JP3143169B2 - アセトアミノフェンの精製方法 - Google Patents

アセトアミノフェンの精製方法

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JP3143169B2 JP03281238A JP28123891A JP3143169B2 JP 3143169 B2 JP3143169 B2 JP 3143169B2 JP 03281238 A JP03281238 A JP 03281238A JP 28123891 A JP28123891 A JP 28123891A JP 3143169 B2 JP3143169 B2 JP 3143169B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、アセトアミノフェンとして知られているＮ−
アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）の精製
のための改良方法に関するものである。ＡＰＡＰは、医
師の処方が要らない公知の麻酔剤および解熱剤である。関連技術の説明 従来技術に関する以下の参照文献は、３７ ＣＦＲ １．
５６，１．９７，および１．９８ の用語に従って記載
されている。
【０００２】ハーン（Ｈａｈｎ）らの１９６２年７月３
日に設定された米国特許第３，０４２，７１９号は、鉱
酸でＡＰＡＰの水溶液を酸性にして、加熱しながら該溶
液を濾過し、アルカリ還元性亜硫酸塩類、例えばハイド
ロサルファイト（亜ジチオン酸ナトリウム）を加えなが
ら濾液を冷やすことによって、変色粗ＡＰＡＰを精製す
る方法を記載している。上記の加熱溶液に、「脱色」炭
素を加えてもよい。
【０００３】ヤング（Ｙｏｕｎｇ）の１９６３年１２月
３日に設定された米国特許第３，１１３，１５０号は、
ｐ−アミノフェノールと水の混合物に無水酢酸を加え、
該混合物を冷やしてＡＰＡＰを沈殿させ、濾過して過剰
の酢酸を除去した後、水酸化アンモニウムを用いて湿潤
ＡＰＡＰを中和させ、さらにカーボンブラックと共に、
得られた溶液を撹拌することによって、「純粋な」ＡＰ
ＡＰを調製する方法を記載している。
【０００４】バロン（Ｂａｒｏｎ）の１９７３年７月２
４日に設定された米国特許第３，７４８，３５８号は、
酸性溶液で予め処理した炭素を用いてＡＰＡＰを溶液中
で処理し、ＡＰＡＰを精製する方法を記載している。
【０００５】コサック（Ｋｏｓａｋ）の１９７３年１２
月２５日に設定された米国特許第３，７８１，３５４号
は、熱水溶液中で塩化鉄を用いてＡＰＡＰを処理し、着
色副生物を活性炭に吸着させてＡＰＡＰを精製する方法
を記載している。
【０００６】ダベンポート（Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ）らの
１９８５年６月１８日に設定された米国特許第４，５２
４，２１７号は、フリーデル・クラフツ反応によるアセ
チル化フェノールか、または酢酸フェニルをフリース転
位させて４−ヒドロキシアセトフェノン（４−ＨＡＰ）
を生成させ、さらに該４−ヒドロキシアセトフェノンを
ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩と反応
させて４−ＨＡＰオキシムを生成させ、該オキシムをベ
ックマン転位させてＡＰＡＰを生成させることによるア
セチル化フェノールを含むＡＰＡＰを製造する方法を記
載している。
【０００７】公知の方法のいずれかの方法によるＡＰＡ
Ｐの製造において、粗生成物に望ましくない着色外観を
与えたり、または後になって望ましくない着色外観を発
現させる着色体と着色体先駆物質が生じる傾向があるこ
とを見出した。このために、着色体ならびに他の不純物
を除去して、精製物が実質的に純粋な白い外観を有する
ように、様々な方法がＡＰＡＰの精製のために開発され
て来た。これらの方法は、しばしば、着色体を含むＡＰ
ＡＰの熱水溶液に、公知の脱色剤である吸着炭素を加え
ることを含む。これらの方法の内のいくつかは、上記の
参照文献のいくつかの開示に記載されている。
【０００８】粗ＡＰＡＰの熱水溶液を吸着炭素と接触さ
せてＡＰＡＰを脱色する場合の不利な点は、以前には即
ち精製前の粗ＡＰＡＰには存在していなかったある種の
不純物が、前記の処理の結果として、新たに発生するか
又は増加する点である、ことを見出した。ＡＰＡＰは、
医薬品として主に用いられるという事実を考えると、こ
れらの不純物の生成を妨げるか、または炭素処理の後に
大部分の不純物を除去することによって、不純物を非常
に低い使用に際する最大許容量以下に維持しなければな
らない。
【０００９】
【発明の概要】本発明に従って、粗ＡＰＡＰの熱水溶液
を作り、次に、予め還元性亜硫酸塩類の水溶液で前処理
した酸洗浄吸着炭素と前記の粗ＡＰＡＰの熱水溶液を接
触させる工程を含む精製処理によって、望ましくない着
色体またはそれらの先駆物質を含む粗ＡＰＡＰを処理す
る。還元性亜硫酸塩類水溶液で酸洗浄した炭素を用いて
処理すると、還元性亜硫酸塩類水溶液で処理した炭素に
よる熱ＡＰＡＰ水溶液の処理中において、ある種の不純
物が生成するのを実質的に減少させることができる、こ
とを見出した。亜硫酸塩類処理しなかった炭素によるＡ
ＰＡＰの処理物中に生成する不純物は、炭素処理の前に
粗ＡＰＡＰ中に存在している他の不純物と異なってい
る。他の不純物は、液体クロマトグラフィー分析を用い
て示したように、炭素処理によって増加しない。
【００１０】
【好ましい態様の説明】炭素処理される着色体を含むＡ
ＰＡＰ水溶液は、ほとんどの場合、ＡＰＡＰを少なくと
も約４重量％含み、少なくともＡＰＡＰを実質的に完全
に溶解させるほど十分に、例えば少なくとも約７０℃
から該溶液の沸点の範囲で、加熱されている。本発明の
方法は、ＡＰＡＰを製造するために用いる製造方法にか
かわらず、比較的純粋な脱色ＡＰＡＰを調製するのに有
用である。その理由は、本方法は、どの様な製造方法に
おいても、還元性亜硫酸塩類で前処理していない酸洗浄
炭素によるＡＰＡＰの処理中に生成する不純物を減少さ
せるからである。従って、例えば、先に引用した米国特
許第４，５２４，２１７号の実施例に記載されている方
法によって、又は同じく先に引用した米国特許第３，１
１３，１５０号に記載されている無水酢酸を用いてｐ−
アミノフェノールをアセチル化する既に開発された方法
によって、ＡＰＡＰを製造することができる。
【００１１】本発明の酸洗浄炭素は、当業者に知られた
ものであり、かつ市販されているものである。前記の炭
素は、不純物を吸着するのに有効な比較的大きな表面積
を有し、好ましくは、活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃ
ａｒｂｏｎ，ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ）
として知られている材料群の内の一つである。「酸洗
浄」されている炭素の特徴は、当業において公知であ
り、例えば先に引用した米国特許第３，７４８，８５８
号で説明したようにして達成することができる。酸洗浄
炭素を前処理するのに用いる還元性亜硫酸塩類は、還元
性亜硫酸塩類のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩、
例えば亜ジチオン酸、メタ重亜硫酸、亜硫酸、および重
亜硫酸のナトリウム、カリウム、またはアンモニウム塩
のような任意の水溶性還元性亜硫酸塩類であることがで
きる。好ましくは、亜硫酸塩類還元剤は、亜ジチオン酸
塩であり、最も好ましくは、亜ジチオン酸ナトリウムで
ある。還元性亜硫酸塩類で、酸洗浄炭素を前処理すると
き、例えば亜硫酸塩類を約０．１ − ５重量％含む亜硫
酸塩類水溶液の十分な量と共に、炭素を振り混ぜて、炭
素を完全に湿潤させる。さらに、炭素を前記の湿潤状態
で静置させることができる。例えば、少なくとも１／２
時間、好ましくは少なくとも１時間、該溶液中に浸して
置くことができる。いくつかの場合では、少なくとも２
４時間またはそれ以上の間、湿潤炭素を静置させること
が望ましい。
【００１２】還元性亜硫酸塩類による前処理の後、炭素
を、熱ＡＰＡＰ水溶液と接触させる。用いる炭素の量は
重要ではないが、一般的には、ＡＰＡＰの炭素に対する
重量比（ＡＰＡＰ：炭素）は、少なくとも約２：１であ
り、また約２００：１でもよい。次に、好ましくは還流
下で、少なくとも約１分間ＡＰＡＰ溶液を、前処理した
炭素と共にかき混ぜる。その溶液を濾過して炭素を除去
した後、冷やしてＡＰＡＰを結晶化させる。いくつかの
場合おいては、炭素処理していない熱水溶液からＡＰＡ
Ｐの１回目の結晶化を行い、その後に、本発明に従って
還元性亜硫酸塩類で前処理した酸洗浄炭素で炭素処理し
た熱水溶液から２回目の結晶化を行うと都合の良いとき
がある。また、炭素処理に暴露するＡＰＡＰの熱水溶液
中に、いくらかの、例えば約０．０５ −０．５重量％
（還元性亜硫酸塩類を含む全溶液混合物を基準として）
の還元性亜硫酸塩類を溶かすと、最も低い実行可能レベ
ルまで不純物を減少させるのに都合が良い。後者の還元
性亜硫酸塩類は、炭素を前処理するのに用いる還元性亜
硫酸塩類と同じか又は異なっていても良い。
【００１３】該還元性亜硫酸塩類は、好ましくは亜ジチ
オン酸ナトリウムである。ＡＰＡＰ水と炭素を室温で併
用して、次にその全組成物を加熱してＡＰＡＰを溶解さ
せるのではなく、最初に着色ＡＰＡＰの熱水溶液を調製
して、次にその熱水溶液を、前処理した酸洗浄炭素と接
触させることが、本発明においては重要である。後者の
手順では、本発明方法によって最小化しようとしている
不純物は、還元性亜硫酸塩類で前処理していない炭素に
よる処理中に生じない。本発明のいかなる理論によって
も限定されないことが望ましいが、亜硫酸塩類で前処理
していない炭素による処理中に生じる不純物は、熱溶液
の温度において生じうる、炭素の細孔中にトラップされ
た酸素とＡＰＡＰとの反応から生じる酸化物であると考
えられる。これに反して、室温で粗ＡＰＡＰ、水、およ
び炭素を併用し、その組成物を加熱してＡＰＡＰを溶解
させる場合、おそらく炭素は、酸化反応が起こる十分に
高い温度に達する前に、加熱中に脱気されてしまう。し
かし、 上記のように本発明方法によって最小化される追
加不純物の付随生成を伴うにもかかわらず、炭素処理前
に粗ＡＰＡＰ熱溶液を調製する方が、商業的操業では、
ずっと容易で都合が良い。
【００１４】本発明の方法は、吸着炭素によって粗ＡＰ
ＡＰの熱溶液を従来の方法で処理している間に生成する
不純物Ｙ（未知試料１８）と不純物Ｚ（未知試料２３）
と名付けた主に２種類の不純物の生成を妨げるか又は最
小にするように設計されている。前記の不純物に対して
は、炭素処理したＡＰＡＰからの該不純物の抽出や、詳
しい分析のための十分量の純粋試料の精製が非常に難し
いために、分析が行われていなかった。しかしながら、
以下でもっと詳しく説明する従来の高性能液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法によって、炭素処理したＡＰ
ＡＰ中における不純物の存在とその量を、容易に測定す
ることができる。測定された該不純物の量は、薬剤とし
て用いるＡＰＡＰには望ましくないと考えられる。
【００１５】以下、実施例を掲げて、本発明を更に説明
する。
【００１６】比較例ＡとＢ これらの実施例では、ＡＰＡＰの熱水溶液に対する、エ
アースパージ（ａｉｒｓｐａｒｇｅ）の分離効果と還元
性亜硫酸塩類で前処理しなかった酸洗浄吸着炭素による
処理を説明する。
【００１７】先に精製した医薬品グレードのＡＰＡＰ試
料を、分離と紫外線（ＵＶ）検出の微小内径逆転相モー
ド（ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａｓｅ
ｍｏｄｅ）で、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）を用いて、分析した。用いた機器は、可変容積式
注入システムと自動試料採取器を備えているヒューレッ
ト・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）社
製ＬＣであり、検出器は、波長を ２５４ｎｍ に設定し
たヒューレット・パッカード社製フィルター光度検出器
（フィルター ｎｏ．３）、カラムは １０ｃｍ ｘ ２．
１ｍｍ のヒューレッド・パッカード社製ハイパーシル
（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）ＯＤＳ ５ミクロンカラム、注入
体積は ２マイクロリットルであり、０．２ｍＬ／分 の
流速で用いた溶離剤は、ＨＰＬＣグレードであり、 用い
る前に ０．２２ミクロンのテフロン膜を通して濾過し
たメタノール（Ａ）と水中０．５％酢酸（Ｂ）であっ
た。線形勾配溶離（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
ｅｌｕｔｉｏｎ）を用い、用いた溶離剤の組成は、３３
分までの分析ではＡが５容量％、Ｂが９５容量％、３３
− ３５分まではＡが５１容量％、Ｂが４９容量％、３
５ − ４２分ではＡが９０容量％、Ｂが１０容量％、お
よび４２ − ４４分の分析ではＡが５容量％、Ｂが９５
容量％であった。全分析時間は平衡時間を含めて４４時
間であり、周囲温度で行った。純メタノール中に０．１
５ｇを溶かし、そこに十分に水を加えて、メタノール／
水 ５／９５ 溶媒中試料５重量％溶液を、分析用に調製
した。
【００１８】上記の装置と手順を用いて、試料が、１
６．００分の分析（保持）時間における塩素化ＡＰＡＰ
のピークの後で、１７．７７分の４−ヒドロキシアセト
フェノンのピークの前である１７．５０分にピークを示
した不純物Ｙを２３ｐｐｍ含み、さらに、２２．５０分
の４−ヒドロキシアセトフェノンオキシムのピークの後
である１９．２８分にピークを示した不純物Ｚを１９ｐ
ｐｍ含むこと、を見出した。 比較例Ａでは、上記の精
製ＡＰＡＰ５０ｇと水３７５ｍＬを、５００ｍＬ丸底フ
ラスコに入れた。その内容物を還流し、３０分間、溶液
中に空気を散布した。その後、氷浴中で該溶液を急激に
結晶化させて濾過し、水５０ｍＬで洗浄して、真空オー
ブン中で乾燥させた。上記のＨＰＬＣ手順により、試料
は、不純物Ｙを２６ｐｐｍ、不純物Ｚを２８ｐｐｍ含む
ことが分かった。
【００１９】比較例Ｂでは、ＡＰＡＰ供給は実施例Ａの
生成物であり、エアースパージを用いなかった以外は、
比較例Ａの手順に従った。その代わりに、フラスコの内
容物を、固体が溶解するまで加熱し、次にＡＰＡＰ／Ｃ
の重量比が１０／１になるように、「ＡＤＰ」炭素、即
ちカルゴンコーポレーション（ＣａｌｇｏｎＣｏｒ
ｐ．）が製造した酸洗浄活性炭５ｇを加えて、空気雰囲
気の下で１時間、その溶液を還流してから、該溶液をシ
ーライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）で加熱濾過し
て炭素を除去し、結晶化させ、その結晶を濾過し洗浄し
た後、比較例Ａで説明したようにして乾燥させた。次
に、先に説明したようにＨＰＬＣでその試料を分析し
て、不純物Ｙを８８ｐｐｍ、 不純物Ｚを２０３ｐｐｍ含
むことを見出した。
【００２０】比較例ＡとＢの結果は、ＡＰＡＰ水溶液に
対する通常のエアースパージによって測定可能量の不純
物ＹとＺが生成することはないが、還元性亜硫酸塩類で
前処理していない酸洗浄炭素でＡＰＡＰの熱水溶液を処
理すると、相当量の前記不純物が生成する、ということ
を示している。
【００２１】比較例ＣとＤにおいては、還元性亜硫酸塩
類で前処理していない酸洗浄吸着炭素で粗ＡＰＡＰの熱
水溶液を処理したときの、不純物ＹとＺの量に対する影
響を、広範囲の異なるＡＰＡＰ／Ｃ重量比にわたって示
す。実施例１では、還元性亜硫酸塩類で前処理した酸洗
浄吸着炭素で、同じ水溶液を処理したときの効果を示
す。
【００２２】比較例Ｃ 先に記載した米国特許第２，５２４，２１７号の開示に
従って調製した粗ＡＰＡＰ１０ｇと水１００ｍＬを、２
５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、いかなる炭素処理も用い
ずに初期結晶化させた。ＨＰＬＣ分析で測定すると、そ
の様な粗ＡＰＡＰは、不純物Ｙを４３４ｐｐｍ、 不純物
Ｚを１９ｐｐｍ含んでいた。固体が溶解するまで、その
内容物を加熱し、還元性亜硫酸塩類で前処理していない
ＡＤＰ炭素１ｇを加えた（ＡＰＡＰ／Ｃ 重量比 ＝ １
０／１）。次に、フラスコの内容物を、空気雰囲気の下
で還流した後、該溶液をシーライトパッドで加熱濾過し
て炭素を除去してから、氷浴中で急激に結晶化させ、そ
の固体を濾過して、２５ｍＬの水で洗浄し、真空オーブ
ン中で乾燥させた。ＨＰＬＣ分析によって、その試料
は、不純物Ｙを５３８ｐｐｍ、 不純物Ｚを７３９ｐｐｍ
含んでいることが分かった。
【００２３】比較例Ｄ 用いたＡＤＰ炭素が５ｇで、ＡＰＡＰ／Ｃ の比が ２／
１ であった以外は、比較例Ｃの手順に従った。生成物
に関するＨＰＬＣ分析は、不純物Ｙが４６６ｐｐｍ、 不
純物Ｚが６３２ｐｐｍ存在していることを示した。
【００２４】実施例１ 使用前のＡＤＰ炭素１ｇを、亜ジチオン酸ナトリウム
０．１ｇを含む水２５ｍＬでスラリーにして前処理して
から、該スラリーを２４時間静置させた以外は、比較例
Ｃの手順に従った。ＨＰＬＣ分析によると、ＡＰＡＰ
は、不純物Ｙを１６５ｐｐｍ、 不純物Ｚを１７ｐｐｍ含
んでいた。
【００２５】比較例ＣとＤの結果は、ＡＰＡＰ／Ｃ 比
を１０／１ − ２／１の広範囲に変化させて、酸洗浄吸
着炭素でＡＰＡＰの熱水溶液を処理すると、ＡＰＡＰに
おける不純物の量が実質的に増加した、ことを示してい
る。しかしながら、比較例Ｃと実施例１の結果を比較す
れば、還元性亜硫酸塩類で炭素を前処理すると、これら
の不純物の含有量が実質的に減少する、ということが分
かる。
【００２６】比較例ＥとＦおよび実施例２と３ これらの実施例では、処理中のＡＰＡＰの熱水溶液が、
その中に、溶解している還元性亜硫酸塩類を含んでいる
場合に、還元性亜硫酸塩類で酸洗浄吸着炭素を前処理す
ることが、ＡＰＡＰ中の不純物Ｙの最小化に対してどの
ような影響を与えるかを示す。
【００２７】これらの実施例のための供給材料は、米国
特許第２，５２４，２１７号の開示に従って調製し、炭
素を用いずに熱水溶液から先に結晶化させた不純物Ｙを
２４ｐｐｍ含む粗ＡＰＡＰであった。各実施例では、粗
ＡＰＡＰ５０ｇ、亜ジチオン酸０．２ｇ、および水３７
５ｍＬを、１リットル丸底フラスコに入れ、その内容物
を加熱してＡＰＡＰを溶かした後、フラスコにＡＤＰ１
ｇを加えた。炭素は、未処理炭素（比較例ＥとＦ）か、
または実施例１で記載した亜ジチオン酸ナトリウム溶液
を用いて前処理した炭素（実施例２と３）であった。次
に、その溶液を窒素雰囲気下で１時間還流する（比較例
ＥとＦ）か、またはその溶液中に空気を通して１時間泡
立たせながら還流した（比較例Ｆと実施例３）。フラス
コの内容物を、シーライトパッドで加熱濾過して炭素を
除去してから、窒素雰囲気下（比較例Ｅと実施例２）
か、または空気中（比較例Ｆと実施例３）において、氷
浴中で急激に結晶化させた。全ての実施例の固体を濾過
して、水５０ｍＬで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させ
た。
【００２８】炭素を前処理したかどうかを含む上記実施
例の条件と、ＨＰＬＣ分析で測定した不純物Ｙの量に関
する効果を、以下の表に示す。
【００２９】表１ 実施例 実施番号 エアースパージ 炭素の前処理 不純物Ｙ,ｐｐｍ Ｅ ２ なし なし ２９ ２ ３ なし あり ２３ Ｆ １ あり なし ３０ ３ ４ あり あり ２３ 上記実施例の結果は、還元性亜硫酸塩類がＡＰＡＰの
熱水溶液中に溶けている場合でも、エアースパージを用
いていようといまいと、還元性亜硫酸塩類で前処理して
いない酸洗浄吸着炭素を用いると、ＡＰＡＰ中の不純物
Ｙの量が増加するが、還元性亜硫酸塩類で前処理した同
じ炭素を用いると、その様な増加は起こらない、ことを
示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エドワード・ジー・ゼイ アメリカ合衆国テキサス州78412，コー パス・クリスティ，エバーグリーン 522 (72)発明者 ラリー・オー・ウィーラー アメリカ合衆国テキサス州78410，コー パス・クリスティ，ジャクソン・テラス 11122 (56)参考文献 米国特許3042719（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 231/24 C07C 233/25 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 粗ＡＰＡＰの熱水溶液を作り、該熱水溶
    液を、還元性亜硫酸塩類水溶液と接触させて処理した酸
    洗浄吸着炭素と接触させることを含む、着色体またはそ
    れらの先駆物質を含む粗Ｎ−アセチル−パラ−アミノフ
    ェノール（ＡＰＡＰ）を精製する方法。
  2. 【請求項２】 該炭素が、活性炭である請求項１記載の
    方法。
  3. 【請求項３】 該還元性亜硫酸塩類が、亜ジチオン酸ナ
    トリウムである請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 炭素と還元性亜硫酸塩類溶液の該接触
    を、少なくとも１／２時間行う請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 炭素と還元性亜硫酸塩類溶液の該接触
    を、少なくとも１時間行う請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 還元性亜硫酸塩類の該溶液が、該還元性
    亜硫酸塩類を０．１−５重量％含む請求項１記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 粗ＡＰＡＰの該熱水溶液が、その中に、
    溶解している還元性亜硫酸塩類を含む請求項１記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 粗ＡＰＡＰの熱水溶液に溶解している該
    還元性亜硫酸塩類が、亜ジチオン酸ナトリウムである請
    求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 還元性亜硫酸塩類水溶液と接触させた酸
    洗浄吸着炭素。
  10. 【請求項１０】 該炭素が、活性炭である請求項９記載
    の生成物。
  11. 【請求項１１】 該還元性亜硫酸塩類が、亜ジチオン酸
    ナトリウムである請求項９記載の生成物。
  12. 【請求項１２】 該接触を、少なくとも１／２時間行う
    請求項９記載の生成物。
  13. 【請求項１３】 該接触を、少なくとも１時間行う請求
    項９記載の生成物。
  14. 【請求項１４】 該溶液が、該還元性亜硫酸塩類を０．
    １−５重量％含む請求項９記載の生成物。
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