NO300969B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-3-amino-1-substituerte pyrrolidiner - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-3-amino-1-substituerte pyrrolidiner Download PDF

Info

Publication number
NO300969B1
NO300969B1 NO944075A NO944075A NO300969B1 NO 300969 B1 NO300969 B1 NO 300969B1 NO 944075 A NO944075 A NO 944075A NO 944075 A NO944075 A NO 944075A NO 300969 B1 NO300969 B1 NO 300969B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
amino
alkyl
blocked
aspartic acid
Prior art date
Application number
NO944075A
Other languages
English (en)
Other versions
NO944075D0 (no
NO944075L (no
Inventor
Tung Van Le
F Gregory Spence
James Norton Wemple
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO944075D0 publication Critical patent/NO944075D0/no
Publication of NO944075L publication Critical patent/NO944075L/no
Publication of NO300969B1 publication Critical patent/NO300969B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
(S)-3-amino-l-benzylpyrrolidin og (S)-3-[(S)-2-{tert-butoksykarbonylamino)-propionylamino]-pyrrolidin er nøkkel-men omprodukter som er nødvendige for syntese av flere kinolon antibakterielle midler, beskrevet f.eks. i US-patenter 4.851.418 og 4.916.141. Kjente fremgangsmåter for syntese av optisk aktive 3-amino-l-substituerte pyrrolidiner omfatter omdannelse av l-benzyl-3-pyrrolin til (S)-3-amino-l-benzylpyrrolidin i fire trinn i et totalt utbytte på 60% med et enantiomert overskudd på 84% (H.C. Brown, J. V. N. Vara Prasad, A. K. Gupta, J. Org. Chem., 51, 4296 (1986); T. Rosen et al, J. Med. Chem., 31, 1586 (1988); D. T. W. Chu, T. J. Rosen, europeisk patentsøknad EP 3 31.960). Denne metoden anvender det relativt dyre hydroborerings-reagens, diisopino-kamfeylboran. Ved en annen fremgangsmåte omdannes trans-4-hydroksy-L-prolin til (S)-3-amino-l-(benzyloksykarbonyl)-pyrrolidin i fem trinn i 77% totalt utbytte med et enantiomert overskudd på over 99%, US-patent 4.851.418, men trans-4-hydroksy-L-prolin-utgangsmaterialet er imidlertid dyrt. Racemisk 3-amino-l-benzylpyrrolidin har blitt spaltet i lavt utbytte ved fraksjonert krystallisasjon av saltet med L-vinsyre (Tokyo Ksei Kogyo, japansk patent J02218-664A (1989) . Chirale butan-derivater med utgående grupper (klor eller metansulfonyloksy) i stillingene 1, 2 og 4 ble behandlet med primære aminer for å gi chirale 3-(substituert amino)-1-substituerte pyrrolidiner (Tokyo Kasei Kogyo, japansk patent J91020-391-B (1987); europeisk patent-publikasjon 443498)). Endelig ble den relativt billige L-asparaginsyre omdannet til (S)-3-amino-l-fenylpyrrolidin via 3-[N-(tert-butoksykarbonyl)-amino]-1-fenylpyrrolidin-2,5-dion, men i lavt totalt utbytte (D. T. Witiak et al, J. Med. Chem., 14, 24 (1971).
På grunn av dens lave pris synes L-asparaginsyre å være det mest attraktive utgangsmateriale for fremstilling av (S)-3-amino-l-substituerte pyrrolidiner. Metoden ifølge litteraturen fra L-aspartat (D. T. Witiak, loe. eit.) omfatter behandling av N-boc-L-aspartat med eddiksyreanhydrid, hvilket gir (S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-ravsyreanhydrid, fulgt av tilsetning av et primært amin og ringlukning med varme for å gi succinimidet, (S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-l-substituert pyrrolidin-2,5-dion. Sistnevnte reduseres derefter og avblokkeres, hvilket gir det 1-substituerte 3-aminopyrrolidin i lavt totalt utbytte. Ifølge vår erfaring med denne metoden, finner det sted noe racemisering når den blokkerende gruppen er p-toluensulfonyl (tosyl) og det primære amin er benzylamin.
Vi har nu funnet en alternativ metode med høyt utbytte for omdannelse av L-asparaginsyre til (S)-3-amino-l-substituerte pyrrolidiner, som omfatter syntese av (S)-2-(2'-metan-sulfonyloksyetyl)-1-(p-toluensulfonyl)aziridin og omdannelse derav til (S)-l-benzyl-3-(p-toluensulfonylamino)pyrrolidin som nøkkel-trinnene. Metoden kan anvendes for syntese av andre optisk aktive 3-amino-pyrrolidiner med forskjellige substituenter (R') i 1-stillingen.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en kom-mersielt anvendelig fremgangsmåte for fremstilling av (S)-3-amino-l-substituerte pyrrolidiner med formelen
hvor R' er benzyl, benzyl substituert med lavere alkyl eller lavere alkoksy, eller benzhydryl, som omfatter (1) blokkering av aminogruppen i L-asparaginsyre med en alkyl- eller arylsulfonyl-blokkerende gruppe; (2) reduksjon av N-blokkert L-asparaginsyre eller en di-lavere alkyl-ester derav, med et hydrid-reduksjonsmiddel; (3) omsetning av den N-blokkerte-1,4-butandiol med ca. to ekvivalenter av et tionylhalogenid eller et alkyl- eller arylsulfonyloksy-halogenid, i nærvær av ca. tre ekvivalenter av en base, hvilket gir en forbindelse med formelen hvor L er halogen eller alkyl- eller arylsulfonyloksy, og R er en alkyl- eller arylsulfonyl-gruppe; (4) omsetning av produktet fra trinn (3) med R'-NH2 i nærvær av et tertiært amin for å danne et 1-R'-3-(blokkert amino)-pyrrolidin hvor R' er som angitt ovenfor, og (5) fjernelse av den blokkerende gruppen ved hydrolyse eller reduksjon, hvilket gir det ønskede produkt.
Detaljert beskrivelse
For fremstilling av (S)-3-amino-l-substituerte pyrrolidiner med formel I, er de følgende betegnelser som angitt her.
Lavere alkyl angir en lineær eller forgrenet kjede av et hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, (metyl)etyl, butyl, l,l-(dimetyl)etyl og lignende.
Lavere alkoksy angir et hydroksylradikal, hvis hydrogenatom er erstattet med lavere alkyl som definert ovenfor.
Et alkylsulfonyl-halogenid eller alkansulfonylhalogenid er et sulfonylhalogenid som inneholder en lavere alkyl-substituent som angitt ovenfor.
Et arylsulfonylhalogenid er et sulfonylhalogenid inneholdende en arylgruppe definert som fenyl eller fenyl substituert med én til tre substituenter valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl og nitro, og kombinasjoner av disse.
Halogenid eller halo betyr et halogenatom så som fluor, klor, brom eller jod.
En base er en organisk eller uorganisk base. En organisk base er et amin, fortrinnsvis et tertiært amin, som f.eks. trietylamin, pyridin, kinuklidin og lignende. En uorganisk base er et alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -karbonat, så som f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd eller
-karbonat og lignende.
En amino-blokkerende eller -beskyttende gruppe er fortrinnsvis en gruppe avledet fra en sulfonsyre eller et derivat derav, som kan erstatte et tilgjengelig hydrogenatom på en aminogruppe, og som lett kan fjernes ved hydrolyse eller reduksjon. Slike grupper er f.eks. alkyl eller arylsulfonyl, så som metylsulfonyl, benzen-sulfonyl, p-toluensulfonyl og lignende.
Andre reagenser og foretrukne utførelsesformer er beskrevet under beskrivelsen av fremgangsmåten.
Foreliggende oppfinnelse illustreres generelt i det følgende Skjema I.
Reaksjon I omfatter omdannelse av L-asparaginsyre til et nitrogen-blokkert derivat av aminosyren hvor den blokkerende gruppen (R) kan være p-toluensulfonyl eller et annet aryl-sulf onyl-derivat så som p-brombenzen-sulfonyl, eller den kan være en alkansulfonylgruppe så som metansulfonyl. Disse forbindelsene er tilgjengelige i høyt utbytte ved anvendelse av standard metoder ifølge litteraturen. F.eks. kan N-tosyl-L-aspartat fremstilles i henhold til metoden ifølge K. Freudenberg og A. Noe (Chem. Ber., 58, 2399 (1925)) eller ved metoden ifølge E. W. McChesney og W. K. Swann, jr. (J. Am. Chem. Soc, 58, 1116 (1937)).
Reaksjon II omfatter reduksjon av det N-blokkerte-L-asparaginsyre-derivatet til den tilsvarende, optisk aktive 2-(blokkert amino)-1,4-butandiol - enten ved direkte reduksjon av de to karboksylsyre-funksjoner til to alkoholgrupper, eller ved omdannelse av den tilsvarende diester fulgt av reduksjon av de to ester-funksjoner til to alkoholgrupper. Forskjellige hydrid-reduksjons-reagenser kan anvendes for å redusere karboksylsyre-funksjonene i L-asparaginsyre-derivatene, så som boran (B2H6) eller litiumaluminiumhydrid (LiAlHJ eller en kombinasjon av natriumborhydrid (NaBHJ og jod (I2) • Natriumborhydrid (NaBHA) i nærvær av LiCl, LiBr, CaCl2, MgCl2, ZnCl2 eller Lewis syre katalysatorer og også LiAlHA og vitrid [NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2] vil være effektivt for å redusere ester-funks jonene i asparaginsyre-diester-derivatene. Egnede opp-løsningsmidler for disse reduksjonsreaksjonene er aprotiske oppløsningsmidler så som toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller et beslektet eter-oppløsningsmiddel. For borhydrid-reduksjoner, er alkoholoppløsningsmidler så som metanol eller etanol også egnet.
Reaksjon III omfatter omdannelse av den optisk aktive 2-(blokkert amino)-1,4-butandiol til et optisk aktivt derivat av 2-(2'-hydroksyetyl)-1-(blokkert)aziridin i hvilket alkohol-funksjonen er erstattet med en utgående gruppe (L) så som klor eller en alkansulfonyloksygruppe så som en metansulfonylgruppe eller en arylsulfonyloksygruppe så som p-toluensulfonylpksy. Aziridin-derivatene inneholdende en sulfonatester utgående gruppe kan fremstilles ved behandling av 2-(blokkert amino)-1,4-butandiolen med ca. to ekvivalenter av et alkansulfonyl-klorid eller et arylsulfonylklorid og også ca. tre ekvivalenter av en base så som en tertiær amin-base (f.eks. trietylamin) eller en karbonat-base så som kaliumkarbonat i et aprotisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid, tetrahydrofuran eller toluen ved -10 til 35°C i 30 til 240 minutter. Aziridin-derivatene inneholdende en klor utgående gruppe kan fremstilles ved å behandle 2-(blokkert amino)-1,4-butandiolen med tionylklorid i nærvær av en egnet base så som trietylamin eller pyridin i et aprotisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid, tetrahydrofuran eller toluen.
Reaksjon IV omfatter omdannelse av det optisk aktive derivat av 2-(2'-hydroksyety1)-1-(blokkert)aziridin hvor alkohol-gruppen er erstattet med en utgående gruppe, til 1-substituert-3-(blokkert amino)-pyrrolidin ved behandling av aziridinet med et primært amin så som benzylamin eller p-metoksybenzylamin i nærvær av en egnet base så som et tertiært amin (f.eks. trietylamin) eller en karbonat-base (f.eks. kaliumkarbonat) i et aprotisk oppløsningsmiddel så som DMSO, DMF, CH3CN, toluen eller THF ved 10 til 110°C i 1 til 18 timer. Overskudd av primært amin kan skilles fra produktet ved å behandle en oppløsning av produktblåndingen med karbondioksyd fulgt av ekstraksjon av karbaminsyre-derivatet av det primære amin i en fortynnet vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Alternativt kan en oppløsning av produkt-blandingen behandles med metylformiat for å danne formamid-derivatet av det primære amin. Dette formamidet kan ekstraheres fra det ønskede pyrrolidin i Trinn 4 ved ekstraksjon av sistnevnte i vandig syre. En tredje metode for å separere det primære amin er å behandle produkt-blandingen med ftalsyreanhydrid, fulgt av fjernelse av det resulterende benzylamin-addukt, et ftalsyre-monoamid, ved ekstraksjon i vandig base.
Reaksjon V omfatter fjernelse av den blokkerende gruppen fra 3-amino-funksjonen ved reduksjon av en sulfonamid-blokkerende gruppe. Det l-substituerte-3-(blokkert amino)-pyrrolidin kan behandles med hydrogenbromid i et egnet opp-løsningsmiddel så som vann eller eddiksyre i nærvær av et egnet brom-rensemiddel så som fenol, fosfor, svoveldioksyd eller natriumhydrogensulfitt ved 50 til 130°C i perioder på 1 til 10 timer, hvilket efter opparbeidelse gir det ønskede 3-amino-l-substituerte pyrrolidin. Alternativt kan sulfonamid-gruppen fjernes ved metall-reduksjon med reagenser så som natriumamalgam, kalium med en krone-eter katalysator eller natrium-naftalen.
(S)-3-amino-l-R'-pyrrolidinet, 5, kan anvendes for å fremstille de antibakterielle midlene som i US-patent 4.916.141. Først blokkeres amino-gruppen med en egnet karbamat-beskyttende gruppe, f.eks. tert-butoksy-karboksyl eller benzyloksykarbonyl, og derefter fjernes R'-gruppen reduktivt med hydrogen og katalysator. Det resulterende (S)-3-beskyttede aminopyrrolidin omsettes med det ønskede 7-halogen-kinolon eller 7-halogen-naftyridon, for å danne det ønskede kinolon eller naftyridon. Alternativ anvendelse av (S)-3-amino-l-R'-pyrrolidinet, 5, er videre omsetning av pyrrolidinet 5, som illustrert i Eksempel 2, for å gi et mellomprodukt med to asymmetriske karbonatomer, og derefter omsetning av dette mellomproduktet med det passende 7-halogen-kinolon eller naftyridon for å fremstille antibakterielle midler som i US-patent 4.851.418.
Som et spesifikt eksempel og en illustrasjon av den foretrukne utførelsesform for foreliggende oppfinnelse, kan fremgangsmåten utføres ved anvendelse av p-toluensulfonyl som den blokkerende gruppen (R) på amino-funksjonen i L-asparaginsyren, metansulfonyloksy som den utgående gruppen (L) i mellomproduktet 3 og benzyl som substituenten (R') i 1-stil-1ingen i pyrrolidinet i mellomproduktene 4 og 5 som vist i Skjema II.
EKSEMPEL 1
Trinn 1: N-( p- toluensulfonyl)- L- asparaginsyre, 1 L-asparaginsyre (239,4 g) ble oppløst i 3N NaOH (1152 ml) , og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (9 g) og tetrahydrofuran (24 0 ml) ble tilsatt, og pH ble justert til 12,8 med 3N NaOH (160 ml). Ved anvendelse av separate tilsetningstrakter ble en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (342 g) i tetrahydrofuran (675 ml) tilsatt samtidig med 3N NaOH (900 ml) i løpet av en 6 timers periode mens temperaturen ble holdt mellom 0 til 5°C og pH-verdien mellom 11,7 og 12,8. Reaksjonsblandingen omrøres natten over og surgjøres neste dag til pH 2,6 med 400 ml 36% HC1. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 1350 ml), og de samlede etylacetat-ekstrakter ble konsentrert til en olje. Denne ble behandlet med toluen (2 x 1800 ml), og den resulterende blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet vakuumtørret, hvilket ga N-(p-toluensulfonyl)-L-asparaginsyre, 1, som et gråhvitt, fast stoff (487,7 g, 94%) som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2: ( S)- 2-( p- toluensulfonylamino)- 1, 4- butandiol, 2
N-(p-toluensulfonyl)-L-asparaginsyre, 1, (110 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (300 ml), og oppløsningen ble av-kjølt til -5°C under en nitrogenatmosfære. En 1,0 M oppløs-ning av boran i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved 0 til -5°C, og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 2 0 til 25°C natten over. Oppløsningen ble igjen avkjølt til 0°C, og metanol (250 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 0 minutter (forsiktig! gassutvikling). Oppløsningen ble konsentrert under vakuum til en olje som ble oppløst påny 1 metanol (1 1), og oppløsningen ble oppvarmet under tilbake-løp i 1 time. Denne oppløsningen ble konsentrert under vakuum, hvilket ga et fast stoff som igjen ble oppløst i metanol (1 1), og denne oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Endelig ble oppløsningen konsentrert til et fast stoff som ble tørret under vakuum ved 50°C, hvilket ga (S)-2-(p-toluensulfonylamino)-1,4-butandiol, 2, som et gråhvitt, fast stoff (97 g, 98%) som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning. En porsjon ble omkrystallisert fra isopropyl-alkohol og heksaner: sm.p. 90-92°C.
Trinn 3: ( S)- 2-( 2'- metansulfonyloksvetyl)- 1-( p- toluen-sulf onyl) aziridin
(S)-2-(p-toluensulfonylamino)-1,4-butandiol, 2, (46 g) ble oppløst i metylenklorid (450 ml), og trietylamin (60 g) ble tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt til -5°C under en nitrogenatmosfære, og en oppløsning av metan-sulf onylklorid (42,0 g) i metylenklorid (110 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 timer. Den resulterende blandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time ved 0 til -5°C, og vann (150 ml) og metylenklorid (350 ml) ble forsiktig tilsatt. Lagene ble separert, og det organiske lag ble ekstrahert med 0,1N HC1 (100 ml) og demineralisert vann (100 ml), og derefter konsentrert under vakuum for å gi (S)-2-(2'-metansulfonyloksyetyl)-1-(p-toluensulfonyl)aziridin, 3, som et lysegult, fast stoff (57,2 g) som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning. En porsjon ble omkrystallisert fra etylacetat og heksaner: sm.p. 78-80°C.
Trinn 4: ( S)- l- benzyl- 3-( p- toluensulfonylamino)- pyrrolidin, 4, og ( S)- l- benzyl- 3-( p- toluen- sulfonylamino)- pyrrolidin-hydroklorid
(S)-2-(2'-metansulfonyloksyetyl)-1-(p-toluensulfonyl)-aziridin, 3, (54,5 g) ble oppløst i varm tetrahydrofuran (50 ml), og oppløsningen ble satt dråpevis i løpet av 20 minutter til en oppløsning av benzylamin (40 g) og trietylamin (40 g) i dimetylsulfoksyd (250 ml) ved 75 til 85°C. Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet i ytterligere 2,5 timer ved 75 til 85°C og derefter konsentrert under vakuum for å fjerne tetrahydrofuran og dimetylsulfoksyd. Residuet ble oppløst i toluen (3 00 ml) og forsiktig behandlet med 10 g tørris fulgt av 1,0N NaOH (150 ml). Lagene ble separert, og toluenlaget ble for-
siktig behandlet med mer tørris (3 g) fulgt av 2 0 ml 1,0N NaOH. Denne karbondioksyd-NaOH-ekstraksjonsprosedyre ble gjentatt tre ganger til, og den resulterende toluen-oppløsnin-gen ble konsentrert under vakuum, hvilket ga (S)-l-benzyl-3-(p-toluensulfonylamino)pyrrolidin, 4, som en ravgul olje. Oljen ble oppløst i varm (60-70°C) toluen (15 ml), og en oppløsning (30 ml) av isopropyl-alkohol mettet med hydrogen-klorid-gass ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt og avkjølt til -5°C og ble holdt der i 3 timer. Det faste produktet ble oppsamlet og vasket med isopropylalkohol og eter og vakuum-tørret for å gi (S)-l-benzyl-3-(p-toluensulfonylamino)-pyrrolidin-hydroklorid som et gråhvitt, fast stoff (46,5 g, 74% samlet utbytte for trinnene 3 og 4). En porsjon ble omkrystallisert fra isopropylalkohol: sm.p. 179-181°C.
Trinn 5: ( S)- 3- amino- l- benzylpyrrolidin. 5
(S)-l-benzyl-3-(p-toluensulfonylamino)pyrrolidin-hydrogenklorid (40,0 g), fenol (12,0 g) og 30% hydrogenbromid i eddiksyre (200 ml) ble blandet og oppvarmet i en forseglet kolbe ved 105°C til 125"C i 55 minutter. Den resulterende, røde oppløsningen ble konsentrert under vakuum for å fjerne overskudd av eddiksyre og hydrogenbromid, og den tykke oljen ble oppløst i vann (500 ml) og toluen (150 ml). Lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert med toluen (50 ml) og dietyleter (3 0 ml) og behandlet med 28% ammonium-hydroksyd (11 ml), hvilket ga pH på 8,5. Denne oppløsningen ble ekstrahert med toluen (25 ml), og alle organiske ekstrakter ble kastet. Det gjenværende, vandige lag ble behandlet med 50% NaOH (145 ml) og ekstrahert med toluen (3 x 50 ml).
De samlede toluen-ekstrakter ble konsentrert til en olje (19,2
g) som ble destillert under vakuum (k.p. 104-106°C ved 2,5 mm Hg) for å gi (S)-3-amino-l-benzylpyrrolidin, 5, (18,2 g, 94%)
som en farveløs olje: [a]25=+ll, 2 ° .
EKSEMPEL 2
Trinn 6: l- benzyl- 3-( S)- r 2-( S)-( tert- butoksykarbonylamino)-propionvlaminol- pyrrolidin
N-(tert-butoksykarbonyl)-L-alanin (12,8 g) ble oppløst i metylenklorid (50 ml), og oppløsningen ble avkjølt til -5°C og behandlet med N-metylmorfolin (6,7 g). Den resulterende blandingen ble omrørt og avkjølt til -5 til -10°C, og en kald (-5°C) oppløsning av isobutylklorformiat (8,5 g) i metylenklorid (100 ml) ble langsomt tilsatt mens temperaturen ble holdt ved eller under -5°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter ved -5 til -10"C. Til denne blandingen ble derefter satt en kald (0°C) oppløsning av (S)-3-amino-l-benzylpyrrolidin (10,0 g) i metylenklorid (100 ml) mens temperaturen ble holdt mellom 0 og -10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 til -5°C i 1 time og derefter ved 15 til 25"C i 2 timer. Blandingen ble behandlet med 3 00 ml demineralisert vann, og lagene ble separert. Den organiske fasen ble ekstrahert med en oppløsning av natriumbikarbonat (18,5 g) i demineralisert vann (200 ml), fulgt av demineralisert vann (300 ml). Den organiske fasen ble tørret over natriumsulfat (50 g), og produkt-oppløsningen ble konsentrert under vakuum, hvilket ga l-benzyl-3-(S)-[2-(S)-(tert-butoksykarbonylamino)-propionylamino]pyrrolidin (21,3 g) som et gråhvitt, fast stoff (sm.p.: 102-105°C) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 7: 3-( S)- T2-( S)-( tert- butoksykarbonylamino)- propionyl-amino ] pyrrolidin
l-benzyl-3-(S)-[2-(S)-(tert-butoksykarbonylamino)-propionylamino]pyrrolidin (21,3 g) ble oppløst i metanol (250 ml) og hydrogenert over 20% palladium-hydroksyd på trekull, 50% vann-fuktet (5,0 g) ved 50 psi (3,5 kg/cm<2>) og 25 til 40°C inntil hydrogenopptagelsen opphørte. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert gjennom celite for å fjerne katalysatoren og residuet ble renset med metanol (100 ml), og de samlede fil-trater ble konsentrert under vakuum, hvilket ga 3-(S)-[2-(S)-(tert-butoksykarbonylamino)propionylamino]pyrrolidin (14,6 g) som en farveløs olje som krystalliserte ved henstand: HPLC: 99%, S,S-isomer. En porsjon ble omkrystallisert fra metyl-tert-butyleter: sm.p. 137-138"C.
EKSEMPEL 3
( S)- 2-( p- toluensulfonylamino)- 1, 4- butandiol, 2
Dimetyl-N-(p-toluensulfonyl)-L-aspartat, (2,0 g, J.M. Theobald, M. W. Williams, G.T. Young, J. Chem. Soc., 1927
(1963) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og NaBfL, (1,5 g) og LiCl (1,5 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 60 til 64 timer. 10% saltsyre (10 ml) ble langsomt tilsatt (forsiktig! gassutvikling), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble konsentrert og residuet tørret under vakuum, hvilket ga (S)-2-(p-toluen-sulfonylamino)-1,4-butandiol, 2, som et gråhvitt, fast stoff (1,95 g; HPLC: 97,7%).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et (S)-3-amino-l-substituert pyrrolidin med formelen hvor R' er benzyl, benzyl substituert med lavere alkyl eller lavere alkoksy, eller benzhydryl, karakterisert ved (1) blokkering av aminogruppen i L-asparaginsyre med en alkyl- eller arylsulfonyl-blokkerende gruppe; (2) reduksjon av N-blokkert L-asparaginsyre eller en di-lavere alkyl-ester derav, med et hydrid-reduksjonsmiddel; (3) omsetning av den N-blokkerte-1,4-butandiol med ca. to ekvivalenter av et tionylhalogenid eller et alkyl- eller arylsulfonyloksy-halogenid, i nærvær av ca. tre ekvivalenter av en base, hvilket gir en forbindelse med formelen hvor L er halogen eller alkyl- eller arylsulfonyloksy, og R er en alkyl- eller arylsulfonyl-gruppe; (4) omsetning av produktet fra trinn (3) med R'-NH2 i nærvær av et tertiært amin for å danne et 1-R'-3-(blokkert amino)-pyrrolidin hvor R' er som angitt ovenfor, og (5) fjernelse av den blokkerende gruppen ved hydrolyse eller reduksjon, hvilket gir det ønskede produkt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den amino-blokkerende gruppen er valgt fra en gruppe bestående av p-toluensulfonyl, benzensulfonyl og metan-sulf onyl .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at N-blokkert L-asparaginsyre reduseres med boran eller 1it iumalumin iumhydrid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den di-lavere alkylester av N-blokkert L-asparaginsyre reduseres med vitrid, litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid i nærvær av LiCl, LiBr, CaCl2 eller MgCl2.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at L er klor, en alkylsulfonyloksygruppe eller en ary1sulfonyloksygruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at L er metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R' er benzyl eller p-metoksybenzyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (S)-3-amino-l-benzylpyrrolidin, karakterisert ved(1) omsetning av (S)-2-(p-toluensulfonylamino)-1,4-butandiol med ca. to ekvivalenter metansulfonylklorid i nærvær av ca. tre ekvivalenter av en base; (2) omsetning av det resulterende (S)-2-(2'-metan-sulfonyloksyetyl)-1-(p-toluensulfonyl)aziridin med benzylamin i nærvær av et tertiært amin, og (3) fjernelse av p-toluensulfonyloksygruppen ved reduksjon for å danne det ønskede produkt.
9. Forbindelse karakterisert ved formelen hvor L er halogen eller alkyl- eller arylsulfonyloksy og R er en alkyl- eller arylsulfonyl-gruppe.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er (S)-2-(2'-metansulfonyloksyetyl)-1-(p-toluensulfonyl)-aziridin.
NO944075A 1992-04-27 1994-10-26 Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-3-amino-1-substituerte pyrrolidiner NO300969B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/874,657 US5177217A (en) 1992-04-27 1992-04-27 Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines
PCT/US1993/003646 WO1993022283A1 (en) 1992-04-27 1993-04-16 Process for the manufacture of (s)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO944075D0 NO944075D0 (no) 1994-10-26
NO944075L NO944075L (no) 1994-12-27
NO300969B1 true NO300969B1 (no) 1997-08-25

Family

ID=25364272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO944075A NO300969B1 (no) 1992-04-27 1994-10-26 Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-3-amino-1-substituerte pyrrolidiner

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5177217A (no)
EP (2) EP0638068B1 (no)
JP (1) JP3264928B2 (no)
KR (1) KR950701316A (no)
AT (1) ATE181549T1 (no)
AU (1) AU666736B2 (no)
CA (1) CA2133091C (no)
CZ (1) CZ285593B6 (no)
DE (1) DE69325452T2 (no)
DK (1) DK0638068T3 (no)
ES (1) ES2135477T3 (no)
FI (1) FI106122B (no)
GR (1) GR3031149T3 (no)
HU (1) HU220603B1 (no)
MX (1) MX9302414A (no)
NO (1) NO300969B1 (no)
NZ (1) NZ252850A (no)
RU (1) RU2101279C1 (no)
SK (1) SK281195B6 (no)
WO (1) WO1993022283A1 (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177217A (en) * 1992-04-27 1993-01-05 Warner-Lambert Company Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines
US5977381A (en) * 1998-01-12 1999-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives
EP1138672A1 (en) * 1998-01-12 2001-10-04 Basilea Pharmaceutica AG Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives
EP1125922A1 (en) 1998-11-02 2001-08-22 Welfide Corporation Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof
US6531594B2 (en) 2000-08-24 2003-03-11 Mitsubishi Chemical Corporation Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof
JP4481659B2 (ja) 2002-03-29 2010-06-16 株式会社カネカ １−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学純度向上方法及びそれに用いられる塩
BRPI0415018A (pt) * 2003-10-08 2006-11-28 Teijin Pharma Ltd métodos para a produção de derivados de aminopirrolidina e de antranilamida, e, composto
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
CN111620802A (zh) * 2020-06-18 2020-09-04 山西千岫制药有限公司 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
US4859776A (en) * 1988-03-11 1989-08-22 Abbott Laboratories (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation
JP2995704B2 (ja) * 1989-02-17 1999-12-27 東京化成工業株式会社 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法
US4916141A (en) * 1989-03-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
HU208005B (en) * 1990-02-19 1993-07-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5177217A (en) * 1992-04-27 1993-01-05 Warner-Lambert Company Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0638068A1 (en) 1995-02-15
RU2101279C1 (ru) 1998-01-10
FI106122B (fi) 2000-11-30
NO944075D0 (no) 1994-10-26
KR950701316A (ko) 1995-03-23
ES2135477T3 (es) 1999-11-01
ATE181549T1 (de) 1999-07-15
DE69325452D1 (de) 1999-07-29
EP0911322A2 (en) 1999-04-28
SK129894A3 (en) 1995-05-10
CA2133091C (en) 2005-01-04
CZ285593B6 (cs) 1999-09-15
DK0638068T3 (da) 1999-11-22
EP0911322A3 (en) 2001-06-13
HU220603B1 (hu) 2002-03-28
HUT70218A (en) 1995-09-28
WO1993022283A1 (en) 1993-11-11
NZ252850A (en) 1996-10-28
EP0638068B1 (en) 1999-06-23
NO944075L (no) 1994-12-27
US5177217A (en) 1993-01-05
MX9302414A (es) 1993-10-01
FI945000A (fi) 1994-10-24
AU666736B2 (en) 1996-02-22
AU4289993A (en) 1993-11-29
RU94046013A (ru) 1996-10-10
SK281195B6 (sk) 2001-01-18
FI945000A0 (fi) 1994-10-24
CZ257694A3 (en) 1995-10-18
JP3264928B2 (ja) 2002-03-11
DE69325452T2 (de) 2000-05-18
JPH07506110A (ja) 1995-07-06
GR3031149T3 (en) 1999-12-31
CA2133091A1 (en) 1993-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300969B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-3-amino-1-substituerte pyrrolidiner
US4310461A (en) Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
Banerjee et al. Novel synthesis of various orthogonally protected C α-methyllysine analogues and biological evaluation of a Vapreotide analogue containing (S)-α-methyllysine
EP0796245B1 (en) Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
IL191468A (en) Serotonin transporter (sert) inhibitors, process for their preparation, medicaments containing them and use thereof in the preparation of medicaments for the treatment of anxiety and depression
ZA200500290B (en) Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives.
US7244852B2 (en) Process for preparing 2-methylpyrrolidine and specific enantiomers thereof
US5250704A (en) Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines
JP5475832B2 (ja) Ｎ−（ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン誘導体の製法
MIYAKE et al. Design and Synthesis of N-[N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylprolyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl) glycine (CV-3317), a New, Potent Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor
JP2002532468A (ja) ラクタム
US4497953A (en) Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
EP0042639A2 (en) Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
JPWO2005066124A1 (ja) ピロリジン誘導体の製造法
CA2286367A1 (en) Pyrolopyrrolone derivatives
Kim et al. Cyclization Reaction of N-Aroyl-N'-(2-hydroxyethyl) ureas: One-Pot Synthesis of 1-Aroyl-2-imidazolidinones
三宅昭夫 et al. Design and synthesis of N-(N-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl)-N-(indan-2-yl) glycine (CV-3317), a new, potent angiotensin converting enzyme inhibitor.
MXPA01009679A (es) Metodo para producir 3, 4-dihidroprolinas y 3, 4-deshidropiperidinas.
NO800620L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prolin- og pipekolsyre-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees