CS327191A3 - Acetyaminophene enhanced purification process - Google Patents

Description

11504 ř, Ž&nដ ... ; -1~

Zlepšený způsob či tění acetaminofenu

Ublast vynálezu

Vynález se týká zlepšeného způsobu čistění N-scetyl-para-aminofenolu /£>&>/, známého tské jako acetaminofen.AP/P je dobře znám v oblasti analgetických s sntipyretic-kvch činidel.

Do s avadní s t av techniky Následující odkazy na stav techniky jsou provedenypodle 37 CFR 1.56, 1.97 a 1.93. US patent č. 3042719, udělený 3.července 1962, auto-ři Kshn a spol., popisuje čištění surového zbarveného-APJP okyselením vodného roztoku SPJP minerální kyselinou,odfiltrováním roztoku za horka a ochlazením filtrátu zapřidávání alkalického redukčního sulfitu, například hydro-gensulfitu sodného /dithionit sodný/,« n horkému roztokumůže být přidáno "odbarvující” uhlí. US patent č. 3113150 udělený 3· prosince 1963 foungovipopisuje přípravu "čistého" £PJP přidáním acetanhydridu kesměsi p-aminofenolu a vody, ochlazením reakční směsi provysrážení 7P7P, filtrací pro odstranění přebytku kyselinyoctové, neutralizaci vlhkého 7PŮP hydroxidem amonným a mí-chání výsledného roztoku se sazemi. US patent č. 3748358 udělený 24, července 1973 baro-novi, popisuje čištění 73?73? zpracováním ve vodném roztokus uhlím, které bylo předem zpracováno roztokem kyseliny. 1354 udělený 25. prosince JSPJS? zpracováním. v horkém 1 > / 3 *o s a— vodném roz- kovi U3 patent č. 378popisuje čistění toku s chloridem železitým a adsorpcí vedlejších produktůna aktivním uhlí. US patent č. 4524217 udělený 18. června 1985 haven-portovi a spol. popisuje integrovaný způsob výroby áP^P, za-hrnující acetylaci fenolu Friedel-^rsftsovou reakcí, neboFriesovým přesmykem fenylacetátu na 4-hydroxyacetofenon/4-K/P/, reakci 4-H^P s hydroxylaminem nebo solí hydroxyl-aminu za vzniku 4-K/P oximu a jeho zpracování 3eckmano-vým přesmykem za vzniku ŠPáP. Při výrobě ΛΡ.4Ρ jakýmkoliv zným způsobem bylo zjištěno,že zde exituje sklon ke tvorbě barevných částic a jejichprekurzorů, které způsobují, že surový produkt má nebo seu něj postupně vvvine nežádoucí zabarvení. Proto byly vyví- v

Oenv různé metody čištěni JSP-AP, které odstraňují barevnéčástice spolu s dalšími nečistotami, takže čištěný produktmá čistě bílé zabarvení, 'fyto metod" často zahrnují oří-čavek ulili jako adsorbentu k horkému vodnému roztoku ČFěP,který obsahuje barevné částiceJ unií je dobře známým odoar-vovscím činidlem, některé tyto metody jsou očesány v pooi-se výše citovaných odkazů. 3ylo zjiafčno, že ne v-hody odborvování ČPČP kontaktemhorkého vodného roztoku surového éPáP s adsorpčním uhlímspočívají v tom, že některé nečistoty vznikají současně ne-bo později jako výsledek takového ošetření, tyto nečisto-ty nebyly dříve přítomny, tj. v surovém áPěP před čištěním. Z hlediska toho, že hlavní použití je u 7P7P farmaceutické, musí být přítomnost těchto nečistot udržována na velmi nízkém maximu, oua prevencí jejich tvorby nebo jejich násled ným odstraněním zpracováním s uhlím.

..J

Podstata vvn

3ZU

Podle předloženého vynálezu se surový áP/P, obsahu-jící barevné částice nebo jejich orekurzory podrobí čiš-tění, která zahrnuje stupně přípravy horkého vodného roz-toku surového áPáP a následného uvedení tohoto horkéhoroztoku do styku s kyselinou promytým adsorpčním uhlím,které ořed tímto kontaktem bylo zpracováno s vodným roz-tokem redukčního sulfitu. Svlo zjištěno, že ošetření ky-selinou promytého uhlí vodným redukčním roztokem sulfituv podstatě snižuje tvorbu určitých nečistot, u kterých byljejich vznik pozorován během zkracování horkého roztokuΛΡΛΡ uhlím, které nebylo ošetřeno vodným roztokem redukční-ho sulfitu. Nečistoty tvořené během zpracování 7P4P s uhlím,které nebylo zpracováno se sulfitem se liší od nečistotpřítomných v surovém před zpracováním s uhlím, jejichž obsah se zpracováním s uhlím nezvyšuje, jak je zřejmépodle kapalinové chromatografické analýzy.

Vodný roztok ÍPŠP, obsahující barevné částice, kterýse zpracovává s uhlím, bude ve většině případů obsahovatnejméně 4 hmotnostní TPáP a roztok má být elesnon hor-ký pro v podstatě kompletní rozpuštění 7PÍP, například odnejméně asi 70 °C do asi teploty varu roztoku. Způsobpodle vynálezu je vhodný pro přípravu relativně čistého od-barveného ÍPAP bez ohledu na použitý způsob výroby 4PřP, protože taková metoda zahrnuje redukci nečistot, vytvořenýchběhem zpracování 7P7P kyselinou promytým uhlík, které ne-bylo zpracováno redukčnímjsulfitem, ne látky, která bylapoužita při přípravě. 7ΡΛΡ tak může být připraven nepř. způ-sobem uvedeným v příkladech dříve citovaného US patentuč. 4524214 nebo známým způsobem acetylace para-aminofenoluacetanhydridem, jak je například ooosáno v již citovanémUS oatentu č. 1113150. *“Ύ'

Kyselinou promyté adsorpční uhlí v domto vynálezudefinuje v oboru známou skupinu materiálů a je obchodnědostupné. Tskové uhlí má relativně velký specifický povrchvhodný pro cdsorpci nečistot a je výhodně jedním ze skupi-ny materiálů známých jako aktivní uhlí nebo aktivní dřevě-né uhlí. Vlastnost uhlí nazvaná jako " kyselinou promyté*'je v oboru dobře známá ε může být provedena naoř. jak jepopsáno ve dříve citovaném u’S patentu č. 3748358.

Redukční sulfit použitý pro předchozí zpracování 7cy-sele prom.ytého uhlí může být jakýkoliv ve vodě rozpustnýredukční sulfit, jako jsou sulfity alkalických kovů, sul-fit amonný, např. dithioničitan sodný, draselný a amonný,metabisulfity, sulfity a bisulfity. Výhodně je vhodným re-dukčním činidlem dithionit a zvláště výhodně dithioničitan sodný, ři předzpracování kysele prom.ytého uhlí redukčnímsulfitem se uhlí třepe s dostatečným množstvím vodnéhoroztoku sulfitu, obsahujícího např. asi 0, 1 až 5 m hmotn.sulfitu, pro únlné smočení uhlí. Uhlí může být ponecháno státz- takových vlhkostních podmínek, např. ponořeno do rozto-ku, na dobu nejméně v, 5 hodiny, výhodně .1 hodinu. V někte-rých případech může být žádoucí ponechat omočené uhlístát 24 hodin nebo déle.

Po předchozím zpracování s redukčním sulfitem se uhlíuvede do kontaktu s horkám vodným roztokem ΛΡΑΡ. množstvípoužitého uhlí není podstatné ale je obecně takové, že hmot-nostní poměr A?AP k uhlí /APUP:uhií/ je nejméně asi 2:1 amůže být i tak vysoký jako asi 200:1 .APAP roztok se pakmíchá s nředem zoracovaným uhlím, výhodně noc refluxem, podobu nejméně asi 1 minuty. Roztok se pak odfiltruje proodstranění uhlí a ochladí, abv vykrystaloval APAP. V někte-rých případech může být výhodné orovádět počáteční krysta-lizaci A? A? z horkého vodného roztoku, bez zpracování s uh-lím, s následující druhou krystslizucí z horkého vodného , který byl zpracován s uhlím ae použití redukčním sulfi-tem předem, zpracovaného kysele promytého uhlí v souladu stímto vynálezem, ka účelem snížení nečistot na nejnižšíproveditelnou hladinu pro účely tohoto vynálezu je takémožné rozpustit redukční sulfit např. v množství od 0,05do asi 0,5 / bmotn. /vztaženo nc celkovou směs roztoku, obs-hujícího redukční sulfit/ v horkém vodném IFáP roztoku, kte-rý se zpracuje s uhlám. Tento druhý redukční sulfit můžebýt stejný nebo rozdílný od redukčního sulfitu použitéhopři předchozím zpracování uhlí a výhodně je jím dithioni-čitan sodný. V tomto vynálezu je podstatné, že se nejprve připravíhorký vodný roztok zbarveného JSPÁP a tento horký roztok sepak uvede do kontaktu s předem kysele promytým uhlím spíšenež spojení ^PáP, vody a uhlí při teplotě místnosti azahřívání celé kompozice oro rozpuštění APÍV?. Ve druhémpostupu nečistoty, které mají být způsobem podle vyná-lezu minimalizovány, nevznikají během zpracování s uhlím,které nebylo předem zpracováno s redukčním sulfitem. Jelikožnení žádoucí se omezit na jakoukoliv teorii vynálezu, můžebýt postulováno, že nečistoty, které se tvoří během zpraco-vání s uhlím, které nebylo předem zpracováno sulfitem,jsou oxidační produkty reakce mezi ϋΡΛΡ a kyslíkem zachy-ceným v pórech uhlí. Taro reakce může probíhat při teplotěhorkého roztoku. Naopak, jestliže se surový .APřP, voda auhlí spojí při teplotě místnosti a kompozice se zahřívá pro v rozouštění dPdP, uhlí se pravděpodobně odvzdušnuje běhemzahřívání, protože teplota je příliš vysoká pro pro výskytoxidační reakce. Proto je mnohem snadnější a výhodnější vevýrobních operacícu připravit horký roztok surového ΛΡΑΡpřed zpracováním uhlík, se současnou tvorbou dalších ne-čistot, která je minimalizovány způsobem podle vynálezu jakbylo ponsáno. o—

Způsob podle vynálezu je určen k prevenci nebo mini-malizaci tvorby v postatě dvou nečistot, které vznikajíběhem běžného zpracování horkého roztoku surového APAP s adsorpčnímuhlím, které mohou být označeny jako nečistota Y /nezná-má 18/ a nečistota Z /neznámá 23/· Tyto nečistoty nebylyanalyzovány pro extrémní obtížnost jejich extrakce z uh-lím zpracovaného APAP a jejich čištění pro získání dostateč- ní o množství čistých vzorků pro detailní analýzu. Jejichpřítomnost a množství v uhlím zpracovaném AP3P je možnosnadno stanovit běžnými technikami vysokotlaké kapalinovéchromatografie /EPLC/, která jsou dále dostatečně popsány,tato množství jsou považována za nežádoucí v A?A? použitémjako léčivo.

Vynález je blíže ilustrován následujícími příklady. Příklad” orovedení -vynálezu

Srovnávací příklady A a 3

Tyto příklady ilustrují rozdílné účinky provzdučňová·ní a zpracování kysele promytým adsorpčním uhlím, kterépředem nebylo zpracováno s redukčním sulfitem, na horkývodný roztok ŽPAP. Předem čištěný, farmaceuticky čistý APAP vzorek bylanalyzován vysokotlekovou kapalinovou chromatografií /HPLC/,za použití mikrokolony s reverzní fází pro dělení a ultra-fialové /íJV/ detekce. Použité zařízení byl Hewlett-PackardLC se vstřikovacím systémem variabilního objemu a automa-tickým vzorkovačem. Detektor byl Hewlett-Packard filtrovýfotometrický detektor s vlnovou délkou 254 nm /filtr č. 3/,kolona měla délku 10 cm a vnitřní průměr 2,1 mm plněná Hew-lett-Packard Hvoersil ODS 5 mikrometrů, vstřikovací objem ~7~ byl 2 mikrolitr?/, použitými elučními činidly při průtoko-vé rychlosti 0,2 ml/min byly methanol /V a d, 5.3 kyselinaoctová ve vodě /3/, které byly HPLC čistoty a filtroványpřes 0,22 mikrometrovou Teflonovou membránu před použitím.

Byl použit lineární eluční gradient a byla použita směsrozpouštědel 5 % obj.A a 95 % obj.3 sž 33 minuty analýzy, 51 ,3 obp.A a 49 % obj. 3 od 33 do 35 minuty, 90 3 obj. Aa 10 3 obj.3 mezi 35 a. 42 minutou a 5 3 obj. A a 95 % obj. 3 od 42 do 44 minuty. Celková doba analýzy byla 44 minut včetně doby ekvilibrace a analýzajbyla prováděna při teplotěokolí. Vzorek pro analýzu byl připraven rozpuštěním 0,15g v v čistém methanolu a přídavkem v takovém množství, žese získá roztok o koncentraci 5 % hmotn. vzorku v rozpouš-tědle 5/95 methenol/voda. ^a použití výše popsaného zařízení a postupu bylozjištěno, že vzorek obsahuje 23 ppm nečistoty Y, kteráposkytuje pík v retenčním čase 17,50 min, po píku chloro-vaného APAP při 16,00 min a před pikem 4-hydroxyacetofeno-nu při 17,77 min, a 19 ppm nečistoty 7, která poskytuje píkpři 19,28 min, pak pík při 22,50 min pro 4-hydroxyacetofe-nonoxim. v

Ve srovnávacím příkladu A bylo do 500ml bankv s kula-tým dnem umístěno 50 g výše uvedeného čištěného APAP a 375 v ml vody. Obsah banky byl refluxován a do roztoku byl zavá-děn po 30 min vzduch, pak byl roztok krystalován na ledovélázni, zfiltrován, promyt 50 ml vody a sušen ve vakuové su-šárně. 2a použití výše uvedeného HPLC postupu bylo zjištěno,že vzorek obsahuje 26 ppm nečistoty Y a 28 ppm nečistoty Z.

Ve srovnávacím příkladu 3 byla A?AP surovina produktemze srovnávacího příkladu A a byl prováděn postup ze srovná- vacího příkladu A s tím rozdílem, že nebylo prováděno žádné

V V VZ orovzdušnování. *.-ísto toho bvl obsah banky zahříván až do rozpuštění pevných látek, bylo přidáno 5 g ”ADP” uhlí -kysele promyté aktivní uhlí vyrobené Celgon Corp.7 vehmotnostním poměru APAP/C 10/1 a roztok byl refluxován vevzdušné atmosféře 1 hodinu, horký zfiltrován přes celit proodstranění uhlí a krystalován, filtrován, promyt a sušen jakje poosáno ve srovnávacím příkladu A. Vzorek pak byl ana-lyzován pomocí HPLC jak bylo' dříve popsáno a bylo zjiš-těno, že obsahuje 58 ppm nečistoty Y a 203 opm nečistoty Z. Výsledky srovnávacího příkladu A a B ukazují, že v běžné provzdušnování vodného roztoku APAP nevyvolává tvor-bu nečistot Y a Z ve větších množstvích, ale že zpracováníhorkého vodného A?A? roztoku kysele promytým edsorpčnímuhlím, které nebylo předem, zpracováno s redukčním sulfi-tem vyvolává tvorbu značných množství těchto nečistot.

Srovnávací příklady Cho vodného roztoku surovéhouhlím, které nebylo předemtem, na obsah nečistot Ί &nos tnich ooměrech APAP/C a a D ilustrují zpracování horké-APAP s kysele promytým edsorpčním zpracováno s redukčním sulfi-Z, ve velmi rozdílných hmot-příklad 1 ilustruje vliv zpraco- vání stejného roztoku,které bylo zpracováno kysele promytým adsorpčníredukčním sulfitem. hlíh,

Srovnávací příklad C v

Do 250^1 buziky ε kulatým čne^ bylo umistfno 100 ral vo-dy a 10 g surového APAP, připraveného podle popisu US pa-tentu č. 2524217 jak bylo uvedeno dříve a podrobeného painiciované krystalizaci bez jakéhokoliv zpracování uhlím.

Takový surový APAP obsahuje 413 ppm nečistoty Ϊ a 19 ppm v nečistoty Z podle HPLC analýzy. Cbsah banky byl zahřívándo roznuštění pevných látek a byl přidán 1 g ADP uhlí, kte-ré nebvlo zkracováno redukčním sulfitem /hmotnostní poměr APAP/C = 10/1/. Potom byl obsah banky refluxován ve vzduš- z né atmosféře, zfiltrován za horka přes celit pro odstra-nění uhlí, rychle zkrystalován na ledové lázni, zfiltro-ván s pevné látky byly promyty 25 sil vody a sušeny ve va- kuové sušárně. Podle KPLC analýzy vzorek obsahoval 538ppm nečistoty Y a 739 ppm nečistoty Z.

Srovnávací příklad D 3,yl proveden postup podle srovnávacího příkladu Cs tím rozdílem, že bylo použito 5 g ADP uhlí při poměruAPAP/C 2/1. HPLC analýza produktu zjistila přítomnost 466ppm nečistoty Y a 632 ppm nečistoty Z. Příklad 1

Postupuje se podle srovnávacího příkladu C s tím roz-dílem, že 1 g ADP uhlí byl před použitím zpracován rozmí-cháním s 25 ml vody, obsahující 0,1 g dithioničitenu sod-ného a kaše ponechána stát 24 hodin. APLC analýzou bylozjištěno, že APAP obsahuje 165 ppm nečistoty Y a 17 ppmnečistoty Z. Z výsledků srovnávacích příkladů C a D je zřejmá, žezpracování horkého vodného roztoku APAP s kysele promvtým©dsorpčním uhlím v širokém rozmezí ooměrů APAP/C od 10/1do 2/1 působí podstatné zvýšení obsahu nečistot Y a Z vAPAP. Srovnání výsledků ze srovnávacího příkladu C a pří-kladu 1 indikuje, že předchozí zpracování uhlí s redukčnímsulfitem vyvolává podstatné snížení obsahu těchto nečistot.

Srovnávací příklady Ξ a F a příklady 2 a 3

Tyto příklady ilustrují tfliv předchozího zpracování kysele promytého adsorpčního uhlí s redukčním sulfitem naminimalizaci hladiny nečistoty Y v APAP, jestliže horký -10- vodný ΛΡ.ΑΡ roztok obsahuje rozpuštěný r-dukění sulfit.

Surovinou v těchto příkladech byl surový éPéP připra-vený podle popisu v US patentu č. 2524217, obsahující 24 ppmnečistoty ϊ e předán podrobený krystelizeci z horkého vod-ného roztoku bez uhlí. V každém příkladu bylo do 1 litrovébanky s kulatým dnem umístěno 50 g surového éPéP, 0,2 g di-thioničit anu sodného a 375 ml vody, obsah byl zahřát prorozpuštění ΑΡΛΡ a do baňky byl přidán 1 g ADP uhlí. Uhlí by-lo bua nezpracováno /srovnávací příklady F a F/ nebo předemzpracováno roztokem dithioničitanu sodného jak je popsánov příkladu 1 /příklady 2 a 3/. Hoztok pak byl buň refluxován1 h pod atmosférou dusíku /srovnávací příklad Ξ a příklad2/ nebo refluxován při provzdušnování po dobu 1 h /srovná-vací příklad F a příklad 3/. Obsah baňky byl za horka zfiltrován přes celit pro odstranění uhlí s rychle krystalován naledové lázni buň noc. dusíkem /srovnávací příklad Ξ a pří- klad 2/ nebo na vzduchu /

srovnávací nříklad F revne lá tky oa! yly myty 50 ml ledová vody vcecn : sušen" f il ve sušárna. í’ á.'d 3/. nro- ínky příkladů, -.k;n ‘'CO V·. no /C zoroc./ a vliv na obsah nečistoty Y /nec.Y/ stanovenéHPLC analýzou, jsou uvedeny v tabulce.

Tabulka Příklad ookus č. provzdušnování C zprac. neč.Y /ppm/ ne ne ano ano ne ano ne ano 2923 3023 -1 1 výsledků těchto příkladů vyolvv·.', ae i kdys je re- dukční sulfit rozpuštěn v horkémnebo není použito provzdušňování,promytého sdsorpčního uhlí, které -APJfl? roztoku s buď jevyvolává použití kyselenebylo předem zoracováno s redukčním sulfitera, zvýšení hladiny nečistoty Y v .APáP,zatímco stejné uhlí, které bvlo předem zpracováno s redukč ním sulfitem takové zvýšení nevyvolává.

Claims (8)

1. -12- Ρ Λ Τ 2 Ρ Τ Ο 7 á Ν Ο Κ ϊ

   1. Způsob čištění surového h-acetyl-para-aminofenolu//P.AP/, obsahujícího berevné částice nebo jejich prekur-zory, vyznačující se t í m, že zahrnuje pří-pravu horkého vodného roztoku uvedeného surového ΛΡΑΡ a pakuvedení tohoto horkého roztoku do kontaktu s kysele pro-mytým adsorpčním uhlík», které bylo před tímto kontaktemzpracováno uvedením do styku s vodným roztokem redukční-ho sulfitu. 2. tím, 3. tím, sodný. 4. tím,tu se Způsob podle nároku 1, vyznačže uvedeným uhlím je aktivní tíhli. Způsob podle nároku 1 , v y z n a čže uvedeným redukčním sulfitem je Způsob podle nároku 1, v y z n a čže uveden/ kontakt uhlí a roztokuprovádí po dobu nejméně půl hodiny. u j í c í sdithioničitan u j í c í srečukčního sul
2. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m, že uvedený kontakt uhlí s roztoku redukčního sulfituse provádí po dobu nejméně 1 hodiny.
3. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že roztok redukčního sulfitu obsahuje od asi 0,1 do5 % hmotnostních uvedeného redukčního sulfitu. -13-
4. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačujtím, že uvedený horký vodný roztok surovéhov sobě rozpuštěný redukční sulfit. í c í seAP AP obsahuje tím, vodném kpůsob podle nároku 7, vyznačující seže uvedeným redukčním sulfitera rozpuštěným v horkémroztoku surového APAP je d.ithioničitan sodný. •d 9. íCysele promyté adsorpční uhlí, které bylo uvedeno do kontaktu s vodným roztokem redukčního sulfitu. 10. Produkt podle nároku 9, kde uvedeným uhlím je ak- tivní uhlí.
5. 11. Produkt podle nároku 9,tem je dithioničitsn sodný. kde uvedeným redukčním sulfi
6. 12. Produkt podle nároku 9,prováděn alesooň půl hodiny. kde uvedený kontakt byl
7. 13. Produkt podle nároku 12, kde uvedený kontakt byl prováděn alespoň 1 hodinu.
8. 14, Produkt podle nároku 9, kde uvedený roztok obsahujeod asi 0,1 do 5 3 hmotnostních uvedeného redukčního sulfitu.