RU2101279C1 - Способ получения производных (s)-3-амино-1-бензил-пирролидина, производные (s)-азиридина в качестве промежуточных соединений для их синтеза и 1-бензил-3-(s)-[2-(s)-(трет-бутоксикарбониламино)пропиониламино]-пирролидин в качестве промежуточного продукта для синтеза антибактериальных агентов на основе хинолона - Google Patents
Способ получения производных (s)-3-амино-1-бензил-пирролидина, производные (s)-азиридина в качестве промежуточных соединений для их синтеза и 1-бензил-3-(s)-[2-(s)-(трет-бутоксикарбониламино)пропиониламино]-пирролидин в качестве промежуточного продукта для синтеза антибактериальных агентов на основе хинолона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2101279C1 RU2101279C1 RU94046013/04A RU94046013A RU2101279C1 RU 2101279 C1 RU2101279 C1 RU 2101279C1 RU 94046013/04 A RU94046013/04 A RU 94046013/04A RU 94046013 A RU94046013 A RU 94046013A RU 2101279 C1 RU2101279 C1 RU 2101279C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- derivatives
- protected
- pyrrolidine
- synthesis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: объектом изобретения является способ получения производных (S)-3-амино-1-замещенного пирролидина, включающий защиту аминогруппы L-аспарагиновой кислоты, обработку N-защищенной L-аспарагиновой кислоты с использованием первичного амина для получения производных (S)-3-амино-1-замещенного пирролидина, снятие используемой защитной группы и выделение целевого продукта, при этом защиту аминогруппы L-аспарагиновой кислоты осуществляют путем взаимодействия с алкилсульфонил- или арилсульфонилгалоидом, а обработку N-защищенной L-аспарагиновой кислоты осуществляют путем восстановления последней или ее сложного низшего диалкилового эфира восстанавливающим гидридом, получаемый при этом N-защищенный-1,4-бутандиол подвергают взаимодействию примерно с двумя эквивалентами тионилгалоида или алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигалоида в присутствии примерно трех эквивалентов основания, получаемое при этом соединение формулы:
где Z означает алкилсульфонил или арилсульфонил, а L - галоид, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилокси, подвергают взаимодействию с первичным амином формулы R-NH2, где R означает бензил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или низшим алкоксилом, или бензгидрил, в присутствии третичного амина для получения 1-R-3-(защищенное амино)-пирролидина, в котором R имеет вышеуказанное значение, а снятие защитной группы осуществляют путем гидролиза или восстановления. Другим объектом изобретения являются производные (S)-азиридина указанной формулы, где L означает галоид или алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, а Z - алкилсульфонил или арилсульфонил, представляющие собой промежуточные продукты для синтеза производных (S)-3-амино-1-замещенного пирролидина. Еще одним объектом изобретения является 1-бензил-3-(S)-/(третбутоксикарбониламино)пропиониламино/-пирролидин, представляющий собой промежуточный продукт для синтеза антибактериальных агентов на основе производных хинолона. 3 с. и 2 з.п. ф-лы.
где Z означает алкилсульфонил или арилсульфонил, а L - галоид, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилокси, подвергают взаимодействию с первичным амином формулы R-NH2, где R означает бензил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или низшим алкоксилом, или бензгидрил, в присутствии третичного амина для получения 1-R-3-(защищенное амино)-пирролидина, в котором R имеет вышеуказанное значение, а снятие защитной группы осуществляют путем гидролиза или восстановления. Другим объектом изобретения являются производные (S)-азиридина указанной формулы, где L означает галоид или алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, а Z - алкилсульфонил или арилсульфонил, представляющие собой промежуточные продукты для синтеза производных (S)-3-амино-1-замещенного пирролидина. Еще одним объектом изобретения является 1-бензил-3-(S)-/(третбутоксикарбониламино)пропиониламино/-пирролидин, представляющий собой промежуточный продукт для синтеза антибактериальных агентов на основе производных хинолона. 3 с. и 2 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к технологии производства производных пирролидина, более конкретно к новому способу получения известных производных пирролидина, новым промежуточным продуктам для их синтеза и промежуточному продукту для синтеза антибактериальных агентов на основе хинолона.
Известен способ получения (S)-3-амино-1-фенилпирролидина, который заключается в том, что аминогруппу L-аспарагиновой кислоты защищают трет.-бутилоксикарбонилом, получаемую N-защищенную L-аспарагиновую кислоту подвергают взаимодействию с подходящим реагентом для получения (S)-3-(трет.-бутоксикарбониламино)-янтарного ангидрида с последующим добавлением фениламина и замыканием кольца при нагревании в присутствии уксусного ангидрида, получаемый при этом (S)-3-(трет.-бутоксикарбониламино)-1-фенил-пирролидин-2,5-дион растворяют в смеси хлороформа и бензола с последующим взаимодействием с газообразной хлористоводородной кислотой и получаемый при этом гидрохлорид сукцинимида обрабатывают раствором бикарбоната натрия с последующим восстановлением алюмогидридом лития и выделением целевого (S)-3-амино-1-фенилпирролидина (см. например, Д.Т.Витиак и др. J. Med. Chem. том 14, N 1, стр. 24-29, 1971).
Если вместо фениламина применять бензиламин, то получают соответствующее 1-бензиловое производное, которое известно из: Х.К. Браун и др. J. Org. Chem. 51, стр. 4296, 1986 и Д. Роузен и др. J. Med. Chem. 31, стр. 1586, 1988).
Недостатком известного способа является низкий общий выход.
Задачей изобретения является повышение общего выхода (S)-3-амино-1-замещенных пирролидинов из L-аспарагиновой кислоты.
Данная задача решается в способе получения производных (S)-3-амино-1-замещенного пирролидина, включающем снабжение аминогруппы L-аспарагиновой кислоты защитной группой, переработку N-защищенной L-аспарагиновой кислоты с использованием первичного амина для получения производных (S)-3-амино-1-замещенного пирролидина, снятие используемой защитной группы и выделение целевого продукта за счет того, что снабжение аминогруппы L-аспарагиновой кислоты защитной группой осуществляют путем взаимодействия с алкилсульфонил- или арилсульфонилгалоидом, а переработку N-защищенной L-аспарагиновой кислоты осуществляют путем восстановления последней или ее сложного низшего диалкилового эфира восстанавливающим гидридом, получаемый при этом N-защищенный-1,4-бутандиол подвергают взаимодействию примерно с двумя эквивалентами тионилгалоида или алкилсульфонилокcи- или арилсульфонилоксигалоида в присутствии примерно трех эквивалентов основания, получаемое при этом соединение формулы:
где Z означает алкилсульфонил или арилсульфонил, а L галоид, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, подвергают взаимодействию с первичным амином формулы R-NH2, где R означает бензил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или низшим алкоксилом, или бензгидрил, в присутствии третичного амина для получения 1-R-3-(защищенное амино)-пирролидина, в котором R имеет вышеуказанное значение, а снятие защитной группы осуществляют путем гидролиза или восстановления.
где Z означает алкилсульфонил или арилсульфонил, а L галоид, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, подвергают взаимодействию с первичным амином формулы R-NH2, где R означает бензил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или низшим алкоксилом, или бензгидрил, в присутствии третичного амина для получения 1-R-3-(защищенное амино)-пирролидина, в котором R имеет вышеуказанное значение, а снятие защитной группы осуществляют путем гидролиза или восстановления.
Основание, используемое в качестве вспомогательного вещества при осуществлении взаимодействия N-защищенного-1,4-бутандиола примерно с двумя эквивалентами тионилгалоида или алкилсульфонилоксигалоида или арилсульфонилоксигалоида, может представлять собой органическое или неорганическое основание. В качестве органического основания используют амин, предпочтительно трет. -амин, такой, как, например, триэтиламин, пиридин, хинуклидин и т.п. амины. В качестве неорганического основания используют гидроокись или карбонат щелочного или щелочноземельного металла, как, например, гидроокись или карбонат натрия или калия.
Предлагаемый способ поясняется общей реакционной схемой.
На стадии А осуществляют превращение L-аспарагиновой кислоты до производного, у которого аминогруппа защищена n-толуолсульфонилом или же другим арилсульфонилом, таким, как, например, n-бромбензолсульфонил, или же алкансульфонилом, таким, как, например, метансульфонил. Такие защищенные производные L-аспарагиновой кислоты можно получать с высоким выходом известными из литературы способами. Так, например, N-тозил-L-аспарагиновой кислоты можно получать по способу К. Фройденберга и А. Ное (см. Chem. Ber. 58, стр. 2399, 1925) или же по способу Е.В. Мек-Чесни и В.К. Свон, Дж. (см. J. Am. Chem. Soc. 58, стр. 1116, (1937).
Стадия Б сводится к восстановлению производного N-защищенной L-аспарагиновой кислоты до соответствующего оптически-активного 2-(защищенное амино)-1,4-бутандиола либо путем непосредственного восстановления обеих карбоксильных функций до двух спиртовых групп, либо путем превращения до соответствующего сложного диэфира с последующим восстановлением обеих сложноэфирных функций до двух спиртовых групп. Для восстановления карбоксильных функций производных L-аспарагиновой кислоты можно применять различные гидридные восстанавливающие агенты, такие, как, например, боран (B2H6), алюмогидрид лития (LiAlH4), смесь боргидрида натрия (NaBH4) и йода (I2). Для восстановления сложноэфирных функций соответствующих сложных диэфиров аспарагиновой кислоты можно применять боргидрид натрия (NaBH4) в присутствии хлористого лития, бромистого лития, хлористого кальция, хлористого магния, хлористого цинка или же кислоты Льюиса, а также алюмогидрид лития и нитрид [NaAlH2(OCH2CH2-OCH3)2] Подходящими растворителями при осуществлении реакции восстановления являются апротонные растворители, такие, как, например, толуол, третрагидрофуран, 162-диметоксиэтан и соответствующие эфирные соединения. Если в качестве восстанавливающего агента применять боргидрид, то целесообразно применение в качестве растворителя спирта, такого, как, например, метанол или этанол.
Стадия В сводится к превращению оптически-активного 2-(защищенное амино)-1,4-бутандиола до оптически-активного производного 2-(2'-оксиэтил)-1-(защищенного)азиридина, в котором спиртовая функция заменена на удаляемую группу (L), такую, как, например, хлор или алкансульфонилоксигруппа, как, например, метансульфонилокси, или арилсульфонилоксигруппа, как, например, n-толуолсульфонилокси. Производные азиридина, имеющие сульфонатную удаляемую группу, можно получать путем взаимодействия 2-(защищенное амино)-1,4-бутандиола примерно с двумя эквивалентами алкансульфонилхлорида или арилсульфонилхлорида в присутствии примерно трех эквивалентов основания, такого, как, например, трет. -амин, как, например, триэтиламин, или карбонат, как, например, карбонат калия, в среде апротонного растворителя, такого, как, например, хлористый метилен, тетрагидрофуран или толуол, при температурах от -10 до +35oC в течение 32-240 мин. Производные азиридина, имеющие в качестве удаляемой группы хлор, можно получать путем взаимодействия 2-(защищенное амино)-1,4-бутандиола с тионилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого, как, например, триэтиламин или пиридин, в среде апротонного растворителя, такого, как, например, хлористый метилен, тетрагидрофуран или толуол.
Стадия Г сводится к превращению оптически-активного производного 2-(2'-оксиэтил)-1-(защищенного)азиридина, в котором спиртовая группа заменена на удаляемую группу, до 1-замещенного-3-(защищенное амино)-пирролидина путем взаимодействия производного азиридина с первичным амином, таким, как, например, бензиламин или n-метоксибензиламин, в присутствии подходящего основания, такого, как, например, третичный амин, например, триэтиламин, или карбонат, например, карбонат калия, в среде апротонного растворителя, такого, как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, толуол, тетрагидрофуран, при температурах от 10oC до 110oC в течение 1 18 ч. Избыточный первичный амин можно отделять от получаемого продукта путем обработки раствора реакционной смеси двуокиси углерода с последующей экстракцией первичного амина в виде производного карбаминовой кислоты разбавленным водным раствором гидроокиси натрия. Вариант отделения избыточного первичного амина заключается в том, что раствор реакционной смеси обрабатывают метилформиатом и получаемое при этом формамидное производное первичного амина подвергают экстракции водной кислотой. Дальнейший вариант отделения избыточного первичного амина заключается в том, что реакционную смесь обрабатывают фталевым ангидридом с последующим отделением получаемого бензиламинового аддукта, моноамида фталевой кислоты, путем экстракции водным основанием.
Стадия Д сводится к снятию защитной группы с 3-аминофункции путем восстановления сульфонамидной группы. 1-замещенный-3-(защищенное амино)пирролидин можно обрабатывать бромистым водородом в среде подходящего растворителя, такого, как, например, вода или уксусная кислота, в присутствии подходящего акцептора кислоты, такого, как, например, фенол, двуокись серы, бисульфит натрия, при температуре 50-130oC в течение 1-10 ч. В результате переработки реакционной смеси получают желаемый 3-амино-1-замещенный пирролидин. Но сульфонаминовую группу можно также снимать путем восстановления металлическим агентом, таким, как, например, амальгама натрия, калий в присутствии катализатора на основе так называемого краун эфира, нафталин натрия.
Целевой (S)-3-амино-1-R-пирролидин формулы (6) можно использовать для получения антибактериальных агентов (патент США N 4916141). Так, например, аминогруппу снабжают подходящей защитной группой на основе карбамата, такой, как, например, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, после чего группу R удаляют путем восстановления водородом в присутствии катализатора. Получаемый при этом (S)-3-защищенный аминопирролидин подвергают взаимодействию с подходящим 7-галоген-хинолоном или 7-галоген-нафтирилоном с получением желаемого производного хинолона или нафтиридона. Кроме того, (S)-3-амино-1-R-пирролидин формулы (6) можно также использовать для переведения в промежуточное соединение с двумя асимметричными атомами углерода (см. пример 2), который подвергают взаимодействию с подходящим 7-галоген-хинолоном или 7-галоген-нафтиридоном с тем, чтобы получить антибактериальные агенты в соответствии с патентом США N 4851418.
Пример 1.
Стадия А: (N-(n-толуолсульфонил)-L-аспарагиновая кислота
239,4 г L-аспарагиновой кислоты растворяют в 1152 мл 3н. гидроокиси натрия и получаемый раствор охлаждают до температуры 0oC. Добавляют 9 г бисульфата тетрабутиламмония и 240 мл тетрагидрофурана и pH среды доводят до 12,8 путем добавления 160 мл 3н. гидроокиси натрия. Отдельно и одновременно добавляют раствор 342 г n-толуолсульфонилхлорида в 675 мл тетрагидрофурана и 900 мл 3н. гидроокиси натрия в течение 6 ч при температуре в пределах 0-5oC и pH среды 11,7-12,8. Реакционную смесь размешивают в течение ночи и на следующий день подкисляют до pH 2,6 путем добавления 400 мл 36%-ной соляной кислоты. Реакционную смесь два раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 1350 мл, и объединенные этилацетатные экстракты сгущают с получением масла, которое два раза обрабатывают толуолом, взятым в количестве по 180 мл, получаемую смесь сгущают в вакууме и остаток сушат. Получают 487,7 г (84%) N-(n-толуолсульфонил)-L-аспарагиновой кислоты в виде беловатого твердого вещества, которое без дальнейшей очистки используют на следующей стадии.
239,4 г L-аспарагиновой кислоты растворяют в 1152 мл 3н. гидроокиси натрия и получаемый раствор охлаждают до температуры 0oC. Добавляют 9 г бисульфата тетрабутиламмония и 240 мл тетрагидрофурана и pH среды доводят до 12,8 путем добавления 160 мл 3н. гидроокиси натрия. Отдельно и одновременно добавляют раствор 342 г n-толуолсульфонилхлорида в 675 мл тетрагидрофурана и 900 мл 3н. гидроокиси натрия в течение 6 ч при температуре в пределах 0-5oC и pH среды 11,7-12,8. Реакционную смесь размешивают в течение ночи и на следующий день подкисляют до pH 2,6 путем добавления 400 мл 36%-ной соляной кислоты. Реакционную смесь два раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 1350 мл, и объединенные этилацетатные экстракты сгущают с получением масла, которое два раза обрабатывают толуолом, взятым в количестве по 180 мл, получаемую смесь сгущают в вакууме и остаток сушат. Получают 487,7 г (84%) N-(n-толуолсульфонил)-L-аспарагиновой кислоты в виде беловатого твердого вещества, которое без дальнейшей очистки используют на следующей стадии.
Стадия Б: (S)-2-(n-толуолсульфониламино)-1,4-бутандиол
110 г полученной на стадии А N-(n-толуолсульфонил)-L-аспарагиновой кислоты растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и получаемый раствор охлаждают до температуры -5oC в атмосфере азота. 1,0м. раствор борана в тетрагидрофуране прикапывают в течение одного часа при температуре 0-5oC и получаемый раствор размешивают при температуре 20-25oC в течение ночи. Раствор снова охлаждают до температуры 0oC, после чего прикапывают 250 мл метанола в течение 30 мин (выделяется газ). Раствор сгущают в вакууме, получаемое масло растворяют в 1 мл метанола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Затем раствор сгущают в вакууме, получаемый остаток растворяют в 1 л метанола и получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, после чего раствор сгущают, получаемый остаток сушат в вакууме при температуре 50oC. При этом получают 97 г (98%) (S)-2-(n-толуолсульфониламино)-1,4-бутандиола в виде беловатого твердого вещества, которое без дальнейшей очистки используют на следующей стадии. Часть целевого продукта перекристаллизовывают из изопропилового спирта и гексанола. Получают продукт с точкой плавления 90-92oC.
110 г полученной на стадии А N-(n-толуолсульфонил)-L-аспарагиновой кислоты растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и получаемый раствор охлаждают до температуры -5oC в атмосфере азота. 1,0м. раствор борана в тетрагидрофуране прикапывают в течение одного часа при температуре 0-5oC и получаемый раствор размешивают при температуре 20-25oC в течение ночи. Раствор снова охлаждают до температуры 0oC, после чего прикапывают 250 мл метанола в течение 30 мин (выделяется газ). Раствор сгущают в вакууме, получаемое масло растворяют в 1 мл метанола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Затем раствор сгущают в вакууме, получаемый остаток растворяют в 1 л метанола и получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, после чего раствор сгущают, получаемый остаток сушат в вакууме при температуре 50oC. При этом получают 97 г (98%) (S)-2-(n-толуолсульфониламино)-1,4-бутандиола в виде беловатого твердого вещества, которое без дальнейшей очистки используют на следующей стадии. Часть целевого продукта перекристаллизовывают из изопропилового спирта и гексанола. Получают продукт с точкой плавления 90-92oC.
Стадия В: (S)-2-(2'-метансульфонилоксиэтил)-1-(n-толуолсульфонил) азиридин
46 г полученного на стадии Б (S)-2-(n-толуолсульфониламино)-1,4-бутандиола растворяют в 450 мл хлористого метилена, после чего добавляют 60 г триэтиламина, получаемый раствор охлаждают до температуры -5oC в атмосфере азота и прикапывают раствор 42,0 г метансульфонилхлорида в 110 мл хлористого метилена в течение 3 ч. Получаемую смесь размешивают в течение 30 мин при температуре 0-5oC и осторожно добавляют 150 мл воды и 350 мл хлористого метилена. Слои разделяют и органический слой экстрагируют 100 мл 0,1н. соляной кислоты и 100 мл деминерализованной воды с последующим вакуумным сгущением. Получают 57,2 г (S)-2-(2-метансульфонилоксиэтил)-1-(n-толуолсульфонил)азиридина в качестве светло-желтого твердого вещества, которое без дальнейшей очистки можно использовать на следующей стадии. Часть продукта перекристаллизовывают из этилацетата и гексанов. При этом получают продукт с точкой плавления 78-80oC.
46 г полученного на стадии Б (S)-2-(n-толуолсульфониламино)-1,4-бутандиола растворяют в 450 мл хлористого метилена, после чего добавляют 60 г триэтиламина, получаемый раствор охлаждают до температуры -5oC в атмосфере азота и прикапывают раствор 42,0 г метансульфонилхлорида в 110 мл хлористого метилена в течение 3 ч. Получаемую смесь размешивают в течение 30 мин при температуре 0-5oC и осторожно добавляют 150 мл воды и 350 мл хлористого метилена. Слои разделяют и органический слой экстрагируют 100 мл 0,1н. соляной кислоты и 100 мл деминерализованной воды с последующим вакуумным сгущением. Получают 57,2 г (S)-2-(2-метансульфонилоксиэтил)-1-(n-толуолсульфонил)азиридина в качестве светло-желтого твердого вещества, которое без дальнейшей очистки можно использовать на следующей стадии. Часть продукта перекристаллизовывают из этилацетата и гексанов. При этом получают продукт с точкой плавления 78-80oC.
Стадия Г: (S)-1-бензил-3-(n-толуолсульфониламино)-пирролидин и гидрохлорид (S)-1-бензил-3-(n-толуолсульфониламино)пирролидина
54,5 г (S)-2-(2'-метансульфонилоксиэтил)-1-(n-толуолсуьфонил)азиридина растворяют в 50 мл теплого тетрагидрофурана и получаемый раствор прикапывают к раствору 40 г бензиламина и 40 г триэтиламина в 250 мл диметилсульфоксида при температуре 75-85oC в течение 20 мин. Получаемый раствор нагревают при температуре 75-85oC в течение 150 мин, после чего сгущают в вакууме для удаления тетрагидрофурана и диметилсульфоксида, получаемый остаток растворяют в 300 мл толуола и осторожно последовательно обрабатывают 10 г сухого льда и 150 мл 1,0н. гидроокиси натрия. Слои разделяют и толуольный слой осторожно последовательно обрабатывают 3 г сухого льда и 20 мл 1,0н. гидроокиси натрия. Эту экстракцию двуокисью углерода и гидроокисью натрия повторяют еще три раза и получаемый толуольный раствор сгущают в вакууме. Получают (S)-1-бензил-3-(n-толуолсульфониламино)пирролидин в качестве масла янтарного цвета, которую растворяют в 15 мл теплого толуола (60-70oC), после чего добавляют раствор 30 мл изопропилового спирта, насыщенного хлористоводородным газом. Раствор размешивают, охлаждают до температуры -5oC и поддерживают при этой температуре в течение трех часов. Получаемый твердый продукт собирают, последовательно промывают изопропиловым спиртом и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 46,5 г (74% в пересчете на стадии В и Г) гидрохлорида (S)-1-бензил-3-(n-толуолсульфониламино)пирролидина в виде беловатого твердого вещества. Часть этого продукта перекристаллизовывают из изопропилового спирта. При этом получают продукт с точкой плавления 179-181oC.
54,5 г (S)-2-(2'-метансульфонилоксиэтил)-1-(n-толуолсуьфонил)азиридина растворяют в 50 мл теплого тетрагидрофурана и получаемый раствор прикапывают к раствору 40 г бензиламина и 40 г триэтиламина в 250 мл диметилсульфоксида при температуре 75-85oC в течение 20 мин. Получаемый раствор нагревают при температуре 75-85oC в течение 150 мин, после чего сгущают в вакууме для удаления тетрагидрофурана и диметилсульфоксида, получаемый остаток растворяют в 300 мл толуола и осторожно последовательно обрабатывают 10 г сухого льда и 150 мл 1,0н. гидроокиси натрия. Слои разделяют и толуольный слой осторожно последовательно обрабатывают 3 г сухого льда и 20 мл 1,0н. гидроокиси натрия. Эту экстракцию двуокисью углерода и гидроокисью натрия повторяют еще три раза и получаемый толуольный раствор сгущают в вакууме. Получают (S)-1-бензил-3-(n-толуолсульфониламино)пирролидин в качестве масла янтарного цвета, которую растворяют в 15 мл теплого толуола (60-70oC), после чего добавляют раствор 30 мл изопропилового спирта, насыщенного хлористоводородным газом. Раствор размешивают, охлаждают до температуры -5oC и поддерживают при этой температуре в течение трех часов. Получаемый твердый продукт собирают, последовательно промывают изопропиловым спиртом и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 46,5 г (74% в пересчете на стадии В и Г) гидрохлорида (S)-1-бензил-3-(n-толуолсульфониламино)пирролидина в виде беловатого твердого вещества. Часть этого продукта перекристаллизовывают из изопропилового спирта. При этом получают продукт с точкой плавления 179-181oC.
Стадия Д: (S)-3-амино-1-бензилпирролидин.
В колбу подают 40,0 г гидрохлорида (S)-1-бензил-3-(n-толуолсульфониламино)пирролидина, 12,0 г фенола и 200 мл 30%-ного бромистого водорода в уксусной кислоте, колбу закрывают и реакционную смесь нагревают при температуре 105-125oC в течение 55 мин. Получаемый красный раствор сгущают в вакууме для удаления избыточной уксусной кислоты и избыточного бромистого водорода и получаемое густое масло растворяют в 500 мл воды и 150 мл толуола. Слои разделяют и водный слой последовательно экстрагируют 50 мл толуола и 30 мл диэтилового эфира, после чего pH среды доводят до 8,5 путем добавления 11 мл 28%-ной гидроокиси аммония. Получаемый раствор экстрагируют 25 мл толуола, органические экстракты удаляют и оставшийся водный слой обрабатывают 145 мл 50% -ной гидроокиси натрия, после чего три раза экстрагируют толуолом, взятым в количестве по 50 мл. Объединенные толуольные экстракты сгущают, в результате чего получают 19,2 г масла, которое перегоняют в вакууме (т. кип. 104-106oC при 2,5 мм рт.ст.). Получают 18,2 г (94%) (S)-3-амино-1-бензилпирролидина в виде бесцветного масла. [α]25 +11,2o.
Следующий пример иллюстрирует получение нового 1-бензил-3-(S)-[(трет. бутокси-карбониламино)пропиониламино] -пирролидина, который представляет собой промежуточный продукт для синтеза антибактериальных агентов на основе производных хинолина.
Пример 2.
1-бензил-3-(S)-[2-(S)-(трет. -бутокси-карбониламино)пропиониламино] пирролидин
12,8 г N-(трет.-бутоксикарбонил)-L-аланина растворяют в 50 мл хлористого метилена, получаемый раствор охлаждают до температуры -5oC и обрабатывают 6,7 г N-метилморфолина. Получаемую смесь размешивают, охлаждают до температуры от -5 до -10oC и при указанной температуре медленно добавляют холодный раствор (-5oC) 8,5 г изобутилхлорформиата в 100 мл хлористого метилена, после чего смесь размешивают в течение 30 мин при температуре от -5 до -10oC. Затем добавляют имеющий температуру 0oC раствор 10,0 г (S)-3-амино-1-бензилпирролидина в 100 мл хлористого метилена при температуре от 0 до -10oC, после чего реакционную смесь размешивают при температуре от 0 до -5oC в течение одного часа и затем при температуре 15-25oC в течение двух часов. Реакционную смесь обрабатывают 300 мл деминерализованной воды и получаемые слои разделяют. Органическую фазу последовательно экстрагируют раствором 18,5 г бикарбоната натрия в 200 мл деминерализованной воды и 300 мл деминерализованной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, взятым в количестве 50 г, и раствор сгущают в вакууме. Получают 21,3 г 1-бензил-3-(S)-[2-(S)-(трет. -бутоксикарбониламино)-пропиониламино] пирролидина в виде беловатого твердого вещества с точкой плавления 102-105oC. Бензильную группу можно удалять следующим путем.
12,8 г N-(трет.-бутоксикарбонил)-L-аланина растворяют в 50 мл хлористого метилена, получаемый раствор охлаждают до температуры -5oC и обрабатывают 6,7 г N-метилморфолина. Получаемую смесь размешивают, охлаждают до температуры от -5 до -10oC и при указанной температуре медленно добавляют холодный раствор (-5oC) 8,5 г изобутилхлорформиата в 100 мл хлористого метилена, после чего смесь размешивают в течение 30 мин при температуре от -5 до -10oC. Затем добавляют имеющий температуру 0oC раствор 10,0 г (S)-3-амино-1-бензилпирролидина в 100 мл хлористого метилена при температуре от 0 до -10oC, после чего реакционную смесь размешивают при температуре от 0 до -5oC в течение одного часа и затем при температуре 15-25oC в течение двух часов. Реакционную смесь обрабатывают 300 мл деминерализованной воды и получаемые слои разделяют. Органическую фазу последовательно экстрагируют раствором 18,5 г бикарбоната натрия в 200 мл деминерализованной воды и 300 мл деминерализованной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, взятым в количестве 50 г, и раствор сгущают в вакууме. Получают 21,3 г 1-бензил-3-(S)-[2-(S)-(трет. -бутоксикарбониламино)-пропиониламино] пирролидина в виде беловатого твердого вещества с точкой плавления 102-105oC. Бензильную группу можно удалять следующим путем.
3-(S)-[2-(S)-(трет.бутоксикарбониламино)-пропиониламино]пирролидин
21,3 г 1-бензил-3-(S)-[2-(S)-(трет.-ботоксикарбониламино)пропиониламино] пирролидина растворяют в 250 мл метанола и подвергают гидрированию до окончания поглощения водорода на взятом в количестве 5,0 г катализаторе, представляющем собой 20%-ную гидроокись палладия на активном угле, увлажненную на 50% водой, при температуре 25-40oC и давлении 3,5155 кг/см2. Затем реакционную смесь фильтруют на торговом силикагеле "целите" с тем, чтобы удалить катализатор, и остаток обрабатывают 100 мл метанола. Фильтраты объединяют и сгущают в вакууме. Получают 14,6 г 3-(S)-[2-(S-(трет.-бутоксикарбониламино)пропиониламино] -пирролидина в виде бесцветного масла, которое кристаллизует при стоянии. Согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии, чистота S,S-изомера составляет 99% Часть продукта перекристаллизовывают из метил-трет.-бутилового эфира. При этом получают продукт с точкой плавления 137-138oC.
21,3 г 1-бензил-3-(S)-[2-(S)-(трет.-ботоксикарбониламино)пропиониламино] пирролидина растворяют в 250 мл метанола и подвергают гидрированию до окончания поглощения водорода на взятом в количестве 5,0 г катализаторе, представляющем собой 20%-ную гидроокись палладия на активном угле, увлажненную на 50% водой, при температуре 25-40oC и давлении 3,5155 кг/см2. Затем реакционную смесь фильтруют на торговом силикагеле "целите" с тем, чтобы удалить катализатор, и остаток обрабатывают 100 мл метанола. Фильтраты объединяют и сгущают в вакууме. Получают 14,6 г 3-(S)-[2-(S-(трет.-бутоксикарбониламино)пропиониламино] -пирролидина в виде бесцветного масла, которое кристаллизует при стоянии. Согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии, чистота S,S-изомера составляет 99% Часть продукта перекристаллизовывают из метил-трет.-бутилового эфира. При этом получают продукт с точкой плавления 137-138oC.
Получение промежуточного бутандиола иллюстрируется следующим примером.
Пример 3.
(S)-2-(n-толуолсульфониламино)-1,4-бутандиол
2,0 г сложного диметилового эфира N-(n-толуолссульфонил)-L-аспарагиновой кислоты (см. И. М. Теобальд, М.В. Виллиемс, Г.Т. Янг, J. Chem. Soc. 1927, 1963) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 1,5 г борана натрия и 1,5 г хлористого лития и реакционную смесь размешивают при температуре 0oC в течение 64 ч. Медленно добавляют 10 мл 10%-ной хлористоводородной кислоты (выделяется газ) и реакционную смесь три раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 20 мл. Объединенные органические экстракты сгущают и остаток сушат в вакууме. Получают 1,95 г (S)-2-(n-толуолсульфониламино)-1,4-бутандиола в виде беловатого твердого вещества. Согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии, его чистота составляет 97,7%
2,0 г сложного диметилового эфира N-(n-толуолссульфонил)-L-аспарагиновой кислоты (см. И. М. Теобальд, М.В. Виллиемс, Г.Т. Янг, J. Chem. Soc. 1927, 1963) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 1,5 г борана натрия и 1,5 г хлористого лития и реакционную смесь размешивают при температуре 0oC в течение 64 ч. Медленно добавляют 10 мл 10%-ной хлористоводородной кислоты (выделяется газ) и реакционную смесь три раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 20 мл. Объединенные органические экстракты сгущают и остаток сушат в вакууме. Получают 1,95 г (S)-2-(n-толуолсульфониламино)-1,4-бутандиола в виде беловатого твердого вещества. Согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии, его чистота составляет 97,7%
Claims (5)
1. Способ получения производных (S)-3-амино-1-бензилпирролидина, отличающийся тем, что осуществляют защиту аминогруппы L-аспарагиновой кислоты путем ее взаимодействия с алкил- или арилсульфонилгалогенидом, полученную при этом N-защищенную L-аспарагиновую кислоту обрабатывают восстанавливающим гидридом с получением N-защищенного 1,4-бутандиола, который подвергают взаимодействию примерно с двумя эквивалентами алкил- или арилсульфонилоксигалогенида в присутствии примерно трех эквивалентов основания и полученное при этом соединение общей формулы
где Z алкил- или арилсульфонильная группа;
L алкил- или арилсульфонилоксигруппа,
подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы
R-NH2,
где R бензил,
в присутствии третичного амина с получением 1-R-3-(аминозащищенного) пирролидина, в котором R имеет указанное значение, и последующим удалением защитной группы путем гидролиза или восстановления.
где Z алкил- или арилсульфонильная группа;
L алкил- или арилсульфонилоксигруппа,
подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы
R-NH2,
где R бензил,
в присутствии третичного амина с получением 1-R-3-(аминозащищенного) пирролидина, в котором R имеет указанное значение, и последующим удалением защитной группы путем гидролиза или восстановления.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что N-защищенную L-аспарагиновую кислоту подвергают восстановлению бораном или алюмогидридом лития.
3. Производные (S)-азиридина общей формулы
где L алкилсульфонилоксигруппа;
Z п-толуолсульфонильная группа,
в качестве промежуточных соединений для синтеза (S)-3-амино-1-защищенного пирролидина по п.1.
где L алкилсульфонилоксигруппа;
Z п-толуолсульфонильная группа,
в качестве промежуточных соединений для синтеза (S)-3-амино-1-защищенного пирролидина по п.1.
4. Производные по п. 3, представляющие собой (S)-2-(2'-метансульфонилоксиэтил)-1-(п-толуолсульфонил)-азиридин.
5. 1-Бензил-3-(S)-[2-(S)-(трет-бутоксикарбониламино)пропиониламино] - пирролидин в качестве промежуточного продукта для синтеза антибактериальных агентов на основе производных хинолона.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/874,657 US5177217A (en) | 1992-04-27 | 1992-04-27 | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| US874657 | 1992-04-27 | ||
| PCT/US1993/003646 WO1993022283A1 (en) | 1992-04-27 | 1993-04-16 | Process for the manufacture of (s)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94046013A RU94046013A (ru) | 1996-10-10 |
| RU2101279C1 true RU2101279C1 (ru) | 1998-01-10 |
Family
ID=25364272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94046013/04A RU2101279C1 (ru) | 1992-04-27 | 1993-04-16 | Способ получения производных (s)-3-амино-1-бензил-пирролидина, производные (s)-азиридина в качестве промежуточных соединений для их синтеза и 1-бензил-3-(s)-[2-(s)-(трет-бутоксикарбониламино)пропиониламино]-пирролидин в качестве промежуточного продукта для синтеза антибактериальных агентов на основе хинолона |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177217A (ru) |
| EP (2) | EP0638068B1 (ru) |
| JP (1) | JP3264928B2 (ru) |
| KR (1) | KR950701316A (ru) |
| AT (1) | ATE181549T1 (ru) |
| AU (1) | AU666736B2 (ru) |
| CA (1) | CA2133091C (ru) |
| CZ (1) | CZ285593B6 (ru) |
| DE (1) | DE69325452T2 (ru) |
| DK (1) | DK0638068T3 (ru) |
| ES (1) | ES2135477T3 (ru) |
| FI (1) | FI106122B (ru) |
| GR (1) | GR3031149T3 (ru) |
| HU (1) | HU220603B1 (ru) |
| MX (1) | MX9302414A (ru) |
| NO (1) | NO300969B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ252850A (ru) |
| RU (1) | RU2101279C1 (ru) |
| SK (1) | SK281195B6 (ru) |
| WO (1) | WO1993022283A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| EP1138672A1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-10-04 | Basilea Pharmaceutica AG | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives |
| US5977381A (en) * | 1998-01-12 | 1999-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives |
| CN1332726A (zh) | 1998-11-02 | 2002-01-23 | 卫福有限公司 | 吡咯烷化合物及其药物用途 |
| US6531594B2 (en) * | 2000-08-24 | 2003-03-11 | Mitsubishi Chemical Corporation | Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof |
| DE60333741D1 (de) | 2002-03-29 | 2010-09-23 | Kaneka Corp | Verfahren zum erhöhen der optischen reinheit von 1-benzyl-3-aminopyrrolidin und salz, das sich dabei verwenden lässt |
| CA2542012A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Teijin Pharma Limited | A method for producing aminopyrrolidine derivatives and intermediate compounds |
| TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
| WO2007110449A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| US8791264B2 (en) | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
| WO2007118854A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| WO2008124118A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use therof |
| US8765736B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| CN111620802A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-09-04 | 山西千岫制药有限公司 | 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4785119A (en) * | 1985-10-11 | 1988-11-15 | Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. | 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2995704B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-12-27 | 東京化成工業株式会社 | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 |
| US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| CA2036516A1 (en) * | 1990-02-19 | 1991-08-20 | Yoshikazu Asahina | Optically active 8-methoxyouinolonecarboxylic acid derivatives, their preparative processes and their intermediates |
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
-
1992
- 1992-04-27 US US07/874,657 patent/US5177217A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-16 WO PCT/US1993/003646 patent/WO1993022283A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-16 AU AU42899/93A patent/AU666736B2/en not_active Ceased
- 1993-04-16 DE DE69325452T patent/DE69325452T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 SK SK1298-94A patent/SK281195B6/sk unknown
- 1993-04-16 CZ CZ942576A patent/CZ285593B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 EP EP93912301A patent/EP0638068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 RU RU94046013/04A patent/RU2101279C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 NZ NZ252850A patent/NZ252850A/en unknown
- 1993-04-16 ES ES93912301T patent/ES2135477T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 JP JP51932393A patent/JP3264928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 CA CA002133091A patent/CA2133091C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 HU HU9403083A patent/HU220603B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 DK DK93912301T patent/DK0638068T3/da active
- 1993-04-16 EP EP98121092A patent/EP0911322A3/en not_active Ceased
- 1993-04-16 AT AT93912301T patent/ATE181549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 KR KR1019940703802A patent/KR950701316A/ko active IP Right Grant
- 1993-04-26 MX MX9302414A patent/MX9302414A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-24 FI FI945000A patent/FI106122B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 NO NO944075A patent/NO300969B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-02 GR GR990402237T patent/GR3031149T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI106122B (fi) | 2000-11-30 |
| RU94046013A (ru) | 1996-10-10 |
| SK129894A3 (en) | 1995-05-10 |
| FI945000A (fi) | 1994-10-24 |
| EP0911322A3 (en) | 2001-06-13 |
| HUT70218A (en) | 1995-09-28 |
| NZ252850A (en) | 1996-10-28 |
| EP0638068A1 (en) | 1995-02-15 |
| WO1993022283A1 (en) | 1993-11-11 |
| FI945000A0 (fi) | 1994-10-24 |
| KR950701316A (ko) | 1995-03-23 |
| EP0911322A2 (en) | 1999-04-28 |
| DE69325452D1 (de) | 1999-07-29 |
| US5177217A (en) | 1993-01-05 |
| NO300969B1 (no) | 1997-08-25 |
| CZ285593B6 (cs) | 1999-09-15 |
| AU4289993A (en) | 1993-11-29 |
| JPH07506110A (ja) | 1995-07-06 |
| HU220603B1 (hu) | 2002-03-28 |
| MX9302414A (es) | 1993-10-01 |
| DK0638068T3 (da) | 1999-11-22 |
| GR3031149T3 (en) | 1999-12-31 |
| SK281195B6 (sk) | 2001-01-18 |
| CA2133091C (en) | 2005-01-04 |
| NO944075L (no) | 1994-12-27 |
| EP0638068B1 (en) | 1999-06-23 |
| NO944075D0 (no) | 1994-10-26 |
| CZ257694A3 (en) | 1995-10-18 |
| CA2133091A1 (en) | 1993-11-11 |
| DE69325452T2 (de) | 2000-05-18 |
| ES2135477T3 (es) | 1999-11-01 |
| ATE181549T1 (de) | 1999-07-15 |
| JP3264928B2 (ja) | 2002-03-11 |
| AU666736B2 (en) | 1996-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU741893B2 (en) | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors | |
| RU2101279C1 (ru) | Способ получения производных (s)-3-амино-1-бензил-пирролидина, производные (s)-азиридина в качестве промежуточных соединений для их синтеза и 1-бензил-3-(s)-[2-(s)-(трет-бутоксикарбониламино)пропиониламино]-пирролидин в качестве промежуточного продукта для синтеза антибактериальных агентов на основе хинолона | |
| DK171257B1 (da) | 3-(5-Aminopentyl)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkansyreforbindelser og salte deraf, et farmaceutisk præparat med indhold deraf, deres anvendelse til fremstilling af et faraceutisk præparat samt en fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| EP0600675B1 (en) | Indoline compounds for the treatment of dysuria | |
| US4350704A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| TW200844092A (en) | New process | |
| EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| AU2005270230B2 (en) | Prostaglandin analogs | |
| US20080262075A1 (en) | Pyrrolidine Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists | |
| AU736550B2 (en) | Antipicornaviral compounds, compositions containing them, and methods for their use | |
| US6503897B1 (en) | Antibacterial agents | |
| HUT74094A (en) | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| JPH05208947A (ja) | Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤 | |
| US7064199B2 (en) | Process for the manufacture of 3-amino-pyrrolidine derivatives | |
| US5250704A (en) | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines | |
| JP4348086B2 (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 | |
| US8030486B2 (en) | Succinic acid diester derivative, process for production thereof, and use of the derivative in the production of pharmaceutical preparation | |
| HUT74095A (en) | Pyrrolidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002532468A (ja) | ラクタム | |
| US5716936A (en) | Pyrrolidine derivatives for the treatment of cholecystokinine and gastrine-related disorders | |
| BIELAWSKA et al. | Synthesis of proline analogues of antineoplastic compounds as prodrugs for activation by prolidase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040417 |