JP2760429B2 - 抗−歯垢および抗齲歯剤 - Google Patents

抗−歯垢および抗齲歯剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は歯垢および齲歯の原因となる細菌の付着防止
法に関する。
歯垢の発生および形成の原因となるActinomyces viscosusおよびStreptococcus sanguisは
口腔に存在する細菌である。Actinomyces naeslundiiは特に口腔にコロニーを形成で
きる一群の細菌を形成する。これらは歯根齲歯、歯肉
炎、歯根膜病および歯周組織崩壊のような歯垢に関連す
る病気を生ずる事態の結果に指導的役割を演ずる。さら
にStreptococcus mutansは齲歯と関連する主要な病原体
であり、一度歯垢が発生すると生育する。
歯垢が菌株A. viscosusおよびS. sanguisにより形成
される機作の因子のうち、頬側の上皮細胞、唾液により
被覆された歯の表面に付着するこれらの性質および相互
に、そしてA. naeslundiiと共集合体を形成するこれら
の傾向から惹起することを挙げるべきである。これらの
機作は非常に複雑であるが、A. naeslundiiはA. viscos
usおよびタイプ２ piliと称されるものにより同様に表
わされた付着を通して上皮細菌上にガラクトース又はガ
ラクトサミンを含有する受容体と認識することが分つ
た。他の研究はS. sanguisおよびこれらの２種のActino
myces種間の共集合反応はタイプ２ pili/ガラストース
の認識に基づきうることを示した。
簡単には、一方では先行技術においてタイプ２ pili
により支配される細菌付着の通例の阻害剤はそのガラス
トース部分を通して作用する乳糖であることが明らかで
ある。他方では、他の因子に基づく付着機作、例えば歯
の固体表面の利用は歯垢の形成に役立つ。
米国特許第4,579,736号明細書は歯垢形成の原因細
菌、S. sanguisおよびA. viscosusの生育および代謝を阻害する因子の製造に
関する。これはActinobacillus Actinomycetemcomitans （これは歯根膜炎の最終段階に
存在する細菌である）の細胞壁を超音波処理により破壊
し、上澄液相を遠心分離およびデカントし、透析により
精製し、凍結乾燥により乾燥することによりこの因子を
集めることを含む。ヨーロツパ特許出願第184,121号公
報は蔗糖を含有する食品および薬品に添加するためのも
ので、Lactobacillus leichmanniiによりホエイを醗酵
して得た乳糖およびガラクトースの混合物から本質的に
成る歯の予防添加剤に関する。
乳起原のグリコペプチドは一方ではタイプ２ piliに
より支配される血球凝集および他方ではプラスチツク材
料の表面に対するA. viscosus、S. sanguisおよびS. mu
tansの付着を阻害する著しい活性を示すことが分つた。
この点でこれらの活性は乳糖又はガラクトースに対し認
められたものより明らかにすぐれている。
本発明は抗歯垢剤および抗齲歯剤に関し、カツパ−カ
ゼイノ−グリコペプチドおよびその脱シアル誘導体から
選択した活性有効成分から本質的に成ることを特徴とす
る。
本発明によれば、カツパ−カゼイノ−グリコペプチド
はレンネツトによるカツパ−カゼインの加水分解により
生成する水溶性成分であるカゼイノ−マクログリコペプ
チドおよびこのカゼイノ−マクログリコペプチドのタン
白分解により得たカゼイノ−グリコペプチドの両者であ
ると解される。
脱シアル誘導体はオリゴサツカライドからシアル酸、
すなわちＮ−アセチルノイラミン酸およびＮ−グリコリ
ルノイラミン酸を畧々完全に除去することにより上記グ
リコペプチドから得られる誘導体であると解される。
活性有効成分の１つの好ましいグループはカツパ−カ
ゼイノ−マクロペプチドとその脱シアル誘導体により形
成され、これはタン白分解処理した相当する化合物より
高活性を示す。
１つのこのような剤は乳起原の出発物質の反応により
製造できる。これはレンネツトにより加水分解し、トリ
クロル酢酸により沈澱および上澄相を形成し、上澄相を
分解し、透析処理し、任意には透析上澄相をゲル濾過に
より精製し、濾過生成物を乾燥して製造する。
乳起原の適当な出発物質は： 無機酸又は酸性化酵素により、任意にはカルシウムイオ
ンを添加して、脱脂乳の酸性沈澱により得た天然カゼイ
ンのレンネツトによる加水分解生成物、 レンネツトによるカゼイネートの加水分解生成物、 スイートホエイ（レンネツトにより凝固したカゼインの
分離後得た）、 例えば電気透析および／又はイオン交換および／又は逆
滲透によりミネラルを除去し、および乳糖を除去したス
イートホエイ、 スイートホエイの限外濾過およびダイア濾過（洗滌を含
む限外濾過）により得たホエイタン白濃縮物、この特別
の出発物質は好ましい、 を含む。
任意の乳分泌雌動物、好ましくは牝牛、山羊又は羊の
乳から得た上記乳生成物を使用することができる。
脱シアル誘導体は得たカゼイノ−マクログリコペプチ
ドを次に脱シアル工程にかけることにより製造できる。
この工程ではマクログリコペプチドのオリゴサツカライ
ド成分はシアル酸を含まない。そのために、予めゲル濾
過により精製しなかつた粗カセイノ−マクログリコペプ
チドは特異的にシアル酸残基を開裂する酵素、例えばCl
ostridium perfringensのノイラミニダーゼにより処理
し、その後酵素は加熱失活させ、溶液は濃縮し、例えば
凍結乾燥により乾燥することができる。
シアル酸残基は無機酸、例えば塩酸又は硫酸の稀水溶
液により加水分解して開裂することが有利である。
使用する脱シアル方法にかかわりなく、得た粗生成物
は水に再溶解することにより、又は中和および溶液のゲ
ル濾過により所要のように精製し、次いで濃縮し、精製
溶液を例えば凍結乾燥により乾燥することが好ましい。
カゼイノ−グリコペプチドは任意に脱シアルしたカゼ
イノ−マクログリコペプチドをタン白加水分解酵素によ
り加水分解処理することにより製造できる。
酸性、中性又はアルカリ性pHで活性の任意のタン白分
解酵素はこの目的に対し使用できる。酵素はかび起原、
微生物起原（例えば、プロナーゼ、アルカラーゼ）、植
物起原（例えば、ブロメリン、フイシン、パパイン）又
は動物起原（例えばトリプシン、ペプシン、パンクレア
チン）のものでよい。酵素処理後、酵素は例えば加熱し
て失活させ、その後溶液は濃縮し、例えば凍結乾燥によ
り乾燥し、得た生成物は水に再溶解し、ゲル濾過して精
製し、例えば凍結乾燥により乾燥することが好ましい。
本発明は食品、医薬品又は化粧品組成物に抗歯垢およ
び抗齲歯剤を添加することにも関する。
この剤は菓子、例えば甘味品又はチユーインガムに添
加できる。例えば甘味飲料に溶解できる。
これは口腔消毒用に使用でき、この使用に適する任意
の形態、例えば錠剤又はなめるための錠剤形に、可溶性
錠剤又はキユーブ形に、又は例えば口中洗滌用としての
水溶液又はエマルジヨン形に形成できる。
これは歯磨粉又は練歯磨に添加できる。
抗歯垢剤および抗齲歯剤は0.1〜90重量％のこのよう
な組成物から形成できる。
本発明は次例により例示する。例中部および％は特記
しない限り重量による。
例１〜６ 1. pH6.3の緩衝水溶液を牛起原の5gのカゼインナトリ
ウムおよび10mMのリン酸ナトリウムおよび100mMのNaCl
を含有する100mlの水から調製する。この溶液に予め緩
衝溶液に溶解した1mgのレンネツト（キモシン、シグ
マ）を添加する。１時間37℃でインキユベート後、トリ
クロル酢酸（TCA）の24％（重量／容量）溶液を12％TCA
の最終濃度まで撹拌しながらゆつくり添加する。沈澱が
生成し、遠心分離により分離し、その後上澄相を集め、
純水に対し透析し、透析物は凍結乾燥により乾燥する。
0.8gの牛の粗カゼイノ−マクログリコペプチドをこのよ
うにして得る。
2. 牛起原のスイートホエイからの320gの粉末形タン白
濃縮物を3.2lの水に溶解する。濃縮物はスイートホエイ
の限外濾過およびダイア濾過により得、乾物重量基準で
81％のタン白、1.3％の乳糖、6.3％の脂肪および3.4％
の灰分を含有する。
3. 2lのTCAの24％（重量／容量）溶液を撹拌しながら
この溶液にゆつくり添加する。軽質沈澱がサスペンジヨ
ン中に形成する。得たサスペンジヨンを15〜20分放置
後、3000r.p.mで15分遠心分離する。上澄相を回収し、
純水に対しpH5まで広く透析し、500mlの容量に濃縮し、
純水に対し再透析し、再濃縮し、凍結乾燥により乾燥す
る。7.06gの牛の粗カゼイノ−マクログリコペプチドを
集める。0.1M酢酸水溶液に再溶解し、セフアデツクスＧ
−25（商標）カラムを通した後、0.1M酢酸水溶液で溶離
し、次いで濃縮し、凍結乾燥することにより5.32gの牛
の精製カゼイノ−マクログリコペプチドを得る。
3. １の脱脂山羊乳を1N塩酸水溶液によりpH4.65まで
酸性化する。カゼインは微細サスペンジヨン形で沈澱す
る。サスペンジヨンは４℃で１夜放置する。遠心分離
後、沈澱を集め、500mlの水にサスペンドし、これに10m
lの水に溶解した1.7gのCaCl2を撹拌しながら添加する。
次に混合物は水浴で35℃に加熱し、1NNaOH水溶液をpH6.
8まで添加する。サスペンジヨンの形成を認める。250μ
ｌのレンネツトの5ml水溶液をゆつくり撹拌しながらサ
スペンジヨンにゆつくり添加し、35℃で１時間撹拌後、
pHはHCl水溶液により4.5に調整する。遠心分離後、沈澱
は除去し、TCAの24％（重量／容量）溶液を上澄相に添
加する。残りの処理は例２に記載の通りである。0.25g
の山羊の粗カゼイノ−マクログリコペプチドを集める。
この化合物はゲル濾過し［セフアデツクスＧ−50（商
標）］、0.1M酢酸水溶液により溶離することにより精製
し、0.17gの山羊の精製カゼイノ−マクログリコペプチ
ドを得ることができる。
4. １の雌羊脱脂乳から出発して、例３記載の方法に
より0.37gの羊の粗カゼイノ−マクログリコペプチド又
はゲル濾過により精製した0.23gの生成物を得る。
5. レンネツトにより凝固した山羊チーズの製造から得
た山羊のホエイを製造直後に集める。3.5lのこのホエイ
を同容のTCAの24％（重量／容量）水溶液と混合する。
その後の処理は正確に例２記載の通りで、1.68gの山羊
の粗カゼイノ−マクログリコペプチド又は例３記載のよ
うにゲル濾過後0.66gの精製生成物を得る。
6. 羊ホエイから出発して、例５記載の方法により、2.
29gの羊の粗カゼイノ−マクログリコペプチド又は例３
記載のようにゲル濾過後1.44gの精製生成物を得る。
例７〜10 7. 例１の400mgの粗カゼイノ−マクログリコペプチド
をpH5の50mMクエン酸塩／リン酸塩緩衝水溶液の200mlに
溶解する。Clostridium perfringensの40ユニツトのノ
イラミニダーゼ（47mgのタイプＶ、シグマ）をこの溶液
に添加し、次に１時間37℃でインキユベートする。酵素
の熱変性後、溶液を濃縮し、凍結乾燥により乾燥する。
10mMの酢酸緩衝溶液10mlに凍結乾燥物を溶解後、溶液は
10mM酢酸水溶液によりゲル濾過［セフアデツクスＧ−50
（商標）］する。純粋の、脱シアル カゼイノ−マクロ
グリコペプチドを濃縮および凍結乾燥により得る。
8. 例２の400mgの粗カゼイノ−マクログリコペプチド
は40mlの10mM塩酸水溶液（２時間80℃）又は40mlの25mM
硫酸水溶液（２時間80℃）により調整条件下で酸加水分
解処理する。環境温度に冷却後、溶液は0.5N NaOH水溶
液によりpH7に中和し、濃縮し、凍結乾燥する。凍結乾
燥物を0.1M酢酸水溶液に溶解後、溶液は0.1M酢酸水溶液
によりゲル濾過［セフアデツクスＧ−25（商標）］して
精製する。濃縮および凍結乾燥後、純粋脱シアル カゼ
イノ−マクログリコペプチドを得る。
9. 例３の粗カゼイノ−マクログリコペプチドから出発
して、例８記載の方法により山羊の脱シアルカゼイノ−
マクログリコペプチドを得る。
10. 例４の粗カゼイノ−マクログリコペプチドから出
発して、例８記載の方法により羊の脱シアル カゼイノ
−マクログリコペプチドを得る。
例11〜13 11. 例２の2gの粗生成物をトリス−HCl緩衝水溶液［ト
リス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、50mM、1N
HCl水溶液によりpH8.2に調整］100mlに溶解する。50mg
のプロナーゼＥ（メルク）を添加後、溶液は5mlのトル
エンの存在で24時間40℃でインキユベートする。別の25
mgのプロナーゼＥを添加し、溶液を48時間40℃でインキ
ユベートする。酵素の加熱失活後、溶液を濃縮し、凍結
乾燥により乾燥する。凍結乾燥物を0.1M酢酸水溶液に溶
解し、その後、溶液はゲル濾過し［セフアデツクスＧ−
50（商標）］、0.1M酢酸水溶液により溶離する。濃縮お
よび凍結乾燥による乾燥後、牛の純粋カゼイノ−グリコ
ペプチドを得る。
12. 例11記載と同じ方法で例８の粗生成物のタン白分
解により牛の純粋脱シアル カゼイノ−グリコペプチド
を得る。
13. 例11記載と同じ方法で例４の粗生成物のタン白分
解により羊の純粋カゼイノ−グリコペプチドを得る。
例14〜15 菌株および培養条件 次の菌株を本発明による剤の効果を試験するのに使用し
た： −Actinomyces naeslundii ATCC 12104の１菌株、 −Actinomyces viscosus（OMZ 105およびOMZ 206）の
２菌株、Streptococcus sanguis（OMZ 9）の１菌株お
よびStreptococcus mutans（OMZ）の１菌株、これらはB.Gu
ggenheim教授（博士）、「Abteilung fr Orale Mikro
biologie und Allgemeine Immunologie, Zahnrtztlic
hes Institut, Universitt Zrich, Schweiz （Depa
rtment of Oral Microbiology and General Immunolog
y, Dental Institute, University of Zurich, Switzer
land）」からのものである。
血球凝集阻害試験（例14）に対し、Actinomyces 菌株（A. naeslundii ATCC 12104およびA.
viscosus OMZ 105）を市販培地（「Actinomyces ブロ
ス」BBL、Becton, Dickinson社、又はDifco Laboratori
es）に培養した。細菌生育相を調整せずに行なつた試験
（表Ｉ）では、この培地をチオグリコール酸ソーダの添
加（0.05％）により完全化し、細菌は１回の継代後採取
した。指数増殖期に採取した菌株により行なつた試験
（表II）では、24時間の最初の継代に次いで16時間の第
２の継代を上記非−完全培地で双方の場合に行なつた。
プラスチツク材料の表面に対する付着阻害を測定する
試験（例15）ではA. viscosus OMZ 105およびOMZ 20
6）の菌株を同じ培地（非−完全）に36時間培養した。Streptococcus 菌株（S. sanguis OMZ 9およびS. mutan
s OMZ 176）はグリコース（0.5％）により完全化した別
の市販培地（「Brain-Heart Infusion」, Difco）に24
時間培養した。
14. カツパ−カゼイノ−グリコペプチドおよびその誘
導体の存在でActinomyces菌株が惹起する血球凝集の阻
害 採取後、細菌は食塩水（0.9％NaCl）により洗滌し、
サスペンジヨンは光学濃度（OD）８に調整した。
ヒトの赤血球（gr. AR+）は試験に使用する直前にVib
rio cholera（Behring）からノイラミニダーゼにより
脱シアルした。数回の洗滌後、これらは１％メチルα−
マンノシドを既に含有する食塩水に１％濃度でサスペン
ドした。
血球凝集力価の評価 「ミクロ−力価」プレートでは、２×２稀釈シリーズ
に分類した上記細菌サスペンジヨンの50μｌ部分を上記
と同様に脱シアルした赤血球サスペンジヨンの部分（50
μｌ）と混合した。環境温度で１時間固定化後読みを行
なつた。
血球凝集阻害試験 これらの試験は４血球凝集用量（上記試験により測定
した力価）に相当する25μｌの細菌サスペンジヨン、既
述の50μｌの赤血球サスペンジヨンおよび各種阻害剤の
２×２稀釈シリーズを含有する25μｌの食塩溶液を混合
することにより行なつた。必要の場合、阻害剤サスペン
ジヨンのpHは混合前に0.5N NaOH水溶液によりpH7に調整
した。環境温度で１時間固定化後読みを行なつた。結果
は表Ｉおよび表IIに示す： 本発明による各種剤はタイプ２ piliにより支配され
る血球凝集の非常に強力な阻害剤であることが上記結果
からわかる。表IIは牛の脱シアル カゼイノ−マクログ
リコペプチド（例８の）の非常に高活性を特に明白に示
す。試験に使用した条件下で、これらのpiliにより支配
される細菌付着の既知阻害剤（乳糖）はここでは完全に
無効である。
15. 牛のカツパ−カゼイノ−グリコペプチドおよびそ
の誘導体の存在でプラスチツク材料の表面に対するA. v
iscosus、S. sanguisおよびS. mutansの菌株の付着の阻
害 採取後、細菌は緩衝水溶液（0.9％NaCl、1mMトリス、
0.1mM CaCl2、0.1mM MgCl2、0.02％ NaN3）により洗滌
し、サスペンジヨンは0.4のODに調整した。A. viscosus OMZ 206の場合、上記緩衝溶液に６時間の
成長後サスペンジヨンを0.4のODに再調整しなけらばな
らなかつた。これらの細菌サスペンジヨンの1ml部分を
評価する各種化合物を含むか、又は含まないポリプロピ
レン管にデカントした。次にサスペンジヨンは１時間毎
に10秒撹拌した。４時間後、それぞれの場合に、サスペ
ンジヨンのODをデカンテーション後測定した。始めのOD
および残りのOD間の差は最終的に出発サスペンジヨンの
ODに関連した（付着％）。阻害剤の存在および非存在で
得た結果間の割合は阻害％をそれぞれの場合計算するこ
とができた。結果は表IIIおよび表IVに示す。
ａ） これらの２菌株の場合、このような実験システム
でグルコースおよびグリシンが非−活性であるのに対
し、カゼイノ−マクログリコペプチドおよび牛のこれら
の脱シアル誘導体の阻害効果の特異性が予備試験により
示された。
ｂ） ４菌株のそれぞれについて、カゼイノ−マクログ
リコペプチドおよび牛のこれらの脱シアル誘導体の阻害
効果は食用糖（グルコース、蔗糖、澱粉およびフラクト
ース）の濃度を変えて（0.05、0.1、0.2および0.5％）
存在させても減少しないことが他の試験により示され
た。
ｃ） n.t.＝試験せず。
前記結果は本発明による剤がStreptococci菌株および
Actinomyces菌株に関するプラスチツク材料の表面に対
する付着に対し活性を有することを示す。このような実
験モデルは口腔に優勢な状況の代表的なものである。
対比的に、乳糖およびガラクトースは同じレベルの活
性を決して示さない。

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】抗歯垢に意図された組成物を得るために、
    抗歯垢剤として、乳由来の材料をレンニンで加水分解し
    て得られたカッパーカゼインマクログリコペプチドまた
    はその脱シアル誘導体を使用する方法。
  2. 【請求項２】齲歯の治療に意図された組成物を得るため
    に、経口あるいは局所投与に適した担体と一緒に、乳由
    来の材料をレンニンで加水分解して得られたカッパーカ
    ゼイノマクログリコペプチドを使用する方法。
  3. 【請求項３】齲歯の治療に意図された組成物を得るため
    に、抗虫歯剤として、乳由来の材料をレンニンで加水分
    解して得られたカッパーカゼイノマクログリコペプチド
    の脱シアル誘導体を使用する方法。
  4. 【請求項４】牛、羊または山羊由来のカッパーカゼイノ
    マクログリコペプチドを使用する、請求項１または２記
    載の方法。
  5. 【請求項５】牛、羊または山羊由来のカッパーカゼイノ
    マクログリコペプチドの脱シアル誘導体を使用する、請
    求項１または３記載の方法。
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