SK281195B6

SK281195B6 - Spôsob výroby (s)-3-amino-1-substituovaných pyrolidínov a medziprodukty na uvedený spôsob

Info

Publication number: SK281195B6
Application number: SK1298-94A
Authority: SK
Inventors: Tung Van Le; F. Gregory Spence; James Norton Wemple
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1992-04-27
Filing date: 1993-04-16
Publication date: 2001-01-18
Also published as: FI106122B; RU2101279C1; RU94046013A; SK129894A3; FI945000A; EP0911322A3; HUT70218A; NZ252850A; EP0638068A1; WO1993022283A1; FI945000A0; KR950701316A; EP0911322A2; DE69325452D1; US5177217A; NO300969B1; CZ285593B6; AU4289993A; JPH07506110A; HU220603B1

Abstract

Spôsob výroby (S)-3-amino-1-substituovaných pyrolidínov vzorca (I), kde R' je benzyl, benzyl substituovaný alkylom alebo alkoxylom alebo benzhydryl, pri ktorom sa kyselina L-asparágová nechá reagovať so zlúčeninou vzorca R-SO2-X, kde R je alkyl alebo fenyl, ktorý je prípadne substituovaný alkylom alebo halogénom a X je halogén, za vzniku N-chránenej kyseliny L-asparágovej, ktorá v ďalšom stupni reaguje s hydridovým redukčným činidlom za vzniku N-chráneného 1,4-butándiolu, ktorý sa potom nechá reagovať s tionylhalogenidom vzorca SO2X alebo fenyl-SO2X, v ktorých X je halogén, spolu s terciárnou amínovou bázou za vzniku aziridínu vzorca (IV), kde R má uvedený význam a L je halogén, alkyl-SO3 alebo fenyl-SO3; aziridín vzorca (IV). Ďalej reaguje s primárnym amínom vzorca R'NH2, kde R' má uvedený význam, za vzniku 3-N-chránenej aminopyrolidínovej zlúčeniny. Chrániaca skupina sa odstráni hydrolýzou v kyslom prostredí. Aziridíny všeobecného vzorca (IV) ako medziprodukty na výrobu (S)-3-amino-1-substituovaných pyrolidínov vzorca (I).ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby (S)-3-amino-l-substituovaných pyrolidínov a medziproduktov na realizáciu tohto spôsobu.

Doterajší stav techniky (S)-3-Amino-l-benzylpyrolidín a (S)-3-[(S)-2-terc-butoxykarbonylaminopropionylaminojpyrolidín sú kľúčovými medziproduktmi, ktoré sú potrebné pri syntéze niekoľkých chinolónových antibakteriálnych činidiel, ktoré sú napríklad opísané v US patentoch č. 4 851 418 a 4 916 141. Známe spôsoby syntézy opticky aktívnych 3-amino-1-substituovaných pyrolidínov zahŕňajú konverziu l-benzyl-3-pyrolínu na (S)-3-amino-l-benzylpyrolidín v 4 stupňoch s celkovým výťažkom 60 % a enantiomémym nadbytkom 84 %. (H. C. Brown, J. V. N. Vara Prasad, A. K. Gupta, J. Org. Chem., 51, 4296 (1986); T. Rosen et al., J. Med. Chem., 31,1586 (1988); D. T. W. Chu, T. J. Rosen, Európska patentová prihláška EP 331 960). Tento postup zahŕňa použitie pomerne lacného hydroboračného činidla, ktorým je diizopinokamfeylborán. Pri druhom postupe sa trans-4-hydroxy-L-prolín premieňa na (S)-3-amino-l-(benzyloxykarbonyl)pyrolidín v 5 stupňoch z celkovým výťažkom 77 % a enantiomérickým nadbytkom nad 99 % (US patent č. 4 851 418). Východiskový trans-4-hydroxy-L-prolín je však drahá látka. Racemický 3-amino-l-benzylpyrolidín bol štiepený v nízkom výťažku frakčnou kryštalizáciou svojej soli s L-vínnou kyselinou (Tokyo Ksei Kogyo, Japonský patent J 02218-664A (1989)). Je známa reakcia chirálnych derivátov butánu s odstupujúcimi skupinami (chlórom alebo metánsulfonyloxyskupinami) v polohách 1, 2 a 4 s primárnymi amínmi, ktorou vznikajú chirálne 3-(substituovaná amino)-l-substituované pyrolidíny (Tokyo Ksei Kogyo, Japonský patent J91020-39I-B (1987); Európska patentová publikácia 443 498. Konečne je známa konverzia pomerne nenákladnej L-asparágovej kyseliny na (S)-3-amino-l-fenylpyrolidín cez 3-[N-(terc-butoxykarbonyl)amino]-l-fenylpyrolidín-2,5-dion; táto reakcia však prebieha s nízkym výťažkom (D. T. Witiak, et al., J. Med. Chem., 14, 24(1971)).

Vďaka svojej nízkej cene sa kyselina L-asparágová zdá byť najatraktívnejšou východiskovou látkou na výrobu (S)-3-amino-l-substituovaných pyrolidínov. V literatúre opísaná metóda vychádzajúca z L-asparaginátu (D. T. Witiak, hore uvedená citácia) zahŕňa reakciu N-Boc-L-aspartátu s acetánhydridom, pri ktorej vzniká anhydrid (S)-3-(terc-butoxykarbonylaminojjantárovej kyseliny. K tejto látke sa potom pridá primárny amin a uskutoční sa uzatvorenie kruhu pôsobením tepla za vzniku sukcinimidu, (S)-3-(terc-butoxy-karbonylamino)-l-substituovaný pyrolidín 2-5-diónu. Posledne uvedená látka sa potom redukuje a zbaví chrániacej skupiny za vzniku 1-substituovaného 3-aminopyrolidínu. Celkový výťažok tejto reakcie je nízky. Pôvodcovia tohto vynálezu zistili, že pri tomto postupe dochádza v určitom rozsahu k racemizácii, pokiaľ je chrániacou skupinou p-toluénsulfonylskupina (tozyl) a primárnym amínom je benzylamín.

V súvislosti s vynálezom bola teraz nájdená alternatívna metóda na konverziu L-asparágovcj kyseliny na (S)-3-amino-l -substituované pyrolidíny, ktorá prebieha vo vysokom výťažku. Táto metóda zahŕňa ako kľúčové stupne syntézu (S)-2-(2 ’-metánsulfonyloxyety 1)-1 -(p-toluénsulfonyl)aziridínu a jeho konverziu na (S)-l-benzyl-3-(p-toluénsulfonylamino)pyrolidín. Túto metódu je možné rozšíriť na syntézu iných opticky aktívnych 3-aminopyrolidínov s rôznymi substituentmi R’ v polohe 1.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je obchodne využiteľný spôsob výroby (S)-3-amino-l-substituovaných pyrolidínov všeobecného vzorca (I)

(D >

R’ predstavuje benzylskupinu, benzylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzhydrylskupinu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa

i) kyselina L-asparágová vzorca

ho₂c co₂h nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R-SO₂-X, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom a X predstavuje halogén, za vzniku N-chránenej kyseliny L-asparágovej všeobecného vzorca (II)

Γ~\ dD, ho₂c co₂h kde R má uvedený význam;

ii) N-chránená kyselina L-asparágová všeobecného vzorca (II), kde R má uvedený význam, sa nechá reagovať s hydridovým redukčným činidlom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho borán vzorca B₂H₆, lítiumalumíniumhydrid vzorca LÍAIH4 a kombináciu tetrahydroboritanu sodného vzorca NaBH₄ a jódu vzorca (I₂) za vzniku N-chráneného 1,4-butándiolu všeobecného vzorca (III)

HO

^NHSOjR

OH (XII), kde R má uvedený význam;

iii) N-chránený 1,4-butándiol všeobecného vzorca (III), kde R má uvedený význam, sa nechá reagovať s tionylhalogenidom vzorca SOX₂ alebo zlúčeninou všeobecného vzorca alkyl-SO₂X alebo fenyl-SO₂X, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a X predstavuje halogén, spolu s terciámou amínovou bázou za vzniku aziridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) ^nso₂r (IV) , kde R má uvedený význam a L predstavuje halogén alebo skupinu všeobecného vzorca alkyl-SO₃, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenyl-SO₃;

iv) aziridínová zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R a L majú uvedený význam, sa nechá reagovať s primárnym amínom všeobecného vzorca R’NH₂, kde R’ má uvedený význam, za vzniku 3-N-chránenej aminosubstituovanej pyrolidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

SK 281195 Β6

NHSO₂R ____.>

Q

R' kde R a R’ majú uvedený význam; a

v) 3-N-chránená aminosubstituovaná pyrolidínová zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R a R’ majú uvedený význam, sa hydrolyzuje za kyslých podmienok na odštiepenie N-chrániacej skupiny vzorca SO₂R, kde R má uvedený význam.

Pod označením „halogenid“ alebo „halogén“ sa rozumie atóm halogénu, ako napríklad fluóru, chlóru, brómu alebojódu.

Vynález je všeobecne ilustrovaný v nasledujúcej schéme I.

Schéma I
			NHSO,R
			*
/\	Stupeň x	Γ~\
HO₂C	COjH		ho₂c co₂h
L-aspara^Zgová kyselina	1
			^Stupeň 2
			NH30₂R
—.m*UNSO₂R L	Stupeň 3	fr
			2

	Stupeň 4
	NHSOjR		_>Nh₂
0	Stupeň 5	Q
1	Ä'		R'
í		ä

Reakcia I zahŕňa konverziu L-asparágovej kyseliny na N-chránený derivát aminokyseliny, v ktorom môže byť chrániacou skupinou p-toluénsulfonylskupina alebo iný arylsulfonylový derivát, ako je napríklad p-brómbenzénsulfonylskupina. Ďalej môže byť touto skupinou alkánsulfonylskupina, ako napríklad metánsulfonylskupina. Tieto zlúčeniny sú dostupné vo vysokom výťažku pri použití štandardných metód opísaných v literatúre. Tak napríklad N-tozyl-L-aspartát je možné pripravovať spôsobom opísaným v K. Freudenberg a A. Noe (Chem. Ber., 58, 2399 (1925)) alebo spôsobom opísaným v E. W. McChesney a W. K. Swann, jr. (J. Am. Chem. Soc. 58, 1116 (1937)).

Reakcia Π zahŕňa redukciu N-chráneného derivátu L-asparágovej kyseliny na zodpovedajúci opticky aktívny 2-(chránená amino)-1,4-butándiol. Táto redukcia sa vykonáva buď priamou redukciou dvoch funkčných skupín karboxylovej kyseliny na dve alkoholické skupiny alebo premenením na zodpovedajúci diester, po ktorom nasleduje redukcia dvoch esterových funkčných skupín na dve alkoholické skupiny. Na redukciu funkčných skupín karboxylovej kyseliny v derivátoch L-asparágovej kyseliny sa môžu používať rôzne hydridové funkčné činidlá, ako je borán (B₂Hé) alebo lítiumaluminiumhydrid (L1AIH4) alebo kombinácia nátriumbórhydridu (NaBH₄) a jódu (I₂). Na redukciu esterových funkčných skupín v diesterových derivátoch aspa rágovej kyseliny sú účinné nátriumbórhydrid v prítomnosti chloridu lítneho, bromidu lítneho, chloridu vápenatého, chloridu horečnatého, chloridu zinočnatého alebo Lewisových kyselín, ako katalyzátora, a tiež lítiumalumíniumhydrid a vitrid [NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂], Ako vhodné rozpúšťadlá na tieto redukčné reakcie je možné uviesť aprotické rozpúšťadlá, ako je toluén, tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán a podobné éterové rozpúšťadlá. Na redukciu pri použití bórhydridu sa tiež hodia alkoholické rozpúšťadlá, ako je metanol alebo etanol.

Reakcia III zahŕňa konverziu opticky aktívneho -(chránená amino)-1,4-butándiolu na opticky aktívny derivát 2-(2’-hydroxyetyl)-l-(chráneného)aziridínu, v ktorom je alkoholická funkčná skupina nahradená odstupujúcou skupinou (L), ako je chlór alebo alkánsulfonyloxyskupina, napríklad metánsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina, napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina. Deriváty aziridinu obsahujúce ako odstupujúcu skupinu skupinu esteru sulfónovej kyseliny je možné pripravovať reakciou 2-(chránená amino)-1,4-butándiolu približne s 2 ekvivalentmi alkánsulfonylchloridu alebo arylsulfonylchloridu a tiež s približne 3 ekvivalentmi bázy, ako napríklad terciámej amínovej bázy (napríklad trietylamínu) alebo uhličitanovej bázy, ako je uhličitan draselný, v aprotickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofiirán alebo toluén, pri teplote v rozmedzí od -10 do 35 °C počas 30 až 240 minút. Deriváty aziridinu obsahujúce ako odstupujúcu skupinu chlór je možné pripravovať reakciou 2-(chránená amino)- 1,4-butándiolu s tionylchloridom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín alebo pyridín, v aprotickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo toluén.

Reakcia IV zahŕňa konverziu opticky aktívneho derivátu 2-(2’-hydroxyetyl)-l-(chráneného)aziridínu, v ktorom je alkoholická funkčná skupina nahradená odstupujúcou skupinou, na 1-substituovaný 3-(chránená amino)pyrolidín reakciou tohto aziridinu s primárnym amínom, napríklad benzylamínom alebo p-metoxybenzylamínom, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je terciáma amínová báza (napríklad trietylamín) alebo uhličitanová báza (napríklad uhličitan draselný) v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril, toluén alebo tetrahydrofurán pri teplote v rozmedzí od 10 do 110 °C počas 1 až 18 hodín. Nadbytok primárneho amínu sa môže od produktu oddeliť tak, že sa roztok produktovej zmesi nechá reagovať s oxidom uhličitým a potom sa derivát karbámovej kyseliny primárneho amínu extrahuje zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného. Alternatívne sa na roztok produktovej zmesi môže pôsobiť metylformiátom za vzniku formamidového derivátu primárneho amínu. Tento formamid je možné extrahovať od pyrolidínu, ktorý je požadovaný v stupni 4, extrakciou vodnou kyselinou. Tretí prístup oddeľovania primárneho amínu spočíva v reakcii produktovej zmesi s ftalánhydridom, po ktorej sa odstráni vzniknutý benzylamínový adukt, monoamid kyseliny fialovej, extrakciou vodnou bázou.

Reakcia V zahŕňa odstránenie chrániacej skupiny z 3-aminoskupiny redukciou sulfónamidovej chrániacej skupiny. Na 1-substituovaný 3-(chránená aminojpyrolidin je možné pôsobiť bromovodíkom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda alebo kyselina octová, v prítomnosti vhodného činidla na zachytávanie brómu, ako je fenol, fosfor, oxid siričitý alebo hydrogénsiričitan sodný pri teplote od 50 do 130 °C a počas 1 až 10 hodin. Po spracovaní reakčnej zmesi sa získa požadovaný 3-amino-l-substituovaný pyrolidín. Alternatívne sa môže sulfónamidová skupina odstrániť redukciou kovom pri použití takých reakčných činidiel, ako

SK 281195 Β6 je sodíkový amalgám, draslík v prítomnosti korunového éteru, ako katalyzátoru alebo systém sodík-naftalén.

(S)-3-Amino-l-R’-pyrolidín vzorca 5 je možné používať na výrobu antibakteriálnych činidiel, ktoré sú napríklad opísané v US patente číslo 4 916 141. Najprv sa aminoskupina chráni vhodnou karbamátovou chrániacou skupinou, napríklad pomocou terc-butoxykarbonylskupiny alebo benzyloxykarbonylskupiny, a potom sa skupina R’ odštiepi redukciou pomocou vodíka v prítomnosti katalyzátora. Výsledný (S)-3-chránený aminopyrolidín sa nechá reagovať s požadovaným 7-halogénchinolónom alebo 7-halogénnaftyridónom za vzniku požadovaného chinolónu alebo naftyridónu. Alternatívne sa môže použiť (S)-3-amino-l-R’-pyrolidín vzorca 5 na reakcie, ktoré sú ilustrované v príklade 2. Pritom sa získa medziprodukt s 2 asymetrickými atómami uhlíka, ktorý sa potom nechá ďalej reagovať s vhodným 7-halogénchinolónom alebo naftyridónom za vzniku antibakteriálnych činidiel, ako sú činidlá opísané v US patente č. 4 851 418.

Ako špecifický príklad ilustrujúci prednostnú realizáciu tohto vynálezu je možné uviesť postup, pri ktorom sa ako chrániaca skupina amínovej funkčnej skupiny L-asparágovej kyseliny používa p-toluénsulfonylskupina, ako odstupujúca skupina L v medziprodukte vzorca 3 metánsulfonyloxyskupina a ako substituent R’ v polohe 1 pyrolidín v medziproduktoch 4 a 5 benzylskupiny (pozri schému II).

Schéma II nh, nhso,c₇h₇ __F _ __F / \ stupeň 1 /—\

HO,C CO,H ---------->- HO,C CO,H

L-asparágová kyselina 1

Stupeň 2 —^tNSO,C,H₇

OSO,Me

Stupeň 3

HO

^NHSO₂C₇H₇

OH

Stupeň 4

NHSO₂C₇H₇

CH₂C_eH₅

Stupeň 5

I

CH,C_sH₃

S

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Stupeň 1: N-(p-toluénsulfonyl)-L-asparágová kyselina (1)

L-asparágová kyselina (239,4 g) sa rozpustí v 3N roztoku hydroxidu sodného (1152 ml) a vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku sa pridá tetrabutylamóniumhydrogensulfát (9 g) a tetrahydrofurán (240 ml) a hodnota pH sa nastaví na 12,8 pomocou 3N hydroxidu sodného (160 ml). Pri použití dvoch oddelených dávkova cích lievikov sa pridá jednak roztok p-toluénsulfonylchloridu (342 g) v tetrahydrofuráne (675 ml) a jednak 3 N roztok hydroxidu sodného (900 ml). Obidve tieto látky sa pridávajú súčasne počas 6 hodín, pričom sa teplota udržuje na 0 až 5 °C a pH v rozmedzí od 1,7 do 12,8. Reakčná zmes sa mieša cez noc a nasledujúci deň sa okyslí na pH 2,6 400 ml 36 % kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 1350 ml) a spojené etylacetátové extrakty sa skoncentrujú na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa spracuje toluénom (2 x 1 800 ml) a výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vysuší za vákua. Získa sa N-(p-toluénsulfonyl)-L-asparágová kyselina (1) vo forme špinavobielej pevnej látky (487,7 g, 94 %). Táto látka sa priamo použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

Stupeň 2: (S)-2-(p-toluénsulfonylamino)-l,4-butándiol (2)

N-(p-Toluénsulfonyl)-L-asparágová kyselina (1) (110 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (300 ml) a vzniknutý roztok sa pod atmosférou dusíka ochladí na -5 °C. K tomuto roztoku sa počas jednej hodiny pri 0 až -5 °C prikvapká 1,0 M roztok boránu v tetrahydrofuráne a výsledný roztok sa mieša pri 20 až 25 °C cez noc. Potom sa tento roztok opäť ochladí na 0 °C a počas 30 minút sa k nemu prikvapkáva metanol (250 ml) (pozor vyvíja sa plyn). Roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok, ktorý sa opäť rozpustí v metanole (1 liter) a vzniknutý roztok sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Ďalej sa tento roztok skoncentruje pri zníženom tlaku a získaná pevná látka sa opäť rozpustí v metanole (1 liter) a vzniknutý roztok sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Nakoniec sa roztok skoncentruje a vzniknutá pevná látka sa vysuší za vákua pri 50 °C. Získa sa (S)-2-(p-toluénsulfonylamino)-l,4-butándiol (2) vo forme špinavobielej pevnej látky (97 g, 98 %), ktorá sa priamo použije bez čistenia v nasledujúcom stupni. Časť tejto látky sa prekryštalizuje zo zmesi izopropylalkoholu a hexánov. Prekryätalizovaná látka má teplotu topenia 90 až 92 °C.

Stupeň 3: (S)-2-(2’-metánsulfonyloxyetyl)-l-(p-toluénsulfonyljaziridín (3) (S)-2-(p-Toluénsulfonylamino)-l,4-butándiol (2) (46 g) sa rozpustí v metylénchloride (450 ml) a k roztoku sa pridá trietylamín (60 g). Výsledný roztok sa pod atmosférou dusíka ochladí na -5 °C a počas 3 hodín sa k nemu prikvapká roztok metänsulfonylchloridu (42,0 g) v metylénchloride (110 ml). Výsledná zmes sa ďalšiu 0,5 hodinu mieša pri 0 až 5 °C a potom sa k nej opatrne pridá voda (150 ml) a metylénchlorid (350 ml). Oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa extrahuje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a demineralizovanou vodou (100 ml) a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa (S)-2-(2’-metánsulfonyloxyetyl)-l-(p-toluénsulfonyl)aziridín (3) vo forme svetložltej pevnej látky (57,2 g), ktorá sa priamo bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni. Časť tejto látky sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Potom má táto látka teplotu topenia 78 až 80 °C.

Stupeň 4: (S)-l-benzyl-3-(p-toluénsulfonylamino)pyrolidín (4) a hydrochlorid (S)-l-benzyl-3-(p-toluénsultbnylamino)pyrolidínu (S)-2-(2 ’-metánsulfonyloxyetyl)-1 -(p-toluénsulfonyl)aziridín (3) (54,5 g) sa rozpustí v teplom tetrahydrofuráne (50 ml) a vzniknutý roztok sa počas 20 minút prikvapká k roztoku benzylamínu (40 g) a trietylamínu (40 g) v dimetylsulfoxide (250 ml) pri teplote 75 až 85 °C. Vzniknutý roztok sa 2,5 hodiny zahrieva na 75 až 85 °C a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku, aby sa odstránil tetrahyd

SK 281195 Β6 rofúrán a dimetylsulfoxid. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (300 ml) a opatrne zmieša s 10 g suchého ľadu a potom s 1,0 N hydroxidom sodným (150 ml). Oddelia sa vrstvy a k toluénovej vrstve sa opäť opatrne pridá ďalší suchý ľad (3 g) a potom 20 ml 1,0 N hydroxidu sodného. Tento extrakéný postup pomocou oxidu uhličitého a hydroxidu sodného sa opakuje ešte tri razy a výsledný toluénový roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa (S)-l-benzyl-3-(p-toluén-sulfonylamino)pyrolidín vzorca 4 vo forme jantárového oleja. Tento olej sa rozpustí v teplom (60 až 70 °C) toluéne (15 ml) a pridá sa k nemu roztok (30 ml) izopropylalkoholu nasýteného plynovým chlorovodíkom. Vzniknutý roztok sa mieša a chladí na -5 °C a potom sa pri tejto teplote nechá stáť počas 3 hodín. Pevný produkt sa oddelí a premyje izopropyl-alkoholom a éterom a vysuší za vákua. Získa sa hydrochlorid (S)-l-benzyl-3-(p-toluénsulfonylamino)pyrolidínu vo forme špinavobielej pevnej látky (46,5 g, celkový výťažok v stupňoch 3 a 4 robí 74 %). Časť tejto látky sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu a potom má teplotu topenia 179 až 181 °C.

Stupeň 5: (S)-3-amino-l-benzylpyrolidín (5)

Hydrochlorid (S)-1 -benzyl-3-(p-toluénsulfonylamino)pyrolidínu (40,0 g), fenol (12,0 g) a 30 % bromovodík v kyseline octovej (200 ml) sa zmiešajú a zahrievajú v uzatvorenej nádobe 55 minút na 105 až 125 °C. Výsledný červený roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku, aby sa odstránil nadbytok kyseliny octovej a bromovodíka a vzniknutý hustý olej sa rozpustí vo vode (500 ml) a toluéne (150 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje toluénom (50 ml) a dietyléterom (30 ml), potom sa k nej pridá 28 % hydroxid amónny (11 ml) až do pH 8,5. Tento roztok sa extrahuje toluénom (25 ml) a všetky organické extrakty sa zlikvidujú. Zvyšná vodná vrstva sa zmieša s 50 % hydroxidom sodným (145 ml) a extrahuje toluénom (3 x 50 ml). Spojené toluénové extrakty sa skoncentrujú na olej (19,2 g), ktorý sa predestiluje za vákua (teplota topenia 104 až 106 °C pri 333 Pa). Získa sa (S)-3-amino-l-benzylpyrolidín (5) (18,2 g, 94 %) vo forme bezfarbého oleja, [a]₂₅ = +11,2°.

Príklad 2

Stupeň 6: l-benzyl-3-(S)-[2-(S)-(terc-butoxykarbonylamino)propionylamino]pyrolidín

N-(terc-Butoxykarbonyl)-L-alanín (12,8 g) sa rozpustí v metylénchloride (50 ml) a vzniknutý roztok sa ochladí na -5 °C. K tomuto roztoku sa pridá N-metylmorfolín (6,7 g) a výsledná zmes sa mieša a chladí na -5 až -10 °C a potom sa k nej pomaly pridá chladný (-5 °C) roztok izobutylchlórformiátu (8,5 g) v metylénchloride (100 ml), pričom sa teplota udržuje na -5 °C alebo nižšia. Zmes sa ďalších 30 minút mieša pri -5 až -10 °C. K tejto zmesi sa pridá chladný (0 °C) roztok (S)-3-amino-l-benzylpyrolidínu (10,0 g) v metylénchloride (100 ml), pričom teplota sa udržuje v rozmedzí od 0 do -10 “C. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 až -5 °C a potom 2 hodiny pri 15 až 25 °C. K zmesi sa pridá 300 ml demineralizovanej vody a oddelia sa vrstvy. Organická fáza sa extrahuje roztokom hydrogenuhličitanu sodného (18,5 g) v demineralizovanej vode (200 ml) a potom demineralizovanou vodou (300 ml). Organická fáza sa vysuší síranom sodným (50 g) a produkt sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa l-benzyl-3-(S)-[2-(S)-(terc-butoxykarbonylamino)propionylamino]pyrolidín (21,3 g) vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou 102 až 105 °C, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

Stupeň 7: 3-(S)-[2-(S)-(terc-butoxykarbonylamino)propionyl-amino]pyrolidín l-Benzyl-3-(S)-[2-(S)-(terc-butoxykarbonylamino)propionylaminojpyrolidín (21,3 g) sa rozpustí v metanole (250 ml) a hydrogenizuje v prítomnosti 20 % hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí (vlhký produkt s obsahom vody 50 %, 5,0 g) za tlaku 343 kPa pri teplote 25 až 40 °C tak dlho, kým neskončí absorpcia vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit, aby sa odstránil katalyzátor a zvyšok sa premyje metanolom (100 ml). Spojené filtráty sa skoncentrujú pri zníženom tlaku, pričom sa získa 3-(S)-[2-(S)-(terc-butoxykarbonylamino)propionylamino]pyrolidín (14,6 g) vo forme bezfarbého oleja, ktorý počas státia vykryštalizuje. Podľa HPLC ide o 99 % S,S-izomér. Časť tejto látky sa prekryštalizuje z metylterc-butyléteru a potom má teplotu topenia 137 až 138 °C.

Príklad 3 (S)-2-(p-Toluénsulfonylamino)-l,4-butándiol (2)

Dimetyl N-(p-toluénsulfonyl)-L-aspartát (2,0 g; J. M. Theobald, M. W. Williams, G. T. Young, J. Chem. Soc. 1927 (1963)) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (20 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá tetrahydroboritan sodný (1,5 g) a chlorid lítny (1,5 g), potom sa zmes 60 až 64 hodín mieša pri 0 °C. Potom sa k zmesi pomaly pridá 10 % kyselina chlorovodíková (10 ml) (pozor vyvíja sa plyn) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa skoncentrujú a zvyšok sa vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa (S)-2-(p-toluénsulfonylamino)-l,4-butándiol (2) vo forme špinavobielej pevnej látky (1,95 g, HPLC: 97,7 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby (S)-3-amino-l-substituovaných pyrolidínov všeobecného vzorca (I) nh₂O

N I _ R kde R’ predstavuje benzylskupinu, benzylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzhydrylskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa

i) kyselina L-asparágová vzorca

H0₂C COjH nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R-SO₂-X, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom a X predstavuje halogén, za vzniku N-chránenej kyseliny L-asparágovej všeobecného vzorca (II) nhso₂r #· r~\ ho₂c co₂h (II) , kde R má uvedený význam;

ii) N-chránená kyselina L-asparágová všeobecného vzorca (II), kde R má uvedený význam, sa nechá reagovať s hydridovým redukčným činidlom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho borán vzorca B₂H₆, lítiumalumíniumhydrid vzorca LiAlH₄ a kombináciu tetrahydroboritanu sodného vzorca

SK 281195 Β6

NaBH₄ a jódu vzorca (I₂) za vzniku N-chráneného 1,4-butándiolu všeobecného vzorca (III) nhso₂r ^(III) ’ HO OH kde R má uvedený význam;

iii) N-chránený 1,4-butándiol všeobecného vzorca (III), kde R má uvedený význam, sa nechá reagovať s tionylhalogenidom vzorca SOX₂ alebo zlúčeninou všeobecného vzorca alkyl-SO₂X alebo fenyl-SO₂X, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a X predstavuje halogén, spolu s terciámou amínovou bázou za vzniku aziridinovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom;

ako medziprodukt na výrobu (S)-3-amino-l-substituovaných pyrolidinov všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.

9. Aziridínová zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je (S)-2-(2’-metánsulfonyloxyetyl)-l-(p-toluénsulfonyl)aziridín, ako medziprodukt na výrobu (S)-3-amino-l-substituovaných pyrolidinov všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.

^INSOjR (IV) , kde R má uvedený význam a L predstavuje halogén alebo skupinu všeobecného vzorca alkyl-SO₃, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenyl-SO₃;

iv) aziridínová zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R a L majú uvedený význam, sa nechá reagovať s primárnym amínom všeobecného vzorca R’NH₂, kde R’ má uvedený význam, za vzniku 3-N-chránenej aminosubstituovanej pyrolidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) nHSO₂R

I

R'

Koniec dokumentu kde R a R’ majú uvedený význam; a

v) 3-N-chránená aminosubstituovaná pyrolidínová zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R a R’ majú uvedený význam, sa hydrolyzuje za kyslých podmienok na odštiepenie N-chrániacej skupiny vzorca SO₂R, kde R má uvedený význam.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v stupni i) ako zlúčenina všeobecného vzorca R-SO₂-X použije p-toluénsulfonylhalogenid, benzénsulfonylhalogenid alebo metánsulfonylhalogenid.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia N-chránenej-L-asparágovej kyseliny všeobecného vzorca (I) v stupni ii) vykonáva boránom alebo lítiumalumíniumhydridom.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako zlúčenina všeobecného vzorca SOX₂ v stupni iii) použije tionylchlorid.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v stupni iii) ako zlúčenina všeobecného vzorca alkyl-SO₂X použije metánsulfonylhalogenid a ako zlúčenina všeobecného vzorca fenyl-SO₂X sa použije p-toluénsulfonylhalogenid.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v stupni iv) ako primárny amín všeobecného vzorca R’NH₂ použije benzylamín alebo p-metoxybenzylamín.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa v stupni iv) ako primárny amín všeobecného vzorca R’NH₂ použije benzylamín.
8. Aziridínová zlúčenina všeobecného vzorca (IV) ,—.-111NSO2R f V <^IV> .

L· kde L predstavuje halogén alebo skupinu všeobecného vzorca alkyl-SO₃, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenyl-SO₃; a