JP2631867B2 - （ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法 - Google Patents
（ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸の製造方法に関する。（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−ブテン酸は種々の医薬品や光学
活性な生理活性物質、その誘導体等の重要中間体であ
る。
−ブテン酸の製造方法に関する。（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−ブテン酸は種々の医薬品や光学
活性な生理活性物質、その誘導体等の重要中間体であ
る。
（従来技術及び発明が解決しようとする課題） 従来、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
ブテン酸を製造する方法としては、該酸のラセミ体をボ
ルニルアミンとジアステレオマーを生成させ、光学分割
する方法（Chem.Ber.89,671−677（1956））が知られて
いるが操作が煩雑で工業的に優れているとはいい難く、
簡便で経済的な方法が望まれていた。また、微生物の不
斉還元能を利用して２−ケト−４−フェニル−３−ブテ
ン酸から（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
ブテン酸を得る方法は知られていない。
ブテン酸を製造する方法としては、該酸のラセミ体をボ
ルニルアミンとジアステレオマーを生成させ、光学分割
する方法（Chem.Ber.89,671−677（1956））が知られて
いるが操作が煩雑で工業的に優れているとはいい難く、
簡便で経済的な方法が望まれていた。また、微生物の不
斉還元能を利用して２−ケト−４−フェニル−３−ブテ
ン酸から（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
ブテン酸を得る方法は知られていない。
（問題点を解決する為の手段） 本発明者らは簡便な方法で、かつ光学純度の高い
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸
を得る方法として微生物による不斉還元方法に着目し、
この目的に適した微生物を検索した結果、ラクトバチル
ス、ロイコノストック、ストレプトコッカス、ペディオ
コッカス、スポロラクトバチルス属に属する微生物が本
発明の目的を達成することを見出だし、本発明を完成し
たものである。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸
を得る方法として微生物による不斉還元方法に着目し、
この目的に適した微生物を検索した結果、ラクトバチル
ス、ロイコノストック、ストレプトコッカス、ペディオ
コッカス、スポロラクトバチルス属に属する微生物が本
発明の目的を達成することを見出だし、本発明を完成し
たものである。
即ち、本発明は２−ケト−４−フェニル−３−ブテン
酸を、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブ
テン酸に不斉的に還元する能力を有するラクトバチル
ス、ロイコノストック、ストレプトコッカス、ペディオ
コッカス、スポロラクトバチルス属に属する微生物群か
ら選ばれた微生物又はその処理物を２−ケト−４−フェ
ニル−−３−ブテン酸に作用させ、生成する（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を採取する
ことを特徴とする（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−３−ブテン酸の製造方法である。
酸を、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブ
テン酸に不斉的に還元する能力を有するラクトバチル
ス、ロイコノストック、ストレプトコッカス、ペディオ
コッカス、スポロラクトバチルス属に属する微生物群か
ら選ばれた微生物又はその処理物を２−ケト−４−フェ
ニル−−３−ブテン酸に作用させ、生成する（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を採取する
ことを特徴とする（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−３−ブテン酸の製造方法である。
本発明に使用する微生物としては、ラクトバチルス、
ロイコノストック、ストレプトコッカス、ペディオコッ
カス、スポロラクトバチルス属に属する微生物で２−ケ
ト−４−フェニル−３−ブテン酸を（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３−ブテン酸に不斉的に還元する
能力を有する物であればいずれも使用可能であるが、具
体的にはラクトバチルス・ラクティス（Lactobacillus
lactis）AHU1059、ストレプトコッカス・フェカリス
（Streptococcus faecalis）IFO12964、ロイコノスト
ック・デキストラニカム（Leuconostoc dextranicum）I
FO3349、ベディオコッカス・アシッディラクテシ（Pedi
ococcus acidilactici）NRIC1102、スポロラクトバチ
ルス・イヌリナス（Sporolactobacillus inulinus）NR
IC1133等を挙げることができる。また、これらの変異株
も用いることができる。
ロイコノストック、ストレプトコッカス、ペディオコッ
カス、スポロラクトバチルス属に属する微生物で２−ケ
ト−４−フェニル−３−ブテン酸を（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３−ブテン酸に不斉的に還元する
能力を有する物であればいずれも使用可能であるが、具
体的にはラクトバチルス・ラクティス（Lactobacillus
lactis）AHU1059、ストレプトコッカス・フェカリス
（Streptococcus faecalis）IFO12964、ロイコノスト
ック・デキストラニカム（Leuconostoc dextranicum）I
FO3349、ベディオコッカス・アシッディラクテシ（Pedi
ococcus acidilactici）NRIC1102、スポロラクトバチ
ルス・イヌリナス（Sporolactobacillus inulinus）NR
IC1133等を挙げることができる。また、これらの変異株
も用いることができる。
本発明に用いる培地は菌が増殖し得る培地であれば特
に制限はない。例えばグルコース、シュクロース等の糖
類、エタノール、グリセロール等のアルコール類、酢
酸、プロピオン酸等の有機酸類、パラフィン等の炭化水
素類、その他の炭素源、又は、これらの混合物、窒素源
として、硫酸アンモニウム、酵母エキス、尿素等の無機
有機含窒素化合物、他に無機塩、微量金属塩、ビタミン
類等、通常の培養に用いられる栄養源を適宜、混合して
用いることができる。また必要に応じて微生物の増殖を
促進する因子あるいは培地のpH保持の為の化合物等を添
加することもできる。
に制限はない。例えばグルコース、シュクロース等の糖
類、エタノール、グリセロール等のアルコール類、酢
酸、プロピオン酸等の有機酸類、パラフィン等の炭化水
素類、その他の炭素源、又は、これらの混合物、窒素源
として、硫酸アンモニウム、酵母エキス、尿素等の無機
有機含窒素化合物、他に無機塩、微量金属塩、ビタミン
類等、通常の培養に用いられる栄養源を適宜、混合して
用いることができる。また必要に応じて微生物の増殖を
促進する因子あるいは培地のpH保持の為の化合物等を添
加することもできる。
培養方法としては培地pHを3.0〜9.5、培養温度は20〜
45℃の範囲にて好気的あるいは嫌気的に１〜５日間培養
するのが好ましい。
45℃の範囲にて好気的あるいは嫌気的に１〜５日間培養
するのが好ましい。
還元反応の方法としては（１）培養液をそのまま用い
る方法、（２）遠心分離等により、菌体を分離し、これ
をそのまま、或いは、洗浄した後、緩衝液、水等に再懸
濁したものに、２−ケト−４−フェニル−３−ブテン酸
を添加し反応させる方法（３）菌体破砕物、アセトン処
理、凍結乾燥等の処理をほどこしたものを生菌体の代わ
りにに用いる方法（４）これらを担体に固定化して用い
る方法等を適用できる。この反応の際、グルコース、シ
ュクロース等の炭素源をエネルギー源として添加したほ
うが収率が向上する場合が多い。
る方法、（２）遠心分離等により、菌体を分離し、これ
をそのまま、或いは、洗浄した後、緩衝液、水等に再懸
濁したものに、２−ケト−４−フェニル−３−ブテン酸
を添加し反応させる方法（３）菌体破砕物、アセトン処
理、凍結乾燥等の処理をほどこしたものを生菌体の代わ
りにに用いる方法（４）これらを担体に固定化して用い
る方法等を適用できる。この反応の際、グルコース、シ
ュクロース等の炭素源をエネルギー源として添加したほ
うが収率が向上する場合が多い。
２−ケト−４−フェニル−３−ブテン酸はそのまま、
或いは、反応に影響を与えないような有機溶媒に溶解し
たり、界面活性剤等に分散させたりして、反応始めから
一括に或いは分割して添加しても良い。また、２−ケト
−４−フェニル−３−ブテン酸はナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等として用いるこ
とができる。
或いは、反応に影響を与えないような有機溶媒に溶解し
たり、界面活性剤等に分散させたりして、反応始めから
一括に或いは分割して添加しても良い。また、２−ケト
−４−フェニル−３−ブテン酸はナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等として用いるこ
とができる。
反応はpH3〜９の範囲で10〜60℃の温度で行うのが好
ましく、１〜120時間、撹拌下で行う。基質の使用濃度
は特に制限されないが、0.1〜10％程度が好ましい。
ましく、１〜120時間、撹拌下で行う。基質の使用濃度
は特に制限されないが、0.1〜10％程度が好ましい。
反応によって生成した２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸の採取は反応液から直接或いは菌体分離
後、酸性にした後、有機溶媒で抽出し、カラムクロマト
グラィー、蒸溜等の通常の精製方法を用いれば容易に得
られる。
−３−ブテン酸の採取は反応液から直接或いは菌体分離
後、酸性にした後、有機溶媒で抽出し、カラムクロマト
グラィー、蒸溜等の通常の精製方法を用いれば容易に得
られる。
（実施例） 以下、本発明を具体的に実施例にて説明するが、本発
明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例における光学純度は反応生成物を有機溶媒にて
抽出した後、光学分割カラムを用いた高速液体クロマト
グラフィー（カラム：ダイセル化学工業製 キラルパッ
クWH（4.6mmID×250mm）、移動層:0.5mMCuSO4/アセトニ
トリル＝4:1、検出;254nm、流速1.5ml/分）により測定
した。（保持時間；（Ｓ）体21分、（Ｒ）体24分）ま
た、収率は逆相系カラムを用いた高速液体クロマトグラ
フィー（カラム：ヌクレオシル10C18、（4.6mmID×250m
m）移動層:40mMリン酸カリウム、pH3.0/アセトニトリル
＝4:1、検出;254nm、流速1.0ml/分）により定量した。
抽出した後、光学分割カラムを用いた高速液体クロマト
グラフィー（カラム：ダイセル化学工業製 キラルパッ
クWH（4.6mmID×250mm）、移動層:0.5mMCuSO4/アセトニ
トリル＝4:1、検出;254nm、流速1.5ml/分）により測定
した。（保持時間；（Ｓ）体21分、（Ｒ）体24分）ま
た、収率は逆相系カラムを用いた高速液体クロマトグラ
フィー（カラム：ヌクレオシル10C18、（4.6mmID×250m
m）移動層:40mMリン酸カリウム、pH3.0/アセトニトリル
＝4:1、検出;254nm、流速1.0ml/分）により定量した。
実施例１ グルコース２％、酵母エキス1.0％、ペプトン1.0％、
MnSO410ppm、炭酸カルシウム１％より成る組成の培地10
0mlを500ml容三角フラスコに入れ、滅菌後、表１に示す
菌株をそれぞれ一白金線植菌し48時間回転振盪培養を行
った。培養終了後、遠心分離により菌体を分離、生理食
塩水で１回洗浄し生菌体を得た。500ml容三角フラスコ
に蒸留水50mlを入れ、これに上記生菌体を懸濁し、シュ
クロースを5g添加した。30℃で10分間振盪させた後、２
−ケト−４−フェニル−３−ブテン酸カリウム塩を0.5g
添加し、30℃で40時間回転振盪反応させた。反応終了
後、硫酸を加えpHを１以下とした後、酢酸エチル100ml
で抽出した。この抽出液を脱溶媒した後、高速流体クロ
マトグラフィーを用いて生成した２−ヒドロキシ−４−
フェニル−３−ブテン酸の定量と光学純度の測定を行っ
た。
MnSO410ppm、炭酸カルシウム１％より成る組成の培地10
0mlを500ml容三角フラスコに入れ、滅菌後、表１に示す
菌株をそれぞれ一白金線植菌し48時間回転振盪培養を行
った。培養終了後、遠心分離により菌体を分離、生理食
塩水で１回洗浄し生菌体を得た。500ml容三角フラスコ
に蒸留水50mlを入れ、これに上記生菌体を懸濁し、シュ
クロースを5g添加した。30℃で10分間振盪させた後、２
−ケト−４−フェニル−３−ブテン酸カリウム塩を0.5g
添加し、30℃で40時間回転振盪反応させた。反応終了
後、硫酸を加えpHを１以下とした後、酢酸エチル100ml
で抽出した。この抽出液を脱溶媒した後、高速流体クロ
マトグラフィーを用いて生成した２−ヒドロキシ−４−
フェニル−３−ブテン酸の定量と光学純度の測定を行っ
た。
得られた結果を表１に示す。
実施例２ 実施例１で用いた培地2Lを含む5L容ジャーファーメン
ターにロイコノストック・デキストラニカムIFO03349を
植菌し、30℃で撹拌100rpmにて40時間培養した。培養終
了後、遠心分離にて菌体を集め水1Lにて菌体を洗浄し
た。しかる後、この菌体を水500mlに懸濁し、２−ケト
−４−フェニル−３−ブテン酸カリウム5g、グルコース
50g,炭酸カルシウム5gを添加し30℃で撹拌下48時間反応
させた。反応終了後、硫酸でpH1にした後、等量の酢酸
エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を無水芒硝で脱水
した後、減圧下脱溶剤し、２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−３−ブテン酸の粗結晶4.0gを得た。これをメタノー
ルで再結晶すると、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸の結晶を3.8g得られた。（光学純度
100％e.e.、収率93％） （発明の効果） 本発明の微生物を用いた不斉還元法による（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法
は、光学純度の高い（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸を簡便に製造できることを可能にさ
せるものであり、工業的製造方法として極めて有利であ
る。
ターにロイコノストック・デキストラニカムIFO03349を
植菌し、30℃で撹拌100rpmにて40時間培養した。培養終
了後、遠心分離にて菌体を集め水1Lにて菌体を洗浄し
た。しかる後、この菌体を水500mlに懸濁し、２−ケト
−４−フェニル−３−ブテン酸カリウム5g、グルコース
50g,炭酸カルシウム5gを添加し30℃で撹拌下48時間反応
させた。反応終了後、硫酸でpH1にした後、等量の酢酸
エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を無水芒硝で脱水
した後、減圧下脱溶剤し、２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−３−ブテン酸の粗結晶4.0gを得た。これをメタノー
ルで再結晶すると、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸の結晶を3.8g得られた。（光学純度
100％e.e.、収率93％） （発明の効果） 本発明の微生物を用いた不斉還元法による（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法
は、光学純度の高い（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸を簡便に製造できることを可能にさ
せるものであり、工業的製造方法として極めて有利であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 7/42 Ｃ１２Ｒ 1:46）
Claims (1)
- 【請求項１】２−ケト−４−フェニル−３−ブテン酸
を、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテ
ン酸に不斉的に還元する能力を有するラクトバチルス
（Lactobacillus）、ロイコノストック（Leuconosto
c）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、ペディオ
コッカス（Pediococcus）、スポロラクトバチルス（Spo
rolactobacillus）属に属する微生物群から選ばれた微
生物又はその処理物を２−ケト−４−フェニル−３−ブ
テン酸に作用させ、生成する（Ｒ）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−３−ブテン酸を採取することを特徴とす
る（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン
酸の製造方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17347088A JP2631867B2 (ja) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | （ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法 |
| DE68924482T DE68924482T2 (de) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-hydroxy-4-phenyl-3-butensäure. |
| PCT/JP1989/000698 WO1990000613A1 (en) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Process for preparing optically active 2-hydroxy-4-phenyl-3-butenoic acid |
| EP89908271A EP0380689B1 (en) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Process for preparing optically active 2-hydroxy-4-phenyl-3-butenoic acid |
| US07/459,787 US5194380A (en) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Process for the production of optically active 2-hydroxy-4-phenyl-3-butenoic acid |
| US07/885,974 US5288620A (en) | 1988-07-12 | 1992-05-20 | Process for the production of optically active 2-hydroxy-4-phenyl-3-butenoic acid |
| US08/102,230 US5429935A (en) | 1988-07-12 | 1993-08-05 | Process for the production of optically active 2-hydroxy-4-phenyl-3-butenoic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17347088A JP2631867B2 (ja) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | （ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0223876A JPH0223876A (ja) | 1990-01-26 |
| JP2631867B2 true JP2631867B2 (ja) | 1997-07-16 |
Family
ID=15961079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17347088A Expired - Fee Related JP2631867B2 (ja) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | （ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2631867B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7329101B2 (en) | 2004-12-29 | 2008-02-12 | General Electric Company | Ceramic composite with integrated compliance/wear layer |
-
1988
- 1988-07-12 JP JP17347088A patent/JP2631867B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0223876A (ja) | 1990-01-26 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |