HU220603B1 - Eljárás (S)-3-amino-1-benzil-pirrolidin előállítására - Google Patents
Eljárás (S)-3-amino-1-benzil-pirrolidin előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220603B1 HU220603B1 HU9403083A HU9403083A HU220603B1 HU 220603 B1 HU220603 B1 HU 220603B1 HU 9403083 A HU9403083 A HU 9403083A HU 9403083 A HU9403083 A HU 9403083A HU 220603 B1 HU220603 B1 HU 220603B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- group
- pyrrolidine
- resulting
- aspartic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás (S)-3-amino-1-benzil-pirrolidin L-aszparaginsavból történő sztereospecifikus előállítására. A vegyületantibakteriális hatású olyan kinolon- és naftiridonszármazékokszintézisének kulcs- intermedierje, amelyek a 7-helyzetbensztereospecifikus 3-amino-pirrolidin oldalláncot tartalmaznak. Az L--aszparaginsavat új utat követve, egy helyettesített aziridin közbensőtermék transzformációját követően alakítják a kívánt (S)-3-amino-pirrolidinné. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás (1) általános képletű (S)3-amino-l-benzil-pirrolidin előállítására.
Az (S)-3-amino-l-benzil-pirrolidin és az (S)-3-[(S)2- (terc-butoxi-karbonil-amino)-propionil-amino]-pirrolidin több, például a 4,851,418 és 4,916,141 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, kinolon típusú antibakteriális szer előállításának kulcsintermedierje. Az optikailag aktív 3-amino-lhelyettesített-pirrolidinek előállítására alkalmas eljárás magában foglalja az l-benzil-3-pirrolin (S)-3-amino-lbenzil-pirrolidinné alakítását, amelyet négy lépésben, 60%-os összhozammal valósítanak meg, és az enantiomerfelesleg 84% (H. C. Brown, J. V. N. Vara Prasad, A. K. Gupta, J. Org. Chem. 51, 4296 (1986); T. Rosen és munkatársai, J. Med. Chem. 31, 1586 (1988); D. T. W. Chu, T. J. Rosen, 331 960 számú európai szabadalmi bejelentés). Ebben az eljárásban aránylag drága hidroboráló reagenst, diizopinokamfeil-boránt alkalmaznak. Egy másik módszer szerint (4,851,418 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) transz-4hidroxi-L-prolint alakítanak (S)-3-amino-l-(benzil-oxikarbonil)-pirrolidinné 5 lépésben, 77%-os összhozammal, és az enantiomerfelesleg nagyobb mint 99%, azonban a transz-4-hidroxi-L-prolin kiindulási anyag drága. Racém 3-amino-l-benzil-pirrolidint az L-borkősav-só frakcionált kristályosításával alacsony hozammal rezolváltak [Tokyo Ksei Kogyo, J02218-664A (1989) japán szabadalmi leírás], Királis butánszármazékokat, amelyek az 1-, 2- és 4-helyzetben klór- vagy metánszulfonil-oxi-csoport kilépőcsoportot tartalmaztak, primer aminokkal reagáltattak, így királis 3-(helyettesített amino)1-helyettesített-pirrolidineket kaptak (Tokyo Kasé Kogyo, J91020-391-B (1987) japán szabadalmi leírás; 443498 számú európai szabadalmi közzétételi irat)]. Végül az aránylag nem költséges L-aszparaginsavat D. T. Witiak és munkatársai [J. Med. Chem., 14, 24 (1971)] a
3- [N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-l-fenil-pirrolidin2,5-dionon keresztül alakították (S)-3-amino-l-fenil-pirrolidinné, alacsony összhozammal.
Az (S)-amino-l-helyettesített-pirrolidinek előállítására olcsó volta miatt az L-aszparaginsav látszik a legvonzóbb kiindulási anyagnak. Az L-aszpartátból kiinduló irodalmi eljárás szerint (D. T. Witiak, lásd fentebb) az N-BOC-L-aszpartátot ecetsavanhidriddel (S)-3(terc-butoxi-karbonil-amino)-borostyánkősavanhidriddé alakítják, majd primer amint addicionálnak rá és melegítéssel gyűrűt zárva szukcinimidet, azaz (S)-3-(tercbutoxi-karbonil-amino)-l-helyettesített-pirrolidin-2,5diont kapnak. Ez utóbbit azután redukálják, és a védőcsoportot eltávolítják, így l-helyettesített-3-amino-pirrolidinhez jutnak, alacsony összhozammal. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ez az eljárás némi racemizációval jár abban az esetben, amikor a védőcsoport p-toluolszulfonilcsoport és a primer amin benzil-amin.
Találtunk viszont egy másik, nagy hozamot eredményező eljárást az L-aszparaginsav (S)-3-amino-l-helyettesített pirrolidinné való alakítására, amelynek kulcslépése, hogy (S)-2-[2’-(metánszulfonil-oxi)-etil]l-(p-toluolszulfonil)-aziridint szintetizálunk, és azt (S)1 -benzil-3-(p-toluolszulfonil-amino)-pirrolidinné alakítjuk. Az eljárás kiterjeszthető olyan, optikailag aktív 3amino-pirrolidinekre is, amelyek az 1-helyzetben más R’ helyettesítőt tartalmaznak.
A fentieknek megfelelően a jelen találmány tárgya iparilag alkalmazható eljárás (I) általános képletű (S)3-amino-l-helyettesített-pirrolidin előállítására, a képletben
R’ benzilcsoport, az eljárás abban áll, hogy (i) L-aszparaginsav aminocsoportját alkil- vagy arilszulfonil-csoporttal védjük;
(ii) a kapott N-védett L-aszparaginsavat egy hidrid típusú redukálószerrel redukáljuk;
(iii) a kapott N-védett-1,4-butándiolt körülbelül 2 ekvivalens tionil-halogeniddel vagy alkil- vagy arilszulfonil-oxi-halogeniddel körülbelül 3 ekvivalens bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet amelyben L halogénatom vagy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport és R alkil- vagy aril-szulfonil-csoport R’-NH2 általános képletű vegyülettel tercier amin jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott l-R’-3-(védett amino)-pirrolidinről - amelyben R’ jelentése a fenti hidrolízissel vagy redukcióval eltávolítjuk a védőcsoportot.
Az (I) általános képletű (S)-3-amino-l-helyettesített-pirrolidinek előállításával kapcsolatosan használt fogalmakat a következőképpen határozzuk meg.
A kevés szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelöl, amely 1-6 szénatomos, ilyen például a metil-, etil-, propil-, (metil)-etil-, butil- és az l,l-(dimetil)-etil-csoport.
Az alkil-szulfonil-halogenid vagy alkánszulfonil-halogenid olyan szulfonil-halogenid, amely egy fentebb meghatározott kevés szénatomos alkilcsoport-helyettesítőt tartalmaz.
Az aril-szulfonil-halogenid olyan szulfonil-halogenid, amely arilcsoportot, például fenilcsoportot vagy egy vagy több kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluormetil-csoporttal vagy nitrocsoporttal vagy ezek kombinációival helyettesített fenilcsoportot tartalmaz.
A halogenid vagy halogén halogénatomot, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
A bázis szerves vagy szervetlen lehet. Szerves bázis például valamely amin, előnyösen tercier amin, például trietil-amin, piridin vagy kinuklidin. Szervetlen bázis például egy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát.
Az aminblokkoló vagy védőcsoport előnyösen valamely szulfonsavból vagy annak származékából levezethető olyan csoport, amely egy aminocsoporton levő hidrogénatomot helyettesíteni képes, és az ilyen csoport hidrolízissel vagy redukcióval könnyen eltávolítható. Ilyen csoportok például az alkil- vagy aril-szulfonilcsoportok, így a metil-szulfonil-, benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonilcsoport.
Más reagenseket és előnyös megvalósítási módokat az eljárás leírásánál említünk.
HU 220 603 Bl
A találmányt általánosságban az I. reakcióvázlat szemlélteti.
Az 1. lépés az L-aszparaginsav átalakítása egy aminocsoporton védett aminosavszármazékká, amelyben az (R) védőcsoport p-toluolszulfonllcsoport vagy néhány más aril-szulfonil-csoport, például p-bróm-benzolszulfonil-csoport, vagy alkánszulfonil-csoport, például metánszulfonil-csoport lehet. Ezek a vegyületek a standard irodalmi módszerekkel nagy hozammal előállíthatók. Például N-tozil-L-aszpartátot K. Freudenberg és A. Noé [Chem. Bér. 58, 2399 (1925)] vagy E. W. McChesney és W. K. Swann, Jr. [J. Am. Chem. Soc., 58, 1116 (1937)] eljárásával kaphatunk.
A 2. lépés az N-védett-L-aszparaginsav-származéknak a megfelelő, optikailag aktív 2-(védett amino)1,4-butándiollá való redukciója, amely során a két karbonsavcsoportot közvetlenül a két alkoholcsoporttá redukáljuk. Különféle hidrid típusú redukálószereket használhatunk az L-aszparaginsav karboxilcsoportjainak a redukciójához, így például boránt (B2H6) vagy lítium-alumínium-hidridet (LiAlH4) vagy nátrium-bór-hidrid (NaBH4) és jód (I2) kombinációját alkalmazhatjuk. A nátrium-bór-hidrid (NaBH4) lítium-klorid, lítium-bromid, kalcium-klorid, magnézium-klorid, cink-klorid vagy Lewis-sav katalizátor jelenlétében és a lítium-alumíniumhidrid valamint a vitrid [NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2] is hatékony redukálószer. Ezekhez a redukciókhoz alkalmas oldószerek az aprotikus oldószerek, például a toluol, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán vagy a rokon, éter típusú oldószerek. A bór-hidrides redukcióhoz alkoholos oldószerek, így a metanol vagy etanol szintén megfelelő.
A 3. lépés az optikailag aktív 2-(védett amino)-1,4butándiolnak a 2-(2’-hidroxi-etil)-l-(védett amino)-aziridin egy optikailag aktív származékává való alakítását foglalja magában, ahol az alkoholcsoportot egy kilépőcsoporttal (L), így klóratommal vagy egy alkánszulfonil-oxi-csoporttal, például metánszulfonil-oxi-csoporttal vagy egy aril-szulfonil-oxi-csoporttal, például p-toluolszulfonil-oxi-csoporttal helyettesítjük. Az aziridinszármazékok, amelyek szulfonát-észter kilépőcsoportot tartalmaznak, úgy állíthatók elő, hogy a 2-(védett amino)- 1,4-butándiolt megközelítőleg két ekvivalens alkánszulfonil-kloriddal vagy aril-szulfonil-kloriddal és megközelítőleg három ekvivalens bázis, így valamilyen tercieramin-bázis (például trietil-amin) vagy egy karbonátbázis, például kálium-karbonát jelenlétében aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy toluolban -10 és 35 °C közötti hőmérsékleten 30-240 percig reagáltatjuk. A klóratom kilépőcsoportot tartalmazó aziridinszármazékokhoz úgy juthatunk, hogy a 2-(védett amino)-l,4butándiolt tionil-kloriddal alkalmas bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében megfelelő oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy toluolban reagáltatjuk.
A 4. lépés a 2-(2’-hidroxi-etil)-l-(védett amino)-aziridin optikailag aktív származékának, amelyben az alkoholcsoportot kilépőcsoporttal helyettesítettük, 1-helyettesített-3-(védett amino)-pirrolidinné alakítása oly módon, hogy az aziridint primer aminnal, például benzilaminnal vagy p-metoxi-benzil-aminnal megfelelő bázis, így egy tercier amin (például trietil-amin) vagy egy karbonátbázis (például kálium-karbonát) jelenlétében aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, toluolban vagy tetrahidrofüránban 10 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, 1-18 órán át reagáltatjuk. A primer amin feleslegét úgy távolíthatjuk el, hogy a termékelegy oldatát szén-dioxiddal kezeljük, majd a primer amin karbaminsavszármazékát híg vizes nátrium-hidroxiddal extraháljuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a termékelegy oldatát metil-formiáttal kezeljük, ekkor a primer amin formamidszármazéka képződik. Ezt a formamidot a kívánt 4. lépés szerinti pirrolidintől úgy választhatjuk el, hogy az utóbbit vizes savba extraháljuk. Egy harmadik megközelítés szerint a primer amint úgy különítjük el, hogy a termékelegyet ftálsavanhidriddel reagáltatjuk, majd a keletkezett benzil-amin adduktot, a ftálsav-monoamidot vizes bázissal extraháljuk.
Az 5. lépésben a 3-aminocsoportról a védőcsoportot a szulfonamid védőcsoport redukciójával távolítjuk el. Az l-helyettesített-3-(védett amino)-pirrolidint megfelelő oldószerben, például vízben vagy ecetsavban megfelelő brómbefogó reagens, például fenol, foszfor, kén-dioxid vagy nátrium-hidrogén-szulfit jelenlétében 50-130 °C-on 1-10 órán át hidrogén-bromiddal reagáltatjuk, és feldolgozás után a kívánt 3-amino-l-helyettesített-pirrolidint kapjuk. A szulfonamidcsoportot fémmel redukálva, például nátrium-amalgámmal, káliummal valamilyen koronaéter-katalizátorral vagy nátrium-naftalinnal távolítjuk el.
Az (S)-3-amino-l-R’-pirrolidin, az (5) vegyület a 4,916,141 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti antibakteriális szerek előállítására használható. Először az amlnocsoportot egy alkalmas karbamát-védőcsoporttal, például terc-butoxikarbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal védjük, majd az R’ csoportot redukciós úton, hidrogénnel és katalizátorral eltávolítjuk. A keletkezett (S)-3-(védettamino)-pirrolidint azután a kívánt 7-halogén-kinolonnal vagy 7-halogén-naftiridonnal reagáltatva kapjuk a kívánt kinolont vagy naftiridont. Az (S)-3-amino-lR’-pirrolidin, az (5) vegyület felhasználható továbbá a
2. példában bemutatott módon, ekkor egy két aszimmetriás szénatomot tartalmazó közbenső terméket kapunk, és azután ezt a közbenső terméket a megfelelő 7-halogén-kinolonnal vagy naftiridonnal reagáltatva a 4,851,418 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti antibakteriális szerekhez jutunk.
Egy speciális példaként és a jelen találmány előnyös megvalósítási módjának bemutatásaként az eljárást úgy végezhetjük, hogy az L-aszparaginsav aminocsoportján R védőcsoportként p-toluolszulfonilcsoportot, a (3) közbenső terméken kilépőcsoportként metánszulfonil-oxi-csoportot és a (4) és (5) közbenső termékekben a pirrolidin 1-helyzetében R’ helyettesítőként metánszulfonil-oxi-csoportot alkalmazunk, ahogy az a II. reakcióvázlaton látható.
HU 220 603 Bl
1. példa
1. lépés: N-(p-toluolszulfonil)-L-aszparaginsav /(1) vegyület/
239,4 g L-aszparaginsavat 1152 ml 3N nátrium-hidroxidban oldunk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 9 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 240 ml tetrahidrofuránt adunk az oldathoz, és a pH-t 160 ml 3N nátrium-hidroxiddal 12,8-re állítjuk. Külön adagolótölcsérből egyidejűleg 342 g p-toluolszulfonil-klorid 675 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 900 ml 3N nátrium-hidroxid-oldatot adunk 6 óra alatt az oldathoz, miközben a hőmérsékletet 0 és 5 °C között, a pH-t 11,7 és 12,8 között tartjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd másnap 400 ml 36%-os sósavval pH 2,6re savanyítjuk. Az elegyet 2 χ 1350 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített etil-acetátos extraktumokat bepároljuk. Az olajos maradékhoz 2x1800 ml toluolt adunk, és a keletkezett elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vákuumban szárítjuk. így 487,7 g (94%) N-(p-toluolszulfonil)-L-aszparaginsavat /(1) vegyület/ kapunk szürkésfehér szilárd anyagként, amelyet a következő lépésben közvetlenül, további tisztítás nélkül használunk fel.
2. lépés: (S)-(p-toluolszulfonil-amino)-l,4-butándiol /(2) vegyület/
110 g N-(p-toluolszulfonil)-L-aszparaginsavat /(1) vegyületet/ 300 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot nitrogén alatt -5 °C-ra hűtjük, és 1,0 mólos tetrahidrofurános boránoldatot csepegtetünk hozzá 1 óra alatt 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten, és a keletkezett oldatot 20-25 °C-on egy éjszakán át keverjük. Ezután ismét 0 °C-ra hűtjük, és 30 perc alatt 250 ml metanolt csepegtetünk hozzá (vigyázat! gázfejlődés). Az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat 1 liter metanolban oldjuk, és az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a szilárd maradékot ismét 1 liter metanolban oldjuk, és ezt az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Végül az oldatot szárazra pároljuk, és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. így 97 g (98%) (S)-2-(p-toluolszulfonil-amino)-1,4-butándiolt, /(2) vegyületet/ kapunk szürkésfehér szilárd anyagként, amelyet közvetlenül, további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. Egy részletet izopropil-alkohol és hexán elegyéből átkristályosítunk, a termék 90-92 °C-on olvad.
3. lépés: (S)-2-(2’-metán-szulfonil-oxi-etil)-l-(p-toluolszulfonil)-aziridin g (S)-2-(p-toluolszulfonil-amino)-1,4-butándiolt, /(2) vegyületet/ 450 ml metilén-dikloridban oldunk, és az oldathoz 60 g trietil-amint adunk. A keletkezett oldatot nitrogén alatt -5 °C-ra hűtjük, és 42,0 g metánszulfonil-oxi-klorid 110 ml metilén-dikloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá 3 óra alatt. A keletkezett elegyet további 0,5 órán át keverjük 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd 150 ml vizet és 350 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves réteget 100 ml 0,1 N sósavval és 100 ml sómentesített vízzel extraháljuk, majd vákuumban bepároljuk. így (S)-2-[2’-(metánszulfonil-oxi)-etil]-l-(p-toluolszulfonil)-aziridint, /(3) vegyületet/ kapunk, 57,2 g világossárga szilárd anyagként, amelyet közvetlenül, további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. Egy részletet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk, a termék 78-80 °C-on olvad.
4. lépés: (S)-l-benzil-3-(p-toluolszulfonil-amino)-pirro· lidin, /(4) vegyület/ és (S)-l-benzil-3-(p-toluolszulfonilamino)-pirrolidin-hidroklorid
54, 5 g (S)-2-[2’-(metánszulfonil-oxi)-etil]-l-(p-toluolszulfonil)-aziridint, /(3) vegyületet/ 50 ml meleg tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 20 perc alatt 40 g benzil-amin és 40 g trietil-amin 250 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához csepegtetjük 75-85 °Con. Az így kapott oldatot még 2,5 órán át 75-85 °C-on melegítjük, majd vákuumban a tetrahidrofuránt és dimetil-szulfoxidot eltávolítjuk. A maradékot 300 ml toluolban oldjuk, és óvatosan 10 g szárazjeget, majd 150 ml 1,0 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk, és a toluolos réteghez óvatosan további 3 g szárazjeget és 20 ml 1,0 N nátrium-hidroxidot adunk. Ezt a szén-dioxid - nátrium-hidroxid adagolásával végzett extrakciós eljárást még három alkalommal megismételjük, és a kapott toluolos vákuumban bepároljuk, így (S)-l-benzil-3-(p-toluolszulfonil-amino)-pirrolidint, /(4) vegyületet/ kapunk, borostyánszínű olajként. Az olajat 15 ml meleg, 60-70 °C hőmérsékletű toluolban oldjuk, és 30 ml hidrogén-kloriddal telített izopropil-alkoholt adunk hozzá. Az oldatot keverjük, majd -5 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. A szilárd terméket összegyűjtjük, izopropil-alkohollal és dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 46,5 g (74% a 3. és 4. lépésre vonatkoztatva) (S)-lbenzil-3-(p-toluolszulfonil-amino)-pirrolidin-hidrokloridot kapunk. Egy részletet izopropil-alkoholból átkristályosítunk, a tennék 179-181 °C-on olvad.
5. lépés: (S)-3-amino-l-benzil-pirrolidin, /(5) vegyület/
40,0 g (S)-l-benzil-3-(p-toluolszulfonil-amino)-pirrolidin-hidroklorid, 12,09 g fenol és 200 ml 30%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldat elegyét zárt lombikban 105-125 °C-on melegítjük 55 percig. A képződött vörös oldatot vákuumban bepároljuk az ecetsav és a hidrogén-bromid feleslegének eltávolítására. A sűrű olajat 500 ml vízben és 150 ml toluolban oldjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 50 ml toluollal, majd 30 ml dietil-éterrel extraháljuk és 11 ml 28%-os ammónium-hidroxiddal a pH-t 8,5-re állítjuk. Ezt az oldatot 25 ml toluollal extraháljuk, és minden szerves extraktumot elöntünk. A visszamaradó vizes réteghez 145 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és 3 x 50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos extraktumokat bepároljuk, a 19,2 g olajat vákuumban desztilláljuk (forráspont: 104-106 °C, 332,5 Pa), így 18,2 g (94%) (S)-3-amino-l-benzil-pirrolidint, /(5) vegyületet/ kapunk színtelen olaj alakjában, [α]25= + 11,2°.
2. referenciapélda
6. lépés: l-benzil-3-(S)-[2-(S)-(terc-butoxi-karbonilamino)-propionil-amino]-pirrolidin
12,8 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-alanint 50 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldatot -5 °C-ra hűt4
HU 220 603 BI jük és 6,7 g N-metil-morfolint adunk hozzá. A keletkezett elegyet keverjük és -5 és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd lassan, a hőmérsékletet -5 °C alatt tartva, 8,5 g izobutil-klór-formiát 100 ml metiléndikloriddal készült hideg, -5 °C-os oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet további 30 percig -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, ezt követően 10,0 g (S)-3-amino-l-benzil-pirrolidin 100 ml metilén-dikloriddal készült, 0 °C-ra hűtött oldatát adjuk hozzá, eközben a hőmérsékletet 0 °C és -10 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 és -5 °C közötti, és 2 órán át 15 és 25 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 200 ml sómentes vizet adunk, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 18,5 g nátriumhidrogén-karbonát 200 ml sómentes vízzel készült oldatával, majd 300 ml sómentes vízzel extraháljuk. A szerves fázist 50 g nátrium-szulfáton szárítjuk, és a termék oldatát vákuumban bepároljuk. így 21,3 g 1benzil-3-(S)-[2-(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)propionil-amino]-pirrolidint kapunk 102-105 °C-on olvadó szürkésfehér szilárd anyag formájában, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
7. lépés: 3(S)-[2-(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propionil-amino] -pirrolidin
21,3 g l-benzil-3-(S)-[2-(S)-(terc-butoxi-karbonilamino)-propionil-amino]-pirrolidint 250 ml metanolban oldunk, és 5,0 g 50% víztartalmú, 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid jelenlétében 25-40 °C-on 344,7 kPa nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A reakcióelegyet ezután celiten át szüljük a katalizátor eltávolítására, és a kiszűrt anyagot 100 ml metanollal mossuk, majd az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. így 14,6 g 3-(S)-[2-(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propionil-amino]-pirrolidint kapunk színtelen olaj alakjában, amely állás közben kristályosodik. A HPLC-vizsgálat szerint a tennék 99% S,S-izomer. Egy részletet metil-terc-butil-éterből átkristályosítunk, a termék 137-138 °C-on olvad.
3. referenciapélda (S)-2-(p-Toluolszulfonil-amino)-l,4-butándiol, /(2) vegyület/
2,0 g dimetil-N-(p-toluolszulfonil)-L-aszpartátot [J. M. Theobald, M. W. Williams, G. T. Young, J. Chem. Soc., 1927 (1963)] 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 1,5 g nátrium-bór-hidridet és 1,5 g lítiumkloridot adunk. Az elegyet 0° C-on 60-64 órán át keverjük, majd 10 ml 10%-os sósavoldatot adunk lassan hozzá (vigyázat! gázfejlődés), és az elegyet 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat bepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. így 1,95 g (S)-2-(p-toluolszulfonil-amino)-l,4-butándiolt, /(2) vegyületet/ kapunk, szürkésfehér szilárd anyag formájában (HPLC: 97,7%).
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű (S)-3-amino-l-helyettesített-pirrolidin előállítására L-aszparaginsavból kiindulva - a képletbenR’ jelentése benzilcsoport azzal jellemezve, hogy (i) L-aszparaginsav aminocsoportját alkil- vagy arilszulfonil-csoporttal védjük;(ii) a kapott N-védett L-aszparaginsavat egy hidrid típusú redukálószerrel redukáljuk;(iii) a kapott N-védett-1,4-butándiolt körülbelül 2 ekvivalens tionil-halogeniddel vagy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-halogeniddel - előnyösen 3 ekvivalens - bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet - amelyben L halogénatom vagy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport és R alkil- vagy aril-szulfonil-csoport R’-NH2 általános képletű vegyülettel tercier amin jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott l-R’-3-(védett amino)-pirrolidinről - amelyben R’ jelentése a fenti hidrolízissel vagy redukcióval eltávolítjuk a védőcsoportot.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminovédő csoportot a ρ-toluolszulfonil-, a benzolszulfonil- és a metánszulfonil-csoport közül választjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-védett L-aszparaginsavat boránnal vagy lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L klóratom, alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy arilszulfonil-oxi-csoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxicsoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-3-amino-lbenzil-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy az (i) és (ii) reakciólépések után kapott (S)-2-(p-toluolszulfonil-amino)-1,4-butándiolt 3 ekvivalens bázis jelenlétében 2 ekvivalens metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk;a kapott (S)-2-[2’-(metánszulfonil-oxi)-etil]-l-(p-toluolszulfonil)-aziridint tercier amin jelenlétében benzilaminnal reagáltatjuk, és a p-toluolszulfonil-oxi-csoportot redukcióval eltávolítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/874,657 US5177217A (en) | 1992-04-27 | 1992-04-27 | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| PCT/US1993/003646 WO1993022283A1 (en) | 1992-04-27 | 1993-04-16 | Process for the manufacture of (s)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT70218A HUT70218A (en) | 1995-09-28 |
| HU220603B1 true HU220603B1 (hu) | 2002-03-28 |
Family
ID=25364272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403083A HU220603B1 (hu) | 1992-04-27 | 1993-04-16 | Eljárás (S)-3-amino-1-benzil-pirrolidin előállítására |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177217A (hu) |
| EP (2) | EP0911322A3 (hu) |
| JP (1) | JP3264928B2 (hu) |
| KR (1) | KR950701316A (hu) |
| AT (1) | ATE181549T1 (hu) |
| AU (1) | AU666736B2 (hu) |
| CA (1) | CA2133091C (hu) |
| CZ (1) | CZ285593B6 (hu) |
| DE (1) | DE69325452T2 (hu) |
| DK (1) | DK0638068T3 (hu) |
| ES (1) | ES2135477T3 (hu) |
| FI (1) | FI106122B (hu) |
| GR (1) | GR3031149T3 (hu) |
| HU (1) | HU220603B1 (hu) |
| MX (1) | MX9302414A (hu) |
| NO (1) | NO300969B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ252850A (hu) |
| RU (1) | RU2101279C1 (hu) |
| SK (1) | SK281195B6 (hu) |
| WO (1) | WO1993022283A1 (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| EP1138672A1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-10-04 | Basilea Pharmaceutica AG | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives |
| US5977381A (en) * | 1998-01-12 | 1999-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives |
| US6468998B1 (en) | 1998-11-02 | 2002-10-22 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof |
| US6531594B2 (en) * | 2000-08-24 | 2003-03-11 | Mitsubishi Chemical Corporation | Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof |
| EP1491530B1 (en) | 2002-03-29 | 2010-08-11 | Kaneka Corporation | Method of heightening optical purity of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine and salt for use therein |
| BRPI0415018A (pt) * | 2003-10-08 | 2006-11-28 | Teijin Pharma Ltd | métodos para a produção de derivados de aminopirrolidina e de antranilamida, e, composto |
| TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
| WO2007110449A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| US8791264B2 (en) | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
| US8937181B2 (en) | 2006-04-13 | 2015-01-20 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| US8399486B2 (en) | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
| WO2009040659A2 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| CN111620802A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-09-04 | 山西千岫制药有限公司 | 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4785119A (en) * | 1985-10-11 | 1988-11-15 | Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. | 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2995704B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-12-27 | 東京化成工業株式会社 | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 |
| US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| EP0443498A1 (en) * | 1990-02-19 | 1991-08-28 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoindoline derivatives |
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
-
1992
- 1992-04-27 US US07/874,657 patent/US5177217A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-16 CZ CZ942576A patent/CZ285593B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 KR KR1019940703802A patent/KR950701316A/ko active IP Right Grant
- 1993-04-16 AU AU42899/93A patent/AU666736B2/en not_active Ceased
- 1993-04-16 RU RU94046013/04A patent/RU2101279C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 HU HU9403083A patent/HU220603B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 EP EP98121092A patent/EP0911322A3/en not_active Ceased
- 1993-04-16 ES ES93912301T patent/ES2135477T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 EP EP93912301A patent/EP0638068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 WO PCT/US1993/003646 patent/WO1993022283A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-16 NZ NZ252850A patent/NZ252850A/en unknown
- 1993-04-16 SK SK1298-94A patent/SK281195B6/sk unknown
- 1993-04-16 AT AT93912301T patent/ATE181549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 JP JP51932393A patent/JP3264928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 DE DE69325452T patent/DE69325452T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 DK DK93912301T patent/DK0638068T3/da active
- 1993-04-16 CA CA002133091A patent/CA2133091C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-26 MX MX9302414A patent/MX9302414A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-24 FI FI945000A patent/FI106122B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 NO NO944075A patent/NO300969B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-02 GR GR990402237T patent/GR3031149T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK129894A3 (en) | 1995-05-10 |
| DE69325452T2 (de) | 2000-05-18 |
| CZ285593B6 (cs) | 1999-09-15 |
| WO1993022283A1 (en) | 1993-11-11 |
| SK281195B6 (sk) | 2001-01-18 |
| MX9302414A (es) | 1993-10-01 |
| JPH07506110A (ja) | 1995-07-06 |
| CA2133091C (en) | 2005-01-04 |
| CA2133091A1 (en) | 1993-11-11 |
| HUT70218A (en) | 1995-09-28 |
| GR3031149T3 (en) | 1999-12-31 |
| AU4289993A (en) | 1993-11-29 |
| EP0638068B1 (en) | 1999-06-23 |
| NO944075L (no) | 1994-12-27 |
| RU2101279C1 (ru) | 1998-01-10 |
| RU94046013A (ru) | 1996-10-10 |
| NO944075D0 (no) | 1994-10-26 |
| FI945000A (fi) | 1994-10-24 |
| NO300969B1 (no) | 1997-08-25 |
| KR950701316A (ko) | 1995-03-23 |
| EP0911322A3 (en) | 2001-06-13 |
| US5177217A (en) | 1993-01-05 |
| DK0638068T3 (da) | 1999-11-22 |
| ATE181549T1 (de) | 1999-07-15 |
| AU666736B2 (en) | 1996-02-22 |
| FI106122B (fi) | 2000-11-30 |
| CZ257694A3 (en) | 1995-10-18 |
| NZ252850A (en) | 1996-10-28 |
| ES2135477T3 (es) | 1999-11-01 |
| EP0911322A2 (en) | 1999-04-28 |
| DE69325452D1 (de) | 1999-07-29 |
| EP0638068A1 (en) | 1995-02-15 |
| JP3264928B2 (ja) | 2002-03-11 |
| FI945000A0 (fi) | 1994-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU220603B1 (hu) | Eljárás (S)-3-amino-1-benzil-pirrolidin előállítására | |
| US4310461A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4390695A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4217359A (en) | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines | |
| HU211884A9 (en) | Indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO178572B (no) | Nye N-alkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem | |
| US5516930A (en) | Intermediates in the production beta aminoalcohols | |
| US20100197668A1 (en) | 1,2,3,4-TETRAHYDROPYRROLO[1,2-A]PYRAZINE-6-CARBOXAMIDE AND 2,3,4,5-TETRAHYDROPYRROLO[1,2-a][1,4]-DIAZEPINE-7-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF | |
| PT796245E (pt) | Processo para a preparacao de analogos de amidinofenilpirrolidina-beta-alanina-ureia | |
| Alcaide et al. | Preparation of. alpha.-Methylene and. alpha.-Ethylidene. beta.-Lactams via the Ester Enolate-Imine Condensation Using. beta.-(Dialkylamino) Esters as Starting Materials: Scope and Synthetic Applications | |
| Jayaraman et al. | Application of (+)-(1S, 2S)-2-amino-1-phenylpropan-1, 3-diol in the formal total synthesis of carbapenems, novel 4-cyano-β-lactams and β-hydroxy aspartates | |
| ZA200500290B (en) | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives. | |
| US6281357B1 (en) | Process for the production of indole derivatives | |
| US5250704A (en) | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines | |
| FI113863B (fi) | Indolijohdannaiset 5-HT1-tyyppisinä agonisteina | |
| JP4503833B2 (ja) | 高度に置換された異性体純粋なアザ環式化合物の立体化学的に制御された製造方法 | |
| EP0042639B1 (en) | Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity | |
| US4497953A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| KR100197442B1 (ko) | 광학 활성을 갖는 2,8-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔 및 그 유도체의 제조방법 | |
| CA2286367A1 (en) | Pyrolopyrrolone derivatives | |
| HU185491B (en) | Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |