JP2833084B2 - 発酵法によるｌ―プロリンの製造法 - Google Patents
発酵法によるｌ―プロリンの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は発酵法によるＬ−プロリンの製造法に関す
る。
る。
Ｌ−プロリンは抗生物質の原料など医薬品原料として
重要であり、その安価な製造方法が望まれている。
重要であり、その安価な製造方法が望まれている。
＜従来の技術＞ 従来、発酵法によるＬ−プロリンの製造法としては、
たとえば、コリネバクテリウム属、クルチア属などに属
する微生物を用いる方法が知られている（相田ら編「ア
ミノ酸発酵」（1986）P218〜242学会出版センター）。
たとえば、コリネバクテリウム属、クルチア属などに属
する微生物を用いる方法が知られている（相田ら編「ア
ミノ酸発酵」（1986）P218〜242学会出版センター）。
＜発明が解決しようとする課題＞ しかしながら、従来法においては、発酵法によるＬ−
プロリン生産能を有する微生物として限られたものしか
見出されていなかった。
プロリン生産能を有する微生物として限られたものしか
見出されていなかった。
＜課題を解決するための手段および作用＞ そこで本発明者らは従来の微生物とは異なり、大腸菌
に対する変異技術・遺伝子操作技術が容易に適用可能な
大腸菌近縁の属に属する微生物であって、かつＬ−プロ
リン生産能を有する微生物を広く検索、研究した結果、
プロビデンシア属に属する微生物によって通常の炭素源
を含有する栄養培地にＬ−プロリンを著量蓄積せしめる
ことができることを見出し、本発明に到達した。本発明
のプロビデンシア属に属する微生物が著量のＬ−プロリ
ンを生産した事実はまだ知られていない。
に対する変異技術・遺伝子操作技術が容易に適用可能な
大腸菌近縁の属に属する微生物であって、かつＬ−プロ
リン生産能を有する微生物を広く検索、研究した結果、
プロビデンシア属に属する微生物によって通常の炭素源
を含有する栄養培地にＬ−プロリンを著量蓄積せしめる
ことができることを見出し、本発明に到達した。本発明
のプロビデンシア属に属する微生物が著量のＬ−プロリ
ンを生産した事実はまだ知られていない。
すなわち、本発明はプロビデンシア属に属し、Ｌ−プ
ロリン生産能を有する微生物を培養して、培地中にＬ−
プロリンを生成蓄積せしめ、ついで該培地よりＬ−プリ
ロンを採取することを特徴とする発酵法によるＬ−プロ
リンの製造法である。
ロリン生産能を有する微生物を培養して、培地中にＬ−
プロリンを生成蓄積せしめ、ついで該培地よりＬ−プリ
ロンを採取することを特徴とする発酵法によるＬ−プロ
リンの製造法である。
以下、本発明を具体的に説明する。
本発明で用いられる部生物はプロビデンシア属に属す
る（バージーのマニアル・オブ・システマティック・バ
クテリオロジー第１巻（1984））微生物である。かかる
微生物のうち、特にプロリン代謝拮抗物質に耐性を有す
る微生物が優れた効果を発揮する。ここでプロリン代謝
拮抗物質としては、たとえばチアゾリン−４−カルボン
酸、3,4−デヒドロプロリン、アゼチジン−２−カルボ
ン酸などが挙げられる。もちろん、他の要求性、他の薬
剤抵抗性の性質をもつものでも本発明の範囲に含まれ
る。
る（バージーのマニアル・オブ・システマティック・バ
クテリオロジー第１巻（1984））微生物である。かかる
微生物のうち、特にプロリン代謝拮抗物質に耐性を有す
る微生物が優れた効果を発揮する。ここでプロリン代謝
拮抗物質としては、たとえばチアゾリン−４−カルボン
酸、3,4−デヒドロプロリン、アゼチジン−２−カルボ
ン酸などが挙げられる。もちろん、他の要求性、他の薬
剤抵抗性の性質をもつものでも本発明の範囲に含まれ
る。
本発明で用いられる微生物の代表的なものとしては、
たとえばプロビデンシア・レトゲリSPROR1−２（FERM P
−11149）、プロビデンシア・レトゲリDHPR7−２（FERM
P−11150）、プロビデンシア・レトゲリAZCR12−１（F
ERM P−11151）などが挙げられる。
たとえばプロビデンシア・レトゲリSPROR1−２（FERM P
−11149）、プロビデンシア・レトゲリDHPR7−２（FERM
P−11150）、プロビデンシア・レトゲリAZCR12−１（F
ERM P−11151）などが挙げられる。
これらの変異株はプロビデンシア・レトゲリATCC2111
8−（Ｌ−イソロイシン要求性）より誘導されたもの
で、プロリン代謝拮抗物質のうち、プロビデンシア・レ
トゲリSPROR1−２はチアゾリン−４−カルボン酸に耐性
な変異株である。また、プロビデンシア・レトゲリDHRP
7−２およびプロビデンシア・レトゲリAZCR12−１はプ
ロビデンシア・レトゲリSPROR1−２より誘導されたもの
で、それぞれ3,4−デヒドロプロリンに耐性、アゼチジ
ン−２−カルボン酸に耐性な変異株である。
8−（Ｌ−イソロイシン要求性）より誘導されたもの
で、プロリン代謝拮抗物質のうち、プロビデンシア・レ
トゲリSPROR1−２はチアゾリン−４−カルボン酸に耐性
な変異株である。また、プロビデンシア・レトゲリDHRP
7−２およびプロビデンシア・レトゲリAZCR12−１はプ
ロビデンシア・レトゲリSPROR1−２より誘導されたもの
で、それぞれ3,4−デヒドロプロリンに耐性、アゼチジ
ン−２−カルボン酸に耐性な変異株である。
変異株の誘導は、通常の変異処理法によって比較的容
易に取得できる。すなわち、プロリン代謝拮抗物質に耐
性を有する変異株を得るには、親株を紫外線照射する
か、あるいは変異誘発剤（たとえばＮ−メチル−Ｎ′−
ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、エチルメタンスルホ
ン酸など）で処理した後、親株が生育できないような量
のプロリン代謝拮抗物質を含む固体培地で生育可能な菌
株を採取すればよい。
易に取得できる。すなわち、プロリン代謝拮抗物質に耐
性を有する変異株を得るには、親株を紫外線照射する
か、あるいは変異誘発剤（たとえばＮ−メチル−Ｎ′−
ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、エチルメタンスルホ
ン酸など）で処理した後、親株が生育できないような量
のプロリン代謝拮抗物質を含む固体培地で生育可能な菌
株を採取すればよい。
本発明で使用するプロリン代謝拮抗物質耐性株とはチ
アゾリン−４−カルボン酸の場合、その濃度が7.5mM、
3,4−デヒドロプロリンおよびアゼチジン−２−カルボ
ン酸の場合その濃度が5mMとなるように添加した培地で
培養した時の40時間後の生育度が70％以上のものをい
る。ここで生育度は、培養液の660nmにおける吸光度を
測定し、各菌株のプロリン代謝拮抗物質を添加していな
い培養液の吸光度を100％として表わした場合の相対吸
光度で示す。耐性を検定する場合のプロリン代謝拮抗物
質は市販のものを用いればよい。
アゾリン−４−カルボン酸の場合、その濃度が7.5mM、
3,4−デヒドロプロリンおよびアゼチジン−２−カルボ
ン酸の場合その濃度が5mMとなるように添加した培地で
培養した時の40時間後の生育度が70％以上のものをい
る。ここで生育度は、培養液の660nmにおける吸光度を
測定し、各菌株のプロリン代謝拮抗物質を添加していな
い培養液の吸光度を100％として表わした場合の相対吸
光度で示す。耐性を検定する場合のプロリン代謝拮抗物
質は市販のものを用いればよい。
本発明におけるＬ−プロリン生産用の培地は炭素源、
窒素源、無機イオンおよび必要に応じてその他の有機微
量成分を含有する通常の培地である。炭素源としては、
グルコール、フラクトース、でん粉およびセルロースの
加水分解物、糖蜜などの糖類、フマール酸、クエン酸、
コハク酸などのごとき有機酸、グリセロールのごときア
ルコール類などを２〜15％、窒素源として酢酸アンモニ
ウムのごとき有機アンモニウム塩、硫酸アンモニウム、
塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニ
ウムのごとき無機アンモニウム塩、アンモニアガス、ア
ンモニア水、尿素などを0.5〜４％、有機微量栄養素と
しては、Ｌ−イソロイシンなどの被要求物質が0.001〜
0.4％、または必要に応じてコーンスティプリカー、ペ
プトン、酵母エキスなど０〜４％をそれぞれ適当量含有
する培地が好適に用いられる。かかる培地にはこれらの
他にリン酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸第１鉄７
水和物、硫酸マンガン４〜６水和物などを少量添加する
のが通常である。
窒素源、無機イオンおよび必要に応じてその他の有機微
量成分を含有する通常の培地である。炭素源としては、
グルコール、フラクトース、でん粉およびセルロースの
加水分解物、糖蜜などの糖類、フマール酸、クエン酸、
コハク酸などのごとき有機酸、グリセロールのごときア
ルコール類などを２〜15％、窒素源として酢酸アンモニ
ウムのごとき有機アンモニウム塩、硫酸アンモニウム、
塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニ
ウムのごとき無機アンモニウム塩、アンモニアガス、ア
ンモニア水、尿素などを0.5〜４％、有機微量栄養素と
しては、Ｌ−イソロイシンなどの被要求物質が0.001〜
0.4％、または必要に応じてコーンスティプリカー、ペ
プトン、酵母エキスなど０〜４％をそれぞれ適当量含有
する培地が好適に用いられる。かかる培地にはこれらの
他にリン酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸第１鉄７
水和物、硫酸マンガン４〜６水和物などを少量添加する
のが通常である。
培養は、好気的条件が望ましい。培養の間、培地のpH
は５〜９に、温度は24〜37℃に調節し、48〜120時間振
盪または通気培養すれば好ましい結果が得られる。
は５〜９に、温度は24〜37℃に調節し、48〜120時間振
盪または通気培養すれば好ましい結果が得られる。
培養液からＬ−プロリンを採取するには常法で行うこ
とができる。たとえば菌体を除去した培養液をpH2に
塩酸で調整したのち、強酸性カチンオイオン交換樹脂に
通液後、希アンモニア水で吸着成分を溶出し、脱アンモ
ニア後、濃縮晶析する。不純アミノ酸が混入する場合は
アルコールを添加し、不純アミノ酸を沈殿物として除い
た後、エタノール中で晶析し、Ｌ−プロリンを得ること
ができる。
とができる。たとえば菌体を除去した培養液をpH2に
塩酸で調整したのち、強酸性カチンオイオン交換樹脂に
通液後、希アンモニア水で吸着成分を溶出し、脱アンモ
ニア後、濃縮晶析する。不純アミノ酸が混入する場合は
アルコールを添加し、不純アミノ酸を沈殿物として除い
た後、エタノール中で晶析し、Ｌ−プロリンを得ること
ができる。
＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例１ A.（チアゾリン−４−カルボン酸耐性変異株の分離） プロビデンシア・レトゲリATCC21118（Ｌ−イソロイ
シン要求性）の菌体に、常法によりＮ−メチル−Ｎ′−
ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン処理（300μg/ml、30
℃で10分）した後、この細胞をチアゾリン−４−カルボ
ン酸22.5mMを添加した寒天培地（グルコール0.5％、硫
安0.1％、リン酸第１カリウム0.3％、リン酸第２カリウ
ム0.7％、硫酸マグネシウム７水和物0.01％、Ｌ−イソ
ロイシン0.005％を含む最少培地）に塗布した。次に30
℃で５〜７日培養し、生じた大きなコロニーを釣菌分離
して、チアゾリン−４−カルボン酸耐性株（プロビデン
シア・レトゲリSPROR1−２）を取得した。
シン要求性）の菌体に、常法によりＮ−メチル−Ｎ′−
ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン処理（300μg/ml、30
℃で10分）した後、この細胞をチアゾリン−４−カルボ
ン酸22.5mMを添加した寒天培地（グルコール0.5％、硫
安0.1％、リン酸第１カリウム0.3％、リン酸第２カリウ
ム0.7％、硫酸マグネシウム７水和物0.01％、Ｌ−イソ
ロイシン0.005％を含む最少培地）に塗布した。次に30
℃で５〜７日培養し、生じた大きなコロニーを釣菌分離
して、チアゾリン−４−カルボン酸耐性株（プロビデン
シア・レトゲリSPROR1−２）を取得した。
B.（3,4−デヒドロプロリン耐性変異株の分離） プロビデンシア・レトゲリSPROR1−２（Ｌ−イソロイ
シン要求性、チアゾリン−４−カルボン酸耐性）の菌体
を実施例１−Ａと同様に変異処理した後、この細胞を3,
4−デヒドロプロリン15mMを添加した寒天培地（グルコ
ース0.5％、硫安0.1％、リン酸第１カリウム0.3％、リ
ン酸第２カリウム0.7％、塩化ナトリウム３％、硫酸マ
グネシウム７水和物0.01％、Ｌ−イソロイシン0.005％
を含む最少培地）に塗布した。
シン要求性、チアゾリン−４−カルボン酸耐性）の菌体
を実施例１−Ａと同様に変異処理した後、この細胞を3,
4−デヒドロプロリン15mMを添加した寒天培地（グルコ
ース0.5％、硫安0.1％、リン酸第１カリウム0.3％、リ
ン酸第２カリウム0.7％、塩化ナトリウム３％、硫酸マ
グネシウム７水和物0.01％、Ｌ−イソロイシン0.005％
を含む最少培地）に塗布した。
次に30℃で５〜７日培養し、生じた大きなコロニーを
釣菌分離して、3,4−デヒドロプロリン耐性変異株（プ
ロビデンシア・レトゲリDHPR7−２）を取得した。
釣菌分離して、3,4−デヒドロプロリン耐性変異株（プ
ロビデンシア・レトゲリDHPR7−２）を取得した。
C.（アゼチジン−２−カルボン酸耐性変異株の分離） プロビデンシア・レトゲリSPROR1−２（Ｌ−イソロイ
シン要求性、チアゾリン−４−カルボン酸耐性）の菌体
を実施例１−Ａと同様に変異処理した後、この細胞をア
ゼチジン−２−カルボン酸5mMを添加した寒天培地（グ
ルコース0.5％、硫安0.1％、リン酸第１カリウム0.3
％、リン酸第２カリウム0.7％、塩化ナトリウム４％、
硫酸マグネシウム７水和物0.01％、Ｌ−イソロイシン0.
005％を含む最少培地）に塗布した。
シン要求性、チアゾリン−４−カルボン酸耐性）の菌体
を実施例１−Ａと同様に変異処理した後、この細胞をア
ゼチジン−２−カルボン酸5mMを添加した寒天培地（グ
ルコース0.5％、硫安0.1％、リン酸第１カリウム0.3
％、リン酸第２カリウム0.7％、塩化ナトリウム４％、
硫酸マグネシウム７水和物0.01％、Ｌ−イソロイシン0.
005％を含む最少培地）に塗布した。
次に30℃で５〜７日培養し、生じた大きなコロニーを
釣菌分離して、アゼチジン−２−カルボン酸耐性変異株
（プロビデンシア・レトゲリAZCR12−１）を取得した。
釣菌分離して、アゼチジン−２−カルボン酸耐性変異株
（プロビデンシア・レトゲリAZCR12−１）を取得した。
実施例２（プロリン代謝拮抗物質耐性変異株の耐性度） 下記第１表に示す各菌株を液体ブイヨン培地を用いて
30℃で16時間振盪培養し、生育した菌体を集菌し、生理
食塩水で洗浄した。この菌体を第１表に示す各プロリン
代謝拮抗物質の各濃度を含む最少培地（実施例１におけ
る変異株分離に用いた培地と同様の培地）5mlに植菌し
て、30℃にて40時間培養し、各菌体の生育度を調べた。
その結果は第１表に示すとおりである。
30℃で16時間振盪培養し、生育した菌体を集菌し、生理
食塩水で洗浄した。この菌体を第１表に示す各プロリン
代謝拮抗物質の各濃度を含む最少培地（実施例１におけ
る変異株分離に用いた培地と同様の培地）5mlに植菌し
て、30℃にて40時間培養し、各菌体の生育度を調べた。
その結果は第１表に示すとおりである。
（注）培養液の660nmにおける吸光度を測定し、各菌株
のプロリン代謝拮抗物質を添加していない培養液の吸光
度を100％として表わした。
のプロリン代謝拮抗物質を添加していない培養液の吸光
度を100％として表わした。
本発明方法で使用するプロリン代謝拮抗物質耐性変異
株は、それぞれの親株と比較して高濃度のプロリン代謝
拮抗物質によって生育が阻害されず、強いプロリン代謝
拮抗物質耐性を獲得していることを示している。
株は、それぞれの親株と比較して高濃度のプロリン代謝
拮抗物質によって生育が阻害されず、強いプロリン代謝
拮抗物質耐性を獲得していることを示している。
実施例３（Ｌ−プロリン生産菌の培養およびＬ−プロリ
ンの生産） 第２表に示す各菌株をそれぞれ液体ブイヨン培地で30
℃、16時間振盪して前培養した後、あらかじめ120℃、1
5分間蒸気滅菌した下記組成の主発酵用培地50mlを含む
１容、三角フラスコに植継ぎ、30℃、150rpm振幅3cm
の条件下、第２表に示した時間培養した。
ンの生産） 第２表に示す各菌株をそれぞれ液体ブイヨン培地で30
℃、16時間振盪して前培養した後、あらかじめ120℃、1
5分間蒸気滅菌した下記組成の主発酵用培地50mlを含む
１容、三角フラスコに植継ぎ、30℃、150rpm振幅3cm
の条件下、第２表に示した時間培養した。
培養終了後、菌体、炭酸カルシウムを除去した液中
のＬ−プロリン濃度を自動アミノ酸分析計（日本電子JL
C300）で定量したところ第２表に示すような結果を得
た。
のＬ−プロリン濃度を自動アミノ酸分析計（日本電子JL
C300）で定量したところ第２表に示すような結果を得
た。
実施例４ プロビデンシア・レトゲリDHPR7−２を液体ブイヨン
培地で30℃、16時間振盪培養し、これを実施例３の発酵
用培地Ｂのうち（NH4）2SO4を0.5％、グルコースを４
％、Ｌ−イソロイシンを0.0125％とした培地900mlを分
注したガラス製小型ジャーファーメンターへ10％となる
ように接種した。30℃にて、800rpm、通気量1vvmにて、
通気撹拌培養を開始した。
培地で30℃、16時間振盪培養し、これを実施例３の発酵
用培地Ｂのうち（NH4）2SO4を0.5％、グルコースを４
％、Ｌ−イソロイシンを0.0125％とした培地900mlを分
注したガラス製小型ジャーファーメンターへ10％となる
ように接種した。30℃にて、800rpm、通気量1vvmにて、
通気撹拌培養を開始した。
pH調節および窒素源の供給は、25％アンモニア水にて
行い、pHは6.5〜8.0に維持した。
行い、pHは6.5〜8.0に維持した。
グルコースを適宜添加し、最終的に合計197gのグルコ
ースを培養に用いた。
ースを培養に用いた。
72時間培養後、培養液中には28.3g/のＬ−プロリン
が生成した。培養液より菌体を除き、その500mlを強カ
チオン交換樹脂ダイヤイオンSK・1B（Ｈ型）のカラムに
通した。カラムを水洗後、2Nアンモニア水でカラムの吸
着成分を溶出し、脱色後、減圧濃縮した。これにエタノ
ールを加え、生成した沈澱物を除去し、その液を再度
減圧濃縮後、冷却し、生成した結晶を集めて乾燥した結
果、純度95％のＬ−プロリン結晶12.2gを得た。
が生成した。培養液より菌体を除き、その500mlを強カ
チオン交換樹脂ダイヤイオンSK・1B（Ｈ型）のカラムに
通した。カラムを水洗後、2Nアンモニア水でカラムの吸
着成分を溶出し、脱色後、減圧濃縮した。これにエタノ
ールを加え、生成した沈澱物を除去し、その液を再度
減圧濃縮後、冷却し、生成した結晶を集めて乾燥した結
果、純度95％のＬ−プロリン結晶12.2gを得た。
＜発明の効果＞ 本発明によれば、従来の微生物とは異なり、大腸菌に
対する変異技術・遺伝子操作技術が容易に適用可能な大
腸菌近緑の属に属する微生物を用いて、通常の炭素源を
含有する栄養培地にＬ−プロリンを著量蓄積せしめ、採
取することが可能となり、発酵法によりＬ−プロリンを
有効に製造することができる。
対する変異技術・遺伝子操作技術が容易に適用可能な大
腸菌近緑の属に属する微生物を用いて、通常の炭素源を
含有する栄養培地にＬ−プロリンを著量蓄積せしめ、採
取することが可能となり、発酵法によりＬ−プロリンを
有効に製造することができる。
従って本発明方法は、遺伝子工学に容易に適用・応用
することができる。
することができる。
Claims (3)
- 【請求項１】プロビデンシア属に属し、Ｌ−プロリン生
産能を有する微生物を培養して、培地中にＬ−プロリン
を生成蓄積せしめ、ついで該培地中よりＬ−プロリンを
採取することを特徴とする発酵法によるＬ−プロリンの
製造法。 - 【請求項２】微生物がプロリン代謝拮抗物質に耐性を有
する請求項１記載の発酵法によるＬ−プロリンの製造
法。 - 【請求項３】プロリン代謝拮抗物質が、チアゾリン４−
カルボン酸、3,4−デヒドロプロリンあるいはアゼチジ
ン−２−カルボン酸である請求項２記載の発酵法による
Ｌ−プロリンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1337797A JP2833084B2 (ja) | 1989-12-26 | 1989-12-26 | 発酵法によるｌ―プロリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1337797A JP2833084B2 (ja) | 1989-12-26 | 1989-12-26 | 発酵法によるｌ―プロリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03195493A JPH03195493A (ja) | 1991-08-27 |
| JP2833084B2 true JP2833084B2 (ja) | 1998-12-09 |
Family
ID=18312059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1337797A Expired - Lifetime JP2833084B2 (ja) | 1989-12-26 | 1989-12-26 | 発酵法によるｌ―プロリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2833084B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0698993B1 (en) | 1994-08-22 | 2002-01-23 | Nikon Corporation | Image reading device and method |
-
1989
- 1989-12-26 JP JP1337797A patent/JP2833084B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03195493A (ja) | 1991-08-27 |
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