FI106122B - Menetelmä (S)-3-amino-1-bentsyylipyrrolidiinin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä (S)-3-amino-1-bentsyylipyrrolidiinin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106122B FI106122B FI945000A FI945000A FI106122B FI 106122 B FI106122 B FI 106122B FI 945000 A FI945000 A FI 945000A FI 945000 A FI945000 A FI 945000A FI 106122 B FI106122 B FI 106122B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- protected
- group
- alkyl
- aspartic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
106122
Menetelmä (S)-3-amino-l-bentsyylipyrrolidiinin valmistamiseksi (S)-3-amino-l-bentsyylipyrrolidiini ja (S)-3-((S)-2-5 {tert-butoksikarbonyyliamino}propionyyliamino]pyrrolidii-ni ovat keskeisiä välituotteita, joita tarvitaan useiden antibakteeristen kinoloniyhdisteiden, joita kuvataan esimerkiksi US-patenteissa 4,851,418 ja 4,916,141, synteesiin.
10 FI-patenttijulkaisussa 70216 käytetään erilaisia 3-amino-pyrrolidiinijohdannaisia 1,8-naftyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi, FI-patenttijulkaisussa 82935 kinolonikar-boksyylihappojen valmistuksen yhteydessä on esitetty 3-15 tert.-butoksikarbonyyliaminopyrrolidiini.
Tunnettuihin menetelmiin optisesti aktiivisten 3-amino-l-substituoitujen pyrrolidiinien syntetisoimiseksi kuuluu l-bentsyyli-3-pyrroliinin muunto (S)-3-amino-l-bentsyyli-20 pyrrolidiiniksi neljässä vaiheessa 60 %:n kokonaissaannolla ja 84 %:n enantiomeeriylimäärällä (H. C. Brown, J. V. N. Vara Prasad, A. K. Gupta, J. Org. Chem., 51, 4296 (1986); T. Rosen et ai., J. Med. Chem., 31, 1586 (1988); D. T. W. Chu, T. J. Rosen, EP-patenttihakemus 331,960).
,··. 25 Tässä menetelmässä käytetään suhteellisen kallista hydro- • · *.Γ.ρ boorausreagenssia, di-isopinokamfeyyliboraania.
9 · • · · • · • · · ···/ FI-patentti julkaisussa 77862 valmistetaan useita asetyy- • · ···· liamino-substituoitu-pyrrolidiinijohdannaisia käyttämällä ··· : 30 lähtöaineena mm. l-bentsyyli-3-pyrrolidonia tai 3-amino- 1-bentsyylipyrrolidiinia, joiden valmistusta ei kuiten- kaan ole esitetty. FI-julkaisussa 94640 esitetään (S)- ja ·***; (R) -3-suojattujen aminopyrrolidiinien 7 vaihetta käsittä- ··· vä menetelmä, jossa lähtöaineena on l-bentsyyli-3 (S) - tai « » · - 35 -(R)-pyrrolidinolihydrokloridi.
·’ · • · • · · : Toisessa menetelmässä trans-4-hydroksi-L-proliini muunne- taan (S)-3-amino-l-(bentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidii- 2 106122 niksi viidessä vaiheessa 77 %:n kokonaissaannolla ja yli 99 %:n enantiomeeriylimäärällä, US-patentti 4,851,418; kuitenkin lähtöaine trans-4-hydroksi-L-proliini on kallista. Raseemista 3-amino-l-bentsyylipyrrolidiinia on 5 erotettu alhaisella saannolla jakokiteyttämällä suola L-viinihapolla (Tokyo Ksei Kogyo, japanilainen patentti J02218-664A (1989)). Kiraalisia butaanijohdannaisia, joissa oli poistuvat ryhmät (kloori tai metaanisulfonyy-lioksi) asemissa 1, 2 ja 4, käsiteltiin primaarisilla 10 amiineilla, jolloin saatiin kiraalisia 3-(substituoitu amino)-1-substituoituja pyrrolidiineja (Tokyo Kasei Kogyo, japanilainen patentti J91020-391-B (1987); EP-jul-kaisu 443498). Lisäksi suhteellisen halpaa L-asparagiini-happoa muunnettiin (S)-3-amino-i-fenyylipyrrolidiiniksi 15 3-[N-(tert-butoksikarbonyyli)amino]-1-fenyylipyrrolidii- ni-2,5-dionin kautta, vaikkakin alhaisella kokonaissaannolla (D. T. Witiak et ai., J. Med. Chem., 14, 24 (1971)).
20 Alhaisen hintansa vuoksi L-asparagiinihappo näyttää olevan kiinnostavin lähtöaine (S)-3-amino-l-substituoitujen pyrrolidiinien valmistamiseksi. Kirjallisuudesta tunnet- ’···' tuun L-aspartaatista lähtevään menetelmään (D. T. Witiak, • · · edellä mainittu julkaisu) sisältyy N-boc-L-aspartaatin • · · :§,,: 25 käsittely asetanhydridillä, jolloin saadaan (S)-3-(tert- : butoksikarbonyyliamino)sukkinianhydridi, minkä jälkeen ··· lisätään primaarinen amiini ja rengas suljetaan lämmittä- • · · · mällä, jolloin saadaan sukkinimidi, (S) -3-(tert-butoksi-karbonyyliamino)-1-substituoitu pyrrolidiini-2,5-dioni.
30 Sitten viimeksi mainittu pelkistetään ja suojaus poiste- • · taan, jolloin saadaan 1-substituoitu 3-aminopyrrolidiini *;· alhaisella kokonaissaannolla. Kokemuksiemme mukaan tässä I· · j menetelmässä tapahtuu jonkin verran rasemoitumista, kun :***: suojaryhmä on p-tolueenisulfonyyli (tosyyli) ja primaari- 35 nen amiini on bentsyyliamiini.
• · · « · · ’···* Olemme nyt keksineet vaihtoehtoisen, korkeasaantoisen 3 106122 menetelmän L-asparagiinihapon muuntamiseksi (S)-3-amino-1-bentsyylipyrrolidiiniksi, joka menetelmä käsittää keskeisinä vaiheina (S)-2-(2'-metaanisulfonyylioksietyyli)-1-(p-tolueenisulfonyyli)atsiridiinin synteesin ja sen 5 muuntamisen (S)-l-bentsyyli-3-(p-tolueenisulfonyyliami-no)pyrrolidiiniksi.
Siten tämä keksintö koskee kaupallisesti toteuttamiskelpoista menetelmää (S)-3-amino-l-bentsyylipyrrolidiinin 10 valmistamiseksi, jolla on kaava NH,
A
O
N
i CH2C6H5 15 jossa menetelmässä (1) L-asparagiinihapon aminoryhmä suojataan alkyyli-tai aryylisulfonyylisuojaryhmällä, (2) N-suojattu L-asparagiinihappo tai sen dialempi- 20 alkyyliesteri pelkistetään hydridipelkistysai- neella, (3) N-suojattu 1,4-butaanidioli saatetaan reagoimaan *··>’ noin kahden ekvivalentin kanssa tionyylihalidia tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksihalidia, 25 kun läsnä on noin kolme ekvivalenttia emästä, : : : jolloin muodostuu kaavan ·· · φ cv
L
30 • * • · mukainen yhdiste, jossa L on halogeeni tai ai-"* kyyli- tai aryylisulfonyylioksi ja R on alkyyli • *.· tai aryylisulfonyyliryhmä, : /· (4) vaiheen (3) tuote saatetaan reagoimaan bentsyy- 35 li-NH2:n kanssa tertiaarisen amiinin läsnäolles- • « * sa, jolloin muodostuu l-bentsyyli-3-(suojattu • · amino)-pyrrolidiini, ja 4 106122 (5) suojaryhmä poistetaan hydrolysoimalla tai pel kistämällä, jolloin saadaan haluttu tuote.
Kaavan I mukaisen (S)-3-amino-l-bentsyylipyrrolidiinin 5 valmistuksessa käytetään seuraavassa määriteltyjä termejä.
Alempialkyyli tarkoittaa suoraa tai haarautunutta hiili-vetytähteen ketjua, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten esi-10 merkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, (metyyli)etyyliä, butyyliä, 1,1-(dimetyyli)etyyliä ja vastaavia.
Alempialkoksi tarkoittaa hydroksyylitähdettä, jonka vety-atomi on korvattu edellä määritellyllä alempialkyylillä. 15
Alkyylisulfonyylihalidi tai alkaanisulfonyylihalidi on sulfonyylihalidi, joka sisältää edellä määritellyn alem-pialkyylisubstituentin.
20 Aryylisulfonyylihalidi on sulfonyylihalidi, joka sisältää aryylin, joka voi olla fenyyli tai fenyyli, joka on subs-tituoitu 1-3 substituentilla, jotka voivat olla alempial-'···’ kyyli, alempialkoksi, halogeeni, trifluorimetyyli tai nitro tai näiden yhdistelmä.
O
\ \ : Halidi tai halogeeni tarkoittaa halogeeniatomia, kuten ·;· fluoria, klooria, bromia tai jodia.
♦ ♦ · · • « · ♦ * · • · * 9
Emäs on orgaaninen tai epäorgaaninen emäs. Orgaaninen ,···. 30 emäs on amiini, mieluiten tertiaarinen amiini, kuten esi- • · merkiksi trietyyliamiini, pyridiini, kinuklidiini tai » · “* vastaava. Epäorgaaninen emäs on alkali- tai maa-alkalime- «« « • V tallihydroksidi tai -karbonaatti, kuten esimerkiksi nat- : *. rium- tai kaliumhydroksidi tai -karbonaatti tai vastaava.
35 *.1!^ Aminosuojaryhmä on mieluiten sulfonihaposta tai sen joh- • · *” dannaisesta johdettu ryhmä, joka pystyy korvaamaan amino- 5 106122 ryhmässä olevan vetyatomin ja joka voidaan helposti poistaa hydrolysoimalla tai pelkistämällä. Tällaisia ryhmiä ovat esimerkiksi alkyyli- tai aryylisulfonyyli, kuten metyylisulfonyyli, bentseenisulfonyyli, p-tolueenisul-5 fonyyli ja vastaavat.
Muut reagenssit ja edulliset suoritusmuodot kuvataan menetelmän kuvauksessa.
10 Keksintöä havainnollistetaan yleisesti seuraavassa kaaviossa I.
KAAVIO I
15 ^H2 NHR
fr £· J Vaihe 1 / \ H02C C02H *- H02C co2h L-asparagiinihappo ^
Vaihe 2 • ·
.···. NHR
.··'. / \y Vaihe 3 / V
: L OH
• · · O
• · · • · · ·
• M
♦ · · • · ·
Vaihe 4 * · · - r,
O Vaihe S O
I N
:...· ch2c6h5 ch2c6h5 : A 5 « · · » · # » • · · 6 106122 REAKTIO I käsittää L-asparagiinihapon muuntamisen aminohapon typpisuojatuksi johdannaiseksi, jossa suojaryhmä (R) voi olla p-tolueenisulfonyyli tai jokin muu aryy-lisulfonyylijohdannainen, kuten p-bromibentseenisulfonyy-5 li, tai se voi olla alkaanisulfonyyliryhmä, kuten me-taanisulfonyyli. Nämä yhdisteet voidaan saada korkeilla saannoilla käyttäen tavanomaisia kirjallisuudessa kuvattuja menetelmiä. Esimerkiksi N-tosyyli-L-aspartaatti voidaan valmistaa K. Freudenbergin ja A. Noen menetelmän 10 mukaisesti (Chem. Ber., 58, 2399 (1925)) tai E. W.
McChesneyn ja W. K. Swann Jr:n menetelmällä (J. Am. Chem. SOC., 58, 1116 (1937)).
REAKTIO II käsittää N-suojatun L-asparagiinihappojohdan-15 naisen pelkistyksen vastaavaksi optisesti aktiiviseksi 2-(suojattu amino)-1,4-butaanidioliksi joko pelkistämällä kaksi karboksyylihapporyhmää suoraan kahdeksi alkoholi-ryhmäksi tai muuntamalla vastaavaksi diesteriksi ja pelkistämällä sen jälkeen kaksi esteriryhmää kahdeksi alko-20 holiryhmäksi. L-asparagiinihappojohdannaisten karboksyy-lihapporyhmien pelkistykseen voidaan käyttää useita erilaisia hydridipelkistysaineita, kuten boraania (B2H6) tai • · » litiumalumiinihydridiä (LiAlHJ tai natriumborohydridin • I t (NaBH4) ja jodin (I2) yhdistelmää. Natriumborohydridi : ^ : 25 (NaBH4) LiCl:n, LiBr:n, CaCl2:n, MgCl2:n, ZnCl2:n tai Le- • wis-happo -katalyyttien ja myös LiAlH4:n ja vitridin ♦ ·· · ... [NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2] läsnäollessa olisi tehokas aspara- • · · · giinihapon diesterijohdannaisten esteriryhmien pelkistyksessä. Sopivia liuottimia näihin pelkistysreaktioihin ... 30 ovat aproottiset liuottimet, kuten tolueeni, tetrahydro- • · furaani, 1,2-dimetoksietaani tai vastaava eetter il motin.
·* · *··· Borohydridipelkistyksiin sopivat myös alkoholi liuottimet, kuten metanoli tai etanoli.
* ·
IM
« « « ’. 35 REAKTIOON III sisältyy optisesti aktiivisen 2-(suojattu • * * amino)-1,4-butaanidiolin muunto optisesti aktiiviseksi 2-*···' (2 1 -hydroksietyyli) -l-(suojattu) atsiridiini johdannaisek- 7 106122 si, jossa alkoholiryhmä on korvattu poistuvalla ryhmällä (L), kuten kloorilla tai alkaanisulfonyylioksiryhmällä, kuten metaanisulfonyyliryhmällä, tai aryylisu1fonyylioksiryhmällä, kuten p-tolueenisulfonyylioksilla. Atsiri-5 diinijohdannaiset, jotka sisältävät poistuvana ryhmänä sulfonaattiesterin, voidaan valmistaa käsittelemällä 2-(suojattu amino)-1,4-butaanidioli noin kahdella ekvivalentilla alkaanisulfonyylikloridia tai aryylisulfonyyli-kloridia ja myös noin kolmella ekvivalentilla emästä, 10 kuten tertiääristä amiiniemästä (esim. trietyyliamiinia) tai karbonaattiemästä, kuten kaliumkarbonaattia, aproot-tisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tetra-hydrofuraanissa tai tolueenissa, -10 - 35 °C:ssa 30-240 minuutin ajan. Atsiridiinijohdannaiset, jotka sisältävät 15 poistuvana ryhmänä kloorin, voidaan valmistaa käsittelemällä 2-(suojattu amino)-1,4-butaanidioli tionyyliklori-dilla sopivan emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyri-diinin, läsnäollessa aproottisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa tai tolueenis-20 sa.
REAKTIOON IV kuuluu optisesti aktiivisen 2-(21-hydrok- ’··’ sietyyli)-1-(suojattu)atsiridiinijohdannaisen, jossa al- koholiryhmä on korvattu poistuvalla ryhmällä, muunto 1- 25 substituoiduksi 3-(suojattu amino)-pyrrolidiiniksi käsit- : telemällä atsiridiini primaarisella amiinilla, kuten · bentsyyliamiinilla tai p-metoksibentsyyliamiinilla, sopi- « · · · ' van emäksen, kuten tertiaarisen amiinin (esim. trietyy-liamiinin) tai karbonaattiemäksen (esim. kaliumkarbonaa-30 tin), läsnäollessa aproottisessa liuottimessa, kuten • · ’.V. DMSOtssa, DMF:ssä, CH3CN:ssä, tolueenissa tai THF:ssä, 10- --9 · r,y 110 °C:ssa 1-18 tunnin ajan. Ylimääräinen primaarinen : * : amiini voidaan erottaa tuotteesta käsittelemällä tuo- teseoksen liuosta hiilidioksidilla, minkä jälkeen primaa-35 risen amiinin karbamiinihappojohdannainen uutetaan laime-;;; aan natriumhydroksidin vesiliuokseen. Vaihtoehtoisesti ’· tuoteseoksen liuosta voidaan käsitellä metyylitormaatilla 8 106122 primaarisen amiinin formamidijohdannaisen muodostamiseksi. Tämä formamidi voidaan uuttaa halutusta vaiheen 4 pyrro1idiinistä uuttamalla viimeksi mainittu vesipitoiseen happoon. Kolmas tapa primaarisen amiinin erottami-5 seksi on käsitellä tuoteseosta ftaalianhydridillä, minkä jälkeen saatu bentsyyliamiinitähde, ftaalihappomonoamidi, poistetaan uuttamalla vesipitoiseen emäkseen.
REAKTIOON V sisältyy 3-aminoryhmän suojaryhmän poisto 10 pelkistämällä suojaava sulfoniamidiryhmä. 1-substituoitua 3-(suojattu amino)pyrrolidiinia voidaan käsitellä vety-bromidilla sopivassa liuottimessa, kuten vedessä tai etikkahapossa, sopivan bromin poistoaineen, kuten fenolin, fosforin, rikkidioksidin tai natriumvetysulfiitin, 15 läsnäollessa 50-130 °C:ssa 1-10 tunnin ajan, jolloin jatkokäsittelyn jälkeen saadaan haluttu 3-amino-l-bentsyyli-pyrrolidiini. Vaihtoehtoisesti sulfoniamidiryhmä voidaan poistaa metallipelkistyksellä käyttäen sellaisia reagens-seja kuin natriumamalgaami, kalium kruunueetterikatalyy-20 tin kanssa tai natriumnaftaleeni.
(S)-3-amino-l-bentsyylipyrrolidiinia, 5, voidaan käyttää « · · antibakteeristen aineiden valmistukseen kuten US-paten- • * * tissa 4,916,141. Ensin aminoryhmä suojataan sopivalla 25 karbamaattisuojaryhmällä, esimerkiksi tertiaarisella • · * • ·*; butoksikarbonyylillä tai bentsyylioksikarbonyylillä, ja ··· · sitten bentsyyliryhmä poistetaan pelkistäen vedyllä ja *·:·. katalyytillä. Saatu (S) -3-suojattu aminopyrrolidiini saa- * · · tetaan reagoimaan halutun 7-halokinolonin tai 7-halonaf- ... 3 0 tyridonin kanssa halutun kinolonin tai naftyridonin muo- • * **·;* dostamiseksi. Vaihtoehtoinen (S)-3-amino-l-bentsyylipyr- • * '···’ rolidiinin, 5, käyttö on saattaa pyrrolidiini, 5, edel- *·*: leen reagoimaan kuten esimerkissä 2 kuvataan, jolloin • · saadaan välituote, jossa on kaksi asymmetristä hiiliato-·. 35 mia, ja tämä välituote saatetaan sitten reagoimaan sopi- van 7-halo-kinolonin tai naftyridonin kanssa antibaktee- « · '···' risten aineiden valmistamiseksi kuten US-patentissa 9 106122 4,851,418.
Erityisenä esimerkkinä ja keksinnön edullisen suoritusmuodon havainnollistamiseksi menetelmä voidaan suorittaa 5 käyttäen L-asparagiinihapon aminofunktion suojaryhmänä (R) p-tolueenisulfonyyliä, välituotteen 3 poistuvana ryhmänä (L) metaanisulfonyylioksia ja välituotteiden 4 ja 5 pyrrolidiinin l-aseraan substituenttina bentsyyliä, kuten kaaviossa II esitetään.
10 • 1 · * · • 1 • 1 · t 1 1 • · • « • »» t » 1 • · • · • » » • · • · • · ··· · • · · • · · t · · • · · i · · • t« • 1 * • · « • · · , I · • 1 • · ♦ · · • · · * 1 • · « « · « « • » « · · « « · « · » « « · « t Ψ 1 I 1 10 106122
KAAVIO II
5 NH2 nhso2c7h, / \ Vaihe 1 / \ ho2c co2h - ho2c co2h L-asparagiinihappo χ 10 „ ., 7
Vaihe 2 nhsg2cvh-.
,—...«inso2ChH7 —f / V .vaihe 3 / \
15 0S02Me HO OK
2
Vaihe 4 20 NHSO-,ίΓ-,Η-, NR- _^ * ^ ^ Vaihe 5 \
'·" N N
,: 1', I I
ch2c6h5 ch2c6k5 ,,25 4 5 • M t » » » * • t f 9 9 t I Ψ
» t I
1 · I
• « · c .,,: 30 lv· t · · • * v • « 9 9 9 9 9 « Γ r < \ ( l • » I « ( I « I · I : r 1X 106122
Esimerkki 1 VAIHE 1: N-(p-tolueenisulfonyyli)-L-asparagiinihappo, 1 L-asparagiinihappo (239,4 g) liuotettiin 3 N NaOH:iin 5 (1152 ml) ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Tetrabutyy- liammoniumvetysulfaatti (9 g) ja tetrahydrofuraani (240 ml) lisättiin ja pH säädettiin arvoon 12,8 3 N NaOH:lla (160 ml). Käyttäen erillisiä lisäyssuppiloita lisättiin p-tolueenisulfonyylikloridin (342 g) liuos tetrahydrofu-10 raanissa (675 ml) samanaikaisesti 3 N NaOH:n (900 ml) kanssa 6 tunnin aikana, samalla kun lämpötila pidettiin välillä 0-5 °C ja pH välillä 11,7-12,8. Reaktioseosta sekoitetaan yli yön ja seuraavana päivänä tehdään happamaksi pH-arvoon 2,6 400 ml:11a 36 % HCl:ää. Seos uutettiin 15 etyyliasetaatilla (2 x 1350 ml) ja yhdistetyt etyy- liasetaattiuutteet konsentroitiin öljyksi. Tätä käsiteltiin tolueenilla (2 x 1800 ml) ja saatu seos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin N-(p-tolueenisulfonyyli)-L-asparagiinihappo, 1, 20 harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena (487,7 g, 94 %), joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa ilman lisä-puhdistusta.
VAIHE 2: (S)-2-(p-tolueenisulfonyvliamino)-1.4-bu-25 taanidioli, 2 N-(p-tolueenisulfonyyli)-L-asparagiinihappo, 1, (110 g) • · • #| | liuotettiin tetrahydrofuraaniin (300 ml) ja liuos jäähdy-
;· tettiin -5 °C:seen typpiatmosfäärissä. Boraanin 1,0 M
« « · « liuos tetrahydrofuraanissa lisättiin tipoittain 1 tunnin * 30 kuluessa 0 - -5 °C:ssa, ja saatua liuosta sekoitettiin 20-25 °C:ssa yli yön. Liuos jäähdytettiin uudelleen 0 °C:seen ja metanolia (250 ml) lisättiin tipoittain 30 • · · « · · minuutin kuluessa (varoitus! kehittyy kaasua). Liuos kon- c o e <[t,' sentroitiin tyhjössä öljyksi, joka liuotettiin uudestaan 35 metanoliin (1 1) ja liuosta kuumennettiin palautusjääh- dyttäen 1 tunti. Tämä liuos konsentroitiin tyhjössä, jol-loin saatiin kiinteä aine, joka liuotettiin uudelleen 12 106122 metanoliin (1 1) ja tätä liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Lopuksi liuos konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saatiin (S )-2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-l,4-bu-5 taanidioli, 2, harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena (97 g, 98 %), joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. Osa kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholin ja heksaanien seoksesta: sp. 90-92 °C.
10 VAIHE 3: (S )-2-(2'-metaanisulfonyylioksietyyli)-l-(p-to-lueenisulfonvvli)atsirldiini (S)-2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-1,4-butaanidioli, 2, (46 g) liuotettiin metyleenikloridiin (450 ml) ja tri-15 etyyliamiini (60 g) lisättiin. Saatu liuos jäähdytettiin -5 °C:seen typpiatmosfäärissä ja metaanisulfonyyli-kloridin (42,0 g) liuos metyleenikloridissa (110 ml) lisättiin tipoittain 3 tunnin kuluessa. Saatua seosta sekoitettiin vielä 0,5 tuntia 0 - -5 °C:ssa ja vettä (150 20 ml) ja metyleenikloridia (350 ml) lisättiin varovasti.
Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros uutettiin 0,1 N HCl:llä (100 ml) ja demineralisoidulla vedellä (100 ml) ja sitten konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin (S)-2-'<·' (2 ' -metaanisulfonyylioksietyyli )-1-(p-tolueenisulfonyy- 25 li)atsiridiini, 3, vaaleankeltaisena kiinteänä aineena : (57,2 g), joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa • · : ilman lisäpuhdistusta. Osa kiteytettiin uudelleen etyy- ··· liasetaatista ja heksaaneista: sp. 78-80 °C.
• · · « · · • · a 30 VAIHE 4: (S)-l-bentswli-3-(p-tolueenisulfonyyliaml- .:. no)pyrrolidiini, 4, ja (S)-l-bentswli-3-(p-tolueenisul- « fonyyliamino)pyrrolidiinin hydrokloridi • · · (S )-2-(2'-metaanisulfonyylioksietyyli)-l-(p-tolueenisul- ( t « fonyyli)atsiridiini, 3, (54,5 g) liuotettiin lämpimään 35 tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja liuos lisättiin tipoittain 20 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli bentsyyliamii-nia (40 g) ja trietyyliamiinia (40 g) dimetyylisulfoksi- « « · 13 106122 dissa (250 ml) 75-85 °C:ssa. Saatua liuosta kuumennettiin vielä 2,5 tuntia 75-85 °C:ssa ja sitten konsentroitiin tyhjössä tetrahydrofuraanin ja dimetyylisulfoksidin poistamiseksi. Jäännös liuotettiin tolueeniin (300 ml) ja 5 käsiteltiin varovasti 10 g:11a kuivajäätä ja sen jälkeen 1,0 N NaOH:lla (150 ml). Kerrokset erotettiin ja tolu-eenikerros käsiteltiin vielä varovasti kuivajäällä (3 g) ja sen jälkeen 20 mlrlla 1,0 N NaOH:a. Tämä hiilidioksi-di-NaOH-uutto toistettiin vielä kolme kertaa ja saatu 10 tolueeniliuos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin (S)-l-bentsyyli-3-(p-tolueenisulfonyyliamino)pyrrolidii-ni, 4, kullanruskeana öljynä. Öljy liuotettiin lämpimään (60-70 °C) tolueeniin (15 ml) ja lisättiin vetykloridi-kaasulla kyllästetty isopropyylialkoholiliuos (30 ml).
15 Liuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin -5 °C:seen, jossa se pidettiin 3 tunnin ajan. Kiinteä tuote kerättiin talteen ja pestiin isopropyylialkoholilla ja eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin (S)-l-bentsyyli-3-(p-tolueenisulfonyyliamino)pyrrolidiinin hydrokloridi 20 harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena (46,5 g, vaiheiden 3 ja 4 yhdistetty saanto 74 %). Osa kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista: sp. 179-181 °C.
'···' VAIHE 5: (S)-3-amino-1-bentsyylipyrrolidiini . 5
· I
25 (S )-l-bentsyyli-3-(p-t0lueenisulfonyyliamino) pyrrol idii- nin hydrokloridi (40,0 g), fenoli (12,0 g) ja 30 % vetyjä | bromidi etikkahapossa (200 ml) yhdistettiin ja kuumennet- ··· tiin suljetussa pullossa 105-125 °C:ssa 55 minuutin ajan.
• · ·· .*!*. Saatu punainen liuos konsentroitiin tyhjössä ylimääräisen 30 etikkahapon ja vetybromidin poistamiseksi ja paksu öljy liuotettiin veteen (500 ml) ja tolueeniin (150 ml). Ker- « *.*!! rokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin to- • · · · · *. lueenilla (50 ml) ja dietyylieetterillä (30 ml) ja käsi- « « · teltiin 28 % ammoniumhydroksidilla (11 ml), jolloin •:"i 35 pH:ksi saatiin 8,5. Tämä liuos uutettiin tolueenilla (25 ml) ja kaikki orgaaniset uutteet heitettiin pois. Jäljel-le jäänyt vesipitoinen kerros käsiteltiin 50 % NaOH:lla
• I
« « · 14 106122 (145 ml) ja uutettiin tolueenilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt tolueeniuutteet konsentroitiin öljyksi (19,2 g), joka tislattiin tyhjössä (kp. 104-106 °C 0,33 kPa:n (2,5 mmHg) paineessa), jolloin saatiin (S)-3-amino-l-bentsyylipyrro-5 lidiini, 5, (18,2 g, 94 %) värittömänä öljynä: [a]25 * +11,2°.
Esimerkki 2 10 VAIHE 6: l-bentswli-3-(S)-Γ2-(S)-(tert-butoksikarbonvv-liamino )propionwliamino1 pyrrolidiini N-(tert-butoksikarbonyyli)-L-alaniini (12,8 g) liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml) ja liuos jäähdytettiin -5 °C:seen ja käsiteltiin N-metyylimorfoliinilla (6,7 g).
15 Saatua seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin -5 - -10 °C:seen ja kylmä (-5 °C) isobutyylikloroformaatin (8,5 g) liuos metyleenikloridissa (100 ml) lisättiin hitaasti, samalla kun lämpötila pidettiin -5 °C:ssa tai alle. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia -5 - -10 °C:ssa. Tähän 20 seokseen lisättiin sitten kylmä (0 °C) (S)-3-amino-l- bentsyylipyrrolidiinin (10,0 g) liuos metyleenikloridissa (100 ml), samalla kun lämpötila pidettiin välillä 0 - -10 °C. Reaktioseosta sekoitettiin 0 - -5 °C:ssa 1 tunnin ajan ja sitten 15-25 °C:ssa 2 tunnin ajan. Seosta käsi-25 teltiin 300 ml:11a demineralisoitua vettä ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi uutettiin natriumbikarbonaa- « « : tin (18,5 g) liuoksella demineralisoidussa vedessä (200 ml) ja sen jälkeen demineralisoidulla vedellä (300 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla (50 g) ja 30 tuoteliuos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1- bentsyyli-3-(S)-[2-(S)-(tert-butoksikarbonyyliamino)pro-pionyyliamino]pyrrolidiini (21,3 g) harmahtavan valkoise- • · · na kiinteänä aineena (sp: 102-105 °C), joka käytettiin • · · ·...' seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
M M I < (
(IM
I · · « ( · 15 106122 VAIHE 7: 3-(S)-Γ2-(S)-(tert-butokslkarbonvvliamlno)pro-pionyyllamino!pyrrolidiini l-bentsyyli-3-(S)-[2-(S) -(tert-butoksikarbonyyliamino)p-roplonyyliamino]pyrrolidiini (21,3 g) liuotettiin metano-5 liin (250 ml) ja hydrattiin 20 % palladiumhydroksidi-hii-len 50 %:sella vesiliuoksella (5,0 g) 0.34 MPa:n (50 psi) ylipaineessa ja 25-40 °C:ssa, kunnes vedyn otto loppui. Reaktio suodatettiin sitten piimään läpi katalyytin poistamiseksi ja jäännös huuhdeltiin metanolilla (100 ml) ja 10 yhdistetyt suodokset konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 3-(S)-[2-(S)-(tert-butoksikarbonyyliamino)pro-pionyyliamino]pyrrolidiini (14,6 g) värittömänä öljynä, joka seisotettaessa kiteytyi: HPLC: 99 % S,S-isomeeria. Osa kiteytettiin uudellleen metyyli-tert-butyylieetteris-15 tä: sp. 137-138 °C.
Esimerkki 3 (S)-2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-l,4-butaanidioli, 2 20
Dimetyyli-N-(p-tolueenisulfonyyli)-L-aspartaatti (2,0 g; J. M. Theobald, M. W. Williams, G. T. Young, J. Chem. Soc., 1927 (1963)) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja lisättiin NaBH4 (1,5 g) ja LiCl (1,5 g), ja seosta 25 sekoitettiin 0 °C:ssa 60-64 tuntia. 10 %:sta suolahappoa (10 ml) lisättiin hitaasti (varoitus! kehittyy kaasua) ja • · UI seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt ·;· orgaaniset uutteet konsentroitiin ja jäännös kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin (S)-2-(p-tolueenisulfonyyliami-30 no)-l,4-butaanidioli, 2, harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena (1,95 g; HPLC: 97,7 %).
» ···· • · · • · · • · · * « 1C··'
f f i I
I * · « «f
Claims (9)
1. Menetelmä (S)-3-amino-l-bentsyylipyrrolidiinin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 n N CH2C6H5 10 tunnettu siitä, että (1) L-asparagiinihapon aminoryhmä suojataan alkyyli-tai aryylisulfonyylisuojaryhmällä, (2) N-suojattu L-asparagiinihappo tai sen dialem- 15 pialkyyliesteri pelkistetään hydridipelkistysai- neella, (3) N-suojattu 1,4-butaanidioli saatetaan reagoimaan noin kahden ekvivalentin kanssa tionyylihalidia tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksihalidia, 20 kun läsnä on noin kolme ekvivalenttia emästä, jolloin muodostuu kaavan rv L 25 ... mukainen yhdiste, jossa L on halogeeni tai al- |#j | kyyli- tai aryylisulfonyylioksi ja R on alkyyli ·; tai aryylisulfonyyliryhmä, »III (4) vaiheen (3) tuote saatetaan reagoimaan bentsyy- 3. li-NH2:n kanssa tertiaarisen amiinin läsnäolles- .·.·, sa, jolloin muodostuu l-bentsyyli-3-(suojattu t « I amino) -pyrrolidiini, ja » * t *. (5) suojaryhmä poistetaan hydrolysoimalla tai pel- « · '/·: kistämällä, jolloin saadaan haluttu tuote. 35
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu I I I ! siitä, että aminosuojaryhmä on p-tolueenisulfonyyli. • · I * « 17 106122
3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-suojattu L-asparagiinihappo pelkistetään boraanilla tai litiumalumiinihydridillä. 5
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-suojatun L-asparagiinihapon dialempialkyy-liesteri pelkistetään vitridillä, litiumalumiinihydridillä tai natriumborohydridillä LiCl:n, LiBr:n, CaCls:n tai
10 MgCl2:n läsnäollessa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että L on kloori, alkyylisulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä. 15
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että L on metaanisulfonyylioksi tai p-tolueenisul-fonyylioksi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (S)-3-amino- 1-bentsyylipyrrolidiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1) (S)-2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-1,4-bu- taanidioli saatetaan reagoimaan noin kahden ek- 25 vivalentin kanssa metaanisulfonyylikloridia kun /·; läsnä on noin kolme ekvivalenttia emästä, • · · :·: · (2) saatu (S)-2-(2 '-metaanisulfonyylioksietyyli)-1- • · « (p-tolueenisulfonyyli) atsiridiini saatetaan rea- • · · '.· · goimaan bentsyyliamiinin kanssa tertiaarisen 30 amiinin läsnäollessa, ja :V: (3) poistetaan pelkistämällä p-tolueenisulfonyyliok- siryhmä halutun tuotteen muodostamiseksi. • c c f t
( « ‘ ' 8. Yhdiste, jolla on kaava ' : 35 ,-k.«»l NR V·: O7 l 106122 jossa L on halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonyyliok-si ja R on alkyyli tai aryylisulfonyyliryhmä.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, tunnettu sii-5 tä, että se on (S)-2-(2'-metaanisulfonyylioksietyyli)-1-(p-tolueenisulfonyyli)atsiridiini. 10
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/874,657 US5177217A (en) | 1992-04-27 | 1992-04-27 | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| US87465792 | 1992-04-27 | ||
| PCT/US1993/003646 WO1993022283A1 (en) | 1992-04-27 | 1993-04-16 | Process for the manufacture of (s)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| US9303646 | 1993-04-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI945000A FI945000A (fi) | 1994-10-24 |
| FI945000A0 FI945000A0 (fi) | 1994-10-24 |
| FI106122B true FI106122B (fi) | 2000-11-30 |
Family
ID=25364272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI945000A FI106122B (fi) | 1992-04-27 | 1994-10-24 | Menetelmä (S)-3-amino-1-bentsyylipyrrolidiinin valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177217A (fi) |
| EP (2) | EP0911322A3 (fi) |
| JP (1) | JP3264928B2 (fi) |
| KR (1) | KR950701316A (fi) |
| AT (1) | ATE181549T1 (fi) |
| AU (1) | AU666736B2 (fi) |
| CA (1) | CA2133091C (fi) |
| CZ (1) | CZ285593B6 (fi) |
| DE (1) | DE69325452T2 (fi) |
| DK (1) | DK0638068T3 (fi) |
| ES (1) | ES2135477T3 (fi) |
| FI (1) | FI106122B (fi) |
| GR (1) | GR3031149T3 (fi) |
| HU (1) | HU220603B1 (fi) |
| MX (1) | MX9302414A (fi) |
| NO (1) | NO300969B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ252850A (fi) |
| RU (1) | RU2101279C1 (fi) |
| SK (1) | SK281195B6 (fi) |
| WO (1) | WO1993022283A1 (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| EP1138672A1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-10-04 | Basilea Pharmaceutica AG | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives |
| US5977381A (en) * | 1998-01-12 | 1999-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives |
| US6468998B1 (en) | 1998-11-02 | 2002-10-22 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof |
| US6531594B2 (en) * | 2000-08-24 | 2003-03-11 | Mitsubishi Chemical Corporation | Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof |
| WO2003082815A1 (fr) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Kaneka Corporation | Procede d'amelioration de la purete optique de 1-benzyl-3- aminopyrrolidine et sel utilise dans ce procede |
| EP1676837A4 (en) * | 2003-10-08 | 2008-09-10 | Teijin Pharma Ltd | METHOD FOR PRODUCING AN AMINOPYRROLIDINE DERIVATIVE AND AN INTERMEDIATE COMPOUND |
| TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
| US8247442B2 (en) | 2006-03-29 | 2012-08-21 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| US8791264B2 (en) | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
| TW200812963A (en) | 2006-04-13 | 2008-03-16 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| US8399486B2 (en) | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
| WO2009040659A2 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| CN111620802A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-09-04 | 山西千岫制药有限公司 | 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4785119A (en) * | 1985-10-11 | 1988-11-15 | Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. | 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2995704B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-12-27 | 東京化成工業株式会社 | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 |
| US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| CN1054980A (zh) * | 1990-02-19 | 1991-10-02 | 杏林制药株式会社 | 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体 |
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
-
1992
- 1992-04-27 US US07/874,657 patent/US5177217A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-16 NZ NZ252850A patent/NZ252850A/en unknown
- 1993-04-16 EP EP98121092A patent/EP0911322A3/en not_active Ceased
- 1993-04-16 HU HU9403083A patent/HU220603B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 RU RU94046013/04A patent/RU2101279C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 SK SK1298-94A patent/SK281195B6/sk unknown
- 1993-04-16 DK DK93912301T patent/DK0638068T3/da active
- 1993-04-16 AU AU42899/93A patent/AU666736B2/en not_active Ceased
- 1993-04-16 CZ CZ942576A patent/CZ285593B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 AT AT93912301T patent/ATE181549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 DE DE69325452T patent/DE69325452T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 CA CA002133091A patent/CA2133091C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 JP JP51932393A patent/JP3264928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 KR KR1019940703802A patent/KR950701316A/ko active IP Right Grant
- 1993-04-16 EP EP93912301A patent/EP0638068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 ES ES93912301T patent/ES2135477T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 WO PCT/US1993/003646 patent/WO1993022283A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-26 MX MX9302414A patent/MX9302414A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-24 FI FI945000A patent/FI106122B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 NO NO944075A patent/NO300969B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-02 GR GR990402237T patent/GR3031149T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07506110A (ja) | 1995-07-06 |
| FI945000A (fi) | 1994-10-24 |
| GR3031149T3 (en) | 1999-12-31 |
| NO300969B1 (no) | 1997-08-25 |
| HU220603B1 (hu) | 2002-03-28 |
| DK0638068T3 (da) | 1999-11-22 |
| RU94046013A (ru) | 1996-10-10 |
| SK129894A3 (en) | 1995-05-10 |
| NO944075D0 (no) | 1994-10-26 |
| NO944075L (no) | 1994-12-27 |
| JP3264928B2 (ja) | 2002-03-11 |
| CZ257694A3 (en) | 1995-10-18 |
| EP0638068A1 (en) | 1995-02-15 |
| ES2135477T3 (es) | 1999-11-01 |
| CZ285593B6 (cs) | 1999-09-15 |
| DE69325452D1 (de) | 1999-07-29 |
| NZ252850A (en) | 1996-10-28 |
| KR950701316A (ko) | 1995-03-23 |
| DE69325452T2 (de) | 2000-05-18 |
| SK281195B6 (sk) | 2001-01-18 |
| RU2101279C1 (ru) | 1998-01-10 |
| EP0638068B1 (en) | 1999-06-23 |
| AU666736B2 (en) | 1996-02-22 |
| EP0911322A3 (en) | 2001-06-13 |
| ATE181549T1 (de) | 1999-07-15 |
| MX9302414A (es) | 1993-10-01 |
| CA2133091A1 (en) | 1993-11-11 |
| HUT70218A (en) | 1995-09-28 |
| CA2133091C (en) | 2005-01-04 |
| AU4289993A (en) | 1993-11-29 |
| WO1993022283A1 (en) | 1993-11-11 |
| FI945000A0 (fi) | 1994-10-24 |
| EP0911322A2 (en) | 1999-04-28 |
| US5177217A (en) | 1993-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106122B (fi) | Menetelmä (S)-3-amino-1-bentsyylipyrrolidiinin valmistamiseksi | |
| US4310461A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4390695A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4578474A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| AU741893B2 (en) | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors | |
| KR950032120A (ko) | 인간 nk₃수용기의 선택적 길항제인 화합물, 및 의약품 및 진단기구로서의 그의 용도 | |
| IE66331B1 (en) | Pyrrolidine derivatives their preparation and medicaments containing them | |
| US4291040A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines | |
| ZA200500290B (en) | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives. | |
| Gessier et al. | Preparation of β2‐Amino Acid Derivatives (β2hThr, β2hTrp, β2hMet, β2hPro, β2hLys, Pyrrolidine‐3‐carboxylic Acid) by Using DIOZ as Chiral Auxiliary | |
| US5250704A (en) | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines | |
| EP1663201A1 (en) | A use of novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP0042639B1 (en) | Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity | |
| JP2002532468A (ja) | ラクタム | |
| ZA200006337B (en) | Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds. | |
| US4497953A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| Tarwater | The Synthesis of Azetidines and Azetidinones with Potential Biological Activity | |
| CA2286367A1 (en) | Pyrolopyrrolone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |