JP2654692B2 - ２―オキソ―４―フェニル酪酸の製造方法 - Google Patents
２―オキソ―４―フェニル酪酸の製造方法Info
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- JP2654692B2 JP2654692B2 JP21533089A JP21533089A JP2654692B2 JP 2654692 B2 JP2654692 B2 JP 2654692B2 JP 21533089 A JP21533089 A JP 21533089A JP 21533089 A JP21533089 A JP 21533089A JP 2654692 B2 JP2654692 B2 JP 2654692B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２−オキソ−４−フェニル酪酸の製造方法に
関する。２−オキソ−４−フェニル酪酸は種々の医薬品
の重要中間体である。
関する。２−オキソ−４−フェニル酪酸は種々の医薬品
の重要中間体である。
（従来技術及び発明が解決しようとする課題） 従来、２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸から
２−オキソ−４−フェニル酪酸を製造する方法としては
水素雰囲気下でニッケル触媒を用いて化学合成的に製造
する方法（Inst.Org.Sint.、58（11）、2586、（198
5））等が知られているが、化学合成的に水素添加すれ
ば３位の二重結合だけではなく、２位のカルボニル基ま
で還元されて、生成物としてオキソ酸とヒドロキシ酸が
生じるという問題があり、３位の二重結合のみを特異的
に水添する方法が望まれていた。また、微生物の水素添
加能を利用して２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン
酸から２−オキソ−４−フェニル酪酸を製造する方法は
知られていない。
２−オキソ−４−フェニル酪酸を製造する方法としては
水素雰囲気下でニッケル触媒を用いて化学合成的に製造
する方法（Inst.Org.Sint.、58（11）、2586、（198
5））等が知られているが、化学合成的に水素添加すれ
ば３位の二重結合だけではなく、２位のカルボニル基ま
で還元されて、生成物としてオキソ酸とヒドロキシ酸が
生じるという問題があり、３位の二重結合のみを特異的
に水添する方法が望まれていた。また、微生物の水素添
加能を利用して２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン
酸から２−オキソ−４−フェニル酪酸を製造する方法は
知られていない。
（課題を解決する為の手段） 本発明者は３位の二重結合のみに特異的に水素添加す
ることで２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸から
２−オキソ−４−フェニル酪酸を得る方法として微生物
による水素添加法に着目し、この目的に適した微生物を
検索した結果、ミクロコッカス（Micrococcus）、パラ
コッカス（Paracoccus）属に属する微生物が本発明の目
的を達成することを見出だし、本発明を完成したもので
ある。本発明に使用する微生物としては、ミクロコッカ
ス（Micrococcus）、パラコッカス（Paracoccus）属に
属する微生物で２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン
酸を２−オキソ−４−フェニル酪酸に水素添加する能力
を有する物であればいずれも使用可能である具体的には
ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus・luteus）ATC
C7468、パラコッカス・デニトリフィカンス（Paracoccu
s denitrificans）IFO12442等を挙げることができる。
ることで２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸から
２−オキソ−４−フェニル酪酸を得る方法として微生物
による水素添加法に着目し、この目的に適した微生物を
検索した結果、ミクロコッカス（Micrococcus）、パラ
コッカス（Paracoccus）属に属する微生物が本発明の目
的を達成することを見出だし、本発明を完成したもので
ある。本発明に使用する微生物としては、ミクロコッカ
ス（Micrococcus）、パラコッカス（Paracoccus）属に
属する微生物で２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン
酸を２−オキソ−４−フェニル酪酸に水素添加する能力
を有する物であればいずれも使用可能である具体的には
ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus・luteus）ATC
C7468、パラコッカス・デニトリフィカンス（Paracoccu
s denitrificans）IFO12442等を挙げることができる。
これらの微生物は、野生株、変異株、または細胞融合
もしくは遺伝子操作法等の手法により誘導される組み替
え株等、いずれの株でも好適に用いることができる。
もしくは遺伝子操作法等の手法により誘導される組み替
え株等、いずれの株でも好適に用いることができる。
尚、IFO番号の付された微生物は、（財）発酵研究所
（IFO）発行のList of Culture、第８版、第１巻（198
8）に記載されており、該（財）発酵研究所（IFO）から
入手することができる。ATCC番号の付された微生物は、
American Type Culture Collection（ATCC）発行のCata
logue of Bacteria Phages rDNA Vectors、第16版（198
5）に記載されており、該American Type Culture Colle
ction（ATCC）から入手することができる。
（IFO）発行のList of Culture、第８版、第１巻（198
8）に記載されており、該（財）発酵研究所（IFO）から
入手することができる。ATCC番号の付された微生物は、
American Type Culture Collection（ATCC）発行のCata
logue of Bacteria Phages rDNA Vectors、第16版（198
5）に記載されており、該American Type Culture Colle
ction（ATCC）から入手することができる。
発明に用いる培地は菌が増殖し得る培地であれば特に
制限はない。例えばグルコース、シュクロース等の糖
類、エタノール、グリセーロール等のアルコール類、酢
酸、プロピオン酸等の有機酸類、パラフィン等の炭化水
素類、その他の炭素源、又は、これらの混合物、窒素源
として、硫酸アンモニウム、酵母エキス、尿素等の無機
有機含窒素化合物、他に無機塩、微量金属塩、ビタミン
類等、通常の培養に用いられる栄養源を適宜、混合して
用いることができる。また必要に応じて微生物の増殖を
促進する因子あるいは培地のpH保持の為の化合物等を添
加することもできる。
制限はない。例えばグルコース、シュクロース等の糖
類、エタノール、グリセーロール等のアルコール類、酢
酸、プロピオン酸等の有機酸類、パラフィン等の炭化水
素類、その他の炭素源、又は、これらの混合物、窒素源
として、硫酸アンモニウム、酵母エキス、尿素等の無機
有機含窒素化合物、他に無機塩、微量金属塩、ビタミン
類等、通常の培養に用いられる栄養源を適宜、混合して
用いることができる。また必要に応じて微生物の増殖を
促進する因子あるいは培地のpH保持の為の化合物等を添
加することもできる。
培養方法としては培地pHを3.0〜9.5、培養温度は20〜
45℃の範囲にて好気的あるいは嫌気的に１〜５日間培養
するのが好ましい。
45℃の範囲にて好気的あるいは嫌気的に１〜５日間培養
するのが好ましい。
水素添加反応の方法としては（１）培養液をそのまま
用いる方法、（２）遠心分離等により、菌体を分離し、
これをこのまま、或いは、洗浄した後、緩衝液、水等に
再懸濁したものに、２−オキソ−４−フェニル−３−ブ
テン酸を添加し反応させる方法（３）菌体破砕物、アセ
トン処理、凍結乾燥等の処理をほどこしたものを生菌体
の代わりに用いる方法（４）これを担体に固定化して用
いる方法等を適用できる。この反応の際、グルコース、
シュクロース等の炭素源をエネルギー源として添加した
ほうが収率が向上する場合が多い。
用いる方法、（２）遠心分離等により、菌体を分離し、
これをこのまま、或いは、洗浄した後、緩衝液、水等に
再懸濁したものに、２−オキソ−４−フェニル−３−ブ
テン酸を添加し反応させる方法（３）菌体破砕物、アセ
トン処理、凍結乾燥等の処理をほどこしたものを生菌体
の代わりに用いる方法（４）これを担体に固定化して用
いる方法等を適用できる。この反応の際、グルコース、
シュクロース等の炭素源をエネルギー源として添加した
ほうが収率が向上する場合が多い。
２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸はそのま
ま、或いは、反応に影響を与えないような有機溶媒に溶
解したり、界面活性剤等に分散させたりして、反応始め
から一括に或いは分割して添加しても良い。また、２−
オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸はナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等として用
いることができる。
ま、或いは、反応に影響を与えないような有機溶媒に溶
解したり、界面活性剤等に分散させたりして、反応始め
から一括に或いは分割して添加しても良い。また、２−
オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸はナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等として用
いることができる。
反応はpH3〜９の範囲で10〜60℃の温度で行うのが好
ましく、１〜120時間、撹拌下で行う。基質の使用濃度
は特に制限されないが、0.1〜10％程度が好ましい。
ましく、１〜120時間、撹拌下で行う。基質の使用濃度
は特に制限されないが、0.1〜10％程度が好ましい。
反応によって生成した２−オキソ−４−フェニル酪酸
の採取は反応後から直接或いは菌体分離後、酸性にした
後、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィー、蒸
留等の通常の精製方法を用いれば容易に得られる。
の採取は反応後から直接或いは菌体分離後、酸性にした
後、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィー、蒸
留等の通常の精製方法を用いれば容易に得られる。
（実施例） 以下、本発明を具体的に実施例にて説明するが、本発
明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例における定量は逆相系カラムを用いた高速液体
クロマトグラフィー（カラム：ヌクレオシル10C18、
（4.6mmID×250mm）移動相:40mMリン酸カリウム（pH3.
0）／アセトニトリル＝4/1、検出;254nm、流速1.0ml
分）により行った。
クロマトグラフィー（カラム：ヌクレオシル10C18、
（4.6mmID×250mm）移動相:40mMリン酸カリウム（pH3.
0）／アセトニトリル＝4/1、検出;254nm、流速1.0ml
分）により行った。
実施例１ グルコース１％、酵母エキス0.5％、ペプトン0.5％、
肉エキス0.5％、塩化ナトリウム0.5％、pH7.0より成る
組成の培地2Lを含む5L容ジャーファーメンターにミクロ
コッカス・ルテウス（Micrococcus luteus）ATCC7468を
植菌し、30℃で撹拌400rpm、通気量1v.v.m.の条件で24
時間培養した。培養終了後、遠心分離にて菌体を集め、
水1Lにて菌体を洗浄した。しかる後、この菌体を水2Lに
懸濁し、２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸カリ
ウム20g、グルコース200g,炭酸カルシウム20gを添加し3
0℃で撹拌下48時間反応させた。反応終了後、硫酸でpH1
にした後、等量の酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチ
ル層を無水芒硝で脱水した後、減圧下脱溶剤し、２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸の粗結晶16gを得た。これ
をメタノールで再結晶すると、２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸の結晶を14g得られた。
肉エキス0.5％、塩化ナトリウム0.5％、pH7.0より成る
組成の培地2Lを含む5L容ジャーファーメンターにミクロ
コッカス・ルテウス（Micrococcus luteus）ATCC7468を
植菌し、30℃で撹拌400rpm、通気量1v.v.m.の条件で24
時間培養した。培養終了後、遠心分離にて菌体を集め、
水1Lにて菌体を洗浄した。しかる後、この菌体を水2Lに
懸濁し、２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸カリ
ウム20g、グルコース200g,炭酸カルシウム20gを添加し3
0℃で撹拌下48時間反応させた。反応終了後、硫酸でpH1
にした後、等量の酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチ
ル層を無水芒硝で脱水した後、減圧下脱溶剤し、２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸の粗結晶16gを得た。これ
をメタノールで再結晶すると、２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸の結晶を14g得られた。
実施例２ 実施例１と同様の操作でパラコッカス・デニトリフィ
カンス（Paracoccus denitrificans）IFO12442を用いた
場合は２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の結晶を12g
得られた。
カンス（Paracoccus denitrificans）IFO12442を用いた
場合は２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の結晶を12g
得られた。
（発明の効果） 本発明の微生物を用いた水素添加法による２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸の製造方法は２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸を簡便に効率良く製造できることを可
能にさせるものであり、工業的製造方法として極めて有
利である。
キシ−４−フェニル酪酸の製造方法は２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸を簡便に効率良く製造できることを可
能にさせるものであり、工業的製造方法として極めて有
利である。
Claims (1)
- 【請求項１】２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸
を水素添加し２−オキソ−４−フェニル酪酸に変換する
能力を有するミクロコッカス（Micrococcus）、パラコ
ッカス（Paracoccus）属に属する微生物群から選ばれた
微生物またはその処理物を２−オキソ−４−フェニル−
３−ブテン酸に作用させ、生成する２−オキソ−４−フ
ェニル酪酸を採取することを特徴とする２−オキソ−４
−フェニル酪酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21533089A JP2654692B2 (ja) | 1989-08-22 | 1989-08-22 | ２―オキソ―４―フェニル酪酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21533089A JP2654692B2 (ja) | 1989-08-22 | 1989-08-22 | ２―オキソ―４―フェニル酪酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0380090A JPH0380090A (ja) | 1991-04-04 |
| JP2654692B2 true JP2654692B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=16670507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21533089A Expired - Lifetime JP2654692B2 (ja) | 1989-08-22 | 1989-08-22 | ２―オキソ―４―フェニル酪酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2654692B2 (ja) |
-
1989
- 1989-08-22 JP JP21533089A patent/JP2654692B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0380090A (ja) | 1991-04-04 |
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