CZ285593B6 - Způsob výroby (S)-3-amino-1-substituovaných pyrrolidinů - Google Patents
Způsob výroby (S)-3-amino-1-substituovaných pyrrolidinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285593B6 CZ285593B6 CZ942576A CZ257694A CZ285593B6 CZ 285593 B6 CZ285593 B6 CZ 285593B6 CZ 942576 A CZ942576 A CZ 942576A CZ 257694 A CZ257694 A CZ 257694A CZ 285593 B6 CZ285593 B6 CZ 285593B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- alkyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Předmětem řešení je způsob výroby (S)-3-amino-1-substituovaných pyrrolidinů obecného vzorce I, kde R' představuje benzylskupinu, popřípadě substituovanou nebo benzhydrylskupinu, který se provádí tak, že se aminoskupina L-aspargové kyseliny chrání alkyl nebo arylsulfonylovou chránicí skupinou; N-chráněný 1,4-butandiol se nechá reagovat s thionylhalogenidem, alkylsulfonyloxyhalogenidem nebo arylsulfonyloxy-halogenidem za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde L představuje halogen nebo alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu a R představuje alkylsulfonylskupinu nebo aryl-sulfonylskupinu, který se nechá reagovat s R'-NH.sub.2.n. za přítomnosti terciárního aminu, za vzniku N-chráněného 1-R'-3-(amino)pyrrolidinu, chránicí skupina se odštěpí.
ŕ
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby (S)-3-amino-l-substituovaných pyrrolidinů vzorce I, kde R’ Je benzyl, benzyl substituovaný alkylem nebo alkoxylem nebo benzhydryl, při němž se i) kyselina L-asparagová nechá reagovat se sloučeninou vzorce R-SO2-X, kde R Je alkyl nebo fenyl, který Je popřípadě substituován alkylem nebo halogenem a X Je halogen, za vzniku N-chráněné kyseliny L-asparagové vzorce II, kde R má výše uvedený význam; 11) sloučenina vzorce Π se nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem zvoleným ze souboru zahrnujícího boran vzorce B2H6. lithiumaluminiumhydrid vzorce LÍAIH4 a kombinací tetrahydroborltanu sodného vzorce NaBH4 a Jodu vzorce I2 za vzniku N-chráněného 1,4-butandiolu vzorce III, kde R má výše uvedený význam; lil) sloučenina vzorce III se nechá reagovat s thionylhalogenidem vzorce SOX2 nebo sloučeninou vzorce alkyl-SO2X nebo fenyl-SO2X, kde X Je halogen, spolu s terciární aminovou bází za vzniku aziridinu vzorce IV, kde R má výše uvedený význam a L je halogen nebo alkyl-SOe, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů C nebo fenyl-SOe; iv) azlridin vzorce IV se nechá reagovat s primárním aminem vzorce R’NH2, kde R’ má výše uvedený význam, za vzniku 3-N-chráněná aminopyrrolidinové sloučeniny vzorce V, kde R a R' mají výše uvedený význam; a v) sloučenina vzorce V se hydrolyzuje za kyselých podmínek pro odštěpení N-chránicí skupiny vzorce SO2R, kde R má výše uvedený význam. Azlridiny obecného vzorce IV, Jako meziprodukty pro výrobu (S)-3amino-1 -substituovaných pyrrolidinů vzorce I.
(Z)
BO^ \>Η
WHSOjJt $
I
R (ZZ) (III) (IV) (V)
Způsob výroby (S)-3-amino-l-substituovaných pyrrolidinů a meziprodukty k provádění tohoto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby (S)-3-amino-l -substituovaných pyrrolidinů a meziprodukty k provádění tohoto způsobu.
Dosavadní stav techniky (S)-3-amino-l-benzylpyrrolidin a (S)-3-[(S)-2-{terc.butoxykarbonylamino}propionylaminolpyrrolidin jsou klíčovými meziprodukty, kterých je zapotřebí při syntéze několika chinolonových antibakteriálních činidel, která jsou například popsána v US patentech č. 4 851 418 a 4 916 141. Známé způsoby syntézy opticky aktivních 3-amino-l-substituovaných pyrrolidinů zahrnují konverzi 1-benzyl—3-pyrrolinu na (S)-3-amino-l-benzylpyrrolidin ve 4 stupních s celkovým výtěžkem 60 % a enantiomemím nadbytkem 84 %. (H. C. Brown, J. V. N. Vara Prasad, A. K. Gupta, J. Org. Chem., 51, 4296 (1986); T. Rosen et al., J. Med. Chem., 31, 1586 (1988); D. T. W. Chu, T. J. Rosen, Evropská patentová přihláška EP 331,960). Tento postup zahrnuje použití poměrně laciného hydroboračního činidla, kterým je diisopinokamfeylboran. Při druhém postupu se trans-4-hydroxy-L-prolin převádí na (S)-3-amino-l-(benzyloxykarbonyl)pynOlidin v 5 stupních z celkovým výtěžkem 77 % a enantiomerickým nadbytkem nad 99 % (US patent č. 4 851 418). Výchozí trans—4-hydroxy-L-prolin je však drahá látka. Racemický 3-amino-lbenzylpyrrolidin byl štěpen v nízkém výtěžku frakční krystalizací své soli s L-vinnou kyselinou (Tokyo Ksei Kogyo, Japonský patent J02218-664A (1989)). Je známa reakce chirálních derivátů butanu s odstupujícími skupinami (chlorem nebo methansulfonyloxyskupinami) v polohách 1, 2 a 4 s primárními aminy, kterou vznikají chirální 3-(substituovaná amino)-l-substituované pyrrolidiny (Tokyo Ksei Kogyo, Japonský patent J91020-391-B (1987); Evropská patentová publikace 443 498. Konečně je známá konverze poměrně nenákladné L-asparagové kyseliny na (S)-3-amino-l-fenylpyrrolidin přes 3-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-l-fenylpyrrolidin-2,5dion, tato reakce však probíhá s nízkým výtěžkem (D. T. Witiak, et al., J. Med. Chem., 14, 24 (1971)).
Díky své nízké ceně se kyselina L-asparagová zdá být nej atraktivnější výchozí látkou pro výrobu (S)-3-amino-l-substituovaných pyrrolidinů. V literatuře popsaná metoda vycházející zLasparaginátu (D. T. Witiak, výše uvedená citace) zahrnuje reakci N-Boc-L-aspartátu s acetanhydridem, při níž vzniká anhydrid (S)-3-(terc.butoxykarbonylamino)jantarové kyseliny. K této látce se potom přidá primární amin a provede se uzavření kruhu působením tepla, za vzniku sukcinimidu, (S)-3-(terc.butoxykarbonylamino)-l-substituovaný pyrrolidin 2-5-dionu. Posledně uvedená látka se potom redukuje a zbaví chránící skupiny za vzniku 1-substituovaného 3-aminopyrrolidinu. Celkový výtěžek této reakce je nízký. Původci tohoto vynálezu učinili zkušenost, že při tomto postupu dochází v určitém rozsahu k racemizaci, pokud je chránící skupinou p-toluensulfonylskupina (tosyl) a primárním aminem je benzylamin.
V souvislosti s vynálezem byla nyní nalezena alternativní metoda pro konverzi L-asparagové kyseliny na (S)-3-amino-l-substituované pyrrolidiny, která probíhá ve vysokém výtěžku. Tato metoda zahrnuje jako klíčové stupně syntézu (S)-2-{2'-methansulfonyloxyethyl)-l-(ptoluensulfonyl)aziridinu a jeho konverzi na (S)-l-benzyl-3-(p-toluensulfonylamino)pyrrolidin. Tuto metodu je možno rozšířit na syntézu jiných opticky aktivních 3-aminopyrrolidinů s různými substituenty (R') v poloze 1.
- 1 CZ 285593 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je obchodně využitelný způsob výroby (S)-3-amino-l-substituovaných pyrrolidinů obecného vzorce I
(I) kde
R* představuje benzylskupinu, benzylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzhydrylskupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se
i) kyselina L-asparagová vzorce nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R-SO2-X, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem aX představuje halogen, za vzniku N-chráněné kyseliny Lasparagové obecného vzorce II
(II) kde R má výše uvedený význam, ii) N-chráněná kyselina L-asparagová obecného vzorce Π, kde R má výše uvedený význam, se nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem zvoleným ze souboru zahrnujícího boran vzorce B2H6, lithiumaluminiumhydrid vzorce L1AIH4 a kombinaci tetrahydroboritanu sodného vzorce NaBH, a jodu vzorce I2 za vzniku N-chráněného 1,4-butandiolu obecného vzorce ΠΙ *NHSO2R
(III) kde R má výše uvedený význam, iii) N-chráněný 1,4-butandiol obecného vzorce ΠΙ, kde R má výše uvedený význam, se nechá reagovat s thionylhalogenidem vzorce SOX2 nebo sloučeninou obecného vzorce alkyl-SO2X
-2CZ 285593 B6 nebo fenyl-SO2X, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku ax představuje halogen, spolu s terciární aminovou bází za vzniku aziridinové sloučeniny obecného vzorce IV /1 ť*ul N S OoR (IV) kde R má výše uvedený význam a L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce alkylSO3, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl-SO3, iv) aziridinová sloučenina obecného vzorce IV, kde R a L mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s primárním aminem obecného vzorce R'NH2, kde R' má výše uvedený význam, za vzniku 3-N-chráněná aminosubstituované pyrrolidinové sloučeniny obecného vzorce V
NHSO2R Λ
i R' (V) kde R a R' mají výše uvedený význam, a
v) 3-N-chráněná aminosubstituovaná pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce V, kde R a R' mají výše uvedený význam, se hydrolyzuje za kyselých podmínek pro odštěpení N-chránicí skupiny vzorce SO2R, kde R má výše uvedený význam
Pod označením halogenid nebo halogen se rozumí atom halogenu, jako například fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Vynález je obecně ilustrován v následujícím schématu I.
-3CZ 285593 B6
Schéma I
Stupeň i r~\
NHSOjR
Λ1 ho2c co2h
L-asparagová kyselina
Stupeň 2 ’’
CmUINSO2R _ i/ Stupen 3
Stupeň 4
i R
Stupeň 5
Reakce I zahrnuje konverzi L-asparagové kyseliny na N-chráněný derivát aminokyseliny, v němž může být chránící skupinou p-toluensulfonylskupina nebo nějaký jiný aiylsulfonylový derivát, jako je například p-brombenzensulfonylskupina. Dále může být touto skupinou alkansulfonylskupina, jako například methansulfonylskupina. Tyto sloučeniny jsou dostupné ve vysokém výtěžku za použití standardních metod popsaných v literatuře. Tak například N-tosylL-aspartát je možno připravovat způsobem popsaným v K. Freudenberg a A. Noe (Chem. Ber., 58, 2399 (1925)) nebo způsobem popsaným vE. W. McChesney a W. K. Swann, jr. (J. Am. Chem. Soc. 58, 1116(1937)).
Reakce II zahrnuje redukci N-chráněného derivátu L-asparagové kyseliny na odpovídající opticky aktivní 2-(chráněná amino)-l,4-butandiol. Tato redukce se provádí buď přímou redukcí dvou funkčních skupin karboxylové kyseliny na dvě alkoholické skupiny, nebo převedením na odpovídající diester, po němž následuje redukce dvou esterových funkčních skupin na dvě alkoholické skupiny. Pro redukci funkčních skupin karboxylové kyseliny v derivátech Lasparagové kyseliny se může používat různých hydridových funkčních činidel, jako je boran (B2H6) nebo lithiumaluminiumhydrid (L1AIH4) nebo kombinace natriumborhydridu (NaBH4) a jodu (I2). Pro redukci esterových funkčních skupin v diesterových derivátech asparagové kyseliny jsou účinné natriumborhydrid za přítomnosti chloridu lithného, bromidu lithného, chloridu vápenatého, chloridu hořečnatého, chloridu zinečnatého nebo Lewisových kyselin, jako katalyzátoru, a také lithiumaluminiumhydrid avitrid [NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]. Jako vhodná
-4CZ 285593 B6 rozpouštědla pro tyto redukční reakce je možno uvést aprotická rozpouštědla, jako je toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan a podobná etherová rozpouštědla. Pro redukce za použití borhydridu se též hodí alkoholická rozpouštědla, jako je methanol nebo ethanol.
Reakce ΙΠ zahrnuje konverzi opticky aktivního 2-(chráněná amino)-l,4-butandiolu na opticky aktivní derivát 2-(2 -hydroxyethyl)-l-(chráněného)aziridinu, v němž je alkoholická funkční skupina nahrazena odstupující skupinou (L), jako je chlor nebo alkansulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, například p-toluensulfonyloxyskupina. Deriváty aziridinu obsahující jako odstupující skupinu skupinu esteru sulfonové kyseliny je možno připravovat reakcí 2-(chráněná amino)-l ,4-butandiolu přibližně se 2 ekvivalenty alkansulfonylchloridu nebo arylsulfonylchloridu a také s přibližně 3 ekvivalenty báze, jako například terciární aminové báze (například triethylaminu) nebo uhličitanové báze, jako je uhličitan draselný, v aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo toluen, při teplotě v rozmezí od -10 do 35 °C po dobu 30 až 240 minut. Deriváty aziridinu obsahující jako odstupující skupinu chlor je možno připravovat reakcí 2-(chráněná amino)-l,4butandiolu s thionylchloridem za přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo pyridin, v aprotickém rozpouštědle, jako je methylanchlorid, tetrahydrofuran nebo toluen.
Reakce IV zahrnuje konverzi opticky aktivního derivátu 2-(2'-hydroxyethyl)-l-(chráněného)aziridinu, v němž je alkoholická funkční skupina nahrazena odstupující skupinou, na 1substituovaný 3-(chráněná amino)pyrrolidin reakcí tohoto aziridinu s primárním aminem, například benzylaminem nebo p-methoxybenzylaminem, za přítomnosti vhodné báze, jako je terciární aminová báze (například triethylamin) nebo uhličitanová báze (například uhličitan draselný) v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, toluen nebo tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí od 10 do 110°C po dobu 1 až 18 hodin. Nadbytek primárního aminu se může od produktu oddělit tak, že se roztok produktové směsi nechá reagovat s oxidem uhličitým a potom se derivát karbamové kyseliny primárního aminu extrahuje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného. Alternativně se na roztok produktové směsi může působit methylformiátem za vzniku formamidového derivátu primárního aminu. Tento formamid je možno extrahovat od pyrrolidinu, který je požadován ve stupni 4, extrakcí vodnou kyselinou. Třetí přístup k oddělování primárního aminu spočívá v reakci produktové směsi s fitalanhydridem, po níž se odstraní vzniklý benzylaminový adukt, monoamid kyseliny fialové, extrakcí vodnou bází.
Reakce V zahrnuje odstranění chránící skupiny z 3-aminoskupiny redukcí sulfonamidové chránící skupiny. Na 1-substituovaný 3-(chráněná amino)pyrrolidin je možno působit bromovodíkem ve vhodném rozpouštědle, jako je voda nebo kyselina octová, za přítomnosti vhodného činidla pro zachycování bromu, jako je fenol, fosfor, oxid siřičitý nebo hydrogensiřičitan sodný při teplotě od 50 do 130 °C a po dobu 1 až 10 hodin. Po zpracování reakční směsi se získá požadovaný 3-amino~l-substituovaný pyrrolidin. Alternativně se může sulfonamidová skupina odstranit redukcí kovem za použití takových reakčních činidel jako je sodíková amalgama, draslík za přítomnosti korunového etheru, jako katalyzátoru nebo systém sodík-naftalen.
(S)-3-amino-l-R'-pyrrolidinu vzorce 5 je možno používat pro výrobu antibakteriálních činidel, která jsou například popsána v US patentu číslo 4 916 141. Nejprve se aminoskupina chrání vhodnou karbamátovou chránící skupinou, například pomocí terc.butoxykarbonylskupiny nebo benzyloxykarbonylskupiny, a potom se skupina R’ odštěpí redukcí pomocí vodíku za přítomnosti katalyzátoru. Výsledný (S)-3-chráněný aminopyrrolidin se nechá reagovat s požadovaným 7halogenchinolonem nebo 7-halogennaftyridonem za vzniku požadovaného chinolonu nebo naftyridonu. Alternativně se může použít (S)-3-amino-l-R'-pyrrolidinu vzorce 5 na reakce, které jsou ilustrovány v příkladu 2. Při tom se získá meziprodukt se 2 asymetrickými atomy uhlíku, který se pak nechá dále reagovat s vhodným 7-halogenchinolonem nebo naftyridonem za vzniku antibakteriálních činidel, jako jsou činidla popsaná v US patentu č. 4 851 418.
-5CZ 285593 B6
Jako specifický příklad ilustrující přednostní provedení tohoto vynálezu je možno uvést postup, při němž se jako chránící skupiny aminové funkční skupiny L-asparagové kyseliny používá ptoluensulfonylskupiny, jako odstupující skupiny (L) v meziproduktu vzorce 3 methansulfonyloxyskupiny a jako substituentu (R') v poloze 1 pyrrolidinu v meziproduktech 4 a 5 benzylskupiny (viz schéma II).
Schéma II
Stupeň i ho2c co2h
L-asparagová kyselina
NHSO2C7H7 Γ~\ ho2c co2h
Stupeň 2
O<»rtNS02C7H7 7 Stupen 3
0S02Me
Stupeň 4
HO
^IHSO2C7H7
OH
CH2C6H5
Stupeň
i
CK2C$Hi5
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stupeň 1: N-(p-toluensulfonyl)-L-asparagová kyselina (1)
L-asparagová kyselina (239,4 g) se rozpustí ve 3N roztoku hydroxidu sodného (1152 ml) a vzniklý roztok se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá tetrabutylamoniumhydrogensulfát
-6CZ 285593 B6 (9 g) a tetrahydrofuran (240 ml) a hodnota pH se nastaví na 12,8 pomocí 3N hydroxidu sodného (160 ml). Za použití dvou oddělených dávkovačích nálevek se přidá jednak roztok ptoluensulfonylchloridu (342 g) v tetrahydrofuranu (675 ml) a jednak 3N roztok hydroxidu sodného (900 ml). Obě tyto látky se přidávají současně v průběhu 6 hodin, přičemž se teplota udržuje na 0 až 5 °C apH v rozmezí od 1,7 do 12,8. Reakční směs se míchá přes noc a následující den se okyselí na pH 2,6 400 ml 36 % kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylacetátem (2x1350 ml) a spojené ethylacetátové extrakty se zkoncentrují na olejovitý zbytek. Tento zbytek se zpracuje toluenem (2 x 1800 ml) a výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší za vakua. Získá se N-(p-toluensulfonyl)-L-asparagová kyselina (1) ve formě špinavě bílé pevné látky (487,7 g, 94 %). Této látky se přímo použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 2: (S)-2-(p-toluensulfonylamino)-l,4-butandiol (2)
N-(p-toluensulfonyl)-L-asparagová kyselina (1) (110 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (300 ml) a vzniklý roztok se pod atmosférou dusíku ochladí na -5 °C. K tomuto roztoku se v průběhu jedné hodiny při 0 až -5 °C přikape 1,0 M roztok boranu v tetrahydrofuranu a výsledný roztok se míchá při 20 až 25 °C přes noc. Potom se tento roztok znovu ochladí na 0 °C a v průběhu 30 minut se k němu přikapává methanol (250 ml) (pozor vyvíjí se plyn). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který se znovu rozpustí v methanolu (1 litr) a vzniklý roztok se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Dále se tento roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a získaná pevná látka se znovu rozpustí v methanolu (1 litr) a vzniklý roztok se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Nakonec se roztok zkoncentruje a vzniklá pevná látka se vysuší za vakua při 50 °C. Získá se (S)-2-(p-toluensulfonylamino)-l,4-butandiol (2) ve formě špinavě bílé pevné látky (97 g, 98 %), které se přímo použije bez čištění v následujícím stupni. Část této látky se překiystaluje ze směsi isopropylalkoholu a hexanů. Překrystalovaná látka má teplotu tání 90 až 92 °C.
Stupeň 3: (S)-2-(2'-methansulfonyloxyethyl}-l-(p-toluensulfonyl)aziridin (3) (S)-2-(p-toluensulfonylamino)-l,4-butandiol (2) (46 g) se rozpustí v methylenchloridu (450 ml) a k roztoku se přidá triethylamin (60 g). Výsledný roztok se pod atmosférou dusíku ochladí na -5 °C a v průběhu 3 hodin se k němu přikape roztok methansulfonylchloridu (42,0 g) v methylenchloridu (110 ml). Výsledná směs se dalších 0,5 hodiny míchá při 0 až 5 °C a potom se k ní opatrně přidá voda (150 ml) a methylenchloridu (350 ml). Oddělí se vrstvy a organická vrstva se extrahuje 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a demineralizovanou vodou (100 ml) a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se (S)-2-(2'-methansuIfonyloxyethyl)-l-(p-toluensulfonyl)aziridin (3) ve formě světle žluté pevné látky (57,2 g), které se přímo bez dalšího čištění použije v následujícím stupni. Část této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Potom má tato látka teplotu tání 78 až 80 °C.
Stupeň 4: (S)-l-benzyl-3-(p-toluensulfonylammo)pyrrolidin (4) a hydrochlorid (S)-l-benzyl3-(p-toluensulfonylamino)pyrrolidinu (S)-2-(2'-methansulfonyloxyethyl)-l-(p-toluensulfonyl)aziridin (3) (54,5 g) se rozpustí v teplém tetrahydrofuranu (50 ml) a vzniklý roztok se v průběhu 20 minut přikape k roztoku benzylaminu (40 g) a triethylaminu (40 g) v dimethylsulfoxidu (250 ml) při teplotě 75 až 75 °C. Vzniklý roztok se 2,5 hodiny zahřívá na 75 až 85 °C a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran a dimethylsulfoxid. Zbytek se rozpustí v toluenu (300 ml) a opatrně smíchá s 10 g suchého ledu a potom s 1,0 N hydroxidem sodným (150 ml). Oddělí se vrstvy a k toluenové vrstvě se znovu opatrně přidá další suchý led (3 g) a potom 20 ml 1,0 N hydroxidu sodného. Tento extrakční postup pomocí oxidu uhličitého a hydroxidu sodného se opakuje ještě třikrát a výsledný toluenový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se (S)-l-benzyl-3-(p-toluensulfonylamino)pyrrolidin vzorce 4 ve formě jantarového oleje. Tento
-7CZ 285593 B6 olej se rozpustí v teplém (60 až 70 °C) toluenu (15 ml) a přidá se kněmu roztok (30 ml) isopropylalkoholu nasyceného plynným chlorovodíkem. Vzniklý roztok se míchá a chladí na -5 °C a potom se při této teplotě nechá stát po dobu 3 hodin. Pevný produkt se oddělí a promyje isopropylalkoholem a etherem a vysuší za vakua. Získá se hydrochlorid (S)-l-benzyl-3-(ptoluensulfonylamino)pyrrolidinu ve formě špinavě bílé pevné látka (46,5 g, celkový výtěžek ve stupních 3 a 4 činí 74 %). Část této látky se překrystaluje z isopropylalkoholu a potom má teplotu tání 179 až 181 °C.
Stupeň 5: (S)-3-amino-l-benzylpyrrolidin (5)
Hydrochlorid (S)-l-benzyl-3-(p-toluensulfonylamino)pyrrolidinu (40,0 g), fenol (12,0 g) a 30% bromovodík v kyselině octové (200 ml) se smíchají a zahřívají v uzavřené nádobě 55 minut na 105 až 125 °C. Výsledný červený roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranil nadbytek kyseliny octové abromovodíku a vzniklý hustý olej se rozpustí ve vodě (500 ml) a toluenu (150 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje toluenem (50 ml) a diethyletherem (30 ml), načež se k ní přidá 28 % hydroxid amonný (11 ml) až do pH 8,5. Tento roztok se extrahuje toluenem (25 ml) a všechny organické extrakty se zlikvidují. Zbývající vodná vrstva se smíchá s 50 % hydroxidem sodným (145 ml) a extrahuje toluenem (3x50 ml). Spojené toluenové extrakty se zkoncentrují na olej (19,2 g), který se předestiluje za vakua (teplota tání 104 až 106 °C při 333 Pa). Získá se (S)-3-amino-l-benzylpyrrolidin (5) (18,2 g, 94%) ve formě bezbarvého oleje, [a]25 = +11,2°.
Příklad 2
Stupeň 6: l-benzyl-3-(S)-[2-(S)-(terc.butoxykarbonylamino)propionylamino]pynOlidin
N-(terc.butoxykarbonyl)-L-aIanin (12,8 g) se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a vzniklý roztok se ochladí na -5 °C. K tomuto roztoku se přidá N-methylmorfolin (6,7 g) a výsledná směs se míchá a chladí na -5 až -10 °C, a potom se kní pomalu přidá chladný (-5 °C) roztok isobutylchlorformiátu (8,5 g) v methylenchloridu (100 ml), přičemž teplota se udržuje na 5 °C nebo nižší. Směs se dalších 30 minut míchá při -5 až -10 °C. K této směsi se přidá chladný (0 °C) roztok (S)-3-amino-l-benzylpyrrolidinu (10,0 g) v methylenchloridu (100 ml), přičemž teplota se udržuje v rozmezí do 0 do -10 °C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 až -5° C a potom 2 hodiny při 15 až 25 °C. Ke směsi se přidá 300 ml demineralizované vody a oddělí se vrstvy. Organická fáze se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (18,5 g) v demineralizované vodě (200 ml) a potom demineralizovanou vodou (300 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným (50 g) a produkt se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se l-benzyl-3-(S)-[2-(S)(terc.butoxykarbonylamino)propionylamino]pyrrolidin (21,3 g) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě 102 až 105 °C, které se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
Stupeň 7:3-(S)-[2-(S)-(terc.butoxykarbonylamino)propionylamino]pyrrolidin l-benzyl-3-(S)-[2-(S)-(terc.butoxykarbonylamino)propionylamino]pyrrolidin (21,3 g) se rozpustí v methanolu (250 ml) a hydrogenuje za přítomnosti 20 % hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí (vlhký produkt s obsahem vody 50 %, 5,0 g) za tlaku 343 kPa při teplotě 25 až 40 °C tak dlouho, dokud neskončí absorpce vodíku. Reakční směs se přefiltruje přes celit, aby se odstranil katalyzátor a zbytek se promyje methanolem (100 ml). Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku, přičemž se získá 3-(S)-[2-(S)-(terc.butoxykarbonylamino)propionylaminojpyrrolidin (14,6 g) ve formě bezbarvého oleje, který v průběhu stání vykrystaluje. Podle HPLC se jedná o 99 % S, S-isomer. Část této látky se překrystaluje z methylterc.butyletheru a potom má teplotu tání 137 až 138 °C.
-8CZ 285593 B6
Příklad 3 (S)-2-(p-toluensulfonylamino)-l ,4-butandiol (2)
Dimethyl N-(p-toluensulfonyl)-L-aspartát (2,0 g. J. M. Theobald, M, W. Williams, G. T. Young, J. Chem. Soc. 1927 (1963)) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá tetrahydroboritan sodný (1,5 g) a chlorid lithný (1,5 g), načež se směs 60 až 64 hodin míchá při 0 °C. Potom se ke směsi pomalu přidá 10 % kyselina chlorovodíková (10 ml) (pozor vyvíjí se plyn) a směs se extrahuje ethylacetátem (3x20 ml). Spojené organické extrakty se zkoncentrují a zbytek se vysuší za sníženého tlaku. Získá se (S)-2-(p-toluensulfbnylamino}1,4-butandiol (2) v formě špinavě bílé pevné látky (1,95 g, HPLC: 97,7 %).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Způsob výroby (S)-3-amino-l-substituovaných pyrrolidinů obecného vzorce I (I) kde
R’ představuje benzylskupinu, benzylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzhydrylskupinu, vyznačující se tím, že se
i) kyselina L-asparagová vzorce nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R-SO2-X, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem aX představuje halogen, za vzniku N-chráněné kyseliny Lasparagové obecného vzorce II
NHS02R r~\ ho2c co2h (II) kde R má výše uvedený význam;
ii) N-chráněná kyselina L-asparagová obecného vzorce II, kde R má výše uvedený význam, se nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem zvoleným ze souboru zahrnujícího boran
-9CZ 285593 B6 vzorce B2Hé, lithiumaluminiumhydrid vzorce L1AIH4 a kombinaci tetrahydroboritanu sodného vzorce NaBH» a jodu vzorce I2 za vzniku N-chráněného 1,4-butandiolu obecného vzorce ΙΠ *NHSO2R (III) kde R má výše uvedený význam;
iii) N-chráněný 1,4-butandiol obecného vzorce III, kde R má výše uvedený význam, se nechá reagovat s thionylhalogenidem vzorce SOX2 nebo sloučeninou obecného vzorce alkyl-SO2X nebo fenyl-SO2X, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku aX představuje halogen, spolu s terciární aminovou bází za vzniku aziridinové sloučeniny obecného vzorce IV (IV) kde R má výše uvedený význam a L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce alkylSO3, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl-SO3;
iv) aziridinová sloučenina obecného vzorce IV, kde R a L mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s primárním aminem obecného vzorce RNH2, kde R' má výše uvedený význam, za vzniku 3-N-chráněná aminosubstituované pyrrolidinové sloučeniny obecného vzorce V
R' (V) kde R a R' mají výše uvedený význam; a
v) 3-N-chráněná aminosubstituovaná pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce V, kde R a R' mají výše uvedený význam, se hydrolyzuje za kyselých podmínek pro odštěpení N-chránicí skupiny vzorce SO2R, kde R má výše uvedený význam.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni i) jako sloučeniny obecného vzorce R-SO2-X, použije p-toluensulfonylhalogenidu, benzensulfonylhalogenidu nebo methansulfonylhalogenidu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že redukce N-chráněné-L-asparagové kyseliny obecného vzorce 1 ve stupni ii) se provádí boranem nebo lithiumaluminiumhydridem.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce SOX2 ve stupni iii) použije thionylchloridu.
- 10CZ 285593 B6
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni iii) jako sloučeniny obecného vzorce alkyl-SO2X použije methansulfonylhalogenidu a jako sloučeniny obecného vzorce fenyl-SO2X se použije p-toluensulfonylhalogenidu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se ve stupni iv) jako primárního aminu obecného vzorce R*NH2 použije benzylaminu nebo p-methoxybenzylaminu.
7. Způsob podle nároku 6 pro výrobu (S)-3-amino-l-benzylpyrrolidinu, vyznačující se tím, že se ve stupni iv) jako primárního aminu obecného vzorce R'NH2 použije benzylaminu.
8. Aziridinová sloučenina obecného vzorce (IV) kde
L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce alkyl-SO3, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl-SO3; a
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem;
jako meziprodukt pro výrobu (S)-3-amino-l-substituovaných pyrrolidinů obecného vzorce I podle nároku 1.
9. Aziridinová sloučenina podle nároku 8, kterou je (S)-2-(2'-methansulfonyloxyethyl)-l-(ptoluensulfonyl)aziridin, jako meziprodukt pro výrobu (S)-3-amino-l-substituovaných pyrrolidinů obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/874,657 US5177217A (en) | 1992-04-27 | 1992-04-27 | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ257694A3 CZ257694A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ285593B6 true CZ285593B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=25364272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942576A CZ285593B6 (cs) | 1992-04-27 | 1993-04-16 | Způsob výroby (S)-3-amino-1-substituovaných pyrrolidinů |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177217A (cs) |
| EP (2) | EP0638068B1 (cs) |
| JP (1) | JP3264928B2 (cs) |
| KR (1) | KR950701316A (cs) |
| AT (1) | ATE181549T1 (cs) |
| AU (1) | AU666736B2 (cs) |
| CA (1) | CA2133091C (cs) |
| CZ (1) | CZ285593B6 (cs) |
| DE (1) | DE69325452T2 (cs) |
| DK (1) | DK0638068T3 (cs) |
| ES (1) | ES2135477T3 (cs) |
| FI (1) | FI106122B (cs) |
| GR (1) | GR3031149T3 (cs) |
| HU (1) | HU220603B1 (cs) |
| MX (1) | MX9302414A (cs) |
| NO (1) | NO300969B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ252850A (cs) |
| RU (1) | RU2101279C1 (cs) |
| SK (1) | SK281195B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993022283A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| US5977381A (en) * | 1998-01-12 | 1999-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives |
| EP1138672A1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-10-04 | Basilea Pharmaceutica AG | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives |
| EP1125922A1 (en) | 1998-11-02 | 2001-08-22 | Welfide Corporation | Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof |
| US6531594B2 (en) | 2000-08-24 | 2003-03-11 | Mitsubishi Chemical Corporation | Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof |
| JP4481659B2 (ja) | 2002-03-29 | 2010-06-16 | 株式会社カネカ | １−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学純度向上方法及びそれに用いられる塩 |
| BRPI0415018A (pt) * | 2003-10-08 | 2006-11-28 | Teijin Pharma Ltd | métodos para a produção de derivados de aminopirrolidina e de antranilamida, e, composto |
| TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
| WO2007110449A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| WO2007118854A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| US8791264B2 (en) | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
| WO2008124118A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use therof |
| US8765736B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| CN111620802A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-09-04 | 山西千岫制药有限公司 | 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4785119A (en) * | 1985-10-11 | 1988-11-15 | Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. | 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2995704B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-12-27 | 東京化成工業株式会社 | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 |
| US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| HU208005B (en) * | 1990-02-19 | 1993-07-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
-
1992
- 1992-04-27 US US07/874,657 patent/US5177217A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-16 DK DK93912301T patent/DK0638068T3/da active
- 1993-04-16 AU AU42899/93A patent/AU666736B2/en not_active Ceased
- 1993-04-16 JP JP51932393A patent/JP3264928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 ES ES93912301T patent/ES2135477T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 DE DE69325452T patent/DE69325452T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 NZ NZ252850A patent/NZ252850A/en unknown
- 1993-04-16 CZ CZ942576A patent/CZ285593B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 WO PCT/US1993/003646 patent/WO1993022283A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-16 RU RU94046013/04A patent/RU2101279C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 AT AT93912301T patent/ATE181549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 SK SK1298-94A patent/SK281195B6/sk unknown
- 1993-04-16 EP EP93912301A patent/EP0638068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 EP EP98121092A patent/EP0911322A3/en not_active Ceased
- 1993-04-16 CA CA002133091A patent/CA2133091C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 HU HU9403083A patent/HU220603B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 KR KR1019940703802A patent/KR950701316A/ko active IP Right Grant
- 1993-04-26 MX MX9302414A patent/MX9302414A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-24 FI FI945000A patent/FI106122B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 NO NO944075A patent/NO300969B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-02 GR GR990402237T patent/GR3031149T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0638068A1 (en) | 1995-02-15 |
| RU2101279C1 (ru) | 1998-01-10 |
| FI106122B (fi) | 2000-11-30 |
| NO944075D0 (no) | 1994-10-26 |
| KR950701316A (ko) | 1995-03-23 |
| ES2135477T3 (es) | 1999-11-01 |
| ATE181549T1 (de) | 1999-07-15 |
| DE69325452D1 (de) | 1999-07-29 |
| EP0911322A2 (en) | 1999-04-28 |
| SK129894A3 (en) | 1995-05-10 |
| CA2133091C (en) | 2005-01-04 |
| DK0638068T3 (da) | 1999-11-22 |
| EP0911322A3 (en) | 2001-06-13 |
| HU220603B1 (hu) | 2002-03-28 |
| HUT70218A (en) | 1995-09-28 |
| WO1993022283A1 (en) | 1993-11-11 |
| NZ252850A (en) | 1996-10-28 |
| EP0638068B1 (en) | 1999-06-23 |
| NO944075L (no) | 1994-12-27 |
| US5177217A (en) | 1993-01-05 |
| MX9302414A (es) | 1993-10-01 |
| FI945000A (fi) | 1994-10-24 |
| AU666736B2 (en) | 1996-02-22 |
| NO300969B1 (no) | 1997-08-25 |
| AU4289993A (en) | 1993-11-29 |
| RU94046013A (ru) | 1996-10-10 |
| SK281195B6 (sk) | 2001-01-18 |
| FI945000A0 (fi) | 1994-10-24 |
| CZ257694A3 (en) | 1995-10-18 |
| JP3264928B2 (ja) | 2002-03-11 |
| DE69325452T2 (de) | 2000-05-18 |
| JPH07506110A (ja) | 1995-07-06 |
| GR3031149T3 (en) | 1999-12-31 |
| CA2133091A1 (en) | 1993-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4310461A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4578474A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4390695A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| CZ285593B6 (cs) | Způsob výroby (S)-3-amino-1-substituovaných pyrrolidinů | |
| US4217359A (en) | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines | |
| FI76072B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande oktahydro-1-( -merkaptoalkanoyl)-1h-indol-2- karboxylsyrafoereningar. | |
| US4192945A (en) | Process for preparing proline and homoproline derivatives | |
| GB2239016A (en) | N-tert-butyl-decahydro-2-[3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl]isoquinoline-3-carboxamide & asparaginyl derivatives thereof | |
| HK1096689A1 (en) | New process for the synthesis of perindopril and pharmaceutically- acceptable salts thereof | |
| US4291040A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines | |
| ZA200500290B (en) | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives. | |
| US4495188A (en) | Acylaminoquinazoline derivatives and a pharmaceutical composition containing them | |
| US5250704A (en) | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines | |
| US4525476A (en) | N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators | |
| US4456761A (en) | 4-Substituted dehydroprolines | |
| EP0042639B1 (en) | Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity | |
| JP2002532468A (ja) | ラクタム | |
| US4497953A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4499287A (en) | Certain-4-hydroxy-proline derivatives | |
| US4356182A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines | |
| US5061808A (en) | 2-oxo-1-pyrrolidine carboxylic acid esters | |
| GB2070586A (en) | Derivatives of Proline or Pipecolic Acid | |
| HU180124B (hu) | Eljárás oxo-szubsztituált prolin merkapto-acil-származékainak előállítására | |
| MXPA97002643A (en) | Indolor derivatives as receptor agonists similar to 5- |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060416 |