JP3143877B2 - （ｓ）−ビニル及びアレニルｇａｂａの製法 - Google Patents

（ｓ）−ビニル及びアレニルｇａｂａの製法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、(S)-ビニル-GABA、(S)
-アレニル-GABA、(S)-5-アレニルピロリジノン、及び
(S)-5-ビニル-ピロリジノンの立体特異的な合成に関す
る。もう一つの面は、1,5-ジ置換ピロリジノン中間体の
部類、並びにキラル乳酸誘導体の新しい部類に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】4-アミノ
-5-ヘキセン酸は抗てんかん剤としてこの技術で知られ
ており、合衆国特許第3,960,927号に記述されている。
これはまたビニル-GABAとしても知られ、現在、メレル
・ダウ・ファーマスーティカル社から入手できる。合衆
国特許第4,621,145号（参照によって本発明に取り入れ
られている）は、この化合物を合成する一つの方法を記
述している。反応順序の最後の段階は下記のとおりであ
る。
【化１９】 この反応で、5-ビニル-2-ピロリジノン（構造Ａ）が酸
性加水分解にかけられると、それによって所望化合物の
4-アミノ-5-ヘキセン酸（構造Ｂ）を生ずる。この酸性
加水分解は、この技術で知られた手法を用いて実施され
る。典型的には、5-ビニル-2-ピロリジノンを水性溶媒
系の中で約60℃の温度で塩酸又はトリフルオロ酢酸のよ
うな強酸と接触せしめる。
【０００３】1989年11月7日出願の係属中の合衆国特許
出願第432,707号（参照により本明細書に取入れ）は、
ビニル-GABAが5-ビニル-2-ピロリジノンを塩基性加水分
解にかけても調製できることを明らかにしている。この
加水分解は、典型的には、5-ビニル-2-ピロリジノンを
モル過剰量の水酸化カリウムに接触させることによって
実施される。典型的には約1.1〜約1.5当量が利用され
る。塩基性加水分解は、約60℃〜140℃の範囲の温度で
実施される。反応は、典型的には、約0.5時間〜約24時
間にわたって実施される。
【０００４】4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸も、抗てん
かん剤としてこの技術で知られており、合衆国特許第4,
454,156号に記述されている。この化合物はアレニック-
GABAとしても知られ、メレル・ダウ・ファーマスーティ
カル社によって開発中である。カステラノ（Castelhan
o）らは、アレニック-GABA（構造Ｅ）が出発材料として
5-アレニル-2-ピロリジノン（構造Ｄ）を利用して、上
述と同様な加水分解によって調製できることを明らかに
している［J. Am. Chem. Soc. 106巻1877-1879頁（1984
年）］。この反応は次のように描くことができる。
【化２０】
【０００５】合衆国特許第4,621,145号と第4,454,156号
は、4-アミノ-5-ヘキセン酸及び4-アミノ-ヘプタ-5,6-
ジエン酸のS-エナンチオマーが好ましい異性体であるこ
とを明らかにしている。
【０００６】
【課題を解決する手段】最近の努力は、これらの化合物
類のS-エナンチオマーの商業的に可能な合成法に集中さ
れていた。次の合成手順が反応経路Ｉに描かれるとおり
に開発された。 反応経路Ｉ
【化２１】
【化２２】
【０００７】段階Ａで、Ａが -CH=C=CH2又は -CH=CH2を
表わす場合の構造１で描かれるラセミ体ピロリジノン誘
導体は、ＸとＹが次の置換基、すなわち
【表９】 で同時に表わされる場合の構造２で記述されるキラル補
助物質によってアシル化される。このアシル化反応は、
Ａ、Ｘ、及びＹが上に定義されたとおりの構造３及び
３’によって記述されるジアステレオマーを生ずる。段
階Ｂで、ジアステレオマー類を分離し、構造３で描かれ
る所望のＳ,Ｓ異性体を回収する。段階Ｃで、このジア
ステレオマーを加水分解反応にかける。加水分解を行な
う方法によるが、この反応は、Ａが上に定義されたとお
りの場合の構造４で記述されるS-ピロリジノン誘導体、
又は構造５によって記述される(S)-アミノ酸誘導体を生
ずる。
【０００８】段階Ａのアシル化反応は、この技術で知ら
れた手法を用いて実施できる。典型的には、構造１のピ
ロリジノン誘導体を水素化ナトリウム、ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミン、カリウムt-ブトキ
シド、及び炭酸カリウムのような塩基の約１当量と、15
分ないし３時間にわたって接触させる。典型的には、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、トルエン／鉱油等のよう
な非プロトン性溶媒中で、-40℃〜25℃の範囲の低温で
反応体を接触させる。次に、反応媒体をほぼ室温に暖め
て、構造２のキラル補助物質１当量を反応に添加する。
反応体を、典型的には、１分ないし３時間にわたって一
緒にかきまぜる。次に、水の添加によって反応を停止さ
せ、構造３及び３’のジアステレオマーを抽出によって
除く。
【０００９】段階Ｂで、ジアステレオマーは、この技術
で知られた手法によって分離される。一つの適当な方法
は、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィであ
る。適当な溶離剤はヘキサン／酢酸エチル、t-ブチルメ
チルエーテル／ヘキサン、及びトルエンを包含する。も
う一つの適当な分離法は再結晶である。適当な溶媒系は
ヘキサン／酢酸エチル又はテトラヒドロフランのような
極性溶媒を包含する。
【００１０】段階Ｃで、上でつくられる(S,S)-ジアステ
レオマーは、加水分解反応にかけられる。反応を実施す
る方法に応じて、生成物は構造４の(S)-ピロリジノン誘
導体又は構造５の(S)-アミノ酸誘導体であろう。構造４
のピロリジノン誘導体は、ジアステレオマーをK2CO3の
ような弱塩基での塩基性加水分解にかけることによって
つくることができる。この加水分解は、典型的には、メ
タノール中で25℃〜65℃の範囲の温度で1-4時間にわた
って実施される。アミノ酸誘導体は、ジアステレオマー
を水のような溶媒中で、水酸化カリウムのような強塩基
での加水分解にかけることによってつくられる。この加
水分解は、典型的には、50℃〜140℃の範囲の温度で、1
-24時間にわたって実施される。その代わりに、構造５
のアミノ酸誘導体は、塩酸を使用する酸性加水分解を経
由してつくることもできる。
【００１１】構造４の(S)-ピロリジノン又は構造５の
(S)-アミノ酸をつくる代わりの方法は、下の反応経路II
に描かれている。 反応経路II
【化２３】
【化２４】 最初の段階は、Ａが上のとおりである場合の構造１のピ
ロリジノンと、ＸとＹが
【表１０】 で同時に表わされる場合の構造６のキラル補助物質との
間で、アシル化反応を行なうことである。
【００１２】このアシル化は構造７と７’のジアステレ
オマー類を生ずる。このアシル化は、反応経路Ｉの段階
Ａについて上に述べたものと同じ方法で実施できる。段
階Ｂで、これらのジアステレオマーを分離し、(S,R)-ジ
アステレオマー(７’)をその後の処理のために回収す
る。この分離は、反応経路Ｉの段階Ｂの分離と同じ方法
で実施できる。段階Ｃで、構造７のジアステレオマーを
加水分解反応にかけると、構造４の(S)-ピロリジノン誘
導体又は構造５のアミノ酸誘導体を生ずる。この加水分
解は上と同じ方法で実施できる。
【００１３】構造２及び６のキラル補助物質をつくる方
法は、この技術で知られている。特定的な方法は実施例
１−７に明らかにされている。構造１のピロリジノンを
つくる方法は、この技術で知られている。
【００１４】
【実施例】以下の実施例は本発明を更に例示するために
提示されている。これらは、いかなる形でも本発明を制
限するものと考えられてはならない。
【００１５】実施例１
【化２５】 段階Ａ シリル化 (1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル(2S)-1(1,1)-ジメ
チルエチル)ジメチルシリロキシ)-3-フェニルプロパノ
エート N,N-ジメチルホルムアミド（200 ml）中の(2S)-3-フェ
ニル酢酸10.04 g（60 mmol）とイミダゾール18.10 g（2
70 mmol）の溶液に、25℃でt-ブチルジメチルクロロシ
ラン19.95 g（130 mmol）を添加した。反応混合物を室
温でアルゴン雰囲気下に18時間かきまぜた。次に、反応
混合物にヘキサン（400 ml）を添加した。二相溶液を15
分かきまぜてから、水（300 ml）を添加した。溶液を１
分かきまぜてから、相を分離した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮し、真空蒸留すると(1,1-ジメ
チルエチル)ジメチルシリル(2S)-2-(1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリロキシ)-3-フェニルプロパノエート
（3）22.2 g（93％）を透明な液体として生じた。沸点1
23-125℃（0.5 mm Hg）；1H NMR(CDCl3)δ -0.206(s, 3
H), -0.0741(s, 3H), 0.253(s, 3H), 0.273(s, 3H), 0.
812(s, 9H), 0.942(s, 9H), 2.85-2.92(m, 1H), 3.05-
3.11(m, 1H), 4.27-4.31(m, 1H), 7.21-7.31(m, 5H);
13C NMR(CDCl3)δ 173.2, 137.6, 129.8, 128.3, 126.
5, 74.5, 41.7, 25.7,25.6,18.2, 17.7, -4.89, -5.19,
-5.73.
【００１６】段階Ｂ 塩素化 (2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロキシ)-3-
フェニルプロパノイルクロライド（4） 塩化メチレン中の(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル
（2S)-2-(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロキシ)-3-
フェニルプロパノエート（3）21.0 g(53 mmol）とN,N-
ジメチルホルムアミド５滴の溶液に、0℃で塩化メチレ
ン中の塩化オキサリルの2.0M溶液29.3 ml(59 mmol）を3
0分にわたって添加した。冷却浴を除き、反応混合物を
室温で18時間かきまぜた。溶媒と過剰の塩化オキサリル
を回転蒸発によって除くと、黄色の液体を生じた。真空
蒸留によって精製すると、(2S)-2-((1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリロキシ)-3-フェニルプロパノイルクロ
ライド（4）12.7 g（80％）を透明な液体として生じ
た。bp88-90℃（0.2 mm Hg）； 1H NMR(CDCl3)δ -0.215
(s, 3H), -0.0339(s, 3H), 0.840(s, 9H), 2.94-3.01
(m, 1H), 3.23-3.29(m, 1H), 4.52-4.56(m, 1H), 7.25-
7.35(m, 5H); 13C NMR(CDCl3)δ 175.7, 135.9, 129.8,
128.4, 127.1, 81.1, 40.8, 25.5, 18.0, -5.40,-5.7
6.
【００１７】段階Ｃ アシル化と分離 (2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロキシ)-3-
フェニルプロパノイルクロライド（4）による5-ビニル
ピロリジン-2-オンのN-アシル化 テトラヒドロフラン（20 ml）中の60％水素化ナトリウ
ム（336 mg, 10 mmol,鉱油中）に、テトラヒドロフラン
（10 ml）中の5-ビニルピロリジン-2-オン（1.0 g, 9.0
mmol）の溶液を、0℃で5分にわたって滴加した。冷却
浴を除き、完全な陰イオン発生を確保するために、溶液
を25℃に温めた。この陰イオンに、テトラヒドロフラン
（10 ml）中の(2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)ジメチル
シリロキシ)-3-フェニルプロパノイルクロライド（4）
（2.98 g, 10 mmol）の溶液を、25℃で５分間に滴加し
た。TLCは、酸塩化物の添加によって反応が終了したこ
とを示した（シリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチ
ル、9:1）。溶媒を回転蒸発によって除くと、粘性のス
ラグを生じた。スラグを塩化メチレン（75 ml）に溶解
し、水（1x50 ml）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（1x5
0 ml）で洗い、乾燥（MgSO4）した。濃縮し、ヘキサン
／酢酸エチル（19:1）を使用するシリカゲル上のフラッ
シュ・クロマトグラフィ（EM 60, 粒度0.040-0.063、23
0-400メッシュ、カラム寸法: 直径4.5 cm x 長さ15 c
m）によって精製すると、(5S)-N-((2S)-2-((1,1-ジメチ
ルエチル)ジメチルシリロキシ)-3-フェニルプロパノイ
ル)-5-エテニルピロリジン-2-オン（5a）1.54 g（46
％）を白色結晶材料として生じた。mp92-93.5℃；1H NM
R(CDCl3)δ -0.316(s, 3H), -0.217(s, 3H), 0.703(s,
9H), 1.94(t, J=9.6Hz, 1H), 2.29(p, J=11.7 Hz, 1H),
2.50-2.75(m, 3H), 3.11(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.97-5.
13(m, 1H), 5.12-5.18(m, 2H), 5.45(d, J=9.8 Hz, 1
H), 5.75-5.86(m, 1H); 13C NMR(CDCl3)δ 175.1, 174.
1, 137.9, 135.4, 130.0,128.0, 126.4, 115.8, 74.2,
58.1, 41.2, 31.7, 25.5, 24.3, 18.1, -5.50, -5.76.
【００１８】段階Ｄ 加水分解 (5S)-N-((2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロ
キシ)-3-フェニルプロパノイル)-5-エテニルピロリジン
-2-オン（5a）から(5S)-5-エテニルピロリジン-2-オン
（6） メタノール（20 ml）と水（5 ml）中の(5S)-N-((2S)-2-
((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロキシ)-3-フェニ
ルプロパノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オン（5a）5
00 mg（1.0 mmol）の溶液に、炭酸カリウム152 mg（1.1
mmol）を添加した。生ずる反応混合物を25℃で１時間
かきまぜてから、試料をTLC分析のために除いた。TLCを
シリカゲルプレート上で行ない、ヘキサン／酢酸エチル
（2:1）で溶離した。水の追加20 mlを加え、溶液を塩化
メチレン（2x15 ml）で抽出した。水層を希塩酸（1.0
M）でpH〜4に酸性化し、塩化メチレン（2x20 ml）で抽
出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（9:1）を使用する
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ（EM 60,
粒度0.040-0.063、230-400メッシュ、カラム寸法：直
径3.5 cm x 長さ12 cm）で精製すると、(5S)-5-エテニ
ル-2-ピロリジノン（6）（67％）を透明な粘性の油とし
て生じた。1H NMR(CDCl3)δ 1.77-1.88(m, 1H), 2.22-
2.42(m, 2H), 4.13-4.19(m, 1H), 5.11(d, J=10.0 Hz,
1H),5.22(d, J=17.0 Hz, 1H), 5.75-5.86(m, 1H), 7.16
-7.32(b, NH, 1H); 13C NMR(CDCl3)δ 178.5, 138.6, 1
15.3, 56.6, 29.8, 27.8.
【００１９】実施例２
【化２６】 段階Ａ シリル化 (1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル(2S)-2-(1,1-ジメ
チルエチル)ジメチルシリロキシ)プロパノエート（7） N,N-ジメチルホルムアミド（400 ml）中の(2S)-乳酸25.
0 g（0.28 mol）とイミダゾール85.8 g（1.26 mol）の
溶液に、25℃でt-ブチルジメチルクロロシラン92.0 g
（0.62 mol）を添加した。反応混合物を室温でアルゴン
雰囲気下に18時間かきまぜた。次に、反応混合物にヘキ
サン（400 ml）を添加した。二相溶液を15分かきまぜて
から、水（400 ml）を添加した。溶液を１分かきまぜて
から、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮し、真空蒸留すると((1,1-ジメチルエチル)
ジメチルシリル(2S)-2-(1,1-ジメチルエチル)ジメチル
シリロキシ)プロパノエート（7）82.1 g（92％）を透明
な液体として生じた。bp 83-85℃（0.02 mm Hg）；1H N
MR(CDCl3)δ 0.00836(s, 3H), 0.0608(s, 3H), 0.0962
(s, 6H), 0.859(s, 9H), 0.934(s, 9H), 1.39(d, J=6.7
Hz, 3H), 4.25(q, J=6.7Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3)δ 1
74.2, 69.1, 25.8, 25.6, 21.3, 18.3, 17.7, -4.83, -
5.32.
【００２０】段階Ｂ 塩素化 (2S)-2-(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロキシ)プロ
パノイルクロライド（8） 塩化メチレン中の2-(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル（2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロキシ)
プロパノエート（7）41.0 g(0.13 mol）とN,N-ジメチル
ホルムアミド５滴の溶液に、0℃で塩化メチレン中の塩
化オキサリル2.0M溶液70.8 ml(0.14 mol）を30分にわた
って添加した。冷却浴を除き、反応混合物を室温で18時
間かきまぜた。溶媒と過剰の塩化オキサリルを回転蒸発
によって除くと、黄色の液体を生じた。真空蒸留によっ
て精製すると、(2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)ジメチル
シリロキシ)プロパノイルクロライド（8）25.6g（88
％）を透明な液体として生じた。bp 42-45℃（1.5 mm H
g）；1H NMR(CDCl3)δ 0.0920(s, 3H), 0.118(s, 3H),
0.909(s, 9H), 1.50(d, J=6.7 Hz, 3H), 4.49(q, J=6.7
Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3)δ 176.6, 76.0, 25.7, 25.
6, 25.3, 20.9, 18.1, -1.57, -5.04, -5.28.
【００２１】段階Ｃ アシル化と分離 (2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロキシ)プ
ロパノイルクロライド（8）による5-ビニルピロリジン-
2-オンのN-アシル化 テトラヒドロフラン（20 ml）中の60％水素化ナトリウ
ム（336 mg, 10 mmol,鉱油中）に、テトラヒドロフラン
（10 ml）中の5-ビニルピロリジン-2-オン（1.0 g, 9.0
mmol）の溶液を、0℃で5分にわたって滴加した。冷却
浴を除き、完全な陰イオン発生を確保するために、溶液
を25℃に温めた。この陰イオンに、テトラヒドロフラン
（10 ml）中の(2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)ジメチル
シリロキシ)プロパノイルクロライド（2.23 g, 10 mmo
l）の溶液を、25℃で５分間に滴加した。TLCは、酸塩化
物の添加によって反応が終了したことを示した（シリカ
ゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル、9:1）。溶媒を
回転蒸発によって除くと、粘性のスラグを生じた。スラ
グを塩化メチレン（75 ml）に溶解し、水（1x50 ml）で
洗い、乾燥（MgSO4）した。濃縮し、ヘキサン／酢酸エ
チル（19:1）を使用するシリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィ（EM 60, 粒度0.040-0.063、230-400メ
ッシュ、カラム寸法: 直径4.5 cm x 長さ15 cm）によっ
て精製すると、(5S)-N-((2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)
ジメチルシリロキシ)プロパノイル)-5-エテニルピロリ
ジン-2-オン（9a）1.40 g（47％）を透明な液体として
生じた。 1H NMR(CDCl3)δ 0.0300(s, 3H), 0.0656(s, 3
H), 0.877(s, 9H), 1.37(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.82-1.88
(m, 1H), 2.21(p, J=10.7 Hz, 1H), 2.34-2.47(m, 1H),
2.60(p, J=9.8 Hz, 1H), 4.88(br, 1H), 5.05-5.11(m,
2H), 5.36-5.38(m, 1H),5.70-5.79(m, 1H); 13C NMR(C
DCl3)δ 174.86, 174.77, 135.5, 115.4, 66.8, 57.9,
31.6, 25.5, 24.4, 21.1, 18.1, -4.87, -5.16.
【００２２】段階Ｄ 加水分解 (5S)-N-((2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロ
キシ)プロパノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オン（9
a）から(4S)-アミノ-5-ヘキセン酸（B） 水（2 ml）中のジアステレオマー９ａ（2.0 g, 6.7 mmo
l）の溶液に、87％水酸化カリウム（1.2 g, 21.6 mmo
l）を添加する。生ずる溶液を１時間還流する。溶液を
室温に放冷すると、二相になる。上相はビス((1,1-ジメ
チルエチル)ジメチルシリル)オキシドである。相を分離
し、水相を塩化メチレン（3x5 ml）で抽出する。水相を
イソプロピルアルコール（15 ml）とエタノール（15 m
l）で希釈すると、新たに生成する乳酸の溶解度が高ま
る。溶液を濃塩酸でpH 5.5に酸性化し、ジエチルエーテ
ル（3x25 ml）で抽出する。抽出液を濃縮すると、(4S)-
アミノ-5-ヘキセン酸（B）を生ずる。
【００２３】実施例３
【化２７】
【化２８】 段階Ａ 置換（substitution） (2S)-2-(フェニルスルホニル)オキシプロピオン酸メチ
ル（12） トルエン（1 L）中のメチル(2S)-ラクテート（5）200 g
（1.92 mol）とトリエチルアミン295 g（2.11 mol）の
溶液に、0℃で窒素雰囲気下に、塩化ベンゼンスルホニ
ル270 ml（2.11 mol）を２時間にわたって滴加した。冷
却浴を除き、反応混合物を室温に温め、一夜かきまぜ
た。反応物を水洗（3x1 L）、乾燥（MgSO4）して仕上げ
た。濾過し、濃縮し、真空蒸留によって精製すると、(2
S)-2-(フェニルスルホニル)オキシプロピオン酸メチル
（12）440 g（94％）を薄黄色の液体として生じた。bp
140-142℃（0.1 mm Hg）；1H NMR(CDCl3)δ 1.51-1.56
(d, 3H),3.66(s, 3H), 4.95-5.01(q, 1H), 7.54-7.59
(m, 2H), 7.65-7.70(m, 1H), 7.93-7.95(d, 2H); 13C N
MR(CDCl3)δ 169.3, 133.9, 129.1, 127.7, 112.3, 74.
2,52.5, 18.3; IR（混ぜ物なし）2958(w), 1762(s), 15
86(m), 1451(s), 1190(vs), 1084(s), 926(m), 753(m)
cm-1.
【００２４】段階Ｂ 置換（displacement） (2R)-2-(3,5-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロピオン酸
メチル（13） ジメチルスルホキシド（150 ml）中の3,5-ジ第三ブチル
フェノール8.87 g（43mmol）の溶液に、1.6M n-ブチル
リチウム／ヘキサン溶液26.9 ml（43 mmol）を窒素雰囲
気下に15分間に滴加した。溶液を室温で更に15分かきま
ぜると、3,5-ジ第三ブチルフェノールのリチウム塩の沈
殿を生じた。この懸濁液に、ジメチルスルホキシド（50
ml）中の(2S)-2-(フェニルスルホニル)オキシプロピオ
ン酸メチル（12）10.0 g（40 mmol）の溶液を10分間に
滴加した。反応混合物を室温で一夜かき混ぜた。反応溶
液に水（300 ml）を加え、生成物をペルクロロエチレン
（3x200 ml）で抽出した。一緒にした有機抽出液を水
（1x200 ml）と塩化ナトリウム飽和水溶液（1x200 ml）
で洗い、乾燥（MgSO4）した。濾過し、濃縮し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（19:1）を使用するシリカゲル上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィ（EMシリカゲル60, 粒度0.04
0-0.063、230-400メッシュ、カラム寸法：直径7 cm x
長さ18 cm）で精製すると、(2R)-2-(3,5-ジ第三ブチル
フェニロキシ)プロピオン酸メチル（13）11.75 g（89
％）を粘性な油として生じた。1H NMR(CDCl 3)δ 1.29
(s, 18H), 1.61-1.63(d, 3H), 3.76(s, 3H), 4.75-4.82
(q, 1H), 6.73(s, 2H), 7.04(s, 1H); 13C NMR(CDCl3)
δ 173.1, 157.2, 152.3, 115.8, 114.7, 109.7, 109.
5, 72.7, 52.1, 34.9, 31.4, 18.6.
【００２５】段階Ｃ 脱保護 (2R)-2-(3,5-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロピオン酸
（14） 水（100 ml）とテトラヒドロフラン（100 ml）中の水酸
化カリウム2.0 g（36mmol）の溶液に、(2R)-2-(3,5-ジ
第三ブチルフェニロキシ)プロピオン酸メチル（13）11.
48 g（36 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一夜
かきまぜた。反応混合物を濃塩酸でpH 2に酸性化し、生
ずる溶液をジエチルエーテル（3x200 ml）で抽出した。
一緒にした抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液（1x300
ml）で洗い、乾燥（MgSO4）した。濾過し、濃縮する
と、黄色のスラッジを生じた。粗生成物を-78℃でヘキ
サンからの沈殿によって精製すると、(2R)-2-(3,5-ジ第
三ブチルフェニロキシ)プロピオン酸（14）8.2 g（75
％）をオフホワイト色の結晶材料として生じた。1H NMR
(CDCl3)δ 1.29(s, 18H), 1.64-1.66(d, 3H), 4.56-4.8
2(q, 1H), 6.75(s, 2H), 7.06(s, 1H); 13H NMR(CDCl3)
δ 177.7, 156.8, 152.5, 116.2, 109.7,72.3, 35.0, 3
1.4, 18.4.
【００２６】段階Ｄ 塩素化 (2R)-2-(3,5-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロパノイル
クロライド（11） 塩化メチレン（50 ml）中の(2R)-2-(3,5-ジ第三ブチル
フェニロキシ)プロピオン酸（14）3.0 g（9.8 mmol）と
N,N-ジメチルホルムアミド４滴の混合物に、0℃で窒素
雰囲気下に、塩化メチレン中の塩化オキサリルの2M溶液
5.4 ml(10.8 mmol）を20分にわたって滴加した。反応混
合物を室温で一夜かきまぜた。溶媒と過剰の塩化オキサ
リルを回転蒸発によって除き、真空下に乾燥すると、粗
製(2R)-2-(3,5-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロパノイ
ルクロライド（11）3.15 g（99％）を黄色の液体として
生じた。1H NMR(CDCl3)δ 1.30(s, 18H), 1.73-1.76(d,
3H), 4.92-4.98(q, 1H), 6.72(s, 2H), 7.10(s, 1H);
13C NMR(CDCl3)δ 175.0, 156.5, 152.7, 116.7, 109.
7, 79.8, 35.0,31.4, 18.1.
【００２７】段階Ｅ アシル化と分離 (2R)-2-(3,5-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロパノイル
クロライド（11）による5-ビニルピロリジン-2-オンのN
-アシル化 トルエン（20 ml）中の60％水素化ナトリウム（336 mg,
10 mmol）に、トルエン（10 ml）中の5-ビニルピロリ
ジン-2-オン（1.0 g, 9.0 mmol）の溶液を、0℃で5分に
わたって滴加した。冷却浴を除き、完全な陰イオン発生
を確保するために、溶液を25℃に温めた。この陰イオン
に、トルエン（10ml）中の(2S)-2-(3,5-ジ第三ブチルフ
ェニロキシ)プロパノイルクロライド（11）（3.20 g,
9.8 mmol）の溶液を、25℃で５分間に滴加した。TLC
は、酸塩化物の添加によって反応が終了したことを示し
た（シリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル、2:
1）。水（60 ml）を反応混合物に加え、相を分離した。
水相を塩化メチレン（1x40 ml）で抽出した。一緒にし
た有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（1x70 ml）で
洗い、乾燥（MgSO4）した。濃縮し、ヘキサン／酢酸エ
チル（19:1）を使用するシリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィ（EMシリカゲル60, 粒度0.040-0.063、2
30-400メッシュ、カラム寸法: 直径6.5 cm x 長さ18 c
m）によって精製すると、(5S)-N-((2S)-2-(3,5-ジ第三
ブチルフェニロキシ)プロパノイル)-5-エテニルピロリ
ジン-2-オン（15a）1.65 g（46％）を油として生じた。
1H NMR(CDCl3)δ 1.20(s, 18H), 1.60-1.62(d, 3H), 1.
92-2.04(m, 1H), 2.21-2.32(m, 1H),2.52-2.80(m, 2H),
4.9-4.96(q, 1H), 5.11-5.21(m, 2H), 5.77-5.88(m, 1
H), 5.98-6.04(q, 1H), 6.71(s, 2H), 7.00(s, 1H); 13
C NMR(CDCl3)δ 175.2, 172.7, 157.1, 152.1, 135.2,
115.9, 115.6, 109.6, 72.3, 58.0, 34.9, 31.6, 31.4,
24.4, 18.1; IR（混ぜ物なし）2966(vs), 1740(vs), 1
715(vs), 1593(s), 1380(s), 1229(vs), 706(w) cm-1.
【００２８】段階Ｆ 加水分解 (5S)-N-((2S)-2-(3,5-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロ
パノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オン（15a）から(5
S)-5-エテニル-2-ピロリジン-2-オン（6） ジアステレオマー（15a）（1.5 g, 3.8 mmol）、炭酸カ
リウム（233 mg, 1.7mmol）、及びメタノール（20ml）
の溶液を室温で1.5時間かきまぜる。溶媒を回転蒸発に
よって除去すると、粘性な黄色の油を生ずる。この油を
塩化メチレン（10 ml）に溶解し、塩を除くためにシリ
カゲルプラグ（20 g, EM-60, 70-230メッシュ）に通し
て濾過する。プラグをヘキサン／酢酸エチル（4:1）で
ゆすぎ、キラル補助物質を含有する初期の溶離液を捨て
ると、(5S)-5-エテニルピロリジン-2-オン（6）を生ず
る。
【００２９】実施例４
【化２９】 段階Ａ 置換（displacement） (2R)-2-(2,4-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロピオン酸
メチル（17） 炭酸カリウム（5.66 g, 41 mmol）と2,4-ジ第三ブチル
フェノール（8.87 g, 43 mmol）を25℃でジメチルスル
ホキシド（175 ml）に溶解し、完全な陰イオン形成を確
保するために、窒素雰囲気下に一夜かきまぜた。ジメチ
ルスルホキシド（50 ml）中の(2S)-2-(フェニルスルホ
ニル)オキシプロピオン酸メチル（12）10.0g（41 mmo
l）の溶液を、25℃で陰イオンに添加し、反応混合物を
一夜かきまぜた。反応を水（200 ml）で停止させ、相を
分離した。水相をペルクロロエチレン（3x200 ml）で抽
出した。一緒にした有機抽出液を水（3x300 ml）と塩化
ナトリウム飽和水溶液（1x300 ml）で洗い、乾燥（MgSO
4）した。濾過し、ヘキサン／酢酸エチル（29:1）を使
用するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ
（EMシリカゲル60, 粒度0.040-0.063、230-400メッシ
ュ、カラム寸法：直径7 cm x長さ18 cm）で精製する
と、(2R)-2-(2,4-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロピオ
ン酸メチル（17）10.1 g（77％）を粘性な油として生じ
た。1H NMR(CDCl3)δ 1.29(s, 9H), 1.43(s, 9H), 1.60
-1.65(d, 3H), 3.73(s, 3H), 4.75-4.82(q, 1H),6.54-
6.57(d, 1H), 7.08-7.12(d, 1H), 7.33(s, 1H); 13C NM
R(CDCl3)δ 172.9, 153.7, 143.0, 137.2, 124.2, 123.
1, 110.5, 71.7, 52.0, 50.0, 34.2, 31.5, 29.9, 18.
6; IR（混ぜ物なし）2962(vs), 1764(s), 1740(s), 149
7(s), 1235(vs) cm-1.
【００３０】段階Ｂ 脱保護 (2R)-2-(2,4-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロピオン酸
（18） 水（75 ml）とテトラヒドロフラン（75 ml）中の水酸化
カリウム5.98 g（11 mmol）の溶液に、(2R)-2-(2,4-ジ
第三ブチルフェニロキシ)プロピオン酸メチル（17）3.3
4 g（10 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一夜か
きまぜた。反応混合物を濃塩酸でpH 2に酸性化し、生ず
る溶液をジエチルエーテル（3x200 ml）で抽出した。一
緒にした抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液（1x300 m
l）で洗い、乾燥（MgSO4）した。濾過し、濃縮すると、
粘性な粗製油を生じた。-78℃でヘキサンからの沈殿に
よって精製すると、(2R)-2-(2,4-ジ第三ブチルフェニロ
キシ)プロピオン酸（18）2.65 g（83％）を白色結晶材
料として生じた。1H NMR(CDCl 3)δ 1.29(s, 9H), 1.42
(s, 9H), 1.68-1.70(d, 3H), 4.77-4.85(q, 1H), 6.58-
6.61(d, 1H), 7.11-7.15(d, 1H), 7.34(s, 1H); 13C NM
R(CDCl3)δ 177.2, 153.5, 143.3, 137.3, 124.4, 123.
3, 110.7, 71.4, 35.0, 34.3, 31.6, 30.0, 18.5.
【００３１】段階Ｃ 塩素化 (2R)-2-(2,4-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロパノイル
クロライド（16） 塩化メチレン（20 ml）中の(2R)-2-(2,4-ジ第三ブチル
フェニロキシ)プロピオン酸（18）675 mg(2.2 mmol）と
N,N-ジメチルホルムアミド４滴の混合物に、0℃で窒素
雰囲気下に、塩化メチレン中の塩化オキサリルの2M溶液
1.21 ml(2.4 mmol）を10分にわたって添加した。反応混
合物を室温で一夜かきまぜた。溶媒と過剰の塩化オキサ
リルを回転蒸発によって除き、真空下に乾燥すると、(2
R)-2-(2,4-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロパノイルク
ロライド（16）715 mg（99％）を粗製の黄色液体として
生じた。1H NMR(CDCl3)δ 1.29(s, 9H), 1.42(s, 9H),
1.76-1.79(d, 3H), 4.94-5.00(q, 1H), 6.50-6. (d, 1
H), 7.12-7.16(d, 1H), 7.36(s, 1H); 13C NMR(CDCl3)
δ 175.0, 152.8,144.1, 137.4, 124.6, 123.4, 110.6,
78.6, 35.1, 34.3, 31.5, 30.0, 18.0.
【００３２】段階Ｄ アシル化と分離 (2R)-2-(2,4-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロパノイル
クロライド（16）による5-ビニルピロリジン-2-オンのN
-アシル化 トルエン（10 ml）中の60％水素化ナトリウム（74 mg,
2.2 mmol）に、トルエン（5 ml）中の5-ビニルピロリジ
ン-2-オン（222 mg, 2.0 mmol）の溶液を、0℃で5分に
わたって滴加した。冷却浴を除き、完全な陰イオン発生
を確保するために、溶液を25℃に温めた。この陰イオン
に、トルエン（5 ml）中の(2R)-2-(2,4-ジ第三ブチルフ
ェニロキシ)プロパノイルクロライド（16）（716 mg,
2.2 mmol）の溶液を、25℃で５分間に滴加した。TLC
は、酸塩化物の添加によって反応が終了したことを示し
た（シリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル、4:
1）。水（30 ml）を反応混合物に加え、相を分離した。
水相を塩化メチレン（1x25 ml）で抽出した。一緒にし
た有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（1x50 ml）で
洗い、乾燥（MgSO4）した。濃縮し、ヘキサン／酢酸エ
チル（19:1）を使用するシリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィ（EMシリカゲル60, 粒度0.040-0.063、2
30-400メッシュ、カラム寸法: 直径4.5 cm x 長さ15 c
m）によって精製すると、(5S)-N-((2R)-2-(2,4-ジ第三
ブチルフェニロキシ)プロパノイル)-5-エテニルピロリ
ジン-2-オン（19a）360 mg（45％）を粘性な油として生
じた。1H NMR(CDCl3)δ 1.28(s, 9H), 1.42(s, 9H), 1.
77-1.80(d, 3H), 1.95-2.10(m, 1H),2.23-2.33(m, 1H),
2.52-2.82(m, 2H), 4.91-4.97(q, 1H), 5.10-5.19(m,
2H),5.80-5.90(m, 1H), 5.97-6.03(m, 1H), 6.49-6.53
(d, 1H), 7.12-7.16(d, 1H),7.35(s, 1H); 13C NMR(CDC
l3)δ 175.4, 172.9, 157.3, 153.4, 143.1, 137.2,13
5.6, 124.3, 123.2, 115.8, 71.6, 57.9, 35.2, 34.2,
31.9, 31.4, 29.9,24.3, 18.2; IR（混ぜ物なし）2965
(vs), 1741(vs), 1715(vs), 1590(s), 1230(vs), 710
(w) cm-1.
【００３３】段階Ｅ 加水分解 (5S)-N-((2R)-2-(2,4-ジ第三ブチルフェニロキシ)プロ
パノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オン（19a）から(4
S)-アミノ-5-ヘキセン酸（B） 水（2 ml）中の(5S)-N-((2R)-2-(2,4-ジ第三ブチルフェ
ニロキシ)プロパノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オン
（19a, 1.0 g, 2.5 mmol）と87％水酸化カリウム（317
mg, 5.7 mmol）の溶液を1.5時間還流する。溶液を室温
に冷却する。水（15 ml）を加え、溶液を濃塩酸でpH 7
に酸性化し、キラル補助物質を除くためにジエチルエー
テル（3x10 ml）で抽出する。次に、水溶液を濃塩酸でp
H 5.5に酸性化し、ジエチルエーテル（3x15 ml）で抽出
する。二度めの分の有機抽出液を一緒にして、乾燥（Mg
SO4）する。回転蒸発によって濃縮すると、(4S)-4-アミ
ノ-5-ヘキセン酸（B）を生ずる。
【００３４】実施例５
【化３０】 段階Ａ エーテル化 (2S)-2-ベンゾイルプロピオン酸エチル（22） テトラヒドロフラン（150 ml）中の水素化ナトリウム
（鉱油中60％）3.13 g（93 mmol）のスラリーに、25℃
で窒素雰囲気下に、テトラヒドロフラン（50 ml）中の
(S)-エチルラクテート（20）10.0 g（85 mmol）の溶液
を30分間に滴加した。次に、完全な陰イオン発生を確保
するために、生ずる溶液を25℃で更に30分かきまぜた。
この陰イオンにヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム33.
2 g（90 mmol）を添加した。反応混合物にテトラヒドロ
フラン（50 ml）中の臭化ベンジル10.3 ml（93 mmol）
の溶液を30分間に滴加した。反応は25℃で２時間以内に
終了し、この間に固体沈殿物が生成した。セライトを含
有する粗い焼結ガラス製ろうとに反応混合物を通して濾
過した。固体をジエチルエーテル（50 ml）で洗った。
濾液を塩化ナトリウム飽和水溶液（3x300 ml）で洗い、
乾燥（MgSO4）した。濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル
（9:1）を使用するシリカゲル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィ（EM 60, 粒度0.040-0.063、230-400メッシ
ュ、カラム寸法: 直径7 cm x 長さ20 cm）によって精製
すると、(2S)-2-ベンゾイルプロピオン酸エチル（22）1
3.2 g（75％）を黄色の液体として生じた。1H NMR(CDCl
3)δ 1.26-1.31(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.42-1.44(d, J=6.
8 Hz, 2H), 4.01-4.12(m, 1H), 4.17-4.24(q, J=7.0 H
z, 2H), 4.42-4.46(d, J=11.6 Hz, 1H), 4.67-4.71(d,
J=11.6Hz, 1H), 7.28-7.38(m, 5H); 13C NMR(CDCl3)δ
173.0, 137.6, 128.3, 127.8,127.7, 74.1, 71.9, 60.
6, 18.5, 14.1; IR（混ぜ物なし）2985(s), 1746(vs),1
455(s), 1200(s), 1144(vs), 698(vs) cm-1.
【００３５】段階Ｂ 脱保護 (2S)-2-ベンゾイルプロピオン酸（23） 水（150 ml）とテトラヒドロフラン（150 ml）中の水酸
化カリウム4.2 g（74mmol）の溶液に、(2S)-2-ベンゾイ
ルプロピオン酸エチル（22）10.9 g（52 mmol）を添加
した。反応混合物を室温で一夜かきまぜた。反応溶液を
濃塩酸でpH 2に酸性化し、ジエチルエーテル（3x150 m
l）で抽出した。一緒にした抽出液を塩化ナトリウム飽
和水溶液（1x300 ml）で洗い、乾燥（MgSO4）した。濾
過し、濃縮すると、粗製(2S)-2-ベンゾイルプロピオン
酸（23）を油として生じた。1H NMR(CDCl3)δ 1.45-1.4
8(d, J=6.9 Hz, 3H), 4.05-4.12(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.
45-4.49(d, J=11.6 Hz, 1H), 4.69-4.73(d, J=11.6 Hz,
1H), 7.27-7.35(m, 5H), 9.14(br, 1H); 13C NMR(CDCl
3)δ 177.8, 137.1, 128.3, 127.8, 73.4, 71.9, 18.2;
IR（混ぜ物なし）3855-2615(br), 2989(s), 1719(vs),
1457(s), 1115(vs), 737(w), 698(s) cm-1.
【００３６】段階Ｃ 塩素化 (2S)-2-ベンゾイルプロパノイルクロライド（21） 塩化メチレン（200 ml）中の(2S)-2-ベンゾイルプロピ
オン酸（23）9.0 g（50mmol）とN,N-ジメチルホルムア
ミド5滴の混合物に、0℃で窒素雰囲気下に、塩化メチレ
ン中の塩化オキサリルの2M溶液27.5 ml(55 mmol）を30
分にわたって添加した。反応混合物を室温で一夜かきま
ぜた。溶媒と過剰の塩化オキサリルを回転蒸発によって
除き、真空下に乾燥すると、(2S)-2-ベンゾイルプロパ
ノイルクロライド（21）10.5 g（98％）を粗製の黄色液
体として生じた。1H NMR(CDCl3)δ 1.51-1.53(d, J=6.8
Hz, 3H), 4.22-4.28(q, J=6.8 Hz, 1H), 4.41-4.44(d,
J=11.4 Hz, 1H), 4.70-4.73(d, J=11.4Hz, 1H), 7.33-
7.35(m, 5H); IR（混ぜ物なし）3067(w), 3035(s), 299
2(w), 2875(w), 1831(vs), 1781(vs), 1454(vs), 1154
(s), 735(s), 699(s) cm-1.
【００３７】段階Ｄ アシル化と分離 (2S)-2-ベンゾイルプロパノイルクロライド（21）によ
る5-ビニルピロリジン-2-オンのN-アシル化 トルエン（20 ml）中の60％水素化ナトリウム（336 mg,
10.0 mmol）に、トルエン（10 ml）中の5-ビニルピロ
リジン-2-オン（1.0 mg, 9.0 mmol）の溶液を、0℃で10
分にわたって滴加した。冷却浴を除き、完全な陰イオン
発生を確保するために、溶液を25℃に温めた。この陰イ
オンに、トルエン（10 ml）中の(2S)-2-ベンゾイルプロ
パノイルクロライド（21）（2.7 g, 12.6 mmol）の溶液
を、25℃で10分間に滴加した。TLCは、酸塩化物の添加
によって反応が終了したことを示した（シリカゲルプレ
ート、ヘキサン／t-ブチルメチルエーテル、1:1）。水
（50 ml）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を
ジエチルエーテル（2x40 ml）で抽出した。一緒にした
有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（1x100 ml）で洗
い、乾燥（MgSO4）した。濃縮し、ヘキサン／t-ブチル
メチルエーテル（10:1）を使用するシリカゲル上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィ（EM60, 粒度0.040-0.063、2
30-400メッシュ、カラム寸法: 直径6.5 cm x 長さ20 c
m）によって精製すると、(5S)-N-((2S)-2-ベンゾイルプ
ロパノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オン（24a）1.1
g（42％）を粘性な油として生じた。1H NMR(CDCl3)δ
1.44-1.46(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.64-1.80(m, 1H), 2.12
-2.20(m, 1H), 2.42-2.84(m, 2H),4.12-4.21(q, J=6.4
Hz, 1H), 4.38-4.47(m, 1H), 4.58-4.67(m, 1H), 4.89-
4.91(m, 1H), 5.06-5.19(m, 2H), 5.77-5.85(m, 1H),
7.28-7.40(m, 5H); 13C NMR(CDCl3)δ 174.8, 173.5, 1
37.7, 135.3, 128.0, 127.7, 127.4, 115.1, 74.6, 71.
6, 31.3, 24.0, 18.1; IR（混ぜ物なし）3066(w), 3033
(w), 2939(w), 1740(vs), 1708(vs), 1455(s), 1370
(s), 1277(s), 1148(s), 1113(s), 739(s) cm-1.
【００３８】段階Ｅ 加水分解 (5S)-N-((2S)-2-ベンゾイルプロパノイル)-5-エテニル
ピロリジン-2-オン（24a）から(5S)-5-エテニルピロリ
ジン-2-オン（6） メタノール（20 ml）と水（5 ml）中の(5S)-N-((2S)-2-
ベンゾイルプロパノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オ
ン（24a）1.0 g（3.5 mmol）の溶液に、炭酸カリウム24
0 mg（1.7 mmol）を加える。生ずる反応混合物を25℃で
１時間かきまぜる。追加の水20 mlを加え、溶液を塩化
メチレン（3x25 ml）で抽出する。一緒にした有機抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮し、ヘキサン／
酢酸エチル（9:1）を使用するシリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィで精製すると、(5S)-5-エテニル
ピロリジン-2-オン（6）を生ずる。
【００３９】実施例６
【化３１】 段階Ａ エーテル化 (2S)-2-(α-(1-メチルナフタレニロキシ)プロピオン酸
エチル（26） テトラヒドロフラン（100 ml）中の水素化ナトリウム
（鉱油中60％）3.7 g（110 mmol）のスラリーに、25℃
で窒素雰囲気下に、テトラヒドロフラン（50 ml）中の
(S)-エチルラクテート（20）12.0 g（102 mmol）の溶液
を30分間に滴加した。次に、完全な陰イオン発生を確保
するために、生ずる溶液を25℃で更に１時間かきまぜ
た。この陰イオンにヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウ
ム40.6 g（110 mmol）を添加した。反応混合物にテトラ
ヒドロフラン（100 ml）中の1-(α-ブロモメチル)ナフ
タリン25.0 g（113 mmol）の溶液を5分間に滴加した。
反応は25℃で72時間以内に（週末にかけて）終了し、こ
の間に固体沈殿物が生成した。セライト(R)を含有する
粗い焼結ガラス製ろうとに反応混合物を通して濾過し
た。固体をジエチルエーテル（50 ml）で洗った。濾液
を塩化ナトリウム飽和溶液（2x300 ml）で洗い、乾燥
（MgSO4）した。濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（9:1）
を使用するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフ
ィ（EMシリカゲル60, 粒度0.040-0.063、230-400メッシ
ュ、カラム寸法: 直径7 cm x 長さ20 cm）によって精製
すると、(2S)-2-(α-(1-メチルナフタレニロキシ)プロ
ピオン酸エチル（26）14.5 g（55％）を油として生じ
た。1H NMR(CDCl3)δ 1.31-1.36(t, J=7.2 Hz,3H), 1.4
8-1.51(d, J=6.7 Hz, 3H), 4.13-4.20(q, J=6.7 Hz, 1
H), 4.24-4.31(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.85-4.88(d, J=11.
5 Hz, 1H), 5.25-5.29(d, J=11.5 Hz, 1H), 7.39-7.62
(m, 4H), 7.83-7.90(m, 2H), 8.32-8.35(d, J=8.3 Hz,
1H); 13CNMR(CDCl3)δ 173.1, 133.8, 133.1, 131.9, 1
28.8, 128.4, 126.7, 126.2, 125.7, 125.1, 124.3, 7
4.1, 70.5, 60.7, 18.7, 14.1; IR（混ぜ物なし）3051
(w),2985(w), 2940(w), 1744(vs), 1200(s), 1144(vs),
1021(s), 777.6(vs) cm-1.
【００４０】段階Ｂ 脱保護 (2S)-2-(α-(1-メチルナフタレニロキシ)プロピオン酸
（27） 水（150 ml）とテトラヒドロフラン（150 ml）中の水酸
化カリウム4.2 g（74mmol）の溶液に、(2S)-2-(α-(1-
メチルナフタレニロキシ)プロピオン酸エチル（26）13.
5 g（52 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一夜か
きまぜた。反応溶液を濃塩酸でpH 2に酸性化し、ジエチ
ルエーテル（3x200 ml）で抽出した。一緒にした抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液（1x300 ml）で洗い、乾燥
（MgSO 4）した。濾過し、濃縮すると、粗製(2S)-2-(α-
(1-メチルナフタレニロキシ)プロピオン酸（27）11.6 g
（96％）をオレンジ色の油として生じた。1H NMR(CDC
l3)δ 1.45-1.48(d, J=6.9 Hz, 3H), 4.11-4.18(q, J=
6.9 Hz, 1H), 4.84-4.88(d,J=11.6 Hz, 1H), 5.21-5.25
(d, J=11.6 Hz, 1H), 7.38-7.55(m, 4H), 7.79-7.85(m,
2H), 8.19-8.21(d, J=8.2 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3）
δ 176.9, 133.8, 132.7, 131.8, 128.9, 128.4, 126.
9, 126.3, 125.8, 125.1, 124.0, 73.6, 70.5,67.8, 2
5.4, 18.4; IR（混ぜ物なし）3660-2600(br), 3051(s),
2987(s), 1723(vs), 1235(s), 1169(s), 1115(vs), 80
1(s), 778(s) cm-1.
【００４１】段階Ｃ 塩素化 (2S)-2-(α-(1-メチルナフタレニロキシ)プロパノイル
クロライド（25） 塩化メチレン（150 ml）中の(2S)-2-(α-(1-メチルナフ
タレニロキシ)プロピオン酸（27）10.0 g（43 mmol）と
N,N-ジメチルホルムアミド5滴の混合物に、0℃で窒素雰
囲気下に、塩化メチレン中の塩化オキサリルの2M溶液3
2.6 ml(65 mmol）を１時間にわたって滴加した。反応混
合物を室温で一夜かきまぜた。溶媒と過剰の塩化オキサ
リルを回転蒸発によって除き、真空下に乾燥すると、(2
S)-2-(α-(1-メチルナフタレニロキシ)プロパノイルク
ロライド（25）9.1 g（84％）を粗製の黄色液体として
生じた。1H NMR(CDCl3)δ 1.58-1.60(d, J=6.8 Hz, 3
H),4.38-4.44(q, J=6.8 Hz, 1H), 4.87-4.91(d, J=11.6
Hz, 1H), 5.31-5.35(d, J=11.6 Hz, 1H), 7.48-7.67
(m, 4H), 7.91-7.96(m, 2H), 8.23-8.26(d, J=8.2 Hz,1
H); 13C NMR(CDCl3)δ 175.8, 133.8, 132.0, 131.7, 1
29.3, 128.6, 127.2,126.5, 126.0, 125.2, 123.9, 81.
4, 70.9,18.2; IR（混ぜ物なし）3051(w), 2941(w), 18
31(vs), 1779(vs), 1513(s), 1445(w),1169(s), 1109
(s), 910(s),893(s), 801(vs), 778(vs) cm-1.
【００４２】段階Ｄ アシル化と分離 (2S)-2-(α-(1-メチルナフタレニロキシ)プロパノイル
クロライド（25）による5-ビニルピロリジン-2-オンのN
-アシル化 トルエン（20 ml）中の60％水素化ナトリウム（336 mg,
10.0 mmol）の溶液に、トルエン（10 ml）中の5-ビニ
ルピロリジン-2-オン（1.0 mg, 9.0 mmol）の溶液を、0
℃で10分間に滴加した。冷却浴を除き、完全な陰イオン
発生を確保するために、溶液を25℃に温めた。この陰イ
オンに、トルエン（10 ml）中の(2S)-2-(α-(1-メチル
ナフタレニロキシ)プロパノイルクロライド（25）（2.5
g, 10.0mmol）の溶液を、25℃で10分間に滴加した。TL
Cは、酸塩化物の添加によって反応が終了したことを示
した（シリカゲルプレート、ヘキサン／t-ブチルメチル
エーテル、1:1）。水（50 ml）を反応混合物に加え、相
を分離した。水相をジエチルエーテル（2x40 ml）で抽
出した。一緒にした有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶
液（1x100 ml）で洗い、乾燥（MgSO4）した。濃縮し、
ヘキサン／t-ブチルメチルエーテル（10:1）を使用する
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ（EMシリ
カゲル60, 粒度0.040-0.063、230-400メッシュ、カラム
寸法: 直径6.5 cm x 長さ20 cm）によって精製すると、
(5S)-N-((2S)-2-(α-(1-メチルナフタレニロキシ)プロ
パノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オン（28a）1.1 g
（38％）を粘性な油として生じた。1H NMR(CDCl3)δ 1.
49-1.51(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.89-1.96(m, 1H), 2.19-
2.30(m, 1H), 2.51-2.54(m, 1H), 2.61-2.68(m, 1H),
4.88-4.84(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.93-4.97(t, J=6.4 H
z, 1H), 5.12-5.30(m, 4H), 5.80-5.87(m, 1H), 7.41-
7.60(m, 4H), 7.82-7.88(m, 2H), 8.29-8.31(d, J=8.3H
z, 1H); 13C NMR(CDCl3)δ 174.9, 173.6, 135.4, 133.
6, 133.4, 131.8, 128.6, 126.7, 126.1, 125.6, 125.
0, 124.3, 115.3, 74.8, 70.2, 57.7, 31.5, 42.1, 18.
3; IR（混ぜ物なし）3051(w), 2985(w), 1737(vs), 170
2(vs), 1457(w),1229(s), 1108(s), 803(s), 780(s) cm
-1. 段階Ｅ 加水分解
【００４３】(5S)-N-((2S)-2-(α-(1-メチルナフタレニ
ロキシ)プロパノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オン
（28a）から(4S)-4-アミノ-5-ヘキセン酸（B） 水（2 ml）中のジアステレオマー（28a）（1.0 g, 3.1
mmol）と87％水酸化カリウム（392 mg, 7.0 mmol）の溶
液を2時間還流する。溶液を室温に放冷する。追加の水
（15 ml）を加え、溶液を濃塩酸でpH 7に酸性化する。
開裂したキラル補助物質を除くためにジエチルエーテル
（3x15 ml）で抽出する。次に、水相を濃塩酸でpH 5.5
に酸性化し、ジエチルエーテル（3x15 ml）で抽出す
る。二度めの分の有機抽出液を一緒にして、乾燥（MgSO
4）する。回転蒸発によって濃縮すると、(4S)-4-アミノ
-5-ヘキセン酸（B）を生ずる。
【００４４】実施例７
【化３２】 段階Ａ 置換（displacement） (2R)-2-(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキシフェニル)チオ
プロピオン酸メチル（31） 鉱油中60％水素化ナトリウム（7.0 g, 0.20 mol）とア
セトニトリル（200 ml）の溶液に、アセトニトリル（10
0 ml）中の2,6-ジ第三ブチル-4-メルカプトフェノール
（A）（53.7 g, 0.23 mol, 90％）の溶液を、窒素雰囲
気下に１時間滴加した。完全な陰イオン発生を確保する
ため、反応混合物を25℃で更に１時間かきまぜた。メル
カプトフェノール陰イオンに、アセトニトリル（100 m
l）中の(2S)-2-(フェニルスルホニロキシ)プロピオン酸
メチル（50 g, 0.20 mol, 12）の溶液を１時間に滴加し
た。(2S)-2-(フェニルスルホニロキシ)プロピオン酸メ
チルの添加によって白色沈殿が認められた。反応混合物
を25℃で一夜かきまぜた。セライト(R)を含有する粗い
焼結ガラス製ろうとに混合物を通して濾過した。溶媒を
回転蒸発によって除くと、臭気のある黄色の油を生じ
た。ヘキサン／酢酸エチル（9:1）を使用するシリカゲ
ル上のフラッシュ・クロマトグラフィ（EMシリカゲル6
0, 粒度0.040-0.063、230-400メッシュ、カラム寸法:
直径10 cm x 長さ30 cm）によって精製すると、(2R)-2-
(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキシフェニル)チオプロピ
オン酸メチル（31）51.3 g（81％）を粘性な油として生
じた。1H NMR(CDCl3)δ 1.42-1.45(m, 21H), 3.60-3.68
(q, J=7.2 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 5.33(s, -OH, 1H),
7.29(s, 2H); 13C NMR(CDCl3)δ 173.3,154.6, 136.6,
131.8, 122.0, 52.0, 46.0, 34.3, 30.2, 17.4; IR（混
ぜ物なし）3635(s), 2958(vs), 2875(s), 1737(vs), 14
26(vs), 1237(vs), 1160(vs), 855(w),774(w) cm-1.
【００４５】段階Ｂ 脱保護 (2R)-2-(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキシフェニル)チオ
プロピオン酸（32） 水（200 ml）とテトラヒドロフラン（200 ml）中の水酸
化カリウム4.5 g（80mmol）の溶液に、(2R)-2-(3,5-ジ
第三ブチル-4-ヒドロキシフェニル)チオプロピオン酸メ
チル（31）21.46 g（70 mmol）を添加した。反応混合物
を室温で一夜かきまぜた。反応溶液を濃塩酸でpH 1.2に
酸性化し、t-ブチルメチルエーテル（3x200 ml）で抽出
した。一緒にした抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液
（1x300 ml）で洗い、乾燥（MgSO4）した。濾過し、濃
縮し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させると、(2R)
-2-(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキシフェニル)チオプロ
ピオン酸（32）18.35 g（90％）を白色結晶材料として
生じた。mp 111-112℃; 1H NMR(CDCl3)δ 1.33-1.46(m,
21H), 3.58-3.65(q, J=7.1 Hz, 1H), 5.34(s,-OH, 1
H), 7.33(s, 2H), 9.12(b, -CO2H, 1H); 13C NMR(CDC
l3)δ 178.8, 154.8, 136.7, 131.8, 121.6, 46.0, 34.
4, 30.2, 17.1; IR(KBr) 3608(s), 3570(s), 2960(vs),
1692(vs), 1424(vs), 1287(s), 1239(vs), 1121(vs),
884(s), 774(w) cm-1.
【００４６】段階Ｃ 塩素化 (2R)-2-(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキシフェニル)チオ
プロパノイルクロライド（29） 塩化メチレン（150 ml）中の(2R)-2-(3,5-ジ第三ブチル
-4-ヒドロキシフェニル)チオプロピオン酸（32）10.0 g
（43 mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド7滴の混合物
に、0℃で窒素雰囲気下に、塩化メチレン中の塩化オキ
サリルの2M溶液34.0 ml（68 mmol）を１時間に滴加し
た。反応混合物を室温で一夜かきまぜた。溶媒と過剰の
塩化オキサリルを回転蒸発によって除き、真空下に乾燥
すると、(2R)-2-(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキシフェ
ニル)チオプロパノイルクロライド（29）11.15 g（99.8
％）を粘性な黄色の液体として生じた。1H NMR(CDCl3)
δ 1.43(s, 18H), 1.47-1.49(d, J=7.0 Hz, 3H), 3.83-
3.90(q, J=7.0 Hz, 1H), 5.29(s, -OH, 1H), 7.32(s, 2
H); IR（混ぜ物なし）3631(vs), 2962(vs), 2875(s), 1
773(vs), 1426(vs), 1239(s), 1156(s), 1123(s), 918
(vs), 888(w), 774(w) cm -1.
【００４７】段階Ｄ アシル化と分離 (2R)-2-(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキシフェニル)チオ
プロパノイルクロライド（29）による5-ビニルピロリジ
ン-2-オンのN-アシル化 トルエン（40 ml）中の60％水素化ナトリウム（665 mg,
19.0 mmol）の溶液に、トルエン（20 ml）中の5-ビニ
ルピロリジン-2-オン（2.0 g, 18.0 mmol）の溶液を、0
℃で30分に滴加した。冷却浴を除き、完全な陰イオン発
生を確保するために、溶液を室温に温め、30分かきまぜ
た。この陰イオンに、トルエン（20 ml）中の(2R)-2-
(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキシフェニル)チオプロパ
ノイルクロライド（29）（6.21 g, 19.0 mmol）の溶液
を、25℃で20分間に滴加した。TLCは、酸塩化物の添加
によって反応が終了したことを示した（シリカゲルプレ
ート、ヘキサン／酢酸エチル、2:1）。水（100 ml）を
反応混合物に加え、相を分離した。水相をt-ブチルメチ
ルエーテル（2x100 ml）で抽出した。一緒にした有機相
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（1x250 ml）で洗い、乾
燥（MgSO4）した。濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（10:
1）を使用するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグ
ラフィ（EM 60, 粒度0.040-0.063、230-400メッシュ、
カラム寸法: 直径4.5 cm x 長さ24 cm）によって精製す
ると、(5S)-N-((2R)-2-(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキ
シフェニル)チオプロパノイル)-5-エテニルピロリジン-
2-オン（33a）2.32 g（32％）を白色結晶材料として生
じた。mp 105-106℃。1H NMR(CDCl3)δ 1.37-1.42(m, 2
1H), 1.79-1.86(m, 1H), 1.97-2.05(m, 1H), 2.32-2.41
(m, 1H), 2.57-2.67(m, 1H), 4.71-4.75(t, J=6.8 Hz,
1H), 5.03-5.17(m, 3H), 5.33(s, -OH, 1H), 5.78-5.87
(m, 1H), 7.23(s, 2H); 13C NMR(CDCl3)δ 174.7, 172.
6, 154.7, 136.3, 135.7, 132.7, 120.9, 115.3, 58.8,
44.1, 34.3, 31.9, 30.2, 23.9, 16.4; IR(KBr) 3581
(s), 2964(s), 1748(vs), 1684(vs), 1426(s), 1345
(s), 1227(vs), 1198(s), 917(w), 885(w) cm-1.
【００４８】段階Ｅ 加水分解 (5S)-N-((2R)-2-(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキシフェ
ニル)チオプロパノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オン
（33a）から(5S)-5-エテニルピロリジン-2-オン（6） メタノール（25 ml）と水（5 ml）中の(5S)-N-((2R)-2-
(3,5-ジ第三ブチル-4-ヒドロキシフェニル)チオプロパ
ノイル)-5-エテニルピロリジン-2-オン（33a）1.5 g
（3.7 mmol）の溶液に、炭酸カリウム257 mg（1.9 mmo
l）を加える。反応混合物を室温で1.5時間かきまぜる。
追加の水20 mlを加え、溶液を塩化メチレン（3x40 ml）
で抽出する。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥する。濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（9:1）を
使用するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ
（EM 60, 230-400メッシュ）で精製すると、(5S)-5-エ
テニルピロリジン-2-オン（6）を生ずる。
【００４９】実施例８
【化３３】 段階Ａ 置換（displacement） 5-(1,2-プロパジエニル)ピロリジン-2-オン（35） 5-メトキシピロリジン-2-オン（34）（2.55 g, 33.3 mm
ol）、プロパルギルトリメチルシラン（3.77 g, 33.7 m
mol）及びCH2Cl2（100 ml）の溶液を0℃に冷却した。こ
の溶液にCH2Cl2（20 ml）中のTiCl4（4.9 ml, 44.4 mmo
l）を≦3℃で15分間に添加した。30分かきまぜてから、
反応をシリカゲル（30 g）に通し、CH2Cl2（100 ml）で
ゆすぎ、この最初の濾液（120 ml）を捨てた。次にシリ
カゲルを5％MeOH/CH2Cl2（100 ml）、続いて10％MeOH/C
H2Cl2（100 ml）で洗い、一緒にした濾液を水（50 ml）
で洗った。水層をCH2Cl2（4x30 ml）で逆抽出し、一緒
にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発
（≦30℃）させると、5-(1,2-プロパジエニル)ピロリジ
ノン（35）を茶色の油として生じた。TLC（溶離剤Ａ）
Ｒf＝0.45; 1H NMR: δ 6.6(br s, 1H, NH); 5.17(ddd,
3Ｊ64≒4Ｊ68≒4Ｊ68≒6.6Hz,1H, H6); 4.88(d, 4J68'
=6.4, 1H, H8'); 4.21(m, 1H, H5); 2.35(m, 3H, H3, H
4, H4'); 1.93(m, 1H, H3'); Cl 質量スペクトル： m/z
124 (MH+), 84(MH+-C3H4).
【００５０】段階Ｂ アシル化と分離 (5S)-N-((2S)-2-(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロ
キシ)プロパノイル)-5-(1,2-プロパジエニル)ピロリジ
ン-2-オン（36） THF（60 ml）中のNaH（80％, 1.60 g, 55.5 mmol）の溶
液に、0℃で10分間に、THF（20 ml）中の5-(1,2-プロパ
ジエニル)ピロリジン-2-オン（35）（2.73 g,22.2 mmo
l）を添加した。混合物を室温に温め、THF（20 ml）中
の(2S)-2-((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロキシ)
プロパノイルクロライド（18）(7.4 g, 33.3 mmol）の
溶液を10分間に添加した。室温で２時間かきまぜてか
ら、溶媒を回転蒸発（≦30℃）によって除くと、茶色の
油を生じた。この油をCH2Cl2（100 ml）に溶解し、H2O
（30 ml）と飽和NaHCO3（30 ml）で洗い、乾燥（MgS
O4）した。回転蒸発（30℃）させ、フラッシュ・クロマ
トグラフィ（1％EtOAc/ヘキサン、200 mlシリカゲル）
によって精製すると、(5S)-N-((2S)-2-(1,1-ジメチルエ
チル)ジメチルシリロキシ)プロパノイル)-5-(1,2-プロ
パジエニル)ピロリジン-2-オン（2.23 g, 33％）を透明
な油として生じた。TLC（溶離剤Ｂ）Ｒf＝0.35; 1H NM
R:δ 5.36(q, 3JH-Me=6.5 Hz, 1H, -C(O)CHMEOTBDMS);
5.30(ddd, 3J65=4.3, 4J68=6.4, 4J68'=6.5, 1H, H6);
4.91(m, 1H, H5); 4.86(dd, 4J86=6.4, 5J85=0.8,1H, H
6); 4.85(4J8'6=6.5, 5J8'5=1.2, 1H, H8'); 2.67(ddd,
2J33'=17.6, 3J34=11.4, 3J34'=9.0, 1H, H3); 2.45(d
dd, 3J3'4=8.7, 3J3'4=2.4, 1H, H3'); 2.21(dddd, 2Ｊ
64≒12.5, 3J43=11.4, 3J43'=8.7, 3J45≒8.5, 1H, H
4); 2.03(dddd, 3J4'3=9.0, 3J43'=2.4, 3J4'5≒2.2, 1
H, H4'),1.34(d, 3JH-Me=6.6, 3H, -C(O)CHMeOTBDMS);
0.87(s, 9H, -OSiMe2t-ブチル); 0.06及び0.02(s, 3H e
a, -OSiMe2t-ブチル). 段階Ｃ 加水分解
【００５１】(5S)-5-(1,2-プロパジエニル)ピロリジン-
2-オン（37） (5S)-N-((2S)-2-(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリロ
キシ)プロパノイル)-5-(1,2-プロパジエニル)ピロリジ
ン-2-オン（2.70 g, 8.7 mmol）、K2CO3（0.6 g,4.4 mm
ol）、及びMeOH（40 ml）の溶液を室温で1.5時間かきま
ぜた。溶媒を回転蒸発（≦30℃）によって除くと、黄色
のゴムを生じた。このゴムをCH2Cl2（20ml）に溶解し、
塩類を除くために濾過し、シリカゲルプラグ（50 g）に
適用した。このプラグを10％MeOH/CH2Cl2でゆすぎ、キ
ラル補助物質を含有する初期の溶離液を捨てると、(5S)
-5-(1,2-プロパジエニル)ピロリジン-2-オン（1.04 g,9
7％）を透明な油として生じた。TLC（溶離剤Ａ）Ｒf＝
0.45; 1H NMR:δ 6.6(brs, 1H, NH); 5.17(ddd,3Ｊ64≒
4Ｊ68≒4Ｊ68≒6.6Hz,1H,H6); 4.88(d, 4Ｊ68≒6.7Hz,
1H, H8); 4.88(d, 4J68'=6.4, 1H, H8'); 4.21(m, 1H,
H5); 2.35(m,3H, H3, H4, H4'); 1.93(m, 1H, H3'); Cl
質量スペクトル： m/z 124 (MH+), 84 (MH+-C3H4).
【００５２】段階Ｄ 加水分解 (4S)-4-アミノ-5,6-ヘプタジエン酸（38） (5S)-5-(1,2-プロパジエニル)ピロリジン-2-オン（37）
（1.1 g, 9.0 mmol）、5N HCl（10 ml）、及びH2O（4 m
l）の溶液を80℃に18時間加熱した。溶液を冷却し、濃
縮し、1N NaOHでpH 6に中和した。この溶液をダウエッ
クス1X2-100イオン交換カラム（OH）型上に置いた。カ
ラムを蒸留水（800 ml）でゆすぎ、化合物を0.5N酢酸で
除去した。凍結乾燥すると、(4S)-4-アミノ-5,6-ヘプタ
ジエン酸をオフホワイト色のフォーム状固体（1.01 g,
80％）として生じた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−130863（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−208255（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−36448（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07C 59/66 C07C 323/52 C07F 7/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中Ａは -CH=CH2又は-CH=C=CH2を表わし、またＸと
    Ｙは各々同時に 【表１】 を表わす］の光学異性体。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 ［式中Ａは -CH=CH2又は-CH=C=CH2を表わし、またＸと
    Ｙは各々同時に 【表２】 を表わす］の光学異性体。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 ［式中Ａ、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおり］のジア
    ステレオマー類を分離することを含めてなる、請求項１
    に記載の光学異性体の製法。
  4. 【請求項４】 上記のジアステレオマーが、式 【化４】 の乳酸誘導体と式 【化５】 ［式中Ｘ、Ｙ及びＡは上のとおり］のピロリジノン誘導
    体との間でアシル化反応を実施することによってつくら
    れる、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 式 【化６】 ［式中Ａ、Ｘ、及びＹは上のとおり］のジアステレオマ
    ーを分離することを含めてなる、請求項２に記載の化合
    物の製法。
  6. 【請求項６】 上記のジアステレオマーが、式 【化７】 の乳酸誘導体と式 【化８】 ［式中Ｘ、Ｙ及びＡは上のとおり］で記述されるピロリ
    ジノン誘導体との間でアシル化反応を実施することによ
    ってつくられる、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 式 【化９】 ［式中Ａは -CH=CH2又は-CH=C=CH2を表わす］のS-ピロ
    リジノン誘導体の製法であって、 a) 式 【化１０】 ［式中Ａは上のとおりであり、ＸとＹは次の置換基、す
    なわち 【表３】 を同時に表わしている］のジアステレオマー類を分離
    し、かつ b) 生ずるＳ,Ｓ異性体を、弱塩基による加水分解にか
    ける；という段階を含めてなる方法。
  8. 【請求項８】 式 【化１１】 ［式中Ａは -CH=CH2又は-CH=C=CH2を表わす］の化合物
    の製法であって、 a) 式 【化１２】 ［式中Ａは上のとおりであり、ＸとＹは次の置換基、す
    なわち 【表４】 を同時に表わしている］のジアステレオマー類を分離
    し、かつ b) 生ずるＳ,Ｓ異性体を、強塩基による加水分解反応
    又は塩酸を使用する酸性加水分解反応にかける；という
    段階を含めてなる方法。
  9. 【請求項９】 式 【化１３】 ［式中Ａは -CH=CH2又は-CH=C=CH2を表わす］のS-ピロ
    リジノン誘導体の製法であって、 a) 式 【化１４】 ［式中Ａは上のとおりであり、ＸとＹは次の置換基、す
    なわち 【表５】 を同時に表わしている］のジアステレオマー類を分離
    し、かつ b) 生ずるＳ,Ｒ異性体を、弱塩基による加水分解反応
    にかける；という段階を含めてなる方法。
  10. 【請求項１０】 式 【化１５】 ［式中Ａは -CH=CH2又は-CH=C=CH2を表わす］の化合物
    の製法であって、 a) 式 【化１６】 ［式中Ａは上のとおりであり、ＸとＹは次の置換基、す
    なわち 【表６】 を同時に表わしている］のジアステレオマー類を分離
    し、かつ b) 生ずるＳ,Ｒ異性体を、強塩基による加水分解反応
    又は塩酸を使用する酸性加水分解反応にかける； という段階を含めてなる方法。
  11. 【請求項１１】 式 【化１７】 ［式中Ａは -CH=CH2又は-CH=C=CH2を表わし、またＸと
    Ｙは各々同時に 【表７】 を表わす］の化合物。
  12. 【請求項１２】 式 【化１８】 ［式中Ａは -CH=CH2又は-CH=C=CH2を表わし、またＸと
    Ｙは各々同時に 【表８】 を表わす］の化合物。
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