HU218793B - Eljárás (S)-vinil- és allenil-GABA, valamint (S)-vinil- és (S)-allenil-pirrolidon előállítására - Google Patents

Eljárás (S)-vinil- és allenil-GABA, valamint (S)-vinil- és (S)-allenil-pirrolidon előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218793B
HU218793B HU969/91A HU396991A HU218793B HU 218793 B HU218793 B HU 218793B HU 969/91 A HU969/91 A HU 969/91A HU 396991 A HU396991 A HU 396991A HU 218793 B HU218793 B HU 218793B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solution
mmol
nmr
cdcl
formula
Prior art date
Application number
HU969/91A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63829A (en
HU913969D0 (en
Inventor
Jonathan C. Evans
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Publication of HU913969D0 publication Critical patent/HU913969D0/hu
Publication of HUT63829A publication Critical patent/HUT63829A/hu
Publication of HU218793B publication Critical patent/HU218793B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya sztereospecifikus eljárás (S)-vinilGABA, (S)-allenil-GABA, (S)-5-allenil-pirrolidinon és (S)-5-vinil-pirrolidinon előállítására 1,5-diszubsztituált-pirrolidinon intermedierek alkalmazásával.
A 4-amino-5-hexénsav ismert epilepszia elleni szer, 5 amelyet a 3 960 927 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Ez a vegyület vinilGABA néven is ismeretes, jelenleg a Merrel Dow Pharmaceuticals, Inc. gyártja. A 4 621 145 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ennek a vegyü- 10 letnek egy szintézisútját ismerteti. A reakciósorozat utolsó lépése a következő :
savas (A)-> HO2CCH2CH2CHCH=CH2 hidrolízis 2| 2 nh2 (B)
Ebben a reakcióban az A képletű 5-vinil-2-pirrolidinont savas hidrolízissel a kívánt vegyületté, a B képletű 4-amino-5-hexénsavvá alakítják. Ezt a savas hidrolí- 20 zist ismert módon hajtják végre, legáltalánosabban az 5-vinil-2-pirrolidinont valamilyen erős savval, így sósavval vagy trifluor-ecetsavval kezelik 60 °C feletti hőmérsékleten, valamilyen vizes oldószerrendszerben.
A 432 707 számú amerikai egyesült államokbeli sza- 25 badalmi bejelentés (bejelentve: 1989. november 7.) ismerteti, hogy a vinil-GABA az 5-vinil-2-pirrolidinon bázisos hidrolízisével is előállítható. Ezt a hidrolízist úgy hajtják végre, hogy az 5-vinil-2-pirrolidinont mólfeleslegben vett kálium-hidroxiddal kezelik. Általában körülbelül 1,1-körülbelül 1,5 ekvivalens kálium-hidroxidot alkalmaznak. A bázisos hidrolízist körülbelül 60-140 °C közötti hőmérsékleten hajtják végre, a reakcióidő körülbelül 0,5 óra és 24 óra között van.
A 4-amino-hepta-5,6-diénsav szintén ismert epilepszia elleni hatású szer, amelyet a 4 454 156 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Ez a vegyület allenil-GABA néven is ismert, és a Merrel Dow Pharmaceuticals, Inc. fejlesztése alatt áll. Castelhano és társai szerint [J. Am. Chem. Soc. Vol. 106, p. 1877-1879 (1984)] az (E) képletű allenil-GABA az előzőekben ismertetettekhez hasonló hidrolízissel állítható 15 elő a D képletű 5-allenil-2-pirrolidinonból kiindulva. A reakcióút a következő:
savas (D)-> HO2CCH2CH2CHCH=C=CH2 hidrolízis |
NH2 (E)
A 4 621 145 és 4 454 156 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetése szerint a 4amino-5-hexénsav és 4-amino-hepta-5,6-diénsav Senantiomerjei az előnyös izomerek.
A jelen találmány célkitűzése ezen vegyületek Senantiomeijeinek előnyös előállítási eljárását kifejleszteni. A szintézist az I. reakcióvázlatban ismertetjük:
a lépés acilezés
I. reakcióvázlat b lépés c lépés + (III) + (IIP) —-/ , > (III) - F > (IV) vagy (V) elválasztás hidrolízis
Az a lépésben az (I) általános képletű racém pirrolidinonszármazékot, ahol A jelentése -CH=C=CH2vagy -CH = CH2-csoport, a (II) általános képletű királis segédanyaggal - ahol X és Y jelentése a következő, 1. táblázatban megadott - acilezzük:
1. táblázat
Y X
H (a) csoport
(c) csoport (a) csoport
H (d) csoport
H (e) csoport
Az acilezési reakcióban a (III) és (IIP) általános képletű - ahol A, X és Y jelentése a fenti - diasztereomerek keletkeznek. A b lépésben a diasztereomereket elválasztjuk, és kinyerjük a kívánt (III) általános képletű S,S-izomert. A c lépésben ezt a diasztereomert hidro- 55 lizáljuk. A hidrolízis módjától függően ebben a reakcióban a (IV) általános képletű (S)-pirrolidinon-származék vagy az V általános képletű (S)-aminosav-származék keletkezhet. Az általános képletben A jelentése az előzőekben megadott.
Az a lépés acilezési reakcióját bármely, az irodalomban ismert módon végezhetjük. Általában úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű pírrólidinonszármazékot közelítőleg mólekvivalens mennyiségű bázissal, 40 így nátrium-hidriddel, butil-lítiummal, lítium-diizopropil-aminnal, kálium-t-butoxiddal vagy kálium-karbonáttal reagáltatjuk, a reakcióidő 15 perctől 3 óráig terjedhet. A reakciót általában alacsony, -40 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen aprotikus oldószerben, így toluolban, tetrahidrofuránban, toluol/ásványolaj elegyben stb. hajtjuk végre. A reakcióelegyet ezután közelítőleg szobahőmérsékletre melegítjük, és mólekvivalensnyi mennyiségű (II) általános képletű királis segédanyagot adunk hozzá. A reakciópartnereket általában 50 1 perctől 3 óráig tartó ideig keverjük, majd a reakciót vízzel lefojtjuk, és a (III) és (IIP) általános képletű diasztereomereket extrakcióval kinyeqük.
A b lépésben a diasztereomereket valamilyen ismert módon elválasztjuk. Egy megfelelő módszer a szilikagélen végzett gyors folyadékkromatográfia. Megfelelő eluálószerek a hexán/etil-acetát, t-butil-metiléter/hexán elegyek, valamint a toluol. Másik megfelelő elválasztási módszer az átkristályosítás. Megfelelő oldószerek ekkor a poláros oldószerek, mint amilyen a he60 xán/etil-acetát elegy vagy a tetrahidrofurán.
HU 218 793 Β
A c lépésben a kapott (S,S)-diasztereomert hidrolizáljuk. A reakció módjától függően a termék (IV) általános képletű (S)-pirrolidinon-származék vagy az (V) általános képletű (S)-aminosav-származék lehet. A (IV) általános képletű pirrolidinonszármazékot célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a diasztereomert lúgosán hidrolizáljuk valamilyen gyenge bázissal, mint amilyen a kálium-karbonát. Ezt a hidrolízist általában metanolban, 25-65 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 1-4 óra. Az aminosavszármazékot úgy kaphatjuk meg, hogy a diasztereomert előnyösen egy erősebb bázissal, így kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk, vízben. Ezt a reakciót általában 50-140 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 1-24 óra. Alternatív módon, az (V) általános képletű aminosavszármazékot savas hidrolízissel is előállíthatjuk, a hidrolízisben sósavat alkalmazva.
Az alább következő II. reakcióvázlat egy alternatív módszert ismertet a (IV) általános képletű (S)-pirrolidinon-származék vagy az (V) általános képletű (S)-aminosav-származék előállítására.
11. reakcióvázlat a lépés b lépés c lépés (I)+(VI)- > (VII)+(VH’) (VII) . > (IV) vagy (V) acilezes elválasztás hidrolízis
Az első lépés egy acilezési reakció az (I) általános képletű pirrolidinon - ahol A jelentése a fenti - és a (VI) általános képletű királis segédanyag - ahol X és Y jelentése a 2. táblázatban megadott - között.
2. táblázat
Y X
H (f) csoport
H (g) csoport
H (h) csoport
Az acilezési reakcióban a (VII) és (VII’) általános képletű diasztereomerek keletkeznek. Az acilezést az I. 30 reakcióvázlat a lépésében ismertetett módon hajthatjuk végre. A b lépésben ezeket a diasztereomereket szétválasztjuk, és a (VII) képletű (S,R)-diasztereomert kinyerjük további feldolgozás céljára. Ezt az elválasztást ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az I. reak20 cióvázlat b lépésében ismertettük. A c lépésben a (VII) képletű diasztereomert hidrolizáljuk, a (IV) általános képletű (S)-pirrolidinon-származék vagy az (V) általános képletű aminosavszármazék keletkezése közben. A hidrolízist a fent ismertetett módon hajthatjuk végre.
A (II) és (VI) általános képletű királis segédanyagok előállítása az irodalomban jól ismert módszerekkel történhet. Speciális módszereket ismertetünk az 1-7. példákban. Az (I) általános képletű pirrolidinonszármazékok előállítási eljárásai jól ismertek az irodalomban.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa a lépés Szililezés imidazol (1) + ClSiMe2-(t-Bu) ——-> (3)
DMF
TBDMS = -SiMe2-(t-Bu) b lépés Klórozás oxalil-klorid (4) <-CH2C12, katalizátor DMF c lépés
Acilezés és elválasztás
1. NaH, THF, 0 °C > (5a) (S,S) + (5b)(R,S)
2. (4)
0-25 °C (6) <-K2CO3
MeOH d lépés Hidrolízis
HU 218 793 Β a lépés
Szililezés (1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil-(2 S)-l -[(1,1 -dimetiletil)-dimetil-szilil-oxi]-3-fenil-propanoát (3)
10,04 g (60 mmol) (2S)-3-fenil-ecetsav és 18,10 g (270 mmol) imidazol 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült 200 ml oldatához 19,95 g (130 mmol) tbutil-dimetil-klór-szilánt adunk 25 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyhez 400 ml hexánt adunk. A kétfázisos oldatot 15 percig keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá. Ezt az oldatot 1 percig keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és vákuumdesztilláció után 22,2 g (93%) cím szerinti (3) vegyületet kapunk, tiszta folyadék formájában.
Forráspont: 123-125 °C (66,6 Pa).
Ή-NMR (CDC13) δ 0,206 (s, 3H), -0,0741 (s, 3H), 0,253 (s, 3H), 0,273 (s, 3H), 0,812 (s, 9H), 0,942 (s, 9H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 1H), 4,27-4,31 (m, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H).
'3C-NMR (CDCI3) δ 173,2, 137,6 129,8, 128,3,
126,5, 74,5, 41,7, 25,7, 25,6, 18,2, 17,7, -4,89, -5,19, -5,73.
b lépés
Klórozás (2S)-2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-3-fenil-propanoil-klorid (4)
21,0 g (53 mmol) (l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil(2S)-2-[( 1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-3-fenil-propanoát (3) és öt csepp Ν,Ν-dimetil-formamid metilénkloridban készült oldatához 0 °C-on 29,3 ml (59 mmol) 2,0 molos metilén-kloridos oxalil-klorid-oldatot adunk, 30 perc alatt. A hűtőfiirdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert és az oxalil-klorid feleslegét forgó bepárlóban eltávolítjuk, így sárga folyadékot kapunk. Vákuumdesztillációval való tisztítás után 12,7 g (80%) cím szerinti (4) vegyületet kapunk tiszta folyadék formájában.
Forráspont: 88-90 °C (26,6 Pa).
Ή-NMR (CDC13) δ -0,215 (s, 3H), -0,0339 (s, 3H), 0,840 (s, 9H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,23-3,29 (m, 1H), 4,52-4,56 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H);
'3C-NMR (CDC13) δ 175,7, 135,9, 129,8, 128,4,
127,1, 81,1,40,8, 25,5,18,0, -5,40, -5,76.
c lépés
Acilezés és elválasztás
5-vinil-pirrolidin-2-on N-acilezése (2S)-2-[(l,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-3-fenil-propanoil-kloriddal (4)
336 mg (10 mmol, ásványolajban) 60%-os nátriumhidrid 20 ml tetrahidrofúránban készült oldatához 1,0 g (9,0 mmol) 5-vinil-pirrolidin-2-on 10 ml tetrahidrofúránban készült oldatát adjuk cseppenként 5 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot hagyjuk felmelegedni 25 °C-ra, biztosítva az anionképződés befejeződését. Az anionhoz 25 °C-on 2,98 g (10 mmol) (2S)-2[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-3-fenil-propanoilklorid 10 ml tetrahidrofúránban készült oldatát adjuk cseppenként 5 perc alatt. Vékonyréteg-kromatográfia jelzi, hogy a reakció savklorid hozzáadásával végbemegy. (Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél lemezek; hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegye.) Az oldószert forgó bepárlóval eltávolítjuk, a maradékot 75 ml metilén-kloridban feloldjuk és 1x50 ml vízzel, 1 χ 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával való koncentrálás és tisztítás után [EM 60,0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 4,5 cm (átmérő) χ 15 cm (hosszúság), eluens: hexán/etil-acetát 19:1 arányú elegye] 1,54 g (46%) (5S)N-[(2S)-2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-3-fenilpropanoil]-5-etenil-pirrolidin-2-ont (5a) kapunk fehér, kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 92-93,5 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ -0,316 (s, 3H), -0,217 (s, 3H), 0,703 (s, 9H), 1,94 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,29 (p, J=ll,7 Hz, 1H), 2,50-2,75 (m, 3H), 3,11 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,95-5,13 (m, 1H), 5,12-5,18 (m, 2H), 5,45 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,75-5,86 (m, 1H); C-NMR (CDC13) δ 175,1, 174,1, 137,9, 135,4, 130,0, 128,0,126,4, 115,8, 74,2, 58,1, 41,2, 31,7, 25,5,
24,3,18,1, -5,50, -5,76.
d lépés
Hidrolízis (5S)-5-etenil-pirrolidin-2-on (6) előállítása (5S)-N[(2S)-2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-3-fenilpropanoil]-5-etenil-pirrolidin-2-onból (5a)
500 mg (1,0 mmol) (5S)-N-[(2S)-2-[(l,l-dimetiletil)-dimetil-szilil-oxi]-3-fenil-propanoil]-5-etenil-pirrolidin-2-on (5a) 20 ml metanolban és 5 ml vízben készült oldatához 152 mg (1,1 mmol) kálium-karbonátot adunk. A kapott reakcióelegyet 25 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd mintát veszünk TLC-analízishez. A TLC-analízist szilikagél lemezeken végezzük, eluens: hexán/etilacetát 2:1 arányú elegye. A reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, és az oldatot 2x15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist pH=4 értékig savanyítjuk híg 1,0 mólos sósavoldattal és 2x20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után [EM 60, 0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 3,5 cm (átmérő)χ 12 cm (hosszúság), eluens: hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegye] 67%-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti (6) vegyületet tiszta sűrű olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ 1,77-1,88 (m, 1H), 2,22-2,42 (m, 2H), 4,13-4,19 (m, 1H), 5,11 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J=17,0 Hz, 1H), 5,75-5,86 (m, 1H), 7,16-7,32 (b, NH, 1H);
*3C-NMR (CDC13) δ 178,5, 138,6, 115,3, 56,6, 29,8,
27,8.
HU 218 793 Β
2. példa a lépés Szililezés imidazol (la) + 2ClSiMe2-t-BuDMF >(7) (A)
TBDMS=-SiMe2-t-Bu b lépés
Klórozás oxalil-klorid
CH2C12, DMF c lépés
Acilezés és elválasztás
1. NaH, THF, 0 °C
2. (8)
0-25 °C > s,s (9a) koh/h2o d lépés * Hidrolízis (10) a lépés (1,1 -Dimetil-etil)-dimetil-szilil- [(2S)-2-( 1,1 -dimetiletil)-dimetil-szilil-oxi]-propanoát (7)
25,0 g (0,28 mól) (2S)-tejsav és 85,8 g (1,26 mól) imidazol 400 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához 92,0 g (0,62 mól) t-butil-dimetil-klór-szilánt adunk 25 °C-on. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük argonatmoszférában, majd 400 ml hexánt adunk hozzá. A kétfázisos oldatot 15 percig keveijük, majd 400 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 1 percig keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és vákuumdesztilláció után 82,1 g (92%) cím szerinti (7) vegyületet kapunk tiszta folyadék formájában.
Olvadáspont: 83-85 °C (2,66 Pa).
‘H-NMR (CDClj) δ 0,00836 (s, 3H), 0,0608 (s, 3H), 0,0962 (s, 6H), 0,859 (s, 9H), 0,934 (s, 9H), 1,39 (d, J=6,7 Hz, 3H), 4,25 (q, J=6,7 Hz, 1H);
‘3C-NMR (CDC13) δ 174,2, 69,1, 25,8, 25,6, 21,3,
18,3,17,7, -4,83, -5,32.
b lépés
Klórozás [(2S)-2-( 1,1 -Dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-propanoilklorid (8)
41,0 g (0,13 mól) 2-(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil(2S)-2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-propanoát (7) és néhány csepp Ν,Ν-dimetil-formamid metilénkloridban készült oldatához 0 °C-on 70,8 ml (0,14 mól) 2,0 mólos metilén-kloridos oxalil-klorid-oldatot adunk 30 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert és az oxalil-klorid feleslegét forgó bepárlóban eltávolítjuk, így sárga folyadékot kapunk. Vákuumdesztillációval való tisztítás után 25,6 g (88%) cím szerinti (8) vegyületet kapunk tiszta folyadék formájában.
Forráspont: 42-45 °C (200 Pa).
‘H-NMR (CDClj) δ 0,0920 (s, 3H), 0,118 (s, 3H), 0,909 (s, 9H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 4,49 (q, J=6,7 Hz, 1H);
‘3C-NMR (CDC13) δ 176,6, 76,0, 25,7, 25,6, 25,3,
20,9,18,1, -1,57, -5,04, -5,28.
c lépés
Acilezés és elválasztás
5-Vinil-pirrolidin-2-on N-acilezése (2S)-2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-propanoil-kloriddal (8)
336 mg (10 mmol) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C-on cseppenként 1,0 g (9,0 mmol) 5-vinil-pirrolidin-2-on 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk 5 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot hagyjuk felmelegedni 25 °C-ra, biztosítva az anionképződés befejeződését. Az anionhoz 25 °C-on cseppenként 2,23 g (10 mmol) (2S)-2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-propanoil-klorid 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk, 5 perc alatt. TLC jelzi, hogy a savklorid hozzáadásával a reakció végbement (TLC: szilikagél lemez; hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegye). Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítva sűrű maradékot kapunk, amelyet 75 ml metilén-kloridban feloldunk, 1 x 50 ml vízzel mosunk és magnézium-szulfát felett szárítunk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfia [EM 60, 0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 4,5 cm (átmérő) x 15 cm (hosszúság), eluens: hexán/etil-acetát 9:1 elegye] után 1,40 g (47%) (5S)-N[(2S)-2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-propanoil]-5-etenil-pirrolidin-2-ont (9a) kapunk tiszta folyadék formájában.
HU 218 793 Β •Η-NMR (CDC13) δ 0,0300 (s, 3H), 0,0656 (s, 3H), 0,877 (s, 9H), 1,37 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,82-1,88 (m, 1H), 2,21 (p, J=10,7 Hz, 1H), 2,34-2,47 (m, 1H), 2,60 (p, J=9,8 Hz, 1H), 4,88 (br, 1H), 5,05-5,11 (m, 2H), 5,36-5,38 (m, 1H), 5,70-5,79 (m, 1H);
•3C-NMR (CDC13) δ 174,86, 174,77, 135,5, 115,4,
66,8, 57,9, 31,6,25,5, 24,4,21,1,18,1, -4,87, -5,16.
d lépés
Hidrolízis (4S)-Amino-5-hexénsav (10) előállítása (5S)-N-[(2S)2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-propanoil]-5-etenil-pirrolidin-2-onból (9a)
2,0 g (6,7 mmol) 9a képletű diasztereomer 2 ml vízben készült oldatához 1,2 g (21,6 mmol) 87%-os káliumhidroxidot adunk, és a kapott oldatot 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően az oldatot hagy5 juk lehűlni szobahőmérsékletre, így két fázist kapunk. A felső fázis bisz(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxid. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 3 χ 5 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist 15 ml izopropilalkohollal és 15 ml etanollal hígítjuk a keletkezett tejsav oldékonyságának növelése céljából. Ezután az oldatot pH=5,5 értékre savanyítjuk koncentrált sósavval, és 3 χ 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumok koncentrálása után (4S)-amino-5-hexénsavat (10) kapunk.
3. példa a lépés Szubsztitúció (5)
PhSO2Cl, Et3N toluol, 25 °C * b lépés Helyettesítés (12)
1. K2CO3/DMSO
2. 3,5-di-t-butil-fenol
Ψ c lépés
Elszappanosítás
(13) oxalil-klorid d lépés
DMF Klórozás
C12C1 e lépés
Acilezés és elválasztás
1. NaH_
2. 5-vinil-pirrolidin-2-on a lépés
Szubsztitúció (2S)-2-(Fenil-szulfonil)-oxi-propánsav-metil-észter (12) 45
200 g (1,92 mól) (2S)-tejsav-metil-észter (5) és 295 g (2,11 mól) trietil-amin 1 1 toluolban készült oldatához 0 °C-on 270 ml (2,11 mól) benzol-szulfonil-kloridot adunk cseppenként 2 óra alatt, nitrogénatmoszférában. A hűtőfiirdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet hagy- 50 juk felmelegedni szobahőmérsékletre, és egy éjszakán át keveijük. A reakcióelegyet 3x11 vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés, koncentrálás és vákuumdesztillációval való tisztítás után 440 g (94%) cím szerinti (12) vegyületet kapunk vilá- 55 gossárga folyadék formájában.
Olvadáspont: 140-142 °C (13,3 Pa).
•Η-NMR (CDC13) δ 1,51-1,56 (d, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,95-5,01 (q, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,65-7,70 (m,
1H), 7,93-7,95 (d, 2H); 60 (H) (15a) /lépés K2CO3MeOH Hidrolízis
Ψ (6) •3C-NMR (CDC13) δ 169,3, 133,9, 129,1, 127,7, 112,3,74,2, 52,5, 18,3.
IR (tiszta) 2985 (W), 1762 (s), 1586 (m), 1451 (s), 1190 (vs), 1084 (s), 926 (m), 753 (m) cm-·.
b lépés
Helyettesítés (2R)-2-(3,5-Di-t-butil-fenil-oxi)-propánsav-metilészter (13)
8,87 g (43 mmol) 3,5-di-t-butil-fenol 150 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához 26,9 ml (43 mmol) 1,6 mólos n-butil-lítium/hexán oldatot adunk cseppenként 15 perc alatt, nitrogénatmoszférában. Az oldatot szobahőmérsékleten további 15 percig keverjük a keletkezett 3,5-di-t-butil-fenol kicsapódása közben. 10,0 g (40 mmol) (2S)-2-(fenil-szulfonil)-oxi-propánsav-metil-észter (12) 50 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát adjuk cseppenként 10 perc alatt a fenti szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet egy éjszakán át ke6
HU 218 793 Β verjük szobahőmérsékleten, majd 300 ml vizet adunk hozzá és 3 x 200 ml perklór-etilénnel extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumokat 1 x 200 ml vízzel, majd 1x200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés, koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával [EM szilikagél 60, 0,040-0,063 részecskeméret, 0,70-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 7 cm (átmérő) x 18 cm (hosszúság) való tisztítás, eluens: hexán/etil-acetát 19:1 arányú elegye] után 11,75 g (89%) cím szerinti (13) vegyületet kapunk sűrű olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ 1,29 (s, 18H), 1,61-1,63 (d, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,75-4,82 (q, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,04 (s, 1H);
'3C-NMR (CDC13) δ 173,1, 157,2, 152,3, 115,8,
114.7, 109,7,109,5, 72,7, 52,1, 34,9, 31,4,18,6.
c lépés
Védőcsoport-eltávolítás (2R)-2-(3,5-Di-t-butil-fenil-oxi)-propánsav (14)
2,0 g (36 mmol) kálium-hidroxid 100 ml vízben és
100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 11,48 g (36 mmol) b lépés cím szerinti (13) vegyületet adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd koncentrált sósavval pH=2 értékre savanyítjuk, és a kapott oldatot 3 χ 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 300 ml vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és koncentrálás után sárgás iszapot kapunk. A nyers terméket -78 °C-on hexánból való kicsapatással tisztítjuk, ilyen módon 8,2 g (75%) cím szerinti (14) vegyületet kapunk fehéres, kristályos anyag formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ 1,29 (s, 18H), 1,64-1,66 (d, 3H), 4,56-4,82 (q, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,06 (s, 1H); '3H-NMR (CDC13) δ 177,7, 156,8, 152,5, 116,2, 109,7,72,3, 35,0,31,4,18,4.
d lépés
Klórozás (2R)-2-(3,5-Di-t-butil-fenil-oxi)-propanoil-klorid (11) 3,0 g (9,8 mól) c lépés szerinti (14) vegyület és csepp N,N-dimetil-formamid 50 ml metilén-kloridban készült keverékéhez 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 5,4 ml (10,8 mmol) 2 mólos metilén-kloridos oxalil-klorid-oldatot adunk cseppenként 20 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Az oldószert és az oxalil-klorid-felesleget forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot vákuumban szárítjuk, ilyen módon 3,5 g (99%) nyers, cím szerinti (11) kloridvegyületet kapunk sárgás folyadék képében.
Ή-NMR (CDC13) δ 1,30 (s, 18H), 1,73-1,76 (d, 3H), 4,92-4,98 (q, 1H), 6,72 (s, 2H), 7,10 (s, 1H); '3H-NMR (CDC13) δ 175,0, 156,0, 152,7, 116,7,
109.7, 79,8,35,0,31,4,18,1.
e lépés
Acilezés és elválasztás
5-Vinil-pirrolidin-2-on N-acilezése (2R)-2-(3,5-di-tbutil-fenil-oxi)-propanoil-kloriddal (15a. előállítás)
336 mg, 10 mmol 60%-os nátrium-hidridhez 20 ml toluolban 0 °C-on 1,0 g (9,0 mmol) 5-vinil-pirrolidin2-on 10 ml toluolban készült oldatát adjuk cseppenként 5 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot hagyjuk felmelegedni 25 °C-ra az anionképződés befejeződésének biztosítása céljából. Az anionhoz 25 °C-on cseppenként (2R)-2-(3,5-di-t-butil-fenil-oxi)-propanoil-klorid (11), (3,20 g, 9,8 mmol) 10 ml toluolban készült oldatát adjuk 5 perc alatt. Vékonyréteg-kromatográfiával követjük a reakciót, a TLC jelzi, hogy a reakció a savklorid hozzáadásával teljessé válik (szilikagéllemezek; eluens: hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegye). 60 ml vizet adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist egyszer 40 ml etilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer 70 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás [EM szilikagél 60, 0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 6,5 cm (átmérő)χ 18 cm (hosszúság), eluens: hexán/etil-acetát 19:1 arányú elegye] után 1,65 g (46%) (5S)-N-[(2S)-2(3,5-di-t-butil-fenil-oxi)-propanoil]-5-etenil-pirrolidin2-on (15a) vegyületet kapunk olaj formájában. Ή-NMR (CDC13) δ 1,20 (s, 18H), 1,60-1,62 (d, 3H), 1,92-2,04 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,52-2,80 (m, 2H), 4,9-4,96 (q, 1H), 6,71 (s, 2H), 7,00 (s, 1H); '3C-NMR (CDC13) δ 175,2, 172,7, 157,1, 152,1, 135,2, 115,9, 115,6, 109,6, 72,3, 58,0, 34,9, 31,6, 31,4,
24,4,18,1.
IR (tiszta) 2966 (vs), 1740 (vs), 1715 (vs), 1593 (s), 1380 (s), 1229 (vs), 706 (w) cm-'.
/lépés
Hidrolízis (5S)-5-Etenil-2-pirrolidin-2-on (6) előállítása (5S)-N[(2S)-2-(3,5-di-t-butil-fenil-oxi)-propanoil]-5-etenilpirrolidin-2-on (15a)-ból
1,5 g (3,8 mmol) (15a) diasztereomer, 233 mg (1,7 mól) kálium-karbonát és 20 ml metanol oldatát szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, így sűrű sárga olajat kapunk. Ezt az olajat 10 ml metilén-kloridban feloldjuk, és 20 g szilikagélen (EM-60 0,198-0,070 mm szitafinomság) átszűijük a sók eltávolítása céljából. A szilikagélszűrőt hexán/etil-acetát 4:1 arányú elegyével átmossuk, elvetjük az első eluenst, amely a királis segédanyagot tartalmazza, miáltal megkapjuk a 6 képletű (5S)-5etenil-pirrolidin-2-ont.
A kapott 6 képletű végtermék Ή-NMR- és I3C-NMR-értéke azonos az 1. példa d művelete során nyert 6 képletű vegyület Ή-NMR- és l3C-NMR-értékeivel.
HU 218 793 Β
4. példa a lépés Helyettesítés
a lépés Helyettesítés (2R)-2-(2,4-Di-t-butil-fenil-oxi)-propánsav-metilészter (17)
5,66 g (41 mmol) kálium-karbonátot és 8,87 g (43 mmol) 2,4-di-t-butil-fenolt 175 ml dimetilszulfoxidban feloldunk 25 °C-on, és egy éjszakán át keverjük nitrogénatmoszférában az anionképződés kialakulása biztosítására. 10,0 g (41 mmol) (2S)-2-(fenil-szul- 35 fonil)-oxi-propánsav-metil-észter (12) 50 ml dimetilszulfoxidban készült oldatát 25 °C-on hozzáadjuk a fenti anionhoz, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakciót 200 ml vízzel lefojtjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 3 χ 200 ml perklór- 40 etilénnel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3 χ 300 ml vízzel, egyszer 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával [EM szilikagél 60,0,040-0,063 ré- 45 szecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 7 cm (átmérő)x 18 cm (hosszúság), eluens: hexán/etil-acetát 29:1 arányú elegye] való tisztítás után
10,1 g (77%) cím szerinti (17) vegyületet kapunk.
•H-NMR (CDClj) δ 1,29 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 50 1,60-1,65 (d, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,75-4,82 (q, 1H), 6,54-6,57 (d, 1H), 7,08-7,12 (d, 1H), 7,33 (s, 1H); •3C-NMR (CDClj) δ 172,9,153,7,143,0, 137,2,124,2,
123,1,110,5, 71,7, 52,0, 5,0, 34,2, 31,5,29,9,18,6;
IR (tiszta) 2962 (vs), 1764 (s), 1740 (s), 1497 (s), 1235 55 (vs) cm-·.
b lépés
V édőcsoport-eltávolítás (2R)-2-(2,4-Di-t-butil-fenil-oxi)-propánsav (18)
5,98 mg (11 mmol) kálium-hidroxid 75 ml vízben és 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 3,34 mg (10 mmol) előző, a lépés cím szerinti (17) vegyületet 30 adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd koncentrált sósavval pH=2 értékig savanyítjuk, és a kapott oldatot 3 χ 200 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és koncentrálás után sűrű nyers olajat kapunk, -78 °C-on hexánból való kicsapással tisztítva 2,65 g (83%) cím szerinti (18) vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában. •H-NMR (CDC13) δ 1,29 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,68-1,70 (d, 3H), 4,72-4,85 (9q, 1H), 6,58-6,61 (d, 1H), 7,11-7,19 (d, 1H), 7,34 (s, 1H);
•3C-NMR (CDC13) δ 177,2, 153,5, 143,3, 137,3, 124,4,123,3,110,7, 71,4, 35,0, 34,3, 31,6, 30,0,18,5.
c lépés Klórozás (2R)-2-(2,4-Di-t-butil-fenil-oxi)-propanoil-klorid (16)
675 mg (2,2 mmol) b lépés cím szerinti (18) vegyület és 4 csepp N,N-dimetil-formamid 20 ml metilénkloridban készült oldatához 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 1,21 ml (2,5 mmol) 2 mólos metilén-kloridos oxalil-klorid-oldatot adunk cseppenként 10 perc alatt. A reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. Az oldószert és az oxalil-klorid feleslegét forgó bepárlóban eltávolítjuk, és vákuumban szárítjuk a maradékot. Ilyen módon 715 mg (99%) cím szerinti (16) vegyületet kapunk nyers sárga folyadék formájában. ‘H-NMR (CDC13) δ 1,29 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,76-1,79 (d, 3H), 4,94-5,00 (q, 1H), 6,50-6,90 (d, 1H), 7,12-7,16 (d, 1H), 7,36 (s, 1H);
HU 218 793 Β ••C-NMR (CDC13) δ 175,0, 152,8, 144,1, 137,4,
124,6,123,4,110,6, 78,6, 35,1,34,3,1,5, 30,0, 18,0.
d lépés
Acilezés és elválasztás
19a előállítása: 5-vinil-pirrolidin-2-on N-acilezése (2R)2-(2,4-di-t-butil-fenil-oxi)-propanoil-kloriddal (16) mg (2,2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid 10 ml toluolban 0 °C-on készült oldatához 222 mg (2,0 mmol) 5vinil-pirrolidin-2-on 5 ml toluolban készült oldatát ad- 10 juk cseppenként 5 perc alatt. A hűtőfurdőt eltávolítjuk, és az elegyet hagyjuk felmelegedni 25 °C-ra az anionképződés befejeződésének biztosítása céljából. Az anionhoz 25 °C-on 716 mg (2,2 mmol) c lépés cím szerinti (16) vegyületet adunk 5 ml toluolban oldva csep- 15 penként 15 perc alatt. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követve, a TLC jelzi, hogy a reakció a savklorid hozzáadásával befejeződik (TLC: szilikagéllemezek, eluens: hexán/etil-acetát 4:1 arányú elegye). 30 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és a fázisokat elválasztjuk. 20 A vizes fázist egyszer 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával való tiszti- 25 tás [EM szilikagél 60, 0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 4,5 cm (átmérő)x 15 cm (hosszúság), eluens: hexán/etil-acetát 19:1 arányú elegye] után 360 mg (45%) (5S)-N-[(2R)2-(2,4-di-t-butil-fenil-oxi)-propanoil]-5-etenil-pirroli- 30 din-2-ont (19a) kapunk sűrű olaj formájában.
•H-NMR (CDC13) δ 1,28 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,77-1,80 (d, 3H), 1,95-2,10 (m, ÍH), 2,23-2,33 (m, ÍH), 2,52-2,82 (m, 2H), 4,91-4,97 (q, ÍH), 5,10-5,19 (m, 2H), 5,80-5,90 (m, ÍH), 5,97-6,03 (m, ÍH), 5 6,49-6,53 (d, ÍH), 7,12-7,16 (d, ÍH), 7,35 (s, ÍH);
•3C-NMR (CDC13) δ 175,4, 172,9, 157,3, 153,4, 143,1, 137,2, 135,6, 124,3, 123,2, 115,8, 71,6, 57,9, 35,2, 34,2, 31,9, 31,4, 29,9, 24,3, 18,2;
IR (tiszta) 2965 (vs), 1741 (vs), 1715 (vs), 1590 (s), 1230 (vs), 710 (w) cm-*.
e lépés Hidrolízis (4S)-4-Amino-5-hexénsav (10) előállítása (5S)-N[(2R)-2-(2,4-di-t-butil-fenil-oxi)-propanoil]-5-etenilpirrolidin-2-onból (19a)
1,0 g (2,5 mmol) előző d lépés cím szerinti (19a) vegyület és 317 mg (5,7 mmol) 87%-os kálium-hidroxid 2 ml vízben készült oldatát 1,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd 15 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet pH=7 értékig savanyítjuk koncentrált sósav hozzáadásával. Ezt követően 3x10 ml dietil-éterrel extrahálunk a királis segédanyag eltávolítása céljából. A vizes oldatot ezután pH=5,5 értékre savanyítjuk koncentrált sósavval, és 3x15 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumok második sorozatát egyesítjük, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Forgó bepárlóban való koncentrálás után megkapjuk a cím szerinti (10) vegyületet. Olvadáspont: 206-208 °C.
[a]1 2 *D4= + 12,5° (c=0,019, H2O, pH 6,5).
5. példa a lépés Éterezés
1. NaH, THF, 25 °C (20)2. n-Bu4NI benzil-bromid b lépés
Elszappanosítás (21) <
c lépés Klórozás oxalil-klorid
DMF
CH2C12 (94%) > (22)
KOH/H2O
THF
V (99%) (23)
1. NaH
2. 5-vinilpirrolidin-2-on d lépés Acilezés és elválasztás
K2CO3, MeOH —--->
h2o
S,S (24a) e lépés Hidrolízis (6)
HU 218 793 Β a lépés
Éterezés (2S)-2-Benzoil-propánsav-etil-észter (22)
3,13 g (93 mmol) nátrium-hidrid (60% ásványolajban) 150 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 25 °C-on 10,0 g (85 mmol) (S)-etil-laktát (20) 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként 30 perc alatt, nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot 25 °C-on még további 30 percig keveijük az anionképződés befejeződésének biztosítása céljából. Az anionhoz
33,2 g (90 mmol) tetra-n-butil-ammónium-jodidot adunk. 10,3 ml (93 mmol) benzil-bromid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként a reakcióelegyhez 30 perc alatt. A reakció 2 óra alatt lejátszódik 25 °C-on, ez idő alatt egy szilárd csapadék képződik. A reakcióelegyet celitet tartalmazó üvegtölcséren átszűrjük. Az így nyert szilárd anyagot 50 ml dietil-éterrel mossuk, majd a szűrletet 3x300 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után [EM 60, 0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 7 cm (átmérő) x 20 cm (hosszúság), eluens: hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegye] 13,2 g (75%) cím szerinti (22) vegyületet kapunk sárgás folyadék formájában.
’H-NMR (CDC13) δ 1,26-1,31 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,42-1,44 (d, J=6,8 Hz, 2H), 4,01-4,12 (m, 1H), 4,17-4,24 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,42-4,46 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,67-4,71 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H). ’3C-NMR (CDC13) δ 173,0, 137,6, 128,2, 127,8,
127,7, 74,1,71,9, 60,6,18,5,14,1;
IR (tiszta) 2985 (s), 1746 (vs), 1455 (s), 1200 (s), 1144 (vs), 698 (vs) cm-’.
b lépés
Védőcsoport-eltávolítás (2S)-2-Benzil-propánsav (23)
4,2 g (74 mmol) kálium-hidroxid 150 ml víz és
150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 10,9 g (52 mmol) (2S)-2-benzoil-propánsav-etil-észtert (22) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd koncentrált sósavval pH=2 értékig savanyítjuk, és 3x150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és koncentrálás után 9,4 g (99%) nyers, cím szerinti (23) vegyületet kapunk olaj formájában.
’H-NMR (CDC13) δ 1,45-1,48 (d, J=6,9 Hz, 3H), 4,05-4,12 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,45-4,49 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,69-4,73 (d, J=11,6 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 9,14 (br, 1H);
’3C-NMR (CDC13) δ 177,8, 137,1, 128,3, 127,8, 73,4, 71,9,18,2;
IR (tiszta) 3855-2615 (br), 2989 (s), 17 (vs), 1457 (s), 1115 (vs), 737 (w), 698 (s) cm-’.
c lépés
Klórozás (2S)-2-Benzoil-propanoil-klorid (21)
9,0 g (50 mmol) b lépés cím szerinti (23) vegyület és 5 csepp N,N-dimetil-formamid 200 ml metilén-kloridban készült keverékéhez 0 °C-on nitrogénatmoszférában 27,5 ml (55 ml) 2 mólos metilén-kloridos oxalilklorid-oldatot adunk cseppenként 30 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük egy éjszakán át, majd az oldószert és az oxalil-klorid-felesleget forgó bepárlóban eltávolítjuk, és vákuumban megszárítva a maradékot 10,5 g (98%) cím szerinti (21) vegyületet kapunk nyers, sárga folyadék formájában.
’H-NMR (CDC13) δ 1,51-1,53 (d, J=6,8 Hz, 3H), 4,22-4,28 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,41-4,44 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 4,70-4,73 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 5H); IR (tiszta) 3067 (w), 3035 (s), 2992 (w), 2875 (w), 1831 (vs), 1781 (vs), 1454 (vs), 1154 (s), 735 (s), 699 (s) cm-’.
d lépés
Acilezés és elválasztás (24a) előállítása: 5-vinil-pirrolidin-2-on N-acilezése (2S)-2-benzoil-propanoil-kloriddal (21)
336 mg (10,0 mmol) 60%-os nátrium-hidridhez 20 ml toluolban 0 °C-on, 5-vinil-pirrolidin-2-on (1,0 mg, 9,0 mmol) 10 ml toluolban készült oldatát adjuk cseppenként 10 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot hagyjuk felmelegedni 25 °C-ra az anionképződés befejeződésének biztosítása céljából. Az anionhoz 25 °C-on cseppenként 2,7 g (12,6 mmol) (2S)-2-benzoil-propanoil-klorid (21) 10 ml toluolban készült oldatát adjuk, 10 perc alatt. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük, a TLC jelzi, hogy a reakció a savklorid hozzáadásával végbemegy (TLC: szilikagéllemezek; hexán/tbutil-metil-éter 1:1 arányú elegye). Ezt követően 50 ml vizet adunk az elegyhez, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2x40 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat egyszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás [EM 60, 0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 6,5 cm (átmérő)x20 cm (hosszúság), eluens: hexán/t-butil-metil-éter 10:1 arányú elegye] után 1,1 g (42%) (5S)-N-[(2S)-2-benzoil-propanoil]-5-etenil-pirrolidin-2-on cím szerinti (24a) vegyületet kapunk sűrű olaj formájában.
’H-NMR (CDC13) δ 1,44-1,46 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,64-1,80 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,42-2,84 (m, 2H), 4,12-4,21 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,38-4,47 (m, 1H), 4,58-4,67 (m, 1H), 4,89-4,91 (m, 1H), 5,06-5,19 (m, 2H), 5,77-5,85 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H); ’3C-NMR (CDC13) δ 174,8, 173,5, 137,7, 135,3, 128,0, 127,7, 127,4, 115,1, 74,6, 71,6, 31,3, 24,0, 18,1; IR (tiszta) 3066 (w), 3033 (w), 2939 (w), 1740 (vs), 1078 (vs), 1455 (s), 1370 (s), 1277 (s), 1148 (s), 1113 (s), 739 (s) cm-’.
e lépés
Hidrolízis (5S)-5-Etenil-pirrolidin-2-on (6) előállítása (5S)-N-[(2S)2-benzoil-propanoil]-5-etenil-pirrolidin-2-on (24a)-ból
HU 218 793 Β
1,0 g (3,5 mmol) d lépés cím szerinti (24a) vegyület 20 ml metanolban és 5 ml vízben készült oldatához 240 mg (1,7 mmol) kálium-karbonátot adunk. A kapott reakcióelegyet 25 °C-on 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően még további 20 ml vizet adunk hozzá, és az olda- 5 tót 3 χ 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfíával való tisztítás után (eluens: hexán/etilacetát 9:1 arányú elegye) (5S)-5-etenil-pirrolidin-2-on (6) cím szerinti vegyületet kapunk.
6. példa a lépés Éterezés
1. NaH, THF, 25 °C (20)-’2. N-Bu4NI b lépés
Elszappanosítás c lépés Klórozás (25) <· oxalil-klorid
DMF
CH2C12 (84%) (26) koh/h2o
THF (96%) (27) d lépés Acilezés és elválasztás
S,S (28a)
1. 5-vinil-pirrolidin-2-on
Ψ
KOH/H2O e léPés
-> Hidrolízis (10) a lépés Éterezés (25) -2-[a-(l-Naftil-metil)-oxi]-propánsav-etil-észter (26)
3,7 g (110 mmol) nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajban) 100 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 25 °C-on 12,0 g (102 mmol) (S)-etil-laktát (20) ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként 30 perc alatt, nitrogénatmoszférában. A kapott olda- 40 tót ezután 25 °C-on még további 1 órán át keveijük az anionképződés befejeződésének biztosítása céljából. Az anionhoz ezután 40,6 g (110 mmol) tetra-n-butil-ammónium-jodidot adunk, majd 25,0 g (113 mmol) l-(abróm-etil)-naftalint 100 ml tetrahidrofuránban oldva 45 adunk az elegyhez cseppenként 5 perc alatt. A reakció 25 °C-on 72 óra alatt lejátszódik, amely idő alatt egy szilárd csapadék képződik. A reakcióelegyet CelitMartalmú üvegtölcséren átszűijük, a szilárd anyagot 50 ml dietil-éterrel mossuk, a szűrletet ezután 2 χ 500 ml teli- 50 tett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfia [EM szilikagél 60, 0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 7 cm (átmérő)x20 cm (hosszú- 55 ság), eluens: hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegye] után 14,5 g (55%) cím szerinti (26) vegyületet kapunk olaj formában.
Ή-NMR (CDClj) δ 1,31-1,36 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,48-1,51 (d, J=6,7 Hz, 3H), 4,13-4,20 (q, J=6,7 Hz, 60
1H), 4,24-4,31 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,85-4,88 (d, J=ll,5 Hz, 1H), 5,25-5,29 (d, J=ll,5 Hz, 1H), 7,39-7,62 (m, 4H), 7,83-7,90 (m, 2H), 8,32-8,35 (d, 35 J=8,3Hz, 1H);
•3C-NMR (CDClj) δ 173,1, 133,8, 133,1, 131,9,
128,8, 128,4, 126,7, 126,2, 125,7, 125,1, 124,3, 74,1,
70,5, 68,7,18,7, 14,1;
IR (tiszta) 3051 (w), 2985 (w), 2940 (w), 1744 (vs), 1200 (s), 1144 (vs), 1021 (s), 777,6 (vs) cm-·.
b lépés
V édőcsoport-eltávolítás (2S)-2-[a-(l-Naftil-metil)-oxi]-propánsav (27)
4,2 g (74 mmol) kálium-hidroxid 150 ml vízben és 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 13,5 g (52 mmol) a lépés cím szerinti (26) vegyületet adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd koncentrált sósavval pH=2 értékig savanyítjuk, és 3 χ 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokta egyszer 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és koncentrálás után 11,6 g (96%) nyers, cím szerinti (27) vegyületet kapunk narancsszínű olaj formájában.
•H-NMR (CDClj) δ 1,45-1,48 (d, J=6,9 Hz, 3H), 4,11-4,18 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,84-4,88 (d, J=ll,6 Hz, 1H), 5,21-5,25 (d, J=ll,6 Hz, 1H), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,79-7,85 (m, 2H), 8,19-8,21 (d, J=8,2 Hz, 1H);
HU 218 793 Β
13C-NMR (CDClj) δ 176,9, 133,8, 132,7, 131,8,
128,9, 128,4, 126,9, 126,3, 125,8, 125,1, 124,0, 73,6, 70,5,67,8, 25,4,18,4;
IR (tiszta) 3660-2600 (br), 3051 (s), 2987 (s), 1723 (vs), 1235 (s), 1169 (s), 1115 (vs), 801 (s), 778 (s) cm1.
c lépés
Klórozás (2S)-2-[a-(l-Naftil-metil)-oxi]-propanoil-klorid (25)
10,0 g (43 mmol) b lépés cím szerinti (27) vegyület és 5 csepp N,N-dimetil-formamid 150 ml metilénkloridban készült keverékéhez 0 °C-on nitrogénatmoszférában 32,6 ml (65 mmol) 2 mólos metilén-kloridos oxalil-klorid-oldatot adunk cseppenként 1 óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük. Az oldószer és az oxalil-klorid feleslegét forgó bepárlóban eltávolítjuk, és vákuumban való szárítás után 9,1 g (84%) cím szerinti (25) vegyületet kapunk nyers, sárga folyadék formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ 1,58-1,60 (d, J=6,8 Hz, 3H), 4,38-4,44 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,87-4,91 (d, J=ll,6 Hz, 1H), 5,31-5,35 (d, J = ll,6 Hz, 1H), 7,48-7,67 (m, 4H), 7,91-7,96 (m, 2H), 8,23-8,26 (d, J=8,2 Hz, 1H);
•3C-NMR (CDCI3) δ 175,8, 133,8, 132,0, 131,7, 129,3, 128,6, 127,2, 126,5, 126,0, 125,2, 123,9, 81,4, 70,9,18,2;
IR (tiszta) 3051 (w), 2941 (w), 1831 (vs), 1779 (vs), 1513 (s), 1445 (w), 1169 (s), 1109 (s), 910 (s), 893 (s), 801 (vs), 778 (vs) cm-*.
d lépés
Acilezés és elválasztás (28a) előállítása: 5-vinil-pirrolidin N-acilezése (2S)-2[a-(l-naftil-metil)-oxi]-propanoil-kloriddal (25)
336 mg (10,0 mmol) 60%-os nátrium-hidrid és 20 ml toluol 0 °C-on készült oldatához 1,0 mg (9,0 mmol) 5vinil-pirrolidin-2-on 10 ml toluolban készült oldatát adjuk cseppenként 10 perc alatt. A hűtőfurdőt eltávolítjuk, és az oldatot hagyjuk felmelegedni 25 °C-ra az anionképződés befejeződését biztosítandó. Az anionhoz 25 °C-on a cím szerinti (25) vegyület 10 ml toluolban készült oldatát adjuk cseppenként 10 perc alatt. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük, és a TLC jelzi, hogy a reakció a savklorid hozzáadásával teljessé válik (TLC: szilikagéllemezek; eluens: hexán/t-butil-metil-éter 1:1 arányú elegye). Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2 χ 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás [EM szilikagél 60, 0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 6,5x20 cm, eluens: hexán/t-butil-metil-éter 10:1 arányú elegye] után 1,1 g (38%) cím szerinti (28a) vegyületet - (5S)-N-[(2S)-2-[a-(l-naftil-metil)-oxi]-propanoil]-5-etenil-pirrolidin-2-ont - kapunk sűrű olaj formájában.
Ή-NMR (CDCI3) δ 1,49-1,51 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,51-2,54 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 1H), 4,88-4,84 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 4,93-4,97 (t, J=6,4 Hz, 1H), 5,12-5,30 (m, 4H), 5,80-5,87 (m, 1H), 7,41-7,60 (m, 4H), 7,82-7,88 (m, 2H), 8,29-8,31 (d, J=8,3 Hz, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 174,9, 173,6, 135,4, 133,6, 133,4, 131,8, 128,6, 127,7, 126,1, 125,6, 125,0, 124,3, 115,3, 74,8, 70,2, 57,7, 31,5, 42,1,18,3;
IR (tiszta) 3051 (w), 2985 (w), 1737 (vs), 1702 (vs), 1457 (w), 1229 (s), 1108 (s), 803 (s), 780 (s) cm-'.
e lépés
Hidrolízis (4S)-4-Amino-5-hexénsav (10) előállítása (5S)-N[(2S)-2-[a-(l-naftil-metil)-oxi]-propanoil]-5-etenil-pirrolidin-2-on (28a)-ból
1,0 g (3,1 mmol) előző lépés szerinti (28a) diasztereomer és 392 g (7,0 mmol) 87%-os kálium-hidroxid 2 ml vízben készült oldatát 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd 15 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot koncentrált sósavval pH=7 értékre savanyítjuk. 3x 15 ml dietil-éterrel való extrahálással eltávolítjuk a királis segédanyagot. A vizes fázist pH=5,5 értékre savanyítjuk koncentrált sósavval, majd 3x15 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumok második sorozatát egyesítjük, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Forgó bepárlóban való koncentrálás után (4S)-4amino-5-hexénsav (10) cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 218 793 Β
7. példa a lépés Helyettesítés (A)
l.NaH, CH3CN 2- (12) >
(31) b lépés Védőcsoporteltávolítás
KOH, H2O THF (29) <
c lépés
Klórozás oxalil-klorid
DMF
CH2C12 (32) d lépés Acilezés és elválasztás ψ
1. 5-vinil-pirrolidin-2-on e lépés
S,R (33a) Hidrolízis
-> (6)
K2CO3, MeOH
H2O a lépés Helyettesítés (2R)-2-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-tiopropánsavmetil-észter (31)
7,0 g (0,20 mól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid és 200 ml acetonitril oldatához nitrogénatmoszférában 30 53,7 g (0,23 mól, 90%) 2,6-di-t-butil-4-merkaptofenol (A) 100 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk cseppenként 1 óra alatt. A reakcióelegyet 25 °C-on még további 1 óra hosszat keveijük az anionképződés befejeződésének biztosítása céljából. A merkaptofenol-anionhoz 50 g 35 [0,20 mól (12)] (2S)-2-(fenil-szulfonil-oxi)-propánsavmetil-észter 100 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk cseppenként 1 óra alatt. A beadagolás befejeződésekor fehér csapadék figyelhető meg. A reakcióelegyet 25 °C-on 1 éjszakán át keveijük. Az elegyet celiten át- 40 szűrve dolgozzuk fel. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, így sárgás olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás (EM szilikagél 60, 0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 10x30 cm, eluens: hexán/etil- 45 acetát 9:1 arányú elegye) után 51,3 g (81%) cím szerinti (31) vegyületet kapunk sűrű olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ 1,42-1,45 (m, 21H), 3,60-3,68 (q, J=7,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,33 (s, -OH, 1H),
7,29 (s,2H);
'3C-NMR (CDClj) δ 173,3, 154,6, 136,6, 131,8, 122,0, 52,0,46,0, 34,4, 30,2, 17,4;
IR (tiszta) 3635 (s), 2958 (vs), 2875 (s), 1737 (vs),
1426 (vs), 1237 (vs), 1160 (vs), 855 (w), 774 (w) cm '.
b lépés
Védőcsoport-eltávolítás (2R)-2-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-tio-propánsav (32)
4,5 g (80 mmol) kálium-hidroxid 200 ml vízben és 200 ml tetrahidrofúránban készült oldatához 21,46 g (70 mmol) (2R)-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-tiopropánsav-metil-észtert (31) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd koncentrált sósavval pH=1,2 értékre savanyítjuk, és 3x100 ml t-butil-metil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés, koncentrálás és hexán/etil-acetát elegyből való átkristályosítás után 18,35 g (90%) cím szerinti (32) vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 111-112°C.
Ή-NMR (CDC13) δ 1,33-1,46 (m, 21H), 3,58-3,65 (q, J=7,l Hz, 1H), 5,34 (s, -OH, 1H), 7,33 (s, 2H), 9,12 (b, -CO2H, 1H);
C-NMR (CDC13) δ 178,8, 154,8, 136,7, 131,8,
121,6, 46,0, 34,4, 30,2,17,1;
IR (KBr) 3608 (s), 3570 (s), 2960 (vs), 1692 (vs), 1424 (vs), 1287 (s), 1239 (vs), 1121 (vs), 884 (s), 774 (w) cm '.
c lépés Klórozás (2R)-2-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-tio-propanoilklorid (29)
10,0 g (43 mmol) b lépés cím szerinti (32) vegyület és 7 csepp N,N-dimetil-formamid 150 ml metilén-kloridban készült keverékéhez 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 34,0 ml (68 mmol) 2 mólos metilén-kloridos oxalil-klorid-oldatot adunk cseppen55 ként 1 óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert és az oxalilklorid feleslegét forgó bepárlóban eltávolítjuk, majd vákuumban való szárítás után 11,15 g (99,8%) cím szerinti (29) vegyületet kapunk sűrű, sárga folyadék formájában.
HU 218 793 Β
Ή-NMR (CDC13) δ 1,43 (s, 18H), 1,47-1,49 (d, J=7,0 Hz, 3H), 3,83-3,90 (q, J=7,0 Hz, 1H), 5,29 (s, -OH, 1H), 7,32 (s, 2H);
IR (tiszta) 3631 (vs), 2962 (vs), 2875 (s), 1773 (vs), 1426 (vs), 1239 (s), 1156 (s), 1123 (s), 918 (vs), 888 (w), 774 (w) cm-'.
d lépés
Acilezés és elválasztás (33a) előállítása: 5-vinil-pirrolidin-2-on N-acilezése (2R)-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-tio-propanilkloriddal (29)
665 mg (19,0 mmol) 60%-os nátrium-hidrid és 40 ml toluol oldatához 0 °C-on cseppenként 2,0 g (18,0 mmol) 5-vinil-pirrolidin-2-on 20 ml toluolban készült oldatát adjuk 30 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, így keveijük 30 percig az anionképződés biztosítása céljából. Az anionhoz 25 °C-on cseppenként a c lépés cím szerinti (29) vegyület 6,21 g-ját (19,0 mmol) adjuk 20 ml toluolban oldva 20 perc alatt. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük, és a TLC jelzi, hogy a savklorid hozzáadásával a reakció lejátszódik (TLC: szilikagéllemezek, hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegye), 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2 χ 100 ml t-butil-metil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfiás tisztítás (EM 60,0,040-0,063 részecskeméret, 0,070-0,037 mm szitafinomság, oszlopméret: 4,5x24 cm, eluens: hexán/etilacetát 10:1 arányú elegye) után 2,32 g (32%) cím szerinti (5S)-N-[(2R)-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-tio-propanoil]-5-etenil-pirrolidin-2-ont (33a) kapunk fehér, kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 105-106 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ 1,37-1,42 (m, 21H), 1,79-1,86 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,32-2,41 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 4,71-4,75 (t, J=6,8 Hz, 1H), 5,03-5,17 (m, 3H), 5,33 (s, -OH, 1H), 5,78-5,87 (m, 1H), 7,23 (s, 2H);
13C-NMR (CDC13) δ 174,7, 172,6, 154,7, 136,3,
135,7, 132,7, 120,9, 115,3, 58,8, 44,1, 34,3, 31,9, 30,2,
23,9, 16,4;
IR (KBr) 3581 (s), 2964 (s), 1748 (vs), 1684 (vs), 1426 (s), 1345 (s), 1227 (vs), 1198 (s), 917 (w), 885 (w) cm-'.
e lépés
Hidrolízis (5S)-5-Etenil-pirrolidin-2-on (6) előállítása (5S)-N[(2R)-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-tio-propanil]-5etenil-pirrolidin-2-on (33a)-ból
1,5 g (3,7 mmol) d lépés cím szerinti (33a) vegyületet 25 ml metanolban és 5 ml vízben oldjuk, majd 257 mg (1,9 mmol) kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot 3x40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás és szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (EM 60, 0,070-0,037 mm szitafinomság) után, amelyben eluensként hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk, megkapjuk a cím szerinti (6) vegyületet.
8. példa a lépés Helyettesítés
TÍC14 propargil TMS (34) K ->
CH2C12 (35) b lépés
Acilezés és elválasztás
1.60% NaH
-> (36)
2. gyors folyadék-
kromatográfia
c lépés d lépés
Hidrolízis Hidrolízis
K2CO3 5N HC1
MeOH > (37) > (38) a lépés
Helyettesítés
5-( 1,2-Propadienil)-pirrolidin-2-on (35)
2,55 g (33,3 mmol) 5-metoxi-pirrolidin-2-on, 3,77 g (33,7 mmol) propargil-trimetil-szilán és 100 ml diklórmetán oldatát 0 °C-ra hűtjük és 4,9 ml (44,4 mmol) titán-tetrakloridot adunk hozzá, 20 ml diklór-metánban oldva 15 perc alatt, <3 °C hőmérsékleten. 30 percig tartó keverés után a reakcióelegyet 30 g szilikagélen átönt60 jük, 100 ml diklór-metánnal mossuk, és ezt az első
HU 218 793 Β
120 ml szűrletet elvetjük. A szilikagélt ezután 100 ml 5%-os metanol/diklór-metán-oldattal, majd 100 ml 10%-os metanol/diklór-metán-oldattal mossuk, és az egyesített szűrleteket 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 4x30 ml diklór-metánba visszaextraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd forgó bepárlóban <30 °C hőmérsékleten bepároljuk. Ilyen módon bama olaj formájában megkapjuk a cím szerinti (35) vegyületet.
TLC (a eluens) Rf=0,45.
•H-NMR: δ 6,6 (br s, 1H, NH), 5,17 (ddd, 3l64~4J6g-4J68=6,6 Hz, 1H, H6), 4,88 (d, 4J68>=6,4, 1H, H8); 4,21 (m, 1H, H5); 2,35 (m, 3H, H3, H4, H4’); 1,93 (m, 1H, H3’);
Cl MS: m/z 124 (MH+), 84 (MH+-C3H4). b lépés
Acilezés és elválasztás (5S)-N-[(2S)-2-[(l, 1 -Dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]propanoil]-5-(l ,2-propedienil)-pirrolidin-2-on (36)
1,60 g (55,5 mmol) 80%-os nátrium-hidrid 60 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C-on 10 perc alatt 2,73 g (22,2 mmol) a lépés cím szerinti (35) vegyületet adunk 20 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, és 7,4 g (33,3 mmol) (2S)-2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szililoxi]-propanoil-klorid (18) 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. Ezután 2 óra hosszat keverjük, az oldószert forgó bepárlóban <30 °C-on elpárologtatjuk; így bama olajat kapunk. Ezt az olajat 100 ml diklór-metánban feloldjuk, 30 ml vízzel, majd 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. 30 °C-on forgó bepárlóban bepároljuk az elegyet, és gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (15%-os etil-acetát/hexán elegy, 200 ml szilikagél). Ilyen módon 2,23 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj képében.
TLC (b eluens) Rf=0,35.
•H-NMR: δ 5,36 (q, 3JH_Me=6,5 Hz, 1H, -C(O)CHMEOTBDMS); 5,30 (ddd, 3J65 = 4,3, 4J68 = 6,4, 4J68. = 6,5, 1H, H6); 4,91 (m, 1H, H5); 4,86 (dd, 4J86=6,4, 5J85=0,8,1H, H8); 4,85 (4J8-6=6,5, 5J8.5 = 1,2, 1H, H8’); 2,67 (ddd, 2J33./17,6, 3J34=11,4, 3J34-=9,0, 1H, H3); 2,45 (ddd, 3J3.4=8,7, 3J3-4=2,4, 1H, H3’); 2,21 (dddd, 2J44.^12,5, 3J43 = 11,4, 3J43-=8,7, 3J45~8,5, 1H, H4); 2,03 (dddd, 3J4.3=9,0, 3J43.=2,4, 3J4.5=2,2, 1H, H4’) 1,34 (d, 3JH_Me=6,6, 3H, -C(O)CHMeOTBDMS); 0,87 (s, 9H, -OSiMe2tbutil); 0,06 és 0,02 (s, 3H ea, -OSiMe2t-butil).
c lépés
Hidrolízis (5S)-5-(l,2-Propedienil)-pirrolidin-2-on (37)
2,70 g b lépés cím szerinti (36) vegyület, 0,6 g (4,4 mmol) kálium-karbonát és 40 ml metanol oldatát szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keveijük. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk (<30 °C), így sárga, gumiszerű anyagot kapunk. Ezt a gumit 20 ml diklórmetánban feloldjuk, szűrjük a sók eltávolítása céljából, és 50 g szilikagélre öntjük. A szilikagélt 10%-os metanol/diklór-metán eleggyel mossuk, az első eluenst eldobjuk (ez tartalmazza a királis segédanyagot). Ilyen módon 1,04 g (97%) cím szerinti (37) vegyületet kapunk világos olaj formájában.
TLC (a eluens) Rf=0,45;
•H-NMR: δ 6,6 (br s, 1H, NH), 5,17 (ddd, 3Jm-4J68-4J68-6,6 Hz, 1H, H6); 4,88 (d, 4J68-6,7 Hz, 1H, H8); 4,88 (d, 4J68-=6,4, 1H, H8’); 4,21 (m, 1H, H5); 2,35 (m, 3H, H3, H4, H4’); 1,93 (m, 1H, H3’);
Cl MS: m/z 124 (MH+) 84 (MH+-C3H4).
d lépés
Hidrolízis (4S)-4-Amino-5,6-heptadiénsav (38)
1,1 g (9,0 mmol) c lépés cím szerinti (37) vegyület, 10 ml 5 N sósav és 4 ml víz oldatát 80 °C-on tartjuk 18 óra hosszat. Ezután az oldatot lehűtjük, koncentráljuk, és 1 N nátrium-hidroxiddal pH=6 értékig semlegesítjük. Ezt az oldatot átöntjük egy (OH) formájú Dowex 1x2-100 ioncserélő oszlopon, amelyet azután 800 ml desztillált vízzel mosunk, és a vegyületet 0,5 N ecetsavval eltávolítjuk. Liofilizálás után 1,01 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk fehéres, habos, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 170 °C (etanol/víz elegyből való átkristályosítás után).

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (IV) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése -CH=CH2- vagy -CH=C=CH-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a (III”) általános képletű diasztereomereket elválasztjuk, ahol a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott, X és Y jelentése jelentéspáronként
    Y X
    H (a) csoport vagy (c) csoport (a) csoport, vagy
    H (d) csoport, vagy
    H (e) csoport, és a kapott (III) általános képletű S,S-izomert hidrolizáljuk; vagy
    b) a (VII”) általános képletű diasztereomereket elválasztjuk, ahol a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott, X és Y jelentése jelentéspáronként
    Y X
    H (f) csoport vagy
    H (g) csoport, vagy
    H (h) csoport, és a kapott (VII) általános képletű S,R-izomert hidrolizáljuk.
  2. 2. Eljárás (V) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése -CH=CH2- vagy -CH=C=CH2-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a (III”) általános képletű diasztereomereket elválasztjuk, ahol a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott, X és Y jelentése jelentéspáronként
    HU 218 793 Β
    Y X H (a) csoport vagy (c) csoport (a) csoport, vagy H (d) csoport, vagy H (e) csoport,
    és a kapott (III) általános képletű S,S-izomert hidrolizáljuk; vagy
    b) a (VII”) általános képletű diasztereomereket elválasztjuk, ahol a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott, X és Y jelentése jelentéspáronként
    Y X
    H (f) csoport vagy
    H (g) csoport, vagy
    H (h) csoport, és a kapott (VII) általános képletű S,R-izomert hidrolizáljuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű tejsavszármazék és valamely (I) általános képletű pirrolidinonszármazék - ahol X, Y és A jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott - közti acilezési reakcióval előállított (III”) képletű diasztereomer kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű tejsavszármazék és valamely (I) általános képletű pirrolidinonszármazék - ahol X, Y és A jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott - közti acilezési reakcióval előállított (VII”) képletű diasztereomer kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
HU969/91A 1990-12-17 1991-12-16 Eljárás (S)-vinil- és allenil-GABA, valamint (S)-vinil- és (S)-allenil-pirrolidon előállítására HU218793B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62873890A 1990-12-17 1990-12-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913969D0 HU913969D0 (en) 1992-02-28
HUT63829A HUT63829A (en) 1993-10-28
HU218793B true HU218793B (hu) 2000-12-28

Family

ID=24520094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU969/91A HU218793B (hu) 1990-12-17 1991-12-16 Eljárás (S)-vinil- és allenil-GABA, valamint (S)-vinil- és (S)-allenil-pirrolidon előállítására

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0492350B1 (hu)
JP (1) JP3143877B2 (hu)
KR (1) KR920012021A (hu)
AT (1) ATE159246T1 (hu)
AU (2) AU644919B2 (hu)
CA (1) CA2057699C (hu)
DE (1) DE69127960T2 (hu)
DK (1) DK0492350T3 (hu)
ES (1) ES2110974T3 (hu)
GR (1) GR3025831T3 (hu)
HU (1) HU218793B (hu)
IE (1) IE914371A1 (hu)
IL (1) IL100360A (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL100360A (en) * 1990-12-17 1998-08-16 Merrell Dow Pharma HISTORY OF PYROLIDINONE USED AS SUBSTANCE (S) -Vinyl and Alanyl GABA
DE69407789T2 (de) * 1993-06-23 1998-07-09 Merrell Pharma Inc Verfahren zur herstellung von (s)-4-aminohepta-5,6-diencarbon-säure und intermediate
ITMI991330A1 (it) * 1999-06-15 2000-12-15 Isagro Spa Processo per la preparazione di fungicidi otticamente attivi costituiti da n-acil derivati del metil n-(2,6-dimetilfenil)-d-alaninato
CN110713440B (zh) * 2018-07-11 2022-01-25 武汉武药科技有限公司 一种氨己烯酸的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960927A (en) * 1975-03-18 1976-06-01 Richardson-Merrell Inc. Olefinic derivatives of amino acids
US3959356A (en) * 1975-03-18 1976-05-25 Richardson-Merrell Inc. Acetylene derivatives of amino acids
GB2120244B (en) * 1982-05-17 1985-05-01 Merrell Toraude & Co Aminoalkadiene derivative
GB2133002B (en) * 1982-12-30 1986-01-29 Merrell Toraude & Co Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid
FI842723A (fi) * 1983-07-07 1985-01-08 Syntex Inc --allenyl- -aminosyror.
US4912232A (en) * 1983-10-14 1990-03-27 Dow Chemical Company Preparation of N-hydrocarbylcarbonyl-5-(1-hydrocarbylcarbonyloxy)hydrocarbyl-pyrrolidin-2-one
US4873336A (en) * 1988-03-28 1989-10-10 Gaf Corporation Process for the preparation of N-vinyl lactams
EP0342613B1 (en) * 1988-05-20 1992-11-11 ZAMBON GROUP S.p.A. Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL100360A (en) * 1990-12-17 1998-08-16 Merrell Dow Pharma HISTORY OF PYROLIDINONE USED AS SUBSTANCE (S) -Vinyl and Alanyl GABA

Also Published As

Publication number Publication date
EP0492350B1 (en) 1997-10-15
AU8963591A (en) 1992-06-18
GR3025831T3 (en) 1998-04-30
CA2057699A1 (en) 1992-06-18
IL100360A0 (en) 1992-09-06
ATE159246T1 (de) 1997-11-15
JPH04334364A (ja) 1992-11-20
ES2110974T3 (es) 1998-03-01
JP3143877B2 (ja) 2001-03-07
AU5390094A (en) 1994-03-17
AU644919B2 (en) 1993-12-23
DE69127960D1 (de) 1997-11-20
HUT63829A (en) 1993-10-28
IE914371A1 (en) 1992-06-17
CA2057699C (en) 2002-10-29
DK0492350T3 (da) 1998-01-26
HU913969D0 (en) 1992-02-28
DE69127960T2 (de) 1998-03-05
AU658538B2 (en) 1995-04-13
IL100360A (en) 1998-08-16
EP0492350A1 (en) 1992-07-01
KR920012021A (ko) 1992-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20170247356A1 (en) Processes for the preparation of empagliflozin
JP6434678B2 (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体
SI9300286A (sl) Ciklopentan- in -penten-beta-amino kisline
HU218793B (hu) Eljárás (S)-vinil- és allenil-GABA, valamint (S)-vinil- és (S)-allenil-pirrolidon előállítására
MXPA05002874A (es) Procedimiento para la sintesis de intermediarios utiles para la sintesis de inhibidores de tubulina.
KR20020060988A (ko) 시클릭 아미노산의 입체선택적 합성 방법
Aubé et al. Oxaziridine-Mediated Ring Expansions of Substituted Cyclobutanones: Synthesis of (-)-γ-Amino-β-Hydroxybutyric Acid (GABOB)
EP1749816A1 (en) Production method of optically active diphenylalanine compounds
JP2847584B2 (ja) シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法
JPH06145148A (ja) 新規ベンズアゼピノン誘導体
JP2860559B2 (ja) ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法
JP2004505968A (ja) カルバペネム系抗生物質の中間体及びその調製方法
US5208345A (en) Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba
EP0353732A2 (de) Neue Fluorolefine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP2834501B2 (ja) ３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体
EP0316360A1 (en) ASYMETRIC SYNTHESIS OF ENANTIOMERICALLY PURE MONOCLYCLIC $g(b)-LACTAM INTERMEDIATES
CA2998438A1 (en) New process and intermediates for preparing sacubitril or derivatives thereof
EP0432898B1 (en) Glutaric acid derivatives and preparation thereof
JP2007063267A (ja) 光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法
CA2075776A1 (en) Diastereomerically pure intermediates and their use in the preparation of (r)- or (s)-ketoprofen
US20040116709A1 (en) Process for producing optically active n-aryl-1-amino-2-propanol derivatives
JPH0361663B2 (hu)
JP3493663B2 (ja) 「メタンジホスホン酸化合物の製造法」
WO2003051895A1 (fr) Procedes de preparation de sulfostine et d&#39;analogues ou d&#39;intermediaires de celle-ci
JP3832919B2 (ja) 光学活性シアンヒドリンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: AVENTISUB II INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC., US; AVENTIS INC., US; MERRELL PHARMACEUTICALS INC., US

HC9A Change of name, address

Owner name: AVENTISUB II INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC., US; AVENTIS INC., US; MERRELL PHARMACEUTICALS INC., US