルエン相を更にド
ライアイス（3g）次いで0.1N水酸化ナトリウム20mで
慎重に処理した。この二酸化炭素−水酸化ナトリウム抽
出操作を更に３回反復し、得られたトルエン溶液を真空
下に濃縮してコハク色の油状物として（Ｓ）−１−ベン
ジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ピロリジ
ン（化合物４）を得た。油状物を温（60〜70℃）トルエ
ン（15m）中に溶解し、塩化水素ガスを飽和させたイ
ソプロピルアルコールの溶液（30m）を添加した。溶
液を撹拌し−５℃に冷却し、この温度で３時間維持し
た。固体生成物を採取し、イソプロピルアルコールおよ
びエーテルで洗浄し、真空乾燥してオフホワイトの固体
として（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスル
ホニルアミノ）ピロリジン塩酸塩（46.5g,74％，段階３
および４の合計収率）を得た。一部をイソプロピルアル
コールから再結晶させた。融点179〜181℃ 段階5:（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン
（化合物５） （Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニ
ルアミノ）ピロリジン塩酸塩（40.0g）、フェノール（1
2.0g）および酢酸中30％臭化水素（200m）を合わせ
て、55分間105〜125℃で密封フラスコ中で加熱した。得
られた赤色の溶液を真空下に濃縮して過剰な酢酸および
臭化水素を除去し、濃厚な油状物を水（500m）および
トルエン（150m）中に溶解した。相を分離させ、水相
をトルエン（50m）およびジエチルエーテル（30m）
で抽出し、28％水酸化アンモニウム（11m）で処理
し、pH8.5とした。この溶液をトルエン（25m）で抽出
し、有機抽出液全てを捨てた。残留する水相を50％水酸
化ナトリウム（145m）で処理し、トルエン（３×50m
）で抽出した。合わせたトルエン抽出液を濃縮して油
状物（19.2g）とし、これを真空下に蒸留（bp 104〜106
℃,2.5mmHg）して無色の油状物として（Ｓ）−３−アミ
ノ−１−ベンジルピロリジン（化合物５）（18.2g,94
％）を得た。〔α〕25＝＋11.2゜ 〔実施例２〕 段階6:1−ベンジル−３−（Ｓ）−〔２−（Ｓ）−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノ〕ピ
ロリジン Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（1
2.8g）を塩化メチレン（50m）に溶解し、溶液を−５
℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（6.7g）で処理し
た。得られた混合物を撹拌し、−５〜−10℃に冷却し、
塩化メチレン（100m）中のイソブチルクロロホルメー
ト（8.5g）の冷溶液（−５℃）をゆっくり添加し、その
間温度は−５℃以下に維持した。混合物を−５℃〜−10
℃で更に30分間撹拌した。次に、温度を０〜−10℃に維
持しながら塩化メチレン（100m）中の（Ｓ）−３−ア
ミノ−１−ベンジルピロリジン（10.0g）の冷溶液（10.
0g）を添加した。反応混合物を１時間０〜−５℃で、次
に２時間15〜25℃で撹拌した。混合物を無機質不含水30
0mで処理し、相を分離させた。有機層を無機質非含有
無水（200m）中の重炭酸ナトリウム（18.5g）の溶
液、次いで、無機質不含水（300m）で抽出した。有機
層を硫酸ナトリウム（50g）上で乾燥し、生成物溶液を
真空下に濃縮して、オフホワイトの固体として１−ベン
ジル−３−（Ｓ）−〔２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロピオニルアミノ〕ピロリジン（21.3
g）を得た。融点102〜105℃。これは更に精製すること
なく次段階に用いた。
−1,4−ブタンジオール（化合物２） Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アスパラギン
酸（化合物１）（110g）をテトラヒドロフラン（300m
）に溶解し、溶液を窒素雰囲気下−５℃に冷却した。
テトラヒドロフラン中ボランの1.0M溶液を０〜−５℃で
１時間かけて滴加し、得られた溶液を一夜20〜25℃で撹
拌した。溶液を０℃に再度冷却し、メタノール（250m
）を30分かけて滴加した（ガス発生に注意）。溶液を
真空下に濃縮して油状物とし、これをメタノール（1L）
に再溶解し、溶液を１時間還流下に加熱した。この溶液
を真空下に濃縮し、得られた固体をメタノール（1L）中
に再溶解し、この溶液を２時間還流下に加熱した。最後
に、溶液を濃縮して固体とし、これを50℃で真空下に乾
燥し、オフホワイトの固体として（Ｓ）−２−（ｐ−ト
ルエンスルホニルアミノ）−1,4−ブタンジオール、化
合物２（97g,98％）を得た。これはこれ以上精製するこ
となく次段階に直接用いた。一部をイソプロピルアルコ
ールおよびヘキサンから再結晶させた。融点90〜92℃ 段階3:（Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニルオキシエ
チル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジリジン
（化合物３） （Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−1,
4−ブタンジオール（化合物２）（46g）を塩化メチレン
（450m）に溶解し、トリエチルアミン（60g）を添加
した。得られた溶液を窒素雰囲気下に−５℃に冷却し、
塩化メチレン（110m）中のメタンスルホニルクロリド
（42.0g）の溶液を３時間かけて滴加した。得られた混
合物を更に0.5時間０〜−５℃で撹拌し、水（150m）
および塩化メチレン（350m）を慎重に添加した。相を
分離し、有機層を0.1N塩酸（1m）および無機質不含水
（100m）で抽出し、次に真空下に濃縮して明黄色固体
として（Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニルオキシエ
チル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジリジン、
化合物３（57.2g）を得た。これは更に精製することな
く、次段階に直接用いた。一部を酢酸エチルおよびヘキ
サンから再結晶させた。融点78〜80℃ 段階4:（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスル
ホニルアミノ）ピロリジン（化合物４）および、（Ｓ）
−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルアミ
ノ）ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジリジン（化
合物３）（54.5g）を温テトラヒドロフラン（50m）中
に溶解し、溶液を75〜85℃で、ジメチルスルホキシド
（250m）中のベンジルアミン（40g）およびトリエチ
ルアミン（40g）の溶液に20分かけて滴加した。得られ
た溶液を更に2.5時間75〜85℃で加熱し、次に真空下に
濃縮してテトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシ
ドを除去した。残留物をトルエン（300m）に溶解し、
ドライアイス10g次いで1.0N水酸化ナトリウム（150m
）で慎重に処理した。相を分離しトルエン相を更にド
ライアイス（3g）次いで0.1N水酸化ナトリウム20mで
慎重に処理した。この二酸化炭素−水酸化ナトリウム抽
出操作を更に３回反復し、得られたトルエン溶液を真空
下に濃縮してコハク色の油状物として（Ｓ）−１−ベン
ジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ピロリジ
ン（化合物４）を得た。油状物を温（60〜70℃）トルエ
ン（15m）中に溶解し、塩化水素ガスを飽和させたイ
ソプロピルアルコールの溶液（30m）を添加した。溶
液を撹拌し−５℃に冷却し、この温度で３時間維持し
た。固体生成物を採取し、イソプロピルアルコールおよ
びエーテルで洗浄し、真空乾燥してオフホワイトの固体
として（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスル
ホニルアミノ）ピロリジン塩酸塩（46.5g,74％，段階３
および４の合計収率）を得た。一部をイソプロピルアル
コールから再結晶させた。融点179〜181℃ 段階5:（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン
（化合物５） （Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニ
ルアミノ）ピロリジン塩酸塩（40.0g）、フェノール（1
2.0g）および酢酸中30％臭化水素（200m）を合わせ
て、55分間105〜125℃で密封フラスコ中で加熱した。得
られた赤色の溶液を真空下に濃縮して過剰な酢酸および
臭化水素を除去し、濃厚な油状物を水（500m）および
トルエン（150m）中に溶解した。相を分離させ、水相
をトルエン（50m）およびジエチルエーテル（30m）
で抽出し、28％水酸化アンモニウム（11m）で処理
し、pH8.5とした。この溶液をトルエン（25m）で抽出
し、有機抽出液全てを捨てた。残留する水相を50％水酸
化ナトリウム（145m）で処理し、トルエン（３×50m
）で抽出した。合わせたトルエン抽出液を濃縮して油
状物（19.2g）とし、これを真空下に蒸留（bp 104〜106
℃,2.5mmHg）して無色の油状物として（Ｓ）−３−アミ
ノ−１−ベンジルピロリジン（化合物５）（18.2g,94
％）を得た。〔α〕25＝＋11.2゜ 〔実施例２〕 段階6:1−ベンジル−３−（Ｓ）−〔２−（Ｓ）−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノ〕ピ
ロリジン Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（1
2.8g）を塩化メチレン（50m）に溶解し、溶液を−５
℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（6.7g）で処理し
た。得られた混合物を撹拌し、−５〜−10℃に冷却し、
塩化メチレン（100m）中のイソブチルクロロホルメー
ト（8.5g）の冷溶液（−５℃）をゆっくり添加し、その
間温度は−５℃以下に維持した。混合物を−５℃〜−10
℃で更に30分間撹拌した。次に、温度を０〜−10℃に維
持しながら塩化メチレン（100m）中の（Ｓ）−３−ア
ミノ−１−ベンジルピロリジン（10.0g）の冷溶液（10.
0g）を添加した。反応混合物を１時間０〜−５℃で、次
に２時間15〜25℃で撹拌した。混合物を無機質不含水30
0mで処理し、相を分離させた。有機層を無機質非含有
無水（200m）中の重炭酸ナトリウム（18.5g）の溶
液、次いで、無機質不含水（300m）で抽出した。有機
層を硫酸ナトリウム（50g）上で乾燥し、生成物溶液を
真空下に濃縮して、オフホワイトの固体として１−ベン
ジル−３−（Ｓ）−〔２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロピオニルアミノ〕ピロリジン（21.3
g）を得た。融点102〜105℃。これは更に精製すること
なく次段階に用いた。
段階7:3−（Ｓ）−〔２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロピオニルアミノ〕ピロリジン １−ベンジル−３−（Ｓ）−〔２−（Ｓ）−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノ〕ピロリ
ジン（21.3g）をメタノール（250m）に溶解し、水素
の取り込みが停止するまで、50psig、25〜40℃で、50％
水分湿潤の20％水酸化パラジウム／チャコール（5.0g）
上で水素添加した。次に反応液をセライトで濾過して触
媒を除去し、残留物をメタノール（100m）で洗浄し、
合わせた濾液を真空下に濃縮して無色の油状物として３
−（Ｓ）−〔２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロピオニルアミノ〕ピロリジン（14.6g）を得
た。これは放置して結晶化した。HPLC:99％S,S異性体。
一部をメチルｔ−ブチルエーテルから再結晶させた。融
点137〜138℃ 〔実施例３〕 （Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−1,4
−ブタンジオール（化合物２） ジメチルＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アス
パルテート（2.0g,J.M.Theobald,M.W.Williams,G.T.You
ng,J.Chem.Soc.,1927（1963））をテトラヒドロフラン
（20m）に溶解し、NaBH4（1.5g）およびLiCl（1.5g）
を添加し、混合物を60〜64時間０℃で撹拌した。10％塩
酸（10m）をゆっくり添加（ガス発生に注意）し、混
合物を酢酸エチル（３×20m）で抽出した。合わせた
有機抽出液を濃縮し、残留物を真空下に乾燥し、オフホ
ワイトの固体として（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホ
ニルアミノ）−1,4−ブタンジオール（化合物２）（1.9
5g;HPLC:97.7％）を得た。
ボニルアミノ）プロピオニルアミノ〕ピロリジン １−ベンジル−３−（Ｓ）−〔２−（Ｓ）−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノ〕ピロリ
ジン（21.3g）をメタノール（250m）に溶解し、水素
の取り込みが停止するまで、50psig、25〜40℃で、50％
水分湿潤の20％水酸化パラジウム／チャコール（5.0g）
上で水素添加した。次に反応液をセライトで濾過して触
媒を除去し、残留物をメタノール（100m）で洗浄し、
合わせた濾液を真空下に濃縮して無色の油状物として３
−（Ｓ）−〔２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロピオニルアミノ〕ピロリジン（14.6g）を得
た。これは放置して結晶化した。HPLC:99％S,S異性体。
一部をメチルｔ−ブチルエーテルから再結晶させた。融
点137〜138℃ 〔実施例３〕 （Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−1,4
−ブタンジオール（化合物２） ジメチルＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アス
パルテート（2.0g,J.M.Theobald,M.W.Williams,G.T.You
ng,J.Chem.Soc.,1927（1963））をテトラヒドロフラン
（20m）に溶解し、NaBH4（1.5g）およびLiCl（1.5g）
を添加し、混合物を60〜64時間０℃で撹拌した。10％塩
酸（10m）をゆっくり添加（ガス発生に注意）し、混
合物を酢酸エチル（３×20m）で抽出した。合わせた
有機抽出液を濃縮し、残留物を真空下に乾燥し、オフホ
ワイトの固体として（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホ
ニルアミノ）−1,4−ブタンジオール（化合物２）（1.9
5g;HPLC:97.7％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウエンプル，ジエイムズ・ノートン アメリカ合衆国ミシガン州 49424．ホ ランド．デイアー コウブ 14211 (56)参考文献 特開 平１−125371（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】（１）アルキルまたはアリールスルホニル
保護基によりＬ−アスパラギン酸のアミノ基をブロック
し； （２）水素化物還元剤でＮ−ブロックト−Ｌ−アスパラ
ギン酸またはそのジ低級アルキルエステルを還元し； （３）塩基３当量の存在下チオニルハライドまたはアル
キル−またはアリールスルホニルオキシハライド２当量
とＮ−ブロックト−1,4−ブタンジオールを反応させ
て、 〔式中、Ｌはハロまたはアルキル−またはアリールスル
ホニルオキシであり、そしてＲはアルキルまたはアリー
ルスルホニル基である〕の化合物を形成し； （４）第３アミンの存在下Ｒ′−NH2と段階（３）の生
成物を反応させてＲ′が後に定義するような１−Ｒ′−
３−（ブロックトアミノ）−ピロリジンを形成し、そし
て （５）加水分解または還元により保護基を除去して所望
の生成物を得る ことからなる、式 〔式中、Ｒ′はベンジル、低級アルキルまたは低級アル
コキシで置換されたベンジルまたはベンズヒドリルであ
る〕の（Ｓ）−３−アミノ−１−置換ピロリジンの調製
方法。 - 【請求項２】アミノ保護基がｐ−トルエンスルホニル、
ベンゼンスルホニルおよびメタンスルホニルよりなる群
から選択される請求項１記載の方法。 - 【請求項３】Ｎ−ブロックトＬ−アスパラギン酸をボラ
ンまたはリチウムアルミニウムハイドライドで還元する
請求項１記載の方法。 - 【請求項４】Ｎ−ブロックトＬ−アスパラギン酸のジ低
級アルキルエステルをLiCl、LiBr、CaCl2またはMgCl2の
存在下、ビトライド、リチウムアルミニウムハイドライ
ドまたはナトリウムボロハイドライドで還元する請求項
１記載の方法。 - 【請求項５】Ｌがクロロ、アルキルスルホニルオキシ
基、またはアリールスルホニルオキシ基である請求項１
記載の方法。 - 【請求項６】Ｌがメタンスルホニルオキシまたはｐ−ト
ルエンスルホニルオキシである請求項５記載の方法。 - 【請求項７】Ｒ′がベンジルまたはｐ−メトキシベンジ
ルである請求項１記載の方法。 - 【請求項８】下記段階： （１）塩基３当量の存在下メタンスルホニルクロリド２
当量と（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）
−1,4−ブタンジオールを反応させ； （２）得られる（Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニル
オキシエチル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジ
リジンを第３アミンの存在下、ベンジルアミンと反応さ
せる、そして （３）還元によりｐ−トルエンスルホニルオキシ基を除
去して所望の生成物を形成する ことからなる、（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロ
リジンの調製のための請求項１記載の方法。 - 【請求項９】下記式： 〔式中、Ｌはハロまたはアルキル−またはアリールスル
ホニルオキシであり、そしてＲはアルキルまたはアリー
ルスルホニル基である〕の化合物。 - 【請求項１０】（Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニル
オキシエチル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジ
リジンである請求項９記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/874,657 US5177217A (en) | 1992-04-27 | 1992-04-27 | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| US874,657 | 1992-04-27 | ||
| PCT/US1993/003646 WO1993022283A1 (en) | 1992-04-27 | 1993-04-16 | Process for the manufacture of (s)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07506110A JPH07506110A (ja) | 1995-07-06 |
| JP3264928B2 true JP3264928B2 (ja) | 2002-03-11 |
Family
ID=25364272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51932393A Expired - Fee Related JP3264928B2 (ja) | 1992-04-27 | 1993-04-16 | （ｓ）−３−アミノ−１−置換−ピロリジンの調製方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177217A (ja) |
| EP (2) | EP0638068B1 (ja) |
| JP (1) | JP3264928B2 (ja) |
| KR (1) | KR950701316A (ja) |
| AT (1) | ATE181549T1 (ja) |
| AU (1) | AU666736B2 (ja) |
| CA (1) | CA2133091C (ja) |
| CZ (1) | CZ285593B6 (ja) |
| DE (1) | DE69325452T2 (ja) |
| DK (1) | DK0638068T3 (ja) |
| ES (1) | ES2135477T3 (ja) |
| FI (1) | FI106122B (ja) |
| GR (1) | GR3031149T3 (ja) |
| HU (1) | HU220603B1 (ja) |
| MX (1) | MX9302414A (ja) |
| NO (1) | NO300969B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ252850A (ja) |
| RU (1) | RU2101279C1 (ja) |
| SK (1) | SK281195B6 (ja) |
| WO (1) | WO1993022283A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| EP1138672A1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-10-04 | Basilea Pharmaceutica AG | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives |
| US5977381A (en) * | 1998-01-12 | 1999-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives |
| EP1125922A1 (en) | 1998-11-02 | 2001-08-22 | Welfide Corporation | Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof |
| US6531594B2 (en) * | 2000-08-24 | 2003-03-11 | Mitsubishi Chemical Corporation | Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof |
| DE60333741D1 (de) | 2002-03-29 | 2010-09-23 | Kaneka Corp | Verfahren zum erhöhen der optischen reinheit von 1-benzyl-3-aminopyrrolidin und salz, das sich dabei verwenden lässt |
| EP1676837A4 (en) * | 2003-10-08 | 2008-09-10 | Teijin Pharma Ltd | METHOD FOR PRODUCING AN AMINOPYRROLIDINE DERIVATIVE AND AN INTERMEDIATE COMPOUND |
| TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
| WO2007110449A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| WO2007118854A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| US8791264B2 (en) | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
| WO2008124118A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use therof |
| US8765736B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| CN111620802A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-09-04 | 山西千岫制药有限公司 | 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4785119A (en) * | 1985-10-11 | 1988-11-15 | Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. | 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2995704B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-12-27 | 東京化成工業株式会社 | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 |
| US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| CA2036516A1 (en) * | 1990-02-19 | 1991-08-20 | Yoshikazu Asahina | Optically active 8-methoxyouinolonecarboxylic acid derivatives, their preparative processes and their intermediates |
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
-
1992
- 1992-04-27 US US07/874,657 patent/US5177217A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-16 SK SK1298-94A patent/SK281195B6/sk unknown
- 1993-04-16 DK DK93912301T patent/DK0638068T3/da active
- 1993-04-16 RU RU94046013/04A patent/RU2101279C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 EP EP93912301A patent/EP0638068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 CA CA002133091A patent/CA2133091C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 HU HU9403083A patent/HU220603B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 AU AU42899/93A patent/AU666736B2/en not_active Ceased
- 1993-04-16 AT AT93912301T patent/ATE181549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 KR KR1019940703802A patent/KR950701316A/ko active IP Right Grant
- 1993-04-16 WO PCT/US1993/003646 patent/WO1993022283A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-16 NZ NZ252850A patent/NZ252850A/en unknown
- 1993-04-16 DE DE69325452T patent/DE69325452T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 ES ES93912301T patent/ES2135477T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 EP EP98121092A patent/EP0911322A3/en not_active Ceased
- 1993-04-16 CZ CZ942576A patent/CZ285593B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 JP JP51932393A patent/JP3264928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-26 MX MX9302414A patent/MX9302414A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-24 FI FI945000A patent/FI106122B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 NO NO944075A patent/NO300969B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-02 GR GR990402237T patent/GR3031149T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK129894A3 (en) | 1995-05-10 |
| FI106122B (fi) | 2000-11-30 |
| CZ257694A3 (en) | 1995-10-18 |
| RU2101279C1 (ru) | 1998-01-10 |
| CZ285593B6 (cs) | 1999-09-15 |
| DE69325452T2 (de) | 2000-05-18 |
| EP0911322A2 (en) | 1999-04-28 |
| HUT70218A (en) | 1995-09-28 |
| EP0638068A1 (en) | 1995-02-15 |
| SK281195B6 (sk) | 2001-01-18 |
| EP0638068B1 (en) | 1999-06-23 |
| NO300969B1 (no) | 1997-08-25 |
| JPH07506110A (ja) | 1995-07-06 |
| FI945000A0 (fi) | 1994-10-24 |
| HU220603B1 (hu) | 2002-03-28 |
| AU666736B2 (en) | 1996-02-22 |
| CA2133091A1 (en) | 1993-11-11 |
| DE69325452D1 (de) | 1999-07-29 |
| NZ252850A (en) | 1996-10-28 |
| AU4289993A (en) | 1993-11-29 |
| FI945000A (fi) | 1994-10-24 |
| EP0911322A3 (en) | 2001-06-13 |
| GR3031149T3 (en) | 1999-12-31 |
| MX9302414A (es) | 1993-10-01 |
| DK0638068T3 (da) | 1999-11-22 |
| NO944075D0 (no) | 1994-10-26 |
| ES2135477T3 (es) | 1999-11-01 |
| US5177217A (en) | 1993-01-05 |
| NO944075L (no) | 1994-12-27 |
| KR950701316A (ko) | 1995-03-23 |
| ATE181549T1 (de) | 1999-07-15 |
| RU94046013A (ru) | 1996-10-10 |
| WO1993022283A1 (en) | 1993-11-11 |
| CA2133091C (en) | 2005-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3264928B2 (ja) | （ｓ）−３−アミノ−１−置換−ピロリジンの調製方法 | |
| JP4170753B2 (ja) | オキサゾリジノン化合物の製造方法 | |
| EP0474561B1 (fr) | Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP2004115531A (ja) | 置換環状アミンメタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| JPH10501803A (ja) | チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬物 | |
| CN1279681A (zh) | 作为p物质拮抗剂的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物 | |
| US5495025A (en) | Isoindole compounds which are useful as intermediates | |
| Nakamura et al. | Dehydrooligopeptides. XVII. Practical Syntheses of All of the Diastereomers of N, N-Protected 2, 3-Diaminobutanoic Acids from L-and D-Threonine Derivatives. | |
| US6020518A (en) | Process for preparing β-amino-α-hydroxy acid derivatives | |
| US5250704A (en) | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines | |
| US20030065186A1 (en) | Novel 4-diphenylethyl piperidine derivatives | |
| EP1371659A1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| JP4503833B2 (ja) | 高度に置換された異性体純粋なアザ環式化合物の立体化学的に制御された製造方法 | |
| CA2860810A1 (en) | (3,4-dichloro-phenyl)-((s)-3-propyl-pyrrolidin-3-yl)-methanone hydrochloride and manufacturing processes | |
| AU701386B2 (en) | Process for preparing substituted azetidinones | |
| US6531594B2 (en) | Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof | |
| JPWO2004099136A1 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2002316977A (ja) | 光学活性１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造方法 | |
| EP1698621A1 (en) | Method for producing pyrrolidine derivative | |
| ZA200603612B (en) | Methods of preparing compounds useful as protease inhibitors | |
| TW200846322A (en) | Heteroaryl amido lower carboxylic acid derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |