JP2024519012A - 高純度フェントラミンメシレートおよびそれを作製する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アセトンおよび水の存在下でフェントラミンおよびメタンスルホン酸からフェントラミンメシレートを合成する方法を提供する。本発明の方法は、高純度フェントラミンメシレートを提供する。本発明はまた、高純度フェントラミンメシレートを提供する。本発明はさらに、虹彩の平滑筋の収縮を阻害する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、瞳孔径を減少させる方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月１８日に出願された米国仮出願第６３／１８９，８３９号および２０２１年６月１８日に出願された中国出願第２０２１１０６７９０３２．９号の利益を主張し、これらの各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年５月１８日に出願された米国仮出願第６３／１８９，８３９号および２０２１年６月１８日に出願された中国出願第２０２１１０６７９０３２．９号の利益を主張し、これらの各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、アセトンおよび水の存在下でフェントラミンおよびメタンスルホン酸からフェントラミンメシレートを合成する方法を提供する。本発明の方法は、高純度フェントラミンメシレートを提供する。本発明はまた、高純度フェントラミンメシレートを提供する。
本発明は、アセトンおよび水の存在下でフェントラミンおよびメタンスルホン酸からフェントラミンメシレートを合成する方法を提供する。本発明の方法は、高純度フェントラミンメシレートを提供する。本発明はまた、高純度フェントラミンメシレートを提供する。
発明の背景
フェントラミンメシレートは、軟組織麻酔を逆転させるための使用について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された非選択的αアドレナリン作動性受容体拮抗薬である。フェントラミンメシレートはまた、褐色細胞腫患者における高血圧エピソードの予防または制御における使用について、およびノルエピネフリンの静脈内投与または血管外漏出後の皮膚壊死の処置について、ＦＤＡによって承認された。
フェントラミンメシレートは、軟組織麻酔を逆転させるための使用について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された非選択的αアドレナリン作動性受容体拮抗薬である。フェントラミンメシレートはまた、褐色細胞腫患者における高血圧エピソードの予防または制御における使用について、およびノルエピネフリンの静脈内投与または血管外漏出後の皮膚壊死の処置について、ＦＤＡによって承認された。
フェントラミンメシレートは、新しい適応症について研究され続けている。したがって、高純度生成物を生成するためのフェントラミンの改善された合成が望ましい。
発明の概要
本発明は、フェントラミンメシレートを作製する方法であって、
本発明は、フェントラミンメシレートを作製する方法であって、
（ａ）化合物１
を、アセトンおよび水の存在下で、フェントラミンメシレートを含む第１の混合物を作製するのに有効な条件下でメタンスルホン酸と反応させること；
（ｂ）第１の混合物とメチルｔ－ブチルエーテルとを混合して第２の混合物を作製すること；および
（ｃ）第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させること（各方法は「本発明の合成方法」である）を含む、方法を提供する。
本発明はさらに、本発明の合成方法によって作製され、本発明の合成方法によって得ることができる純度を有するか、または本発明の合成方法によって得ることができるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すフェントラミンメシレートを提供する（フェントラミンメシレートは「本発明の化合物」である）。
本発明はさらに、約６．８７±０．２度の２θにおけるピーク、約２０．３２±０．２度の２θにおけるピーク、および約２１．３６±０．２度の２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを示すフェントラミンメシレートを提供する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物を含む組成物を提供する（各組成物は「本発明の組成物」である）。
本発明はさらに、虹彩の平滑筋の収縮を阻害する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、瞳孔径を減少させる方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、視覚コントラスト感度または視力を改善する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、暗視力または夜間視力の障害を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、薬理学的に誘導された散瞳を処置または逆転させる方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、老眼を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
虹彩の平滑筋の収縮を阻害する、瞳孔径を減少させる、視覚コントラスト感度もしくは視力を改善する、暗視力もしくは夜間視力の障害を処置する、薬理学的に誘導された散瞳を処置もしくは逆転させる、または老眼を処置するための各方法は、「本発明の治療方法」である。
発明の詳細な説明
定義
定義
数値の直前の「約」という用語は、その数値の最大±２０％を意味する。例えば、「約」数値は、その数値の±最大２０％、いくつかの実施形態では、±最大１９％、±最大１８％、±最大１７％、±最大１６％、±最大１５％、±最大１４％、±最大１３％、±最大１２％、±最大１１％、±最大１０％、±最大９％、±最大８％、±最大７％、±最大６％、±最大５％、±最大４％、±最大３％、±最大２％、±最大１％、±最大１％未満、またはその中の任意の他の値もしくは値の範囲を意味する。
本明細書を通して、数値範囲は特定の量について提供される。これらの範囲は、その中のすべての部分範囲を含む。したがって、範囲「５０～８０」は、その中のすべての可能な範囲（例えば、５１～７９、５２～７８、５３～７７、５４～７６、５５～７５、６０～７０など）を含む。さらに、所与の範囲内のすべての値は、それによって包含される範囲の終点であり得る（例えば、範囲５０～８０は、５５～８０、５０～７５などの端点を有する範囲を含む）。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。薬学的に許容され得る塩は、塩基として機能する本発明の化合物を無機酸または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸の塩などを形成することによって得ることができる。薬学的に許容され得る塩は、酸として機能する本発明の化合物を無機塩基または有機塩基と反応させて、塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミンの塩などを形成することによっても得ることができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩は亜鉛塩である。当業者は、薬学的に許容され得る塩が、本発明の化合物と適切な無機または有機の酸または塩基との、いくつかの公知の方法のいずれかによる反応によって調製され得ることをさらに認識する。
「溶媒和物」という用語は、溶媒和錯体を指す。溶媒和物は、溶媒和（溶媒分子と本発明の化合物の分子またはイオンとの組み合わせ）によって形成され得るか、または溶媒和物は、溶質イオンもしくは分子または溶媒分子を含む凝集体であり得る。溶媒は水であり得、この場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物などが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒和物は、水分の吸収を介することを含む水和によって形成され得る。薬学的に許容され得る塩はまた、溶媒和物であり得る。溶媒和物が溶媒からの結晶化によって得られる場合、溶媒はアルコール、例えばメタノールまたはエタノール；アルデヒド；アセトンなどのケトン；または酢酸エチルなどのエステルであり得る。
「有効量」という用語は、処置もしくは逆転することを必要とする対象において、虹彩の平滑筋の収縮を阻害する、瞳孔径を減少させる、視覚コントラスト感度もしくは視力を改善する、暗視力もしくは夜間視力の障害を処置する、または薬理学的に誘導された散瞳を処置もしくは逆転させるのに有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書で言及されるすべての重量百分率（すなわち、「重量で％」および「ｗｔ．％」およびｗ／ｗ）は、特に明記しない限り、場合によっては、混合物または組成物の総重量に対するものである。
本明細書で使用される場合、「不純物」は、フェントラミンメシレート以外の化合物または物質である。
本明細書で使用される場合、「単離された」とは、化学合成反応混合物から単離されたことを意味する。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレートは、少なくとも９５％純粋であり、５％以下の１またはそれを超える不純物を含む。「少なくともｘ％純粋」とは、本発明の化合物が（１００－ｘ）％以下の１またはそれを超える不純物を含むことを意味する。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレートは、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％純粋であり、それぞれ４％以下、３％以下、２％以下、または１％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、存在する場合、１またはそれを超える不純物は、重量パーセントとしてフェントラミンメシレート中に存在する。いくつかの実施形態では、存在する場合、１またはそれを超える不純物は、モルパーセントとしてフェントラミンメシレート中に存在する。いくつかの実施形態では、存在する場合、１またはそれを超える不純物は、体積パーセントとしてフェントラミンメシレート中に存在する。
本明細書で使用される場合、ＸＲＰＤパターンに関連して使用される場合の「実質的に同じ」とは、ＸＲＰＤパターンの各ピークが、言及された参照化合物のそれぞれのピークと±０．２度２θ以下、いくつかの実施形態では±０．１度２θ以下だけ異なることを意味する。
本明細書で使用される場合、ＤＳＣサーモグラムに関連して使用される場合の「実質的に同じ」とは、ＤＳＣサーモグラムの各ピークが、言及された参照化合物のそれぞれのピークと±３℃以下、いくつかの実施形態では±２℃以下だけ異なることを意味する。
本明細書で使用される場合、ＴＧサーモグラムに関連して使用される場合の「実質的に同じ」とは、ＴＧサーモグラムの各ピークが、言及された参照化合物のそれぞれのピークと±３℃以下、いくつかの実施形態では±２℃以下だけ異なることを意味する。
本発明の合成方法
本発明は、フェントラミンメシレートを作製する方法であって、
（ａ）化合物１
を、アセトンおよび水の存在下で、フェントラミンメシレートを含む第１の混合物を作製するのに有効な条件下でメタンスルホン酸と反応させる工程；
（ｂ）第１の混合物とメチルｔ－ブチルエーテルとを混合して第２の混合物を作製する工程；および
（ｃ）第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させる工程を含む方法を提供する。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、本方法は、（ｄ）第２の混合物からフェントラミンメシレートを単離する工程をさらに含み、単離する工程は、単離されたフェントラミンメシレートを提供する。いくつかの実施形態では、単離する工程は、濾過する工程であり、単離されたフェントラミンメシレートは、濾過されたフェントラミンメシレートである。いくつかの実施形態では、濾過されたフェントラミンメシレートは、メチルｔ－ブチルエーテルで洗浄される。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、本方法は、（ｅ）単離されたフェントラミンメシレートを乾燥させて、乾燥されたフェントラミンメシレートを提供する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンまたは濾過されたフェントラミンは、ロータリーエバポレーターを使用して乾燥される。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンまたは濾過されたフェントラミンは、ロータリーエバポレーターを使用して約３０℃～約５０℃の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンまたは濾過されたフェントラミンは、ロータリーエバポレーターを使用して約３０℃～約４０℃の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、乾燥は凍結乾燥を含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、ロータリーエバポレーターを使用して乾燥し、続いて凍結乾燥することを含む。いくつかの実施形態では、乾燥減量が、乾燥に供した単離されたフェントラミンメシレートの重量の０．５％以下になるまで乾燥が継続される。
いくつかの実施形態では、乾燥は、約０．００１ｍｂａｒ～約１０００ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約１ｍｂａｒ～約１０００ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約１ｍｂａｒ～約５００ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約１ｍｂａｒ～約２００ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約１ｍｂａｒ～約１００ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約１ｍｂａｒ～約５０ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約０．００１ｍｂａｒ～約１ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約０．００１ｍｂａｒ～約０．７５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約０．００１ｍｂａｒ～約０．５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約０．００５ｍｂａｒ～約０．７５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約０．０１ｍｂａｒ～約０．７５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約０．０５ｍｂａｒ～約０．７５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は、約０．０５ｍｂａｒ～約０．５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、乾燥は約４０ｍｂａｒの圧力で行われる。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約－７８℃～約０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約－５０℃～約０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約－５０℃～約－１０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約０℃、約－５℃、約－１０℃、約－１５℃、約－２０℃、約－２５℃、約－３０℃、約－３５℃、約－４０℃、約－４５℃、約－５０℃、約－５５℃、約－６０℃、約－６５℃、約－７０℃、約－７５℃、または約－７８℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、温度は、フェントラミンメシレートを含む容器の内部の温度である。いくつかの実施形態では、温度は、フェントラミンメシレートを含む容器の外側の温度である。いくつかの実施形態では、温度は、冷却浴の温度、または冷却ジャケットもしくは冷凍装置の内部の温度である。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約０．００１ｍｂａｒ～約１０００ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約１ｍｂａｒ～約１０００ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約１ｍｂａｒ～約５００ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約１ｍｂａｒ～約２００ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約１ｍｂａｒ～約１００ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約１ｍｂａｒ～約５０ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約０．００１ｍｂａｒ～約１ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約０．００１ｍｂａｒ～約０．７５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約０．００１ｍｂａｒ～約０．５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約０．００５ｍｂａｒ～約０．７５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約０．０１ｍｂａｒ～約０．７５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約０．０５ｍｂａｒ～約０．７５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約０．０５ｍｂａｒ～約０．５ｍｂａｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は約４０ｍｂａｒの圧力で行われる。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約５０ｍＴｏｒｒ～約４００ｍＴｏｒｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約１００ｍＴｏｒｒ～約３５０ｍＴｏｒｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約１００ｍＴｏｒｒ～約３００ｍＴｏｒｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約１００ｍＴｏｒｒ～約２００ｍＴｏｒｒの範囲の圧力で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約５０ｍＴｏｒｒ、約７５ｍＴｏｒｒ、約１００ｍＴｏｒｒ、約１２５ｍＴｏｒｒ、約１５０ｍＴｏｒｒ、約１７５ｍＴｏｒｒ、約２００ｍＴｏｒｒ、約２２５ｍＴｏｒｒ、約２５０ｍＴｏｒｒ、約２７５ｍＴｏｒｒ、約３００ｍＴｏｒｒ、約３２５ｍＴｏｒｒ、約３５０ｍＴｏｒｒ、約３７５ｍＴｏｒｒ、または約４００ｍＴｏｒｒの圧力で行われる。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約３０分～約７日間行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約３０分～約５日間行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約３０分～約３日間行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約３０分～約２４時間行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約３０分～約１２時間行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約３０分～約６時間行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約３０分～約３時間行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約３０分間、約４５分間、約６０分間、約７５分間、約９０分間、約１０５分間、約１２０分間、約１３５分間、約１５０分間、約１６５分間、または約１８０分間行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２６時間、約２８時間、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約３８時間、約４０時間、約４２時間、約４４時間、約４６時間、約４８時間、約５０時間、約５２時間、約５４時間、約５６時間、約５８時間、約６０時間、約６２時間、約６４時間、約６６時間、約６８時間、約７０時間、または約７２時間行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥のための本明細書に記載の時間は、１またはそれを超える凍結乾燥サイクルの時間である。一実施形態では、凍結乾燥は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の凍結乾燥サイクルを使用して実施される。一実施形態では、凍結乾燥はアニーリング工程を含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、撹拌しながら行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、撹拌せずに行われる。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、アセトン対水の比は、体積で約５：１のアセトン：水～体積で約１５：１のアセトン：水である。いくつかの実施形態では、アセトン対水の比は、体積で約１０：１のアセトン：水～体積で約１２：１のアセトン：水である。いくつかの実施形態では、アセトン対水の比は、体積で約１１：１のアセトン：水である。いくつかの実施形態では、アセトン対水の比は、体積で約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、または約１５：１のアセトン：水である。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、化合物１の濃度は、約０．２モル／リットルのアセトンおよび水～約０．４モル／リットルのアセトンおよび水である。いくつかの実施形態では、化合物１の濃度は、約０．３モル／リットルのアセトンおよび水である。いくつかの実施形態では、化合物１の濃度は、約０．２モル／リットル、約０．２５モル／リットル、約０．３モル／リットル、約０．３５モル／リットル、または約０．４モル／リットルのアセトンおよび水である。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、アセトンおよび水は、検出可能な量のアルコール溶媒を含まない。本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、アセトンおよび水は、アセトンおよび水の重量で、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、または約０．０１％未満のアルコール溶媒を含む。本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、第１の混合物は、検出可能な量のアルコール溶媒を含まない。本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、第１の混合物は、第１の混合物の重量で、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、または約０．０１％未満のアルコール溶媒を含む。本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、第２の混合物は、検出可能な量のアルコール溶媒を含まない。本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、第２の混合物は、第２の混合物の重量で、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、または約０．０１％未満のアルコール溶媒を含む。本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、アセトンおよび水、第１の混合物ならびに第２の混合物は、検出可能な量のアルコール溶媒を含まない。いくつかの実施形態では、本発明の合成方法は、検出可能な量のアルコール溶媒の非存在下で行われる。本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、アセトンおよび水、第１の混合物ならびに第２の混合物は、アセトンおよび水、第１の混合物、または第２の混合物の重量で、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、または約０．０１％未満のアルコール溶媒を含む。いくつかの実施形態では、本発明の合成方法は、検出可能な量のアルコール溶媒の非存在下で行われる。いくつかの実施形態では、アルコール溶媒は、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノールまたはメタノールである。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、アセトンおよび水はトルエンを含まない。本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、第１の混合物はトルエンを含まない。本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、第２の混合物はトルエンを含まない。本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、アセトンおよび水、第１の混合物ならびに第２の混合物はトルエンを含まない。いくつかの実施形態では、本発明の合成方法は、検出可能な量のトルエンの非存在下で行われる。いくつかの実施形態では、本発明の合成方法は、検出可能な量のアルコール溶媒およびトルエンの非存在下で行われる。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、アセトンおよび水は、約１５℃～約２５℃の温度であるか、またはその温度に調整される。いくつかの実施形態では、アセトンおよび水は、化合物１をメタンスルホン酸と反応させる直前に、約１５℃～約２５℃の温度であるか、またはその温度に調整される。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が溶液を形成し、メタンスルホン酸が溶液に添加される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が溶液を形成し、メタンスルホン酸が溶液に滴下して添加される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が溶液を形成し、メタンスルホン酸が溶液に添加され、メタンスルホン酸の添加は溶液の温度を約４０℃～約５０℃に上昇させる。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が溶液を形成し、メタンスルホン酸が溶液に添加され、メタンスルホン酸の完全添加後、第１の混合物が約３０分間撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が溶液を形成し、メタンスルホン酸が溶液に添加され、メタンスルホン酸の完全添加後、第１の混合物が少なくとも約３０分間撹拌される。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が溶液を形成し、この溶液がメタンスルホン酸に添加される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が溶液を形成し、その溶液がメタンスルホン酸に滴下して添加される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が溶液を形成し、その溶液がメタンスルホン酸に添加され、溶液の添加は、溶液の温度を約４０℃～約５０℃に上昇させる。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が溶液を形成し、その溶液がメタンスルホン酸に添加され、溶液の完全添加後、第１の混合物が約３０分間撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が溶液を形成し、その溶液がメタンスルホン酸に添加され、溶液の完全添加後、第１の混合物が少なくとも約３０分間撹拌される。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が懸濁液を形成し、メタンスルホン酸が懸濁液に添加される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が懸濁液を形成し、メタンスルホン酸が懸濁液に滴下して添加される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が懸濁液を形成し、メタンスルホン酸が懸濁液に添加され、メタンスルホン酸の添加は懸濁液の温度を約４０℃～約５０℃に上昇させる。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が懸濁液を形成し、メタンスルホン酸が懸濁液に添加され、メタンスルホン酸の完全添加後、第１の混合物が約３０分間撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が懸濁液を形成し、メタンスルホン酸が懸濁液に添加され、メタンスルホン酸の完全添加後、第１の混合物が少なくとも約３０分間撹拌される。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が懸濁液を形成し、この懸濁液がメタンスルホン酸に添加される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が懸濁液を形成し、この懸濁液がメタンスルホン酸に滴下して添加される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が懸濁液を形成し、その懸濁液がメタンスルホン酸に添加され、懸濁液の添加は、懸濁液の温度を約４０℃～約５０℃に上昇させる。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が懸濁液を形成し、その懸濁液がメタンスルホン酸に添加され、懸濁液の完全添加後、第１の混合物が約３０分間撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物１ならびにアセトンおよび水が懸濁液を形成し、その懸濁液がメタンスルホン酸に添加され、懸濁液の完全添加後、第１の混合物が少なくとも約３０分間撹拌される。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、第１の混合物は透明である。この文脈において、「透明」とは、すべての可視固体が完全に溶解しているか、もはや見えないことを意味する。いくつかの実施形態では、第１の混合物は約４５℃で加熱され、第１の混合物が透明になるまで撹拌される。いくつかの実施形態では、第１の混合物は約４５℃で加熱され、第１の混合物が透明になるまで約４５℃で撹拌される。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、本方法は、１モル当量の化合物１を約０．９モル当量～約１．５モル当量のメタンスルホン酸と反応させるを含む。いくつかの実施形態では、合成方法は、１モル当量の化合物１を約１．１モル当量のメタンスルホン酸と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、合成方法は、１モル当量の化合物１を、約０．９モル当量、約１．０モル当量、約１．１モル当量、約１．２モル当量、約１．３モル当量、約１．４モル当量または約１．５モル当量のメタンスルホン酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態では、混合は、メチルｔ－ブチルエーテルを第１の混合物に添加することを含む。いくつかの実施形態では、混合は、第１の混合物をメチルｔ－ブチルエーテルに添加することを含む。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、第１の混合物は、第１の混合物とメチルｔ－ブチルエーテルとを混合する直前に、約１５℃～約２５℃の温度であるか、またはその温度に調整される。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させることは、第２の混合物を約１５℃～約－２５℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させることは、第２の混合物を約１５℃～約－１５℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させることは、第２の混合物を約５℃～約－２５℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させることは、第２の混合物を約５℃～約－１５℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させることは、第２の混合物を約１５℃～約８℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させることは、第２の混合物を約１４℃～約５℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させることは、第２の混合物を約０℃～約－１５℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させることは、第２の混合物を約３℃～約－３℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第２の混合物からフェントラミンメシレートを沈殿させることは、第２の混合物を約０℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートを第２の混合物から沈殿させることは、メチルｔ－ブチルエーテル希釈混合物を約－２０℃の温度に冷却することを含む。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートを沈殿させることは、第２の混合物を約１５℃～約－１５℃の第１の温度に冷却し、第２の混合物を第１の温度で約１時間撹拌し、次いで、第２の混合物を約－２０℃の第２の温度にさらに冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第１の温度は、約１５℃～約－５℃である。いくつかの実施形態では、第１の温度は、約１５℃～約０℃である。いくつかの実施形態では、第１の温度は、約１４℃～約８℃である。いくつかの実施形態では、第１の温度は、約３℃～約－３℃である。
いくつかの実施形態では、第２の混合物は、約０．５℃／分～約２℃／分の平均速度で第１の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第２の混合物は、約１℃／分～約１．５℃／分の平均速度で第１の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第２の混合物は、約１．３３℃／分の平均速度で第１の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第２の混合物を第１の温度に冷却するのに約５分～約６０分かかる。いくつかの実施形態では、第２の混合物を第１の温度に冷却するのに約１０分～約４５分かかる。いくつかの実施形態では、第２の混合物を第１の温度に冷却するのに約１０分～約３０分かかる。いくつかの実施形態では、第２の混合物を第１の温度に冷却するのに約１５分かかる。
いくつかの実施形態では、第２の混合物は、約０．５℃／分～約２℃／分の平均速度で第１の温度から第２の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第２の混合物は、約０．７５℃／分～約１．５℃／分の平均速度で第１の温度から第２の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第２の混合物は、約１℃／分の平均速度で第１の温度から第２の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第２の混合物を第１の温度から第２の温度に冷却するのに約５分～約６０分かかる。いくつかの実施形態では、第２の混合物を第１の温度から第２の温度に冷却するのに約１０分～約４５分かかる。いくつかの実施形態では、第２の混合物を第１の温度から第２の温度に冷却するのに約１０分～約３０分かかる。いくつかの実施形態では、第２の混合物を第１の温度から第２の温度に冷却するのに約２０分かかる。
本発明の合成方法のいくつかの実施形態では、本方法は、検出可能な量のアルキルメタンスルホネートの非存在下で行われる。いくつかの実施形態では、本方法は、例えば、副生成物または分解産物としてアルキルメタンスルホネートを作製しない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、アルキルメタンスルホネートを含まない。
いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は少なくとも約９５％（重量％）であり、メタンスルホン酸はメタンスルホン酸の約５％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は少なくとも約９７％（重量％）であり、メタンスルホン酸はメタンスルホン酸の約３％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は少なくとも約９８％（重量％）であり、メタンスルホン酸はメタンスルホン酸の約２％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は少なくとも約９９％（重量％）であり、メタンスルホン酸は約１％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸は、検出可能な量のアルキルメタンスルホネートを含まない。いくつかの実施形態では、不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）によって決定される。
いくつかの実施形態では、アセトンの純度は少なくとも約９５％（重量％）であり、アセトンはアセトンの約５％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、アセトンの純度は少なくとも約９７％（重量％）であり、アセトンはアセトンの約３％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、アセトンの純度は少なくとも約９８％（重量％）であり、アセトンはアセトンの約２％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、アセトンの純度は少なくとも約９９％（重量％）であり、アセトンはアセトンの約１％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、アセトンは、検出可能な量のアルキルメタンスルホネートを含まない。いくつかの実施形態では、不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）によって決定される。
いくつかの実施形態では、水の純度は少なくとも約９５％（重量％）であり、水は水の約５％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、水の純度は少なくとも約９７％（重量％）であり、水は水の約３％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、水の純度は少なくとも約９８％（重量％）であり、水は水の約２％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、水の純度は少なくとも約９９％（重量％）であり、水は水の約１％以下（重量％）の不純物を含む。いくつかの実施形態では、水は、検出可能な量のアルキルメタンスルホネートを含まない。いくつかの実施形態では、不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。
いくつかの実施形態では、メチルｔ－ブチルエーテルの純度は少なくとも約９５％（重量％）であり、メチルｔ－ブチルエーテルはメチルｔ－ブチルエーテルの約５％以下の不純物（重量％）を含む。いくつかの実施形態では、メチルｔ－ブチルエーテルの純度は少なくとも約９７％（重量％）であり、メチルｔ－ブチルエーテルはメチルｔ－ブチルエーテルの約３％以下の不純物（重量％）を含む。いくつかの実施形態では、メチルｔ－ブチルエーテルの純度は少なくとも約９８％（重量％）であり、メチルｔ－ブチルエーテルはメチルｔ－ブチルエーテルの約２％以下の不純物（重量％）を含む。いくつかの実施形態では、メチルｔ－ブチルエーテルの純度は少なくとも約９９％（重量％）であり、メチルｔ－ブチルエーテルはメチルｔ－ブチルエーテルの約１％以下の不純物（重量％）を含む。いくつかの実施形態では、メチルｔ－ブチルエーテルは、検出可能な量のアルキルメタンスルホネートを含まない。いくつかの実施形態では、不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）によって決定される。
いくつかの実施形態では、化合物１は不純物を含まない。いくつかの実施形態では、化合物１は不純物を含む。いくつかの実施形態では、不純物は、アルキルメタンスルホネートである。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、アルキルメタンスルホネートは、メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート、ｎ－プロピルメタンスルホネートまたはイソプロピルメタンスルホネートである。いくつかの実施形態では、不純物は、プロセス副生成物または分解産物である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａ（Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）（４－メチルフェニル）アミノ］－アセトアミド）である：
。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａのメタンスルホネート塩である。いくつかの実施形態では、不純物Ａは、副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂ（２－クロロメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール）である：
。
いくつかの実施形態では、不純物Ｂはプロセス副生成物である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃ（３－ヒドロキシ－４’－メチルジフェニルアミン）である：
。
いくつかの実施形態では、不純物Ｃは、プロセス副生成物または分解産物である。いくつかの実施形態では、不純物Ｃは分解産物である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃのメタンスルホネート塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃのうちの１またはそれを超えるもの、またはそれらの塩である。いくつかの実施形態では、塩はメタンスルホン酸塩である。
いくつかの実施形態では、化合物１の純度は、重量で約９５．０％～１００％であり、化合物１は、化合物１の重量で０％～約５．０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の純度は、重量で約９８％～１００％であり、化合物１は、化合物１の重量で０％～約２％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の純度は、重量で、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または１００％であり、化合物１は、化合物１の重量で、それぞれ約２％、約１．５％、約１％、約０．５％または０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、純度または不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、滴定によって決定される。
いくつかの実施形態では、化合物１の純度は、ＧＣによって決定される場合、重量で少なくとも約９８％であり、化合物１は、化合物１の重量で約２％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の純度は、ＧＣによって決定される場合、重量で約９５．０％～１００％であり、化合物１の重量で０％～約５．０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の純度は、ＧＣによって決定される場合、重量で約９８％～１００％であり、化合物１は、化合物１の重量で０％～約２％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の純度は、ＧＣによって決定される場合、重量で、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または１００％であり、化合物１は、化合物１の重量で、それぞれ約２％、約１．５％、約１％、約０．５％または０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１は、ＧＣによって決定される場合、約０．５％未満の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物１は、ＧＣによって決定される場合、約０．３％未満の溶媒を含む。
いくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１の重量に基づいて重量で０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１の重量で０．５％未満の不純物、重量で０．４％未満の不純物、重量で０．３％未満の不純物、重量で０．２％未満の不純物、または重量で０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１の重量で０．５％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１の重量で０．５％以下の不純物、重量で０．４％以下の不純物、重量で０．３％以下の不純物、重量で０．２％以下の不純物、または重量で０．１％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、滴定によって決定される。
いくつかの実施形態では、化合物１中の不純物は、アルキルメタンスルホネートである。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、アルキルメタンスルホネートは、メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート、ｎ－プロピルメタンスルホネートまたはイソプロピルメタンスルホネートである。
いくつかの実施形態では、化合物１中の不純物は、プロセス副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、化合物１中の不純物は、不純物Ａ（Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）（４－メチルフェニル）アミノ］－アセトアミド）である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、不純物Ａは、副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、化合物１中の不純物は、不純物Ｂ（２－クロロメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール）である。いくつかの実施形態では、不純物Ｂはプロセス副生成物である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、化合物１中の不純物は、不純物Ｃ（３－ヒドロキシ－４’－メチルジフェニルアミン）である。いくつかの実施形態では、不純物Ｃは、プロセス副生成物または分解産物である。いくつかの実施形態では、不純物Ｃは分解産物である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、化合物１中の不純物は、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃのうちの１またはそれを超えるもの、またはそれらの塩である。いくつかの実施形態では、塩はメタンスルホン酸塩である。
いくつかの実施形態では、化合物１中の不純物は、アルコール溶媒である。いくつかの実施形態では、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノールである。
いくつかの実施形態では、化合物１中の不純物はトルエンである。
いくつかの実施形態では、化合物１中の不純物は、アセトン、酢酸エチルまたはメチルｔ－ブチルエーテルである。いくつかの実施形態では、不純物は水である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物は溶媒である。
いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は、重量で少なくとも約９９％であり、メタンスルホン酸は、メタンスルホン酸の重量で約１％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は、重量で約９５．０％～１００％であり、メタンスルホン酸は、メタンスルホン酸の重量で０％～約５．０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は、重量で約９８％～１００％であり、メタンスルホン酸は、メタンスルホン酸の重量で０％～約２％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は、重量で、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または１００％であり、メタンスルホン酸は、メタンスルホン酸の重量で、それぞれ約２％、約１．５％、約１％、約０．５％または０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、純度または不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、滴定によって決定される。
いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は、少なくとも約９９％であり、メタンスルホン酸は、ＧＣによって決定されるメタンスルホン酸ピークのクロマトグラフィ面積で約１％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は、約９５．０％～１００％であり、ＧＣによって決定されるメタンスルホン酸ピークのクロマトグラフィ面積で０％～約５．０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の純度は、約９８％～１００％であり、メタンスルホン酸は、ＧＣによって決定されるメタンスルホン酸ピークのクロマトグラフィ面積で０％～約２％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の純度は、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または１００％であり、メタンスルホン酸は、ＧＣによって決定されるメタンスルホン酸ピークのクロマトグラフィ面積でそれぞれ約２％、約１．５％、約１％、約０．５％または０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸は、ＧＣによって決定される場合、約０．５％未満の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸は、ＧＣによって決定される場合、約０．３％未満の溶媒を含む。
いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸は、メタンスルホン酸の重量で１％未満または０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸は、メタンスルホン酸の重量で１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸は、メタンスルホン酸の重量で１％以下または０．５％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸は、メタンスルホン酸の重量で１％以下、０．９％以下、０．８％以下、０．７％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、または０．１％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、滴定によって決定される。
いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸中の不純物は、アルキルメタンスルホネートである。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、アルキルメタンスルホネートは、メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート、ｎ－プロピルメタンスルホネートまたはイソプロピルメタンスルホネートである。
いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸中の不純物は、アルコール溶媒である。いくつかの実施形態では、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノールである。
いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸中の不純物はトルエンである。
いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸中の不純物は、アセトン、酢酸エチルまたはメチルｔ－ブチルエーテルである。いくつかの実施形態では、不純物は水である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物は溶媒である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物をさらなる精製に供することを含まない。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物をさらに精製することを含まない。
本発明の化合物
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は吸湿性である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、不活性ガス下で貯蔵または貯蔵可能である。いくつかの実施形態では、不活性ガスはアルゴンである。いくつかの実施形態では、不活性ガスは窒素である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は吸湿性であり、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で貯蔵または貯蔵可能である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は結晶性である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約６．８７±０．２度の２θにおけるピーク、約２０．３２±０．２度の２θにおけるピーク、および約２１．３６±０．２度の２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１８．８６±０．２度の２θにおけるピークおよび約２１．０７±０．２度の２θにおけるピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１１．６５±０．２度の２θ、約１３．１５±０．２度の２θ、および約２０．８５±０．２度の２θにおけるピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約２０．０５±０．２度の２θにおけるピークおよび約２３．８７±０．２度の２θにおけるピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１８．４７±０．２度の２θにおけるピークおよび約１９．３８±０．２度の２θにおけるピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１４．７１±０．２度の２θにおけるピークおよび約２２．２２±０．２度の２θにおけるピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約２０．３２±０．２度の２θにおけるピークおよび約２１．３６±０．２度の２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１８．８６±０．２度の２θにおけるピークおよび約１３．１５±０．２度の２θにおけるピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１８．４７±０．２度の２θにおけるピークおよび約２０．０５±０．２度の２θにおけるピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約２２．２２±０．２度の２θにおけるピークおよび約２３．２４±０．２度の２θにおけるピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１６．７０±０．２度の２θにおけるピークおよび約２１．７０±０．２度の２θにおけるピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約８．４２±０．２度の２θにおけるピークおよび約８．５３±０．２度の２θにおけるピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１の１つのピーク、２つのピーク、３つのピーク、４つのピーク、５つのピーク、６つのピーク、７つのピーク、８つのピーク、９つのピークまたは１０個のピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下のピーク：約１３．１５±０．２度２θにおけるピーク、約１６．７０±０．２度２θにおけるピーク、約１８．４７±０．２度２θにおけるピーク、約１８．８６±０．２度２θにおけるピーク、約２０．０５±０．２度２θにおけるピーク、約２０．３２±０．２度２θにおけるピーク、約２１．３６±０．２度２θにおけるピーク、約２１．７０±０．２度２θにおけるピーク、約２２．２２±０．２度２θにおけるピーク、および約２３．２４±０．２度２θにおけるピークのうちの、１つのピーク、２つのピーク、３つのピーク、４つのピーク、５つのピーク、６つのピーク、７つのピーク、８つのピーク、９つのピークまたは１０個のピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、７０％を超えるピーク相対強度（％）を有する表１からのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、５０％を超えるピーク相対強度（％）を有する表１からのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、３０％を超えるピーク相対強度（％）を有する表１からのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表３の１つのピーク、２つのピーク、３つのピーク、４つのピーク、５つのピーク、６つのピーク、７つのピーク、８つのピーク、９つのピークまたは１０個のピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図１に示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図３に示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示さない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図３に示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、本発明の化合物の重量で５％未満のフェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図３に示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、本発明の化合物の重量で４％未満のフェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図３に示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、本発明の化合物の重量で２％未満のフェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図３に示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、本発明の化合物の重量で１％未満のフェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図３に示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、本発明の化合物の重量で０．５％未満のフェントラミンメシレートを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１８０℃にピーク最大値を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１７６℃で開始する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１２０℃にピーク最大値を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１０８℃で開始する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１３３℃にピーク最大値を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１２９℃で開始する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１２０℃にピーク最大値および約約１８０℃にピーク最大値を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１０８℃で開始する吸熱ピークおよび約１７６℃で開始する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約２４５℃～約２５０℃の間にピーク最大値を有する発熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図２に示されるものと実質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図２に示されるものと実質的に同じである熱重量（ＴＧ）サーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図４に示されるものと実質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを示さない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、図４に示されるものと実質的に同じであるＴＧサーモグラムを示さない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量またはモルで約２０％未満の非晶質フェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量またはモルで約１５％未満の非晶質フェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量またはモルで約１０％未満の非晶質フェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量またはモルで約５％未満の非晶質フェントラミンメシレートを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも４：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも５：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１７：３の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも６：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも７：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも８：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも９：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１０：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１１：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも２３：２の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１２：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１３：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも９３：７の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１４：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１５：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１６：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１７：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１８：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１９：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも２０：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する。
本発明はさらに、本発明の化合物の少なくとも約９８％（重量％）である本発明の化合物を提供し、本発明の化合物は、本発明の化合物の約２％以下の不純物（重量％）を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は約９５．０％～１００％であり、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量で０％～約５％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は約９８％～１００％であり、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量で０％～約２％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または１００％であり、本発明の化合物は、乾燥後に、本発明の化合物の重量でそれぞれ約２％、約１．５％、約１％、約０．５％または０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、約９９．５％、約９９．９％、または約９９．９５％であり、本発明の化合物は、乾燥後に、本発明の化合物の重量でそれぞれ約０．５％、約０．１％、または約０．０５％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または１００％であり、本発明の化合物は、ロータリーエバポレーターによる乾燥後に、本発明の化合物の重量でそれぞれ約２％、約１．５％、約１％、約０．５％または０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、約９９．５％、約９９．９％、または約９９．９５％であり、本発明の化合物は、ロータリーエバポレーターによる乾燥後に、本発明の化合物の重量でそれぞれ約０．５％、約０．１％、または約０．０５％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または１００％であり、本発明の化合物は、凍結乾燥後に、本発明の化合物の重量でそれぞれ約２％、約１．５％、約１％、約０．５％または０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、滴定によって決定される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量で約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量で約０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量で約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満または約０．２％未満の不純物を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＰＬＣによる本発明の化合物の純度決定は、本発明の化合物を、認証された純度を有するフェントラミンメシレートの参照サンプルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、ＨＰＬＣにより、約９５％～約１０２％、いくつかの実施形態では、約９５％～約１００％であると決定される。いくつかの実施形態では、ＨＰＬＣによって決定される本発明の化合物の純度は、使用されるＨＰＬＣ方法によって検出され得る不純物のみを考慮する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物のＨＰＬＣによって決定される純度は、存在する場合に溶媒の存在を考慮しない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、水：アセトニトリル（６７：３３）溶液中０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウムである移動相を使用するＨＰＬＣによって決定される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度を決定する際に使用されるＨＰＬＣ方法は、約２２０ｎｍ～約２３０ｎｍに設定された検出器を使用することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、少なくとも約９８％であり、本発明の化合物は、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）によって決定される場合、本発明の化合物のピークのクロマトグラフィ面積で約２％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、約９５．０％～１００％であり、本発明の化合物は、ＧＣによって決定される場合、本発明の化合物のピークのクロマトグラフィ面積で０％～約５．０％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、約９８％～１００％であり、本発明の化合物は、ＧＣによって決定される場合、本発明の化合物のピークのクロマトグラフィ面積で０％～約２％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度を決定する際に使用されるＧＣ法は、米国薬局方（ＵＳＰ）法＜４６７＞を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＧＣによって決定される場合、約０．５％未満の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＧＣによって決定される場合、約０．３％未満の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、乾燥後、ＧＣによって決定される場合、約０．５％未満または約０．３％未満の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、凍結乾燥後、ＧＣによって決定される場合、約０．５％未満または約０．３％未満の溶媒を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量で１．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量で１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の重量で０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、不純物は化合物１である。いくつかの実施形態では、不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、滴定によって決定される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、検出可能な量のアルキルメタンスルホネートを含まない。いくつかの実施形態では、検出可能な量は、ＧＣ、ＨＰＬＣまたは滴定によって検出可能である。
いくつかの実施形態では、アルキルメタンスルホネートは、メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート、ｎ－プロピルメタンスルホネートまたはイソプロピルメタンスルホネートである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、重量で約８％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で約６％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、重量で約２％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で約１％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で約０．５％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で、約８％未満、約７．５％未満、約７％未満、約６．５％未満、約６％未満、約５．５％未満、約５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、または約０．５％未満の水を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、乾燥後、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で約８％未満または約６％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ロータリーエバポレーターによる乾燥後、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で約８％未満または約６％未満の水を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、乾燥後、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で約２％未満または約１％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、凍結乾燥後、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で約２％未満または約１％未満の水を含む。
本発明はさらに、実施例１に記載されるようにして得られるまたは得ることができる本発明の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、実施例１に記載されるようにして得られるまたは得ることができる本発明の化合物は、結晶性フェントラミンメシレートである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、さらに精製することなく９９％超純粋である。
本発明はさらに、実施例２に記載されるようにして得られるまたは得ることができる本発明の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、実施例２に記載されるようにして得られるまたは得ることができる本発明の化合物は、結晶性フェントラミンメシレートである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、さらに精製することなく９９％超純粋である。
本発明はさらに、本発明の合成方法によって作製または作製可能な本発明の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は不純物を含まない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、検出可能な量の不純物を含まない。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、検出可能な量の不純物を含まない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、さらに精製することなく９９％超純粋である。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、さらに精製することなく９９％超純粋である。
本発明はさらに、フェントラミンメシレートの重量で１％未満の不純物を含むフェントラミンメシレートを提供する。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で１％未満の不純物、重量で０．９％未満の不純物、重量で０．８％未満の不純物、重量で０．７％未満の不純物、重量で０．６％未満の不純物、重量で０．５％未満の不純物、重量で０．４％未満の不純物、重量で０．３％未満の不純物、重量で０．２％未満の不純物、重量で０．１％未満の不純物、または重量で０．０５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、またはさらなる精製に供されない乾燥されたフェントラミンメシレートである。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、さらなる精製に供されない乾燥されたフェントラミンメシレートである。
本発明はさらに、フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約６％の範囲の水を含み、フェントラミンメシレートの重量で１％未満の不純物を含む、フェントラミンメシレートを提供する。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０．３％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で１％未満の不純物、重量で０．９％未満の不純物、重量で０．８％未満の不純物、重量で０．７％未満の不純物、重量で０．６％未満の不純物、重量で０．５％未満の不純物、重量で０．４％未満の不純物、重量で０．３％未満の不純物、重量で０．２％未満の不純物、重量で０．１％未満の不純物、または重量で０．０５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約３％の水を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約２％の水を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約１．５％の水を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約６％の水を含み、フェントラミンメシレートの重量で０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約６％の水を含み、フェントラミンメシレートの重量で０．３％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約３％の水を含み、フェントラミンメシレートの重量で０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約２％の水を含み、フェントラミンメシレートの重量で０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、フェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約２％の水を含み、フェントラミンメシレートの重量で０．１％未満の不純物を含む。
いくつかの実施形態では、不純物は化合物１である。
いくつかの実施形態では、不純物は、アルキルメタンスルホネートである。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、アルキルメタンスルホネートは、メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート、ｎ－プロピルメタンスルホネートまたはイソプロピルメタンスルホネートである。
いくつかの実施形態では、不純物は、プロセス副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａ（Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）（４－メチルフェニル）アミノ］－アセトアミド）である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、不純物Ａは、プロセス副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂ（２－クロロメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール）である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、不純物Ｂは、プロセス副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃ（３－ヒドロキシ－４’－メチルジフェニルアミン）である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、不純物Ｃはプロセス副生成物である。いくつかの実施形態では、不純物Ｃは分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃのうちの１またはそれを超えるもの、またはそれらの塩である。いくつかの実施形態では、塩はメタンスルホン酸塩である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物はアルコール溶媒である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物はトルエンである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、８９０ｐｐｍ未満の量でトルエンを含む。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、５ｐｐｍ未満、４ｐｐｍ未満、３ｐｐｍ未満、２ｐｐｍ未満、または１ｐｐｍ未満の量でトルエンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、トルエンを含まない。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、５０００ｐｐｍ未満の量でアセトンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、１０００ｐｐｍ未満、９００ｐｐｍ未満、８００ｐｐｍ未満、または７００ｐｐｍ未満の量でアセトンを含む。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、５０００ｐｐｍ未満の量で酢酸エチルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、１００ｐｐｍ未満、９０ｐｐｍ未満、８０ｐｐｍ未満、７０ｐｐｍ未満、６０ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満、４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満の量で酢酸エチルを含む。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、５０００ｐｐｍ未満の量でメチルｔ－ブチルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、２００ｐｐｍ未満、１８０ｐｐｍ未満、１６０ｐｐｍ未満、１４０ｐｐｍ未満、１２０ｐｐｍ未満、または１１０ｐｐｍ未満の量でメチルｔ－ブチルエーテルを含む。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物は水である。
いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で５％以下である不純物を含む。
いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量で４．５％以下、４％以下、３．５％以下、３％以下、２．５％以下、２％以下、１．５％以下、または１％以下である不純物を含む。
いくつかの実施形態では、不純物は化合物１である。
いくつかの実施形態では、不純物は、アルキルメタンスルホネートである。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、アルキルメタンスルホネートは、メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート、ｎ－プロピルメタンスルホネートまたはイソプロピルメタンスルホネートである。
いくつかの実施形態では、不純物は、プロセス副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａ（Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）（４－メチルフェニル）アミノ］－アセトアミド）である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、不純物Ａは、プロセス副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂ（２－クロロメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール）である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂのメタンスルホネート塩である。いくつかの実施形態では、不純物Ｂは、プロセス副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃ（３－ヒドロキシ－４’－メチルジフェニルアミン）である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃのメタンスルホネート塩である。いくつかの実施形態では、不純物Ｃはプロセス副生成物である。いくつかの実施形態では、不純物Ｃは分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃのうちの１またはそれを超えるもの、またはそれらの塩である。いくつかの実施形態では、塩はメタンスルホン酸塩である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物はアルコール溶媒である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物はトルエンである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、８９０ｐｐｍ以下の量でトルエンを含む。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、５ｐｐｍ以下、４ｐｐｍ以下、３ｐｐｍ以下、２ｐｐｍ以下、または１ｐｐｍ以下の量でトルエンを含む。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、５０００ｐｐｍ以下の量でアセトンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、１０００ｐｐｍ以下、９００ｐｐｍ以下、８００ｐｐｍ以下、または７００ｐｐｍ以下の量でアセトンを含む。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、５０００ｐｐｍ以下の量で酢酸エチルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、１００ｐｐｍ以下、９０ｐｐｍ以下、８０ｐｐｍ以下、７０ｐｐｍ以下、６０ｐｐｍ以下、５０ｐｐｍ以下、４０ｐｐｍ以下、または３０ｐｐｍ以下の量で酢酸エチルを含む。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレートまたは乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、５０００ｐｐｍ以下の量でメチルｔ－ブチルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、２００ｐｐｍ以下、１８０ｐｐｍ以下、１６０ｐｐｍ以下、１４０ｐｐｍ以下、１２０ｐｐｍ以下、または１１０ｐｐｍ以下の量でメチルｔ－ブチルエーテルを含む。
いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートの純度は少なくとも約９８％（重量％）であり、フェントラミンメシレートの重量で約２％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、純度または不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、滴定によって決定される。
いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートの純度は重量で約９５．０％～１００％であり、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートはフェントラミンメシレートの重量で０％～約５．０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートの純度は重量で約９８％～１００％であり、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートはフェントラミンメシレートの重量で０％～約２％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートの純度は重量で約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％、または１００％であり、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、フェントラミンメシレートの重量でそれぞれ約２％、約１．５％、約１％、約０．５％、または０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、純度または不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、滴定によって決定される。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートの純度は少なくとも約９８％であり、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、本発明の化合物のピークのクロマトグラフィ面積で約２％以下の不純物を含む。一部の実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートの純度は約９５．０％～１００％であり、ＧＣによって決定される場合、本発明の化合物のピークのクロマトグラフィ面積で０％～約５．０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートの純度は約９８％～１００％であり、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、本発明の化合物のピークのクロマトグラフィ面積で０％～約２％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートの純度は約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％、または１００％であり、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、本発明の化合物のピークのクロマトグラフィ面積で、それぞれ約２％、約１．５％、約１％、約０．５％、または０％の不純物を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、約０．５％未満の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、ＧＣによって決定される場合、約０．３％未満の溶媒を含む。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、本発明の化合物の重量で１．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、本発明の化合物の重量で１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、本発明の化合物の重量で０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、不純物は化合物１である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃのうちの１またはそれを超えるもの、またはそれらの塩である。いくつかの実施形態では、塩はメタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、不純物は、滴定によって決定される。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で約８％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で約６％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で約１％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、単離されたフェントラミンメシレート、濾過されたフェントラミンメシレート、または乾燥されたフェントラミンメシレートは、カールフィッシャー滴定によって決定される場合、本発明の化合物の重量で、約８％未満、約７．５％未満、約７％未満、約６．５％未満、約６％未満、約５．５％未満、約５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、または約０．５％未満の水を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および不純物を含む組成物を提供し、不純物は、組成物の重量、モルまたは体積で０．５％以下の量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および不純物を含む組成物を提供し、不純物は、組成物の重量、モルまたは体積で、混合物の０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、または０．１％以下の量で組成物中に存在する。
いくつかの実施形態では、不純物は化合物１である。
いくつかの実施形態では、不純物は、アルキルメタンスルホネートである。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、アルキルメタンスルホネートは、メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート、ｎ－プロピルメタンスルホネートまたはイソプロピルメタンスルホネートである。
いくつかの実施形態では、不純物は、プロセス副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａ（Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）（４－メチルフェニル）アミノ］－アセトアミド）である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、不純物Ａは、副生成物または分解産物である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂ（２－クロロメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール）である。いくつかの実施形態では、不純物Ｂはプロセス副生成物である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｂのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃ（３－ヒドロキシ－４’－メチルジフェニルアミン）である。いくつかの実施形態では、不純物Ｃは、プロセス副生成物または分解産物である。いくつかの実施形態では、不純物Ｃは分解産物である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃの塩である。いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ｃのメタンスルホネート塩である。
いくつかの実施形態では、不純物は、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃのうちの１またはそれを超えるもの、またはそれらの塩である。いくつかの実施形態では、塩はメタンスルホン酸塩である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物はアルコール溶媒である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物はトルエンである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物は、アセトン、酢酸エチルまたはメチルｔ－ブチルエーテルである。いくつかの実施形態では、不純物は水である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、不純物は溶媒である。
本発明はさらに、本発明の化合物および不活性ガスを含有する密封容器を提供する。いくつかの実施形態では、不活性ガスはアルゴンまたは窒素である。
本発明はさらに、単離されたフェントラミンメシレートおよび不活性ガスを含有する密封容器を提供する。いくつかの実施形態では、不活性ガスはアルゴンまたは窒素である。
本発明はさらに、濾過されたフェントラミンメシレートおよび不活性ガスを含有する密封容器を提供する。いくつかの実施形態では、不活性ガスはアルゴンまたは窒素である。
本発明はさらに、乾燥されたフェントラミンメシレートおよび不活性ガスを含有する密封容器を提供する。いくつかの実施形態では、不活性ガスはアルゴンまたは窒素である。
本発明の治療方法
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、虹彩の平滑筋の収縮を阻害するために有用である。したがって、本発明はさらに、虹彩の平滑筋の収縮を阻害する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、瞳孔径を減少させるのに有用である。したがって、本発明はさらに、瞳孔径を減少させる方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、視覚コントラスト感度または視力を改善するのに有用である。したがって、本発明はさらに、視覚コントラスト感度または視力を改善する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、暗視力または夜間視力の障害を処置するために有用である。したがって、本発明はさらに、暗視力または夜間視力の障害を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に誘導された散瞳を処置または逆転させるのに有用である。したがって、本発明はさらに、薬理学的に誘導された散瞳を処置または逆転させる方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、老眼を処置するのに有用である。したがって、本発明はさらに、老眼を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、投与は、対象の眼に局所滴下することである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約１ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約５ｍｇ～約１０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約０．７ｍｇ、約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇ、または約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．５ｍｇまたは約１ｍｇである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．２ｍｇ～約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇまたは約１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．５ｍｇである。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、または直腸を含む様々な手段による投与のために製剤化される。本明細書で使用される「非経口」という用語は、様々な注入技術を用いた皮下、静脈内、筋肉内、および動脈内注射を含む。本明細書で使用される動脈内および静脈内注射は、カテーテルを介した投与を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、クリーム剤またはゲル剤である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は点眼液である。いくつかの実施形態では、点眼液は、点眼液の重量で約０．５％～約２％の本発明の化合物を含む。いくつかの実施形態では、点眼液は、点眼液の重量または体積で化合物１の約０．５％～約５％のモル当量である量の本発明の化合物を含む。いくつかの実施形態では、点眼液は、点眼液の重量または体積で化合物１の約０．３５％または約１％のモル当量である量の本発明の化合物を含む。いくつかの実施形態では、点眼液は、点眼液の重量または体積で化合物１の約０．３７％または約０．５％のモル当量である量の本発明の化合物を含む。いくつかの実施形態では、点眼液は、眼科用組成物の重量または体積で約０．３５％または約０．７５％の量の本発明の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の重量で約１％のフェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の体積で約１％のフェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、組成物は眼科用組成物である。
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の重量で約０．５％のフェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の体積で約０．５％のフェントラミンメシレートを含む。いくつかの実施形態では、組成物は眼科用組成物である。
いくつかの実施形態では、点眼液は、眼投与または眼科使用に適している。いくつかの実施形態では、点眼液は、局所投与、結膜下投与、硝子体内投与、眼球後投与、前房内投与または全身投与に適している。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る担体またはビヒクルは、安定剤、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、香味剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、浸透圧剤、キレート剤、界面活性剤、または共溶媒である。
いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ヒアルロン酸、カルボマー、および多糖類、すなわちセルロース誘導体、ゲランガム、またはキサンタンガムである。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る担体またはビヒクルは、滅菌水、滅菌緩衝液または滅菌食塩水である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る担体またはビヒクルは、マンニトールもしくは酢酸ナトリウムを含むか、またはマンニトールもしくは酢酸ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は保存剤を含む。いくつかの実施形態では、保存剤は、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、ポリクオタニウム－１、チメロサール、過ホウ酸ナトリウム、安定化オキシクロロ錯体、安定化亜塩素酸塩過酸化物、クロルヘキシジン、クロロブタノール、フェニルエタノールまたはメチルパラベンである。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は保存剤を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は保存剤を含まない。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約４～約６の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約４．５～約５．３の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２または約５．３のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、密封容器に収容される。いくつかの実施形態では、密封容器は、不活性ガスをさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性ガスはアルゴンまたは窒素である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、虹彩の平滑筋の収縮を阻害するために有用である。したがって、本発明はさらに、虹彩の平滑筋の収縮を阻害する方法であって、有効量の本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、瞳孔径を減少させるのに有用である。したがって、本発明はさらに、瞳孔径を減少させる方法であって、有効量の本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、視覚コントラスト感度または視力を改善するのに有用である。したがって、本発明はさらに、視覚コントラスト感度または視力を改善する方法であって、有効量の本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、暗視力または夜間視力の障害を処置するために有用である。したがって、本発明はさらに、暗視力または夜間視力の障害を処置する方法であって、有効量の本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、薬理学的に誘導された散瞳を処置または逆転させるのに有用である。したがって、本発明はさらに、医薬的に誘導された散瞳を処置または逆転させる方法であって、有効量の本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、老眼を処置するのに有用である。したがって、本発明はさらに、老眼を処置する方法であって、有効量の本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、投与は、対象の眼に局所滴下することである。
実施例１．化合物１からのフェントラミンメシレートの合成
アセトン（１５６０ｍＬ）および水（１３４ｍＬ）の混合物中の３－［［（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］（４－メチルフェニル）アミノ］フェノール（化合物１；１４５ｇ、５１５．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下でメタンスルホン酸（５４．５ｇ、５６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０分間にわたって添加した。反応混合物の温度は、自発的に２０℃から２９．４℃に上昇した。反応混合物は透明な溶液になり、反応混合物を室温で０．５時間撹拌し続けた。メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；１４５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を約１．３３℃／分の速度で０±３℃まで約１５分間冷却した。約１１℃の温度に達すると、フェントラミンメシレートが混合物から沈殿し始めた。０±３℃に達した後、混合物をこの温度で１時間維持し、さらに約１℃／分の速度で－２０±３℃に約２０分間冷却し、撹拌しながら－２０±３℃で３時間維持した。沈殿物を真空濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（４３５ｍＬ）で洗浄し、１－Ｌロータリーエバポレーターを用いて４３℃にて減圧下（４０ｍｂａｒ）で４８時間乾燥させ、凍結乾燥によってさらに乾燥させて、３－［［（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］（４－メチルフェニル）アミノ］フェノールメシレート（フェントラミンメシレート；１７１ｇ、収率：８７．９％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：９９．９５％。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TMS): δ 9.99 (s, 2H), 9.31 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/TMS): δ 170.2, 158.6, 149.2, 144.5, 133.9, 130.5, 130.3, 124.3, 108.7, 108.6, 105.4, 49.3, 44.9, 20.8.
実施例２．化合物１からのフェントラミンメシレートの合成
アセトン（８９００ｍＬ）および水（７６５ｍＬ）の混合物中の３－［［（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］（４－メチルフェニル）アミノ］フェノール（化合物１；８２８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下でメタンスルホン酸（３１１ｇ、３．２１ｍｏｌ、１．１当量）を３０分間にわたって添加した。反応混合物の温度は、自発的に１５．７℃から２６℃に上昇した。反応混合物は透明になり、反応混合物を室温で０．５時間撹拌し続けた。ＭＴＢＥ（８２８０ｍＬ）を上記反応混合物に添加した。得られた混合物を約１．３３℃／分の速度で０±３℃まで約１５分間冷却した。約１１℃の温度に達すると、フェントラミンメシレートが混合物から沈殿し始めた。０±３℃に達した後、混合物をこの温度で１時間維持し、さらに約１℃／分の速度で－２０±３℃に約２０分間冷却し、撹拌しながら－２０±３℃で３時間維持した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（１２４０ｍＬ×２）で洗浄し、１０－Ｌロータリーエバポレーターを使用して４３℃で減圧下（４０ｍｂａｒ）で５時間、次いで６ｍｂａｒで５時間乾燥させて、３－［［（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］（４－メチルフェニル）アミノ］フェノールメシレート（フェントラミンメシレート；９５６．２ｇ、収率：８６．６％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：９９．５５％。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TMS): δ 9.99 (s, 2H), 9.31 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/TMS): δ 170.2, 158.6, 149.2, 144.5, 133.9, 130.5, 130.3, 124.3, 108.7, 108.6, 105.4, 49.3, 44.9, 20.8.
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＤＡＶＩＮＣＩ構成を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計を使用して、実施例２に従って得られた約５ｍｇのフェントラミンメシレートを１．５～４５°２θ角度で走査する透過モード（スキャンタイプ：２θまたはオフセット結合２θ／θ）で、以下の測定特性を使用して行った：取得時間が５３分であり、工程あたりの増分が０．０１°であり、工程あたりの時間が０．７秒であり、発電機電圧／発電機アンペア数が４０ｍＡ／４０ｋＶで、１．６ｋＷの出力に達した。
生データをＤｉｆｆｒａｃ．ＥＶＡ５．０ソフトウェアにインポートし、次のパラメータを使用して処理した：ピーク決定の前にバックグラウンド減算およびＫα２ストリッピングを行い、サンプルの閾値１およびピーク幅０．１５３でピーク探索操作を行った。相対強度が２％を超える得られたピークのみを考慮した。結晶化度はＤｉｆｆｒａｃ．ＥＶＡ５．０ソフトウェアオプションを用いて算出した。実施例２で得られたフェントラミンメシレートの結晶化度は９１．５％であり、非晶質相は８．５％であり、材料が高い結晶化度を有することが示された。
図１は、実施例２に記載のようにして得られたフェントラミンメシレートのＸＲＰＤディフラクトグラムを示し、表１は図１に表されるＸＲＰＤピークを示す。
熱重量（ＴＧ）／示差走査熱量（ＤＳＣ）分析を行った。実施例２に従って得られたフェントラミンメシレートのサンプル（約９ｍｇ）を開放アルミニウムパンに秤量し、同時セタラムＬＡＢＳＹＳ ＥＶＯ熱重量／示差走査熱量計（ＴＧ－ＤＴＡ／ＤＳＣ）に装填し、３０℃で１５分間維持した。次いで、サンプルを３０℃から５５０℃に加熱し、その間にサンプル重量の変化をあらゆる示差熱事象と共に記録した。窒素を１８０ｃｍ３／分の流量でパージガスとして使用した。分析の前に、装置の質量損失および温度を、それぞれ硫酸銅五水和物および参照標準（鉛およびインジウム）を用いて較正した。サンプル分析は、ＣＡＬＩＳＴＯソフトウェアの助けを借りて実行し、対応する質量損失および熱事象の温度を、製造業者の仕様に従って測定された開始温度として引用した。分析は１０℃／分の加熱速度で行い、さらなる処理の前にバックグラウンドを差し引いた。
ＴＧ／ＤＳＣ分析は、３つの吸熱事象（約１２０℃、１３３℃、および約１８０℃におけるピーク最大値）および１つの発熱事象（図２）を示した。
ＴＧ／ＤＳＣ分析は、サンプルが水を失ったことを示すまたは示唆するいかなる熱事象も示さなかった。
実施例３．粉末ＸＲＰＤパターンおよびＴＧ／ＤＳＣサーモグラムの比較
市販の米国薬局方（ＵＳＰ）参照標準フェントラミンメシレート（純度：９９．５％）のＸＲＰＤ分析およびＴＧ／ＤＳＣ分析を実施例２に記載のように行った。フェントラミンメシレートＵＳＰ参照標準のＸＲＰＤパターンおよびＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを、実施例２に従って得られたフェントラミンメシレートのものと比較した。
実施例２に従って得られたフェントラミンメシレート（９１．５％の結晶化度と８．５％の非晶質相を有する）と比較して、フェントラミンメシレートＵＳＰ参照標準の結晶化度は８５．１％であり、１４．９％の非晶質相を有した。
図３は、フェントラミンメシレートＵＳＰ参照標準のＸＲＰＤディフラクトグラムを示し、表２は、図３に表されるＸＲＰＤピークを示す。
表３は、実施例２に従って得られたフェントラミンメシレートのＸＲＰＤパターンの選択されたピークを示す。
ＴＧ／ＤＳＣ分析は、１つの吸熱事象（約１８３℃でピーク最大値）および１つの発熱事象を示した（図４）。
ＴＧ／ＤＳＣデータに基づいて、実施例２に従って得られたフェントラミンメシレートおよびフェントラミンメシレートＵＳＰ参照標準はいずれも無水である。
Claims (93)
- フェントラミンメシレートを作製する方法であって、
（ａ）化合物１
（ｂ）前記第１の混合物とメチルｔ－ブチルエーテルとを混合して第２の混合物を作製する工程；および
（ｃ）前記第２の混合物から前記フェントラミンメシレートを沈殿させる工程を含む、方法。 - 前記第２の混合物から前記フェントラミンメシレートを沈殿させる工程が、前記第２の混合物を約１５℃～約－２５℃の温度に冷却する工程を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記第２の混合物から前記フェントラミンメシレートを沈殿させる工程が、前記第２の混合物を約０℃の温度に冷却する工程を含む、請求項１に記載の方法。
- 請求項１に記載の方法であって、
（ｄ）前記第２の混合物から前記フェントラミンメシレートを単離する工程であって、前記単離する工程が単離されたフェントラミンメシレートを提供する、工程をさらに含む、方法。 - 前記単離する工程が濾過する工程であり、前記単離されたフェントラミンメシレートが濾過されたフェントラミンメシレートである、請求項４に記載の方法。
- 請求項４に記載の方法であって、
（ｅ）前記単離されたフェントラミンメシレートを乾燥させて、乾燥されたフェントラミンメシレートを提供する工程をさらに含む、方法。 - 前記アセトンおよび水が、工程（ａ）の前記第１の混合物中に、約５：１のアセトン：水の体積比～約１５：１のアセトン：水の体積比で存在する、請求項１に記載の方法。
- 前記アセトンおよび水が、工程（ａ）の前記第１の混合物中に、約１０：１のアセトン：水の体積比～約１２：１のアセトン：水の体積比で存在する、請求項１に記載の方法。
- 化合物１が、工程（ａ）の前記第１の混合物中に、約０．２モル／リットルの前記アセトンおよび水～約０．４モル／リットルの前記アセトンおよび水の濃度で存在する、請求項１に記載の方法。
- 化合物１が、工程（ａ）の前記第１の混合物中に、約０．３モル／リットルの前記アセトンおよび水の濃度で存在する、請求項９に記載の方法。
- １モル当量の化合物１を約０．９モル当量～約１．５モル当量のメタンスルホン酸と反応させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
- １モル当量の化合物１を約１．１モル当量のメタンスルホン酸と反応させる工程を含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記第１の混合物または前記メチルｔ－ブチルエーテルが、前記第１の混合物および前記メチルｔ－ブチルエーテルを混合する場合、約１５℃～約２５℃の温度を有する、請求項１に記載の方法。
- 前記第２の混合物から前記フェントラミンメシレートを沈殿させる工程が、前記第２の混合物を約－２０℃の温度にさらに冷却する工程を含む、請求項２に記載の方法。
- 前記さらに冷却する工程が、約１０分間～約３０分間である、請求項１４に記載の方法。
- 前記乾燥されたフェントラミンメシレートが、前記乾燥されたフェントラミンメシレートの重量で少なくとも約９８％の純度を有する、請求項６に記載の方法。
- 前記乾燥されたフェントラミンメシレートが、前記乾燥されたフェントラミンメシレートの重量で約９５．０％～１００％の純度を有する、請求項６に記載の方法。
- 前記乾燥されたフェントラミンメシレートが、前記乾燥されたフェントラミンメシレートの重量で約９９．０％～１００％の純度を有する、請求項６に記載の方法。
- 前記乾燥されたフェントラミンメシレートが、前記乾燥されたフェントラミンメシレートの重量で０．５％未満の不純物を含む、請求項６に記載の方法。
- 前記乾燥されたフェントラミンメシレートが、前記乾燥されたフェントラミンメシレートの重量で０．１％未満の不純物を含む、請求項６に記載の方法。
- 前記不純物が化合物１である、請求項１９または２０に記載の方法。
- 前記不純物がアルキルメタンスルホネートである、請求項１９または２０に記載の方法。
- 前記不純物が、Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）（４－メチルフェニル）アミノ］－アセトアミド、２－クロロメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールもしくは３－ヒドロキシ－４’－メチルジフェニルアミンまたはその塩である、請求項１９または２０に記載の方法。
- 前記不純物が水である、請求項１９または２０に記載の方法。
- 化合物１が、化合物１の重量で０．５％未満の不純物を含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不純物がアルキルメタンスルホネートである、請求項２５に記載の方法。
- 前記不純物が、Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）（４－メチルフェニル）アミノ］－アセトアミド、２－クロロメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールもしくは３－ヒドロキシ－４’－メチルジフェニルアミンまたはその塩である、請求項２５に記載の方法。
- メタンスルホン酸が、前記メタンスルホン酸の重量で１％未満の不純物を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不純物がアルキルメタンスルホネートである、請求項２８に記載の方法。
- 前記不純物が水である、請求項２８に記載の方法。
- 前記乾燥されたフェントラミンメシレートが、前記乾燥されたフェントラミンメシレートの重量で約６％未満の水を含む、請求項６に記載の方法。
- 前記乾燥されたフェントラミンメシレートが、前記乾燥されたフェントラミンメシレートの重量で約２％未満の水を含む、請求項３１に記載の方法。
- 前記乾燥されたフェントラミンメシレートが、前記乾燥されたフェントラミンメシレートの重量で約０．５％未満の水を含む、請求項３２に記載の方法。
- 前記混合する工程が、前記メチルｔ－ブチルエーテルを前記第１の混合物に添加する工程を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記混合する工程が、前記第１の混合物を前記メチルｔ－ブチルエーテルに添加する工程を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記方法が、検出可能な量のアルコール溶媒の非存在下で実施される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、検出可能な量のトルエンの非存在下で実施される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、検出可能な量のアルコール溶媒およびトルエンの非存在下で行われる、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記乾燥されたフェントラミンメシレートを精製する工程を含まない、請求項６、１６～３３および３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法によって作製された、フェントラミンメシレート。
- 請求項４に記載の方法によって作製された、単離されたフェントラミンメシレート。
- 請求項５に記載の方法によって作製された、濾過されたフェントラミンメシレート。
- 請求項６、１６～３３、および３６～３９のいずれか一項に記載の方法によって作製された、乾燥されたフェントラミンメシレート。
- 前記乾燥されたフェントラミンメシレートがさらなる精製を受けない、請求項６に記載の方法。
- ４４に記載の方法によって作製された、乾燥されたフェントラミンメシレート。
- 前記フェントラミンメシレートが、前記フェントラミンメシレートの重量で０．１％未満の不純物を含む、請求項４５に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記不純物が化合物１である、４５または４６に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記不純物がアルキルメタンスルホネートである、請求項４５または４６に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記不純物が、Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）（４－メチルフェニル）アミノ］－アセトアミド、２－クロロメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールもしくは３－ヒドロキシ－４’－メチルジフェニルアミンまたはその塩である、請求項４５または４６に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記不純物が水である、請求項４５または４６に記載のフェントラミンメシレート。
- フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約６％の水を含み、フェントラミンメシレートの重量で０．３％未満の別の不純物を含む、フェントラミンメシレート。
- 前記フェントラミンメシレートが、前記フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約３％の水を含む、請求項５１に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記フェントラミンメシレートが、前記フェントラミンメシレートの重量で０％～重量で約２％の水を含む、請求項５１に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記フェントラミンメシレートが、前記フェントラミンメシレートの重量で０．１％未満の他の不純物を含む、請求項５１～５３のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記他の不純物が化合物１である、請求項５１～５４のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記他の不純物がアルキルメタンスルホネートである、請求項５１～５４のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記他の不純物が、Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）（４－メチルフェニル）アミノ］－アセトアミド、２－クロロメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールもしくは３－ヒドロキシ－４’－メチルジフェニルアミンまたはその塩である、請求項５１～５４のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 約６．８７±０．２度の２θにおけるピーク、約２０．３２±０．２度の２θにおけるピーク、および約２１．３６±０．２度の２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すフェントラミンメシレート。
- 前記ＸＲＰＤパターンが、約１８．８６±０．２度の２θにおけるピーク、および約２１．０７±０．２度の２θにおけるピークをさらに含む、請求項５８に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記ＸＲＰＤパターンが、約１１．６５±０．２度の２θ、約１３．１５±０．２度の２θ、および約２０．８５±０．２度の２θにピークをさらに含む、請求項５８または５９に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記ＸＲＰＤパターンが、約２０．０５±０．２度の２θにおけるピークおよび約２３．８７±０．２度の２θにおけるピークをさらに含む、請求項５８～６０のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 図１に示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、請求項５８～６１のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 約１８０℃にピーク最大値を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項５８～６２のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 図２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す、請求項５８～６３のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記フェントラミンメシレートが、前記フェントラミンメシレートの重量で１％未満の不純物を含む、請求項５８～６４のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 前記フェントラミンメシレートが、前記フェントラミンメシレートの重量で０．５％未満の不純物を含む、請求項５８～６４のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 少なくとも１７：３の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する、請求項５８～６４のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 少なくとも９：１の結晶性フェントラミンメシレート対非晶質フェントラミンメシレートのモル比を有する、請求項５８～６４のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート。
- 有効量の請求項４０および５８～６８のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレートと、薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む組成物。
- 有効量の請求項４１に記載の単離されたフェントラミンメシレートと、薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む組成物。
- 有効量の請求項４２に記載の濾過されたフェントラミンメシレートと、薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む組成物。
- 有効量の請求項４３および４５～５０のいずれか一項に記載の乾燥されたフェントラミンメシレートと、薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む組成物。
- 前記組成物が、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、クリーム剤またはゲル剤である、請求項６９～７２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が点眼液である、請求項６９～７３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の重量または体積で約０．２５％～約３％の量で前記フェントラミンメシレートを含む、請求項６９～７４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の重量または体積で約０．５％～約２％の量で前記フェントラミンメシレートを含む、請求項６９～７４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の重量で約１％の量で前記フェントラミンメシレートを含む、請求項６９～７４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の体積で約１％の量で前記フェントラミンメシレートを含む、請求項６９～７４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の重量で約０．５％の量で前記フェントラミンメシレートを含む、請求項６７～７４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の体積で約０．５％の量で前記フェントラミンメシレートを含む、請求項６７～７４のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項４１に記載の単離されたフェントラミンメシレートおよび不活性ガスを含有する密封容器。
- 前記不活性ガスがアルゴンまたは窒素である、請求項８１に記載の密封容器。
- 請求項４２に記載の濾過されたフェントラミンメシレートおよび不活性ガスを含有する密封容器。
- 前記不活性ガスがアルゴンまたは窒素である、請求項８３に記載の密封容器。
- 請求項４３に記載の乾燥されたフェントラミンメシレートおよび不活性ガスを含有する密封容器。
- 前記不活性ガスがアルゴンまたは窒素である、請求項８５に記載の密封容器。
- 対象の虹彩の平滑筋の収縮を阻害する方法であって、有効量の請求項４０および５１～６８のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート、請求項４１に記載の単離されたフェントラミンメシレート、請求項４２に記載の濾過されたフェントラミンメシレート、請求項４３および４５～５０のいずれか一項に記載の乾燥されたフェントラミンメシレート、または請求項６９～８０のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象の瞳孔径を減少させるための方法であって、有効量の請求項４０および５１～６８のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート、請求項４１に記載の単離されたフェントラミンメシレート、請求項４２に記載の濾過されたフェントラミンメシレート、請求項４３および４５～５０のいずれか一項に記載の乾燥されたフェントラミンメシレート、または請求項６９～８０のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 視覚コントラスト感度または視力を改善する方法であって、有効量の請求項４０および５１～６８のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート、請求項４１に記載の単離されたフェントラミンメシレート、請求項４２に記載の濾過されたフェントラミンメシレート、請求項４３および４５～５０のいずれか一項に記載の乾燥されたフェントラミンメシレート、または請求項６９～８０のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 暗視力または夜間視力の障害を処置する方法であって、有効量の請求項４０および５１～６８のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート、請求項４１に記載の単離されたフェントラミンメシレート、請求項４２に記載の濾過されたフェントラミンメシレート、請求項４３および４５～５０のいずれか一項に記載の乾燥されたフェントラミンメシレート、または請求項６９～８０のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 薬理学的に誘導された散瞳を処置または逆転させる方法であって、有効量の請求項４０および５１～６８のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート、請求項４１に記載の単離されたフェントラミンメシレート、請求項４２に記載の濾過されたフェントラミンメシレート、請求項４３および４５～５０のいずれか一項に記載の乾燥されたフェントラミンメシレート、または請求項６９～８０のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 老眼を処置する方法であって、有効量の請求項４０および５１～６８のいずれか一項に記載のフェントラミンメシレート、請求項４１に記載の単離されたフェントラミンメシレート、請求項４２に記載の濾過されたフェントラミンメシレート、請求項４３および４５～５０のいずれか一項に記載の乾燥されたフェントラミンメシレート、または請求項６９～８０のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記投与する工程が、前記対象の眼に滴下する工程である、請求項８７～９２のいずれか一項に記載の方法。
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