HU180124B - Eljárás oxo-szubsztituált prolin merkapto-acil-származékainak előállítására - Google Patents

Description

Eljárás oxo-szubsztituált prolin merkapto-acil-származékainak előállítására

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű uj, oxo-szubsztituált prolin-merkaptc-acilszármazékok - ebben a képletben

R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R. hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoil¹ csoportot jelent és sóik előállítására.

A 4.105.776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az angiotenzint átalakító enzimet gátló tulajdonságuk alapján magas vérnyomást csökkentő hatású merkaptoaci1-prolin-származékokat ismertet.

Az acil-oldaliánéban adott esetben alkil- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált, és a gyűrűben adott esetben halogénatommal szubsztituált, hssonló hatású merkaptoacil-prolin-származékokra vonatkozik a 4.154.955 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

A 4.116.962 számú amerikei egyesült államokbeli szabadalmi leírásban adott esetben kevés szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált, szintén az angiotenzint átalakító enzimet gátló merkaptoaci1-prolin-származékokat Írnak le.

A találmány felöleli az I általános képletű racém, illetve sztereoizomer vegyületek előállítását is. Ezek előállítására racém kiindulási anyagot vagy valamelyik enantiomert alkalmazhatjuk, vagy a terméket szokásos módon szétválasztjuk izomerjelre.

Az R. szubsztituens jelentésében az alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-1180124

-butil-csoportot jelent; előnyös a metil? és az etilcsoport.

Áz alkanoilcsoport előnyösen acetilesöpört.

Az I általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elŐ.hogy a II képletü oxo-szubsztituált prolint adott esetben savaddiciós sója alakjában kapcsoljuk egy III általános képletü savval vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával - ahol Ηχ» jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport egy - az I általános képletbe tartozó - IV általános képletü vegyületté - ahol R és R^ a fenti jelentésű

Ezt a reakciót valamilyen kapcsoló ágens, például diciklohexil-karbodiimid vagy hasonló jelenlétében végezzük, vagy a savat vegyes anhidrid, szimmetrikus anhidrid, sav-haíogenid vagy aktív észter képzéssel vagy Woodward K reagens vagy N-/etoxi-karbonil/-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin vagy hasonló reagens alkalmazásával aktiváljuk. Az acilezési módszerekre vonatkozólag lásd: Methoden dér orgaaischen Chemie /Houben-Wey1/,

XV. kötet, II. rész, 1. oldaltól /1974/. Előnyösen a III általános képletü sav halogenidjét, főleg a sav-kloridot reagáltatjuk a II képletü savval.

A IV általános képletü terméket előnyösen elkülönítjük és kristályosítással tisztítjuk, például a diciklohexil-ammóniumsó képzésével, és utána a sót valamilyen sav, például kálium-hidrogén^-ezulfát vizes oldatával reagáítatva a szabad savvá alakítjuk.

Az IV általános képletü vegyületek szokásos módon végzett hidrolízissel vagy ammonolizissel alakíthatók át olyan I általános képletü vegyületekké, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom.

Az I általános képletü vegyületek előállíthatók még az oxo-csoporton védett I általános képletü oxo-szubsztituált prolin-származékból, azaz egy V általános képletü di/kevés szénatomos alkoxi/-ketálból - ahol R és R·^ jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos, Rg és Rj kevés szénatomos alkoxicsoport - az alkoxicsoportok hidrolízissel, igy vizes sósavval szobahőmérsékleten,való eltávolításával.

Az V általános képletü vegyületeket valamely II általános képletü N-/benziloxi-karbonil/-/oxo-szubsztituált/-prolin-származékból kiindulva állíthatjuk elő, amelyet alkano'llaI, igy metanollal reagáltatunk trimetil-ortoformiát és tömény kénsav jelenlétében, majd a N-védőcsoportot hidrogenolizissel eltávolítjuk palládium-szén katalizátor jelenlétében, igy a VI általános képletü dialkoxi-intermedierhez jutunk. Δ VI általános képletü intermediert utána valamilyen III általános képletü savval vagy ennek valamilyen származékával kapcsoljuk az V általános képletü dialkoxi-vegyületté.

A kiindulási anyagokra és intermedierekre vonatkozólag a következő szabadalmi leírások és irodalmi'közlemények tartalmaznak további adatokat: 4.046.389 sz., 4.105.776 sz., 4.154.935 sz. és 4.116.962 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; Can. J. Biochem. and Rhysiol. 57* 583 587 /1959/í J.A.C.S. 79, 185 - 192 /1957/1 J.A.C.S.779, · 192 197 /1957/1 Bull. Soc. Chem. 1965 /8/, 2253 - 2259; lus. J. Chem. 20, 1493 - 1509 /1967/.

A fentiekben közölt eljárások általános módszerként alkalmazhatók olyan vegyületek előállítására és izomerek elválasztására, amelyek a jelen találmányban leirt eljáráshoz felhasz-2180124 nálhatók. További részletek találhatók a példákban, amelyek modellül szolgálnak a vegyületcsoport más tagjainak előállítására.

A találmány szerinti vegyületek bázisos sókat képeznek számos szervetlen vagy szerves bázissal. Az ilyen bázisokból keletkező sóképző ion lehet fémion, például aluminiumion, alkálifém-ion, igy nátrium- vagy kálium-ion, alkáli földfém-ion, igy kalcium- vagy magnézium-ion, vagy valamilyen aminból keletkező sóképző ion, amelyek közül számos ismeretes erre a célra például aralkil-aminok, igy dibenzil-amin, N,N-dibenzil~etilén-diamin, rövidszénláncú alkil-aminok, igy metil-amin, terc-butil-amin, prokain, rövidszénláncu alkil-piperidinek, igy N-etil-piperidin, cikloalkil-aminok, igy ciklohexil-amin vagy diói klohexil-amin, 1-adamantil-amin, benzatin, vagy aminosavakkal. például argininnel, lizinnel vagy hasonlókkal képzett sók. A fiziológiásán elfogadható sók, a nátrium- vagy kálium-sók használhatók gyógyászatilag az alább leírtak szerint, és ezek előnyösek. Ezek es más sók, amelyek nem szükségszerűen fiziológiásán elfogadhatók, használhatók az alább leirt célokra alkalmas termék elkülönítésére vagy tisztítására, amit a példákban a diciklohexil-ammóniumsóval szemléltetünk. A sókat úgy készítjük, hogy a sav formájú vegyületet reagáltatjuk a kívánt bázisos iont szolgáltató ekvivalens bázissal olyan közegben, amelyből a só kiválik, vagy vizes közegben, és utána liofilízáljuk. A szabad sav a sóból szokásos semlegesítési műveletekkel, 'például kálium-hidrogén-szulfáttal, sósavval, stb. nyerhető.

Az I általános képletű vagyületek, különösen, ha.R^ jelentése hidrogénatom, hipotenziv szerekként használhatók. Ezek gátolják az angiotenzin I dekapeptid angiotenzin ΙΙ-vé való átalakulását, és ennélfogva angiotenzin okozta hipertenzió csökcsentésére használhatok. A renin enzim angiotenzlnogénre, egy vérplazmában található pszeudoglobulinra gyakorolt hatása angiotenzin I-et termel. Az angiotenzin I-et az angiotenzin konvertáló enzim /AOE/ alakítja át angiotenzin ΙΙ-ve. Az utóbbi hatásos presszor anyag, amely különböző emlős fajokban, például patkányokban és kutyákban a különböző formájú hipertenzió okozó ágense. A találmány szerinti vegyületek beavatkoznak az angiotenzinogén —>/renin/ —> angiotenzin I—>/A0E/ —> angiotenzin II átalakulási sorban az angiotenzin konvertáló enzim gát-, lásával, és csökkentik vagy megszüntetik az angiotenzin II presszor anyag képződését. így az I általános képletű vegyületeket magukat vagy más anyaggal készített keveréküket tartalmazó készítmények beadásával csökkenthető vagy megszüntethető az angiotenzin okozta hipertenzió az ettől szenvedő emlős fajokban. Körülbelül 0,1 - 100 mg/testsulykilogramm/nap, előnyösen körülbelül 1-15 mg/testsulykilogramm/nap mennyiségnek megfelelő egyszeri dózis vagy előnyösen'2-4 megosztott napi dózis megfelelő a vérnyomás csökkentésére. Az anyagot előnyösen szájon át adjuk be, de parenterális utón, igy bőr alá, izomba, intravénásán vagy intraperitoneális utón is alkalmazható.

A találmány szerinti vegyületek hipertenzió kezelésére szolgáló valamely diuretikummal kombinálva is formázhatók gyógyszerkészítménnyé. Valamely találmány szerinti vegyületet és egy diuretikumot tartalmazó kombinált termék hatásosan olyan menynyiBégben adható, amely /70 kg-οπ emlős esetében/ összes napi dózisként körülbelül 30 - 600 mg, előnyösen körülbelül 30 -300 mg találmány szerinti vegyületet és körülbelül 15 - 300 mg,elö-3180124 nyösen körülbelül 15 - 200 mg diuretikumot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületekkel kombinálva használható diuretikumokra példaként a tiazid-diuretikumok, klór-tiazid, hidroklór-tiazid, flumetiazid, hidroglumetiazid, bendroflumetiazid, metklotiazíd, triklór-metiazid, politiazid vagy benztiazid, valamint etakrinsav, ticrinafen, klór-talidon, furodemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid és spironolakton, valamint ezen vegyületek sói említhetők.

Az I általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő készítményekként tablettákként, kapszulákként vagy elixirekként formázhatok szájon át való beadásra, vagy steril oldatokként vagy szuszpenziókként parenteralis beadásra. Körülbelül 10-500 mg I általános képletű vegyületet vagy ezek keverékét elegyítjük valamilyen fiziológiásán elfogadható töltőanyaggal, hordozóval, segédanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőszerrel, stb. a gyógyszerészeti gyakorlat által ajánlott egységdózis formába. Az ezen készítményekben lévő hatóanyag mennyisége annyi, hogy az alkalmas dózis a fentebb jelzett tartományba esik.

Az eljárás részleteit a különböző reakciók bemutatására szolgáló következő példákkal szemléltetjük. Ezek a példák a találmány előnyös megvalósításai, és modellül szolgálnak a találmány szerinti más vegyületek előállításához is. A hőmérsékleteket mindenütt °C-ban adjuk meg.

1. példa l-/3-Acetiltio-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin. a/ N-/Benziloxi-karbonil/-4-hidroxi-L-prolin.

26.5 g /0,2 mól/ 4-hidroxi-L-prolint és 32,8 ml /0,23 mól/ klór-hangyasav-benzil-észtert reagáltatunk 200 ml viz és 100 ml aceton elegyében 20 g /0,2 mól/ kálium-hidrogén-karbonát és 69,2 g /0,50 mól/ kálium-karbonát jelenlétében. A reakcióelegyet 90 ml tömény sósav felhasználásával dolgozzuk fel a Can.

J. Biochem. and Physiol. 37» 584 /1959/-ben leírtak szerint, igy N-/benziloxi-karbon!17-4-hidroxi-l-prolint kapunk. Ezt ciklohexi1-aminna 1 reagáltatva a ciklohexil-ammóniumsó képződik. Kitermelés 69 g: olvadáspont: 193 - 195 °C. A sóból 34 g-ot semlegesítünk 1 n sósavoldattal, igy 27 g szabad savat kapunk színtelen, üvegszerü anyagként.

= -70° /c = 1: kloroform/.

b/ N-/Benziloxi-karbonil/-4-oxo-L-prolin.

21.5 g /0,081 mól/ N-/Benziloxi-karbonil/-4-hidroxi-L-prolint oxidálunk 1,2 liter acetonban 83 ml kénsavas 8 n krómsav oldattal a J.A.C.S. 79, 189 /195^/-ben leírtak szerint. A krómsók ezt követő szűrésének megkönnyítésére 30 g Celit-et /diatomaföld/ adunk az acetonos oldathoz az oxidálószer hozzáadása előtt. Levegő keverést alkalmazunk. A reacióelegyet szűrjük, és az acetonos szürletet körülbelül 300 ml-re bepároljuk, majd 1 liter kloroformmal hígítjuk. Az oldatot 300 ml telitett nátrium-klorid oldattal mossuk /négyszer/, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószer eldesztillálása után 22,8 g N-/benziloxi-karbonil-4-oxo-L-prolint kapunk, amelyet 50 ml éterből 150 ml hexánnal'kicsapva kristályosítunk. így 17,2 g /81 %f terméket kapunk.

Olvadáspont 99 -101 °C.

= +17° /c = 1{ kloroform/.

-4180124 c/ 4-Oxo-L-prolin-hidrobromid.

4,0 g /0,015 mól/ ü-/benziloxi-karbonil/-4-oxo-L-prolinhoz 20 ml 50 - 32 %-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatot adunk. Az elegy nyolc percig erősen pezseg. Ezután /a pezsgés megszűntével/ a narancssárga oldatra 250 ml étert rétegezünk. és a kivált gumis terméket eldörzsöljük. Az étert elöntjük, es a kapott összeragadó szilárd anyagot friss éterrel, majd végül 50 ml acetonitrillel szétdörzsöljük. így 2,7 g'/85 %/ kristályos, szilárd 4-oxo-L-;prolin-hidrobromidot kapunk.

Olvadáspont: 153 - 155 °C.

Ml⁶ » -49 /c 3 lj viz/.

d/ l-/3-Acetiltio-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prölin.

4,1 g /0,0195 mól/ 4-oxo-L-prolin-hidrobromid 50 ml vízzel készített oldatát lehűtjük 5°C-ra, és apránként szilárd nátrium-karbonátot adunk hozzá /a habzást néhány csepp éter hozzáadásával csökkentjük/ amig az oldat ]oH-ja 8,0 lesz /körülbelül 2 g szükséges/. Utána további keverés es hűtés közben pipettával hozzáadagoljuk 3,5 g /0,012 mól/ 3-acetiltio-propionil-klorid 5 ml etil-acetáttal készített oldatát, és ezzel párhuzamosan adagolt 25 suly/tf %-os nátrium-karbonát oldattal a pH-t 7,0 és 8,0 között tartjuk. /Körülbelül 10 ml szükséges/. Körülbelül 10 perc múlva a pH 8,0 - 8,4-en stabilizálódik, öszszesen 1 óra keverés és hűtés után az oldatot 2x50 ml etil-acetáttal mossuk, majd 50 ml etil-acetátot rétegzünk fölé, és keverés és hűtés közben tömény sósavoldattal óvatosan 2,0 pH-ig savanyítjuk. Telitjük nátrium-kloriddal, és elválasztjuk a rétegeket. A vizes réteget további 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. Végül 0,2 mmHg-ig szívatva 4,8 g narancssárga üvegszerü maradékot kapunk.Ezt a maradékot feloldjuk 35 ml etil-acetátban, és 3,5 g diciklohexil-amin 5 ml etil-acetáttal készült oldatával elegyítjük. Beoltás és dörzsölés után kristályos l-/3-acetiltio-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin-/diciklohexil-ammónium/-só válik ki. Éjszakán át-hűtjük, igy 2,7 g csaknem színtelen kristályos anyagot kapunk.

Olvadáspont: 191 - 193 °C /bomlás/.

⁼ 24° /c=l; kloroform/.

A diciklohexil-ammónium-sót szabad savvá alakítjuk úgy, hogy etil-acetátban szuszpendáljuk, és 45 ml 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal kevertetjük, amig két tiszta fázist kapunk. Elválasztás után a vizes fázist 4x75 ml etil-acetáttal excraháljuk, a szerves fázisokat egyesitjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk.

így 3,7 g világossárga üvegszerü anyagot kapunk.

Az analízis eredményei a 0|θΗ^Ν0^5 összegképletre:

Számított: C % 46,32} H % 5,05} N % 5,40} S % 12,37} mért: . 0 % 47,05; H % 5,50; N % 5,18; S % 12,07.

2. példa l-/3-Merkapto-l-oxo-propll/~4-oxo-L-prolin.

Argongázt buborékolbatunk át 30 percig 9 ml tömény ammó-5180124 nium-hidroxid oldat és 22 ml viz hideg elegyén. Az oldatot utána hűtés közben argongáz alatt hozzáadjuk 3,65'g /0,014 mól/ l-/3-acetiltlo-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolinhoz. Körülbelül 50 perc szükséges ahhoz, hogy a prolin-származék mágneses keverővei kevertetve feloldódjék. Argongáz alatt szobahőmérsékleten további 2 órát kevertetjük, majd utána az oldatot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. /Ezt és a következő műveleteket, amenynyire csak lehet, argonatmoszférában végezzük./ A vizes rétefet lehűtjük, keverés közben 50 ml etil-acetátot rétegzünk rá, a apránként megsavanyitjuk 1:1 sósavoldattal. Nátrium-kloridot adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist még 5x50 ml etil-acetáttal extraháljuk.·Valamelyik fázisban egy barna gumis frakció marad oldatlanul. Az egyesitett etil-acetátos fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így csaknem szilárd maradékot kapunk, amely éterrel eldörzsölve amorf szilárd anyaggá dermed át. A bepárlást megismételjük, igy 1,4 g halványsárga anyagot kapunk.

1,5 g anyagot 50 ml éter alatt szétdörzsölünk, és argonatmoszférában egy órán-át hütjük, szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban megszárifcjuk.'így 1,0 g l-/5-merkapto-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolint kapunk.

s 0,67 /metanol | szilikagél j előhívás jódgőzben/.

Az analízis eredményei a CgH^jNO^S x 0,5 H₂0 összegképletre :

számitott: C % 42,46j Η % 5»35} N % 6,19} S % 15,71} talált: 0 % 42,66; H % 5,39} N % 6,30} S % 15,50.

5. példa /S/-l-/5-Acet ilt io-2-met i1-1-oxo-propil/-4-oxo-L~

-proíin. ·

Az 1. példa eljárása szerint, de a 3-acetiltio-propionil-kloridot D-/5-acetiltio-2~metil-propionil/-kloriddal helyettes i tve /S/-1-/3-a o et ilt i ο-2-me t i1-1-oxo-pr op il/-4-oxo- L-prolint kapunk*

4. példa /S/-l-/5-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4-oxo-Ir-prolin.,

A 5. példa termékét a 2. példa eljárása szerint ammónium-hidroxiddal reagáltatva /S/-l-/3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4TOXo-L-prolint kapunk*

5* példa /S/-l-/3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prο1in-/1-ada mánt il-a mmóni um/-s ó.

A 4. példa terméke a következő eljárás szerint is előállítható x a/ N-/Benziloxi-karbonil/-4,4-dimetoxi-L-prolln-metil-észter·

7,8 g /0,03 mól/ N-/benziloxi-karbonil/-4-oxo-L-prolin /lásd l.b/ példa/ 60 ml metanollal készült oldatát keverés közben 96 ml trimetil-ortoformiáttal elegyítjük, majd 0,6 ml tömény kénsavat·adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni.

A halványsárga oldathoz keverés közben 1,5 g kálium-karbonátot adunk, majd 30 ml vizet. Az oldószer zömét forgó bepár*

-6180124 lón eltávolítjuk, és a kapott szirupszerü maradékot 30 ml vízzel és 30 ml kloroformmal összerázzuk. A rétegek elválása után a vizes fázist még 3x30 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket 45 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eldesztiHálása után 8.4 g /88 %/ N-/benziloxi-karbonil/-4,4-dimetr> oxi-L-prolin-metil-észtert kapunk.

b/ N-/Benziloxi-karbon! 1/-4,4-d:Imetoxi-L-prolin.

Az a/ pontban előállított 8,4 g /0.026 mól/ észtert feloldjuk 80 ml metanolban, és -1 °0 és 4 °C közötti hőmérsékleten ceeppenként hozzáadunk 18 ml /0,036 mól/ 2 n nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet egy órán át 0 °0-on tartjuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten. Az oldószer körülbelül felét forgó bepárlón eldesztilláljuk, utána az oldatot 150 ml vízzel hígítjuk, 100 ml éterrel mossuk /ezt elöntjük/, utána hűtés közben 63 ml 1:1 sósavoldattal pH 2-re savanyítjuk, és 4 x 750 ml etll-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett extraktumokat 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálása után 8,0 g halványsárga viszkózus olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 35 ml etanolban, 3,0 g ciklohexil-amin 10 ml etanollal készült oldatával elegyítjük, és 500 ml éterrel hígítjuk. Beoltásra és vakarásra az N-/benziloxi-karbonil/-4,4-dimetoxi-L-prolin-/ciklohexil-anH· mónium/-só kristályosán kiválik. Éjszakán át hütjük, kiszűrjük, így 7»° g 157 - 3-59 °C olvadáspontu /151 °C-on zsugorodó/ anyagot kapunk.

Klp⁶ = -34° /o = l; etanol/.

Az anyagot 100 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. így színtelen Kristályos anyagot kapunk, amely 158 - 160°C-on olvad /154 °C-on zsugorodik/.

[ot]p⁶ - -33° /c = l; etanol/.

Az N-/benz1loxi-karb onl1/-4,4-d i me toxi-L-pr oli n-/c1klohexil-ammónlum/-sót 40 ml etil-acetátban felszuszpendáljuk, és keverés közben 25 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá. Mikor két tiszta réteg keletkezik, elválasztjuk a fázisokat, és a vizes fázist még 3 x 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. Végül 0,2 rnmHg nyomáson es 40 °C-on szárítva 7,2 g /70 %/ N-/benziloxi-karbonil/-4,4-dimetoxi-L-prolint kapunk halványsárga viszkózus szirupként.

c/ 4,4-Dimetoxi-L-prolin.

g /0,022 mól/ N-/benziloxi-karbonil/-4,4-dimetoxi-Ir-prolin 210 ml metanol: viz /2:1/ eleggyel készült oldatéhoz

2,3 g 5 %-os palládiumos szén katalizátort adunk, és Barr hidrogénezőn 6 órán át rézatjuk. A katalizátort nitrogéngéz alatt kiszűrjük, metanollal mossuk, és az egyesitett szürleteket bepároljuk. Végül 0,1 - 0^2 rnmHg nyomáson szárítva részben kristályos maradékot kapunk. A maradékot 200 ml metanolban oldjuk, és a bepárlást megismételjük. A szilárd anyagot éter alatt eldörzsöljük /a bepárlást újból megismételjük/ 3,6 g /95 %/ csaknem színtelen 4,4-dimetoxi-L-prolint kapunk.

Olvadáspont: 192 - 194 °C /bomlás/.

= -47° /c=l : metanol/.

-Ί180124

Metanol/éter elegyből átkristályositott minta színtelen, ég 197 - 198 ^öC-on olvad /bomlás/.

[oc]p⁶ a -49° /c=l í metanol/.

d/ /S/-1-/3-Ac e t ilt i 0-2-me til-1-oxo-prop i1/ -4,4 -d i me t oxi-L-prolin.

3,3 g /0,019 mól/ 4,4-dimetoxi-L-prolin 50 mi vízzel készített oldatát keverés közben 5 °0--ra hütjük, és az oldat pH-ját 8i5-re állítjuk 25 suly/tf%-os vizes nátrium-karbonát oldattal. Folytatólagos keverés és hűtés közben 3,8 g /0,021 mól/ D-3-acetiltio-2-metil-propionil~klorid 5 ml éterrel készült oldatát adjuk hozzá részletekben, közben a reakcióelegy pH-ját 25 %-os vizes nátrium-karbonát oldat becsepegtetésével 7,5-8,5-ön tartjuk. Mikor a pH 8,2 - 8,4-nél állandósul /körülbelül 15 perc elteltével/, összesen 1 órán át keverjük hűtés közben a reakcióelegyet. Az oldatot utána 50 ml etil-acetáttal mossuk /mosófolyadékot elöntjük, 50 ml etil-acetátot rétegzünk fölé, és hűtés és keverés közben 1:1 sósavoldattal óvatosan pH 2,0-re savanyítjuk, telitjük nátrium-kloriddal, és a rétegeket elválasztjuk, A vizes fázist még 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesitett szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. Végül 0,2 mmHg nyomáson szívatva 6,7 g szirupszerü maradékot kapunk. A szirupot 70 ml etil-acetátban 3,9 g diciklohexil-aminnal elegyítjük, igy

6,5 g színtelen /S/-l-/3-acetiltio-2-metil-l-oxo-propil/-4,4-dimetoxi-L-prolin-/diciklohexil-ammónium/-sót kapunk két részletben /3,1 g és 3,4 g/.

Olvadáspont: 158 - 160 °0 /145 °C zsugorodás/.

[Őc]26 _a __?1o _/c=1, _öfcanol/<

A terméket 20 ml. forró etil-acetátból 60 ml hexánnal kicsapva át kristályosítjuk. így 6,0 g színtelen sót kapunk.

Olvadáspont: 158 - 166 °C /155 °C zsugorodás/, a -69° /c=lj etanol/.

5,0 g diciklohexil-ammónium-sót szabad savvá alakítunk 5θ ml etií-acetáfcban szuszpendálva. és hűtés közben 60 ml 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal addig rázva, amig 2 tiszta fázis keletkezik. Elválasztás után a vizes fázist 3*5θ ml etil-acetáttal extraháljuk, ez egyesitett szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert eldesztilláljuk. Végül 45 °0-on és 0,1 - 0,2 mmHg nyomáson szívatva 4,1 g /69 %/ /S/-l-/3-acetiltio-2-metil-l-oxo-propil/-4,4-dimetoxi-L-prolint kapunk viszkózus, csaknem üvegszerű anyagként.

[]%]25 _ -112° /c=lj etanol/.

e/ /S/-l-/3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4,4-dimetoxi-L-prolin.

Argongázfc buborékoltatunk ét 8,5 ml tömény amraónium-hidroxid oldat és 20 ml viz hideg elegyén 0,25 órán át. Utána hűtés közben argongáz alatt hozzáadjuk 4,1 g /0,013 mól//S/-l-/3-acetilt i ο-2-met i1-1-oxo-propi1/-4,4-di met oxi-L-prolinhoz, és az elegyet jeges fürdőben addig kevertetjük, amig halványsárga oldatot kapunk. /Ez körülbelül 15 perc/. A reakcióelegyet további 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten argongáz alatt, majd az oldatot 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. /Ezt

-8180124 ée az ezt követő műveleteket amennyire lehet®égés argonétmoszférában, végezzük/. A vizes réteget lehűtjük, fölé rétegezőnk 30 ml etil-acetátot, és keverés közben apránként adagolt körülbelül 16 ml 1:1 sósavoldattal megsavanyitjuk. A rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist még 3 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesitett etil-acetátos rétegeket magnézium-szulfáton szári-fejük, és az oldószer eldesztillálása után 3,5 g /100 %/ /S/-l-/3-merkapfeo-2-metll-l-oxo-propil/-4i4-dimetoxi-L-prolinb kapunk színtelen, viszkózus szirupként.

βξ] 25 _β __?2° /cal? etanol/.

3,4 g anyagot eldörzsölünk 20 ml etil-aoetáttal, keverhetjük, majd 30 ml hexánt adunk hozzá, és lehűtjük. Szűrés után 2,6 g színtelen, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 108 - 11Q °C.

[VJ25 _s __7?θ _/Oal| etanol/.

f/ /S/-l-/3-Merkapfeo-2-metil-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin-/1-adamanfei1-ammónium/-só.

ml 1 n sósavoldaton 10 percig argongázt buborékoltatünk át, utána hozzáadunk 0,4 g /0,0014 mól/ /S/-‘-l-/3-merkapfeo-2-metil-l-oxo-propil/-4,4-dimefeoxi-L-prolint. Miután oldatot kapunk, a lombikot argongáz alatt lezárjuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A következő műveleteket, amennyire lehetésges,. szintén argonatmoszférában végezzük. Az oldathoz keverés közben 20 ml diklór-metánt adunk, és náferium-kloriddal való telítés után a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist még 3 x 15 ml diklór-mefeánns1 extraháljuk, a szerves fázisokat egyesitjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálása után habszerü maradékot kapunk.'Ezután éterrel eldörzsöljük, majd ismét bepároljuk, igy 0,26 g /S/-1-/3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolint kapunk amorf szilárd anyagként. /Higroszkópos/.

0,245 g anyagot feloldunk 7 ml acetonitrilben, és 0,17 g 1-adamantil-amint adunk hozzá. A só voluminózus szilárd anyagként válik ki. Éjszakán át hütjük, majd kiszűrjük a színtelen anyagot. Hideg acetonitrillei és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 0,36 g /S/-l-/3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin-/l-adamantil--ammónium/-sót /1:1/ kapunk. ·

Olvadáspont: 188 - 190 °0 /bomlás/ » 184 °C, zsugorodás/. ^{a _1}3° /c=l; metanol/.

Az analízis eredményei a O^HijNO^S^Cj^^pN· 0,25 H₂0 öszszegképletre:

számított: 0 % 50,96» H % 8,02$ N % 7*24$ S % 8,29» mért: 0 % 50,60» H % 8,37» N % 7,16» S % 8,29.

6. példa l-/3-Merkapfeo-l-oxo-propil/-4-oxo-Ir-prolin-nátriumsó.

A 2. példa termékének 1 g-ját feloldjuk 10 ml vízben, és egy ekvivalens nátrlum-hidrogen-karbonáfefeal reagáltatjuk. Az olvadót fagyasztva szárítjuk, igyl-/3-merkapto-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin-nátriumsót kapunk.

Hasonló módon káliam-hidrogén-karbonátofe alkalmazva a megfelelő káliumsót kapjuk.

-9180174

7. példa /S/-l^/3-Merkapt ο-2-mst i1-1-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin-nátriumsó.

A 4. példa termékének 1 g-ját feloldjuk 10 ml vízben, ée egy ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. Az oldat fagyasztva szárításával l-/3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin-nátriumsót kapunk.

Hasonló módon kálium-hidrogén-karbonát alkalmazáséval a megfelelő káliumsót kapjuk.

8. példa

Tablettakészités.

1000 darab tabletta a következő alkotórészeket tartalmazza:

l-/3-Merkapto-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin

Kukoricakeményitő

Zselatin

Avicel /mikrokristályos cellulóz/ Magnézium-sztearát

100 g, 50 g,

7.5 6, 25 g,

2.5 g,

185 g.

Az l-/3-merkapto-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolint és a kukoricakeményitőt összekeverjük a zselatin vizes oldatával. Az elegyet megszáritjuk, és finom porrá őröljük. Az Avicelt majd ' utána a magnézium-sztearátot is hozzákeverjük a granulátumhoz. A keveréket utána tablettaprésen 1000 darab tablettává préseljük, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz.

9. példa

100 mg /S/-l-/5-merkapto-2-meti1-1-oxo-propil/-4-oxo-Lprolint tartalmazó tablettákat a 8. példában leírtakhoz hasonlóan készítünk.

10. példa

1000 darab, egyenként 50 mg l-/3-merkagto-l-oxo-propil/-4-oxo-L-£rolint tartalmazó tablettákat a következő alkotórészekből készítünk.

l“/3-Merkapto-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin 50 g,

Laktóz 100 gj

Avicel 150 g,

Kukoricakeményitő 50 gj

Magnézium-sztearát 5 g·

Az l-/3-merkapto-l-oko-propil/-4-oxo-L-prolint, laktózt és Avicelt összekeverjük, majd a kukoricakemenyitőval elegyítjük. Magnézium-sztearátot adunk hozzá, majd a száraz keveréket tablettaprésen 1000 darab 355 mg-os tablettává formáljuk, amelyek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat Yellow No.6. sárga színezéket· tartalmazó Methocel E 15 /metil-cellulóz/ oldattal vonjuk be.

11. példa mg /S/-l-/3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolint tartalmazó'tablettákat a 10.példában leirt módszerhez hasonlóan készítünk.

12. példa ·

Két darab 1. ez. zselatin kapszulát, amelyek mindegyike

-10180124

100 mg l-/3-merkapto-l-oxo-propil/-4-oxo-L-ppolin-nátriumsót tartalmaz, töltünk meg a következő alkotórészek keverékével: l-/3-merkapto-l-oxo-propil/-4-oxo-I/-prolin 100 mg,

Magnézi um-szt ear át laktóz mg, 195 mg.

13. példa

100 mg /S/-l-/3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolint tartalmazó zselatinkapszulákat a 12. példában leírtakhoz hasonló módon készítünk.

14. példa

Injekciós oldatot a következő összetevőkből készítünk:

l-/3-Merkapto-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin 500 g,

Metil-paraben 5 g»

Propil-paraben lg,

Nátrium-klorid 25 g,

Injekciós minőségű viz, feltöltve 5 literre.

A hatóanyagot, tartósítószereket és a nátrium-kloridot feloldjuk 3 liter vízben, majd az oldatot feltöltjük 5 literre. A kapott oldatot steril szűrőn átszűrjük, és aszeptikusán előre sterilezett fiolákba töltjük, amelyeket utána előre sterilézett gumi zárókupakokkal lezárunk. Mindenegyes fiola 5 ml olyan oldatot tartalmaz, amelyben az injekciós oldatban milliliterenként 100 mg hatóanyag van.

15. példa /S/-l-/3-Merkapt ο-2-meti1-1-oxo-propil/-4-oxo-L-prolint tartalmazó injekciós oldatot a 14. példában leirt módon készítünk.

16. példa

6000 darab tablettát készítünk, amelyek egyenként a következő alkotórészeket tartalmazzák:

l-/3-Merkapto-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin 100 mg,

Avicel /mikrokristályos cellulóz/ 100 mg,

Hidroklorofciazld 12,5 mg, laktóz U.S.P. ... 113 mg,

Kukoricakeményito U.S.P. 17»5 mgi

Sztearinsav U.S.P. 7 mg.

550 mg.

A megfelelő mennyiségű l-/3-merkapfco-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prollnt, Avicelt és a sztearinsav egyrészét megörülve öszszekeverjük. A keveréket granuláljuk, es áttörjük egy 2. sz. szitán, majd hozzákeverjük a hidroklorotiazidot, laktőzt, kukorica kemény! tőt és a maradék sztearinsavat. A keveréket 350 mg—os kapszula alakú tablettákká préseljük tablettaprésen. A tablettákat félbetöréshez rovátkával látjuk el.

17, példa /S/-l-/3-Merkapfco-2-meti1-1-oxo-propi1/-4-oxó-l-prolint és hidroklorotiazidot tartalmazó tablettákat a 16. példában leírtak szerint készítünk·

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az I általános képletű, racém vagy sztereoizomer oxo-szubsztifcuált prolin-származékok és sóik előállítására - ebben a képletben

   R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és

   R-. hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoil^A csoportot jelent azzal jellemezve, hogy a/ a II képletű oxo-prolint adott esetben savaddíciós sója alakjában egy III általános képletű savval vagy reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével - ebben a képletben R a fenti jelentésű, R·^* legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsopoitreagáltatunk, és a kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^ legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport, kívánt esetben hidrolizáÍjuk, vsgy b/ egy V általános képletű dielkoxi-ketált - ebben a képletben R és R| a fenti jelentésű, és R^ kevés szénatomos alkoxicsoport - hidrolizálunk, előnyösen vizes savval.

   éa egy kapott racém vagy S2tereoizomer I általános képletű vegyületet szabad sav vagy sója alakjában elkülönítünk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítási módja l-/3-acetiltio-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-oxo-L-prolin-hidrobromidot 3-acetiltio-propionil-kloriddal reagálte tünk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítási módja l-/3-merkapto-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin előállítására azzal jellemezve, hogy l-/3-acetiltio-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolint hidrolizálunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti b/ eljárás foganatosítási módja l-/3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4-oxo-L-prolin előállítására azzal jellemezve, hogy l-/3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil/-4,4-dimetoxi-L-prolint sav&san hidrolizálunk.
5. 5. Eljárás hatóanyagként I általános képletű oxo-szubeztituált prolin-származékot vagy sóját - ebben a képletben R és

   Hl az 1. igénypontban megadott jelentésű - és adott esetben diuretikumot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot és adott esetben valamilyen az I általános képletű vegyülettel szinergetrens hatást nem mutató diuretikumot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, higitó-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.