KR20240017836A - 고순도 펜톨아민 메실레이트 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아세톤 및 물의 존재 하에 펜톨아민 및 메탄술폰산으로부터 펜톨아민 메실레이트를 합성하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 고순도 펜톨아민 메실레이트를 제공한다. 본 발명은 또한 고순도 펜톨아민 메실레이트를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 5월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 63/189,839, 및 2021년 6월 18일에 출원된 중국 출원 번호 202110679032.9를 우선권 주장하며, 이들 출원 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 아세톤 및 물의 존재 하에 펜톨아민 및 메탄술폰산으로부터 펜톨아민 메실레이트를 합성하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 고순도 펜톨아민 메실레이트를 제공한다. 본 발명은 또한 고순도 펜톨아민 메실레이트를 제공한다.
펜톨아민 메실레이트는 연조직 마취를 역전시키기 위해 식품의약국 (FDA)에 의해 사용이 승인된 비선택적 알파 아드레날린작동성 수용체 길항제이다. 펜톨아민 메실레이트는 또한 크롬친화세포종을 가진 환자에서의 고혈압 에피소드를 예방하거나 또는 제어하는데 그리고 노르에피네프린의 정맥내 투여 또는 혈관외유출 후 피부 괴사의 치료에 사용하기 위해 FDA에 의해 승인되었다.
펜톨아민 메실레이트는 새로운 적응증에 대해 계속해서 연구되고 있다. 따라서, 고순도 생성물을 제조하기 위한 펜톨아민의 개선된 합성이 요망된다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 펜톨아민 메실레이트를 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 펜톨아민 메실레이트를 포함하는 제1 혼합물을 제조하기에 효과적인 조건 하에서 아세톤 및 물의 존재 하에 화합물 1이 메탄술폰산과 반응하도록 하는 단계;
(b) 제1 혼합물 및 메틸 t-부틸 에테르를 혼합하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 및
(c) 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 단계 (각각의 방법은 "본 발명의 합성 방법"임).
본 발명은 본 발명의 합성 방법에 의해 제조되고, 본 발명의 합성 방법에 의해 수득가능한 순도를 갖거나 또는 본 발명의 합성 방법에 의해 수득가능한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 펜톨아민 메실레이트 (펜톨아민 메실레이트는 "본 발명의 화합물"임)를 추가로 제공한다.
본 발명은 약 6.87 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 20.32 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 및 약 21.36 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 펜톨아민 메실레이트를 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 (각각의 조성물은 "본 발명의 조성물"임)을 추가로 제공한다.
본 발명은 홍채의 평활근의 수축의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 홍채의 평활근의 수축을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 동공 직경의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 동공 직경을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 시각적 대비 감도 또는 시력의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 시각적 대비 감도 또는 시력을 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 박명시 또는 야간시 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박명시 또는 야간시 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 약리학상 유도된 산동의 치료 또는 역전을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 약리학상 유도된 산동을 치료하거나 또는 역전시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 노안의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 노안을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
홍채의 평활근의 수축을 억제하는 방법, 동공 직경을 감소시키는 방법, 시각적 대비 감도 또는 시력을 개선시키는 방법, 박명시 또는 야간시 장애를 치료하는 방법, 약리학상 유도된 산동을 치료하거나 또는 역전시키는 방법, 또는 노안을 치료하는 방법 각각은 "본 발명의 치료 방법"이다.
도 1은 실시예 2에 기재된 바와 같이 수득된 펜톨아민 메실레이트의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 2는 실시예 2에 기재된 바와 같이 수득된 펜톨아민 메실레이트의 열중량측정 (TG) 써모그램과 시차 주사 열량측정법 (DSC) 써모그램의 중첩을 제시한다.
도 3은 펜톨아민 메실레이트 미국 약전 (USP) 참조 표준의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 4는 펜톨아민 메실레이트 USP 참조 표준의 TG 써모그램과 펜톨아민 메실레이트 USP 참조 표준의 DSC 써모그램의 중첩을 제시한다.
도 2는 실시예 2에 기재된 바와 같이 수득된 펜톨아민 메실레이트의 열중량측정 (TG) 써모그램과 시차 주사 열량측정법 (DSC) 써모그램의 중첩을 제시한다.
도 3은 펜톨아민 메실레이트 미국 약전 (USP) 참조 표준의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 4는 펜톨아민 메실레이트 USP 참조 표준의 TG 써모그램과 펜톨아민 메실레이트 USP 참조 표준의 DSC 써모그램의 중첩을 제시한다.
정의
수치 바로 앞인 경우의 용어 "약"은 수치의 ± 20%까지를 의미한다. 예를 들어, "약" 수치는 수치의 ± 20%까지, 일부 실시양태에서, ± 19%까지, ± 18%까지, ± 17%까지, ± 16%까지, ± 15%까지, ± 14%까지, ± 13%까지, ± 12%까지, ± 11%까지, ± 10%까지, ± 9%까지, ± 8%까지, ± 7%까지, ± 6%까지, ± 5%까지, ± 4%까지, ± 3%까지, ± 2%까지, ± 1%까지, ± 1% 미만까지, 또는 그 안의 임의의 다른 값 또는 값들의 범위를 의미한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 특정 수량에 대한 수치 범위가 제공된다. 이들 범위는 그 안의 모든 하위범위를 포함한다. 따라서, 범위 "50 내지 80"는 그 안의 가능한 모든 범위 (예를 들어, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70 등)를 포함한다. 더욱이, 주어진 범위 내의 모든 값은 그에 의해 포함되는 범위에 대한 종점일 수 있다 (예를 들어, 범위 50-80은 55-80, 50-75 등과 같은 종점을 가진 범위를 포함함).
용어 "제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염을 둘 다 포함한다. 제약상 허용되는 염은 염기로서 기능하는 본 발명의 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 포름산, 브로민화수소산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산, 탄산 등의 염을 형성함으로써 수득할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 또한 산으로서 기능하는 본 발명의 화합물을 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민 등의 염을 형성함으로써 수득할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 아연 염이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 본 발명의 화합물과 적절한 무기 또는 유기 산 또는 염기의 반응에 의해 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
용어 "용매화물"은 용매화 복합체를 지칭한다. 용매화물은 용매화 (용매 분자와 본 발명의 화합물의 분자 또는 이온의 조합)에 의해 형성될 수 있거나, 용매화물은 용질 이온 또는 분자 또는 용매 분자를 포함하는 집합체일 수 있다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우에 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 6수화물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화물은 수분의 흡수를 통한 것을 포함한, 수화를 통해 형성될 수 있다. 제약상 허용되는 염이 또한 용매화물일 수 있다. 용매화물이 용매로부터 결정화를 통해 수득되는 경우, 용매는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 알데히드; 케톤, 예컨대 아세톤; 또는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트일 수 있다.
용어 "유효량"은 홍채의 평활근의 수축의 억제, 동공 직경의 감소, 시각적 대비 감도 또는 시력의 개선, 박명시 또는 야간시 장애의 치료, 또는 약리학상 유도된 산동의 치료 또는 역전을 필요로 하는 대상체에서 그에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 언급된 모든 중량 백분율 (즉, "중량 기준 %" 및 "wt. %" 및 w/w)은 경우에 따라, 혼합물 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "불순물"은 펜톨아민 메실레이트 이외의 화합물 또는 물질이다.
본원에 사용된 바와 같이, "단리된"은 화학 합성 반응 혼합물로부터 단리됨을 의미한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트는 적어도 95% 순수하고 5% 이하의 1종 이상의 불순물을 포함한다. "적어도 x% 순수한"이란 본 발명의 화합물이 (100-x)% 이하의 1종 이상의 불순물을 포함한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트는 각각 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 순수하고, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 불순물이, 만약 존재한다면, 중량 기준 퍼센트로서 펜톨아민 메실레이트에 존재한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 불순물이, 만약 존재한다면, 몰 기준 퍼센트로서 펜톨아민 메실레이트에 존재한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 불순물이, 만약 존재한다면, 부피 기준 퍼센트로서 펜톨아민 메실레이트에 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, XRPD 패턴과 관련하여 사용되는 경우 "와 실질적으로 동일한"은 XRPD 패턴의 각각의 피크가 명시된 참조 화합물의 각각의 피크와 ± 0.2도 2-세타 이하, 일부 실시양태에서, ±0.1도 2-세타 이하만큼 상이하다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, DSC 써모그램과 관련하여 사용되는 경우 "와 실질적으로 동일한"은 DSC 써모그램의 각각의 피크가 명시된 참조 화합물의 각각의 피크와 ± 3℃ 이하, 일부 실시양태에서, ± 2℃ 이하만큼 상이하다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, TG 써모그램과 관련하여 사용되는 경우 "와 실질적으로 동일한"은 TG 써모그램의 각각의 피크가 명시된 참조 화합물의 각각의 피크와 ± 3℃ 이하, 일부 실시양태에서, ± 2℃ 이하만큼 상이하다는 것을 의미한다.
본
발명의 합성 방법
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 펜톨아민 메실레이트를 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 펜톨아민 메실레이트를 포함하는 제1 혼합물을 제조하기에 효과적인 조건 하에서 아세톤 및 물의 존재 하에 화합물 1이 메탄술폰산과 반응하도록 하는 단계;
(b) 제1 혼합물 및 메틸 t-부틸 에테르를 혼합하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 및
(c) 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 단계.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 (d) 제2 혼합물로부터 펜톨아민 메실레이트를 단리하며, 여기서 단리는 단리된 펜톨아민 메실레이트를 제공하는 것인 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리는 여과이고, 단리된 펜톨아민 메실레이트는 여과된 펜톨아민 메실레이트이다. 일부 실시형태에서, 여과된 펜톨아민 메실레이트는 메틸 t-부틸 에테르로 세척된다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 (e) 단리된 펜톨아민 메실레이트를 건조시켜 건조된 펜톨아민 메실레이트를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 또는 여과된 펜톨아민은 회전 증발기를 사용하여 건조된다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 또는 여과된 펜톨아민은 회전 증발기를 사용하여 그리고 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 건조된다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 또는 여과된 펜톨아민은 회전 증발기를 사용하여 그리고 약 30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 건조된다. 일부 실시양태에서, 건조는 동결건조를 포함한다. 일부 실시양태에서, 건조는 회전 증발기를 사용하여 건조시킨 후 동결건조시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 건조 시 중량 손실이 건조에 적용된 단리된 펜톨아민 메실레이트의 중량의 0.5% 이하일 때까지 건조를 계속한다.
일부 실시양태에서, 건조는 약 0.001 mbar 내지 약 1000 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 1 mbar 내지 약 1000 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 1 mbar 내지 약 500 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 1 mbar 내지 약 200 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 1 mbar 내지 약 100 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 1 mbar 내지 약 50 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 0.001 mbar 내지 약 1 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 0.001 mbar 내지 약 0.75 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 0.001 mbar 내지 약 0.5 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 0.005 mbar 내지 약 0.75 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 0.01 mbar 내지 약 0.75 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 0.05 mbar 내지 약 0.75 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 0.05 mbar 내지 약 0.5 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 40 mbar의 압력에서 수행한다.
일부 실시양태에서, 동결건조는 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 -50℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 -50℃ 내지 약 -10℃의 온도에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 0℃, 약 -5℃, 약 -10℃, 약 -15℃, 약 -20℃, 약 -25℃, 약 -30℃, 약 -35℃, 약 -40℃, 약 -45℃, 약 -50℃, 약 -55℃, 약 -60℃, 약 -65℃, 약 -70℃, 약 -75℃, 또는 약 -78℃의 온도에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 온도는 펜톨아민 메실레이트를 함유하는 용기 내부 온도이다. 일부 실시양태에서, 온도는 펜톨아민 메실레이트를 함유하는 용기의 외부 온도이다. 일부 실시양태에서, 온도는 냉각 배스 또는 냉각 재킷 또는 냉장 장치의 내부의 온도이다.
일부 실시양태에서, 동결건조는 약 0.001 mbar 내지 약 1000 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 1 mbar 내지 약 1000 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 1 mbar 내지 약 500 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 1 mbar 내지 약 200 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 1 mbar 내지 약 100 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 1 mbar 내지 약 50 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 0.001 mbar 내지 약 1 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 0.001 mbar 내지 약 0.75 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 0.001 mbar 내지 약 0.5 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 0.005 mbar 내지 약 0.75 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 0.01 mbar 내지 약 0.75 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 0.05 mbar 내지 약 0.75 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 0.05 mbar 내지 약 0.5 mbar의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 40 mbar의 압력에서 수행한다.
일부 실시양태에서, 동결건조는 약 50 mTorr 내지 약 400 mTorr의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 100 mTorr 내지 약 350 mTorr의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 100 mTorr 내지 약 300 mTorr의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 100 mTorr 내지 약 200 mTorr의 범위의 압력에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 50 mTorr, 약 75 mTorr, 약 100 mTorr, 약 125 mTorr, 약 150 mTorr, 약 175 mTorr, 약 200 mTorr, 약 225 mTorr, 약 250 mTorr, 약 275 mTorr, 약 300 mTorr, 약 325 mTorr, 약 350 mTorr, 약 375 mTorr, 또는 약 400 mTorr의 압력에서 수행한다.
일부 실시양태에서, 동결건조는 약 30분 내지 약 7일 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 30분 내지 약 5일 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 30분 내지 약 3일 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 30분 내지 약 24시간 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 30분 내지 약 12시간 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 30분 내지 약 6시간 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 30분 내지 약 3시간 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 135분, 약 150분, 약 165분, 또는 약 180분 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 26시간, 약 28시간, 약 30시간, 약 32시간, 약 34시간, 약 36시간, 약 38시간, 약 40시간, 약 42시간, 약 44시간, 약 46시간, 약 48시간, 약 50시간, 약 52시간, 약 54시간, 약 56시간, 약 58시간, 약 60시간, 약 62시간, 약 64시간, 약 66시간, 약 68시간, 약 70시간, 또는 약 72시간 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조에 대해 본원에 기재된 시간은 1회 이상의 동결건조 사이클에 대한 시간이다. 한 실시양태에서, 동결건조는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회의 동결건조 사이클을 사용하여 수행한다. 한 실시양태에서, 동결건조는 어닐링 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 동결건조는 교반하면서 수행한다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 교반 없이 수행한다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 물에 대한 아세톤의 비는 부피 기준으로 약 5:1의 아세톤:물 내지 부피 기준으로 약 15:1의 아세톤:물이다. 일부 실시양태에서, 물에 대한 아세톤의 비는 부피 기준으로 약 10:1의 아세톤:물 내지 부피 기준으로 약 12:1의 아세톤:물이다. 일부 실시양태에서, 물에 대한 아세톤의 비는 부피 기준으로 약 11:1의 아세톤:물이다. 일부 실시양태에서, 물에 대한 아세톤의 비는 부피 기준으로 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 11:1, 약 12:1, 약 13:1, 약 14:1, 또는 약 15:1의 아세톤:물이다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1의 농도는 약 0.2 몰/리터의 아세톤 및 물 내지 약 0.4 몰/리터의 아세톤 및 물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 농도는 약 0.3 몰/리터의 아세톤 및 물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 농도는 약 0.2 몰/리터, 약 0.25 몰/리터, 약 0.3 몰/리터, 약 0.35 몰/리터, 또는 약 0.4 몰/리터의 아세톤 및 물이다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 아세톤 및 물은 검출가능한 양의 알콜 용매를 포함하지 않는다. 본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 아세톤 및 물은 아세톤 및 물의 중량 기준으로 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.1% 미만, 또는 약 0.01% 미만의 알콜 용매를 포함한다. 본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 검출가능한 양의 알콜 용매를 포함하지 않는다. 본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 제1 혼합물의 중량 기준으로 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.1% 미만, 또는 약 0.01% 미만의 알콜 용매를 포함한다. 본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 검출가능한 양의 알콜 용매를 포함하지 않는다. 본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 제2 혼합물의 중량 기준으로 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.1% 미만, 또는 약 0.01% 미만의 알콜 용매를 포함한다. 본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 아세톤 및 물, 제1 혼합물 및 제2 혼합물은 검출가능한 양의 알콜 용매를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 합성 방법은 검출가능한 양의 알콜 용매의 부재 하에 수행한다. 본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 아세톤 및 물, 제1 혼합물 및 제2 혼합물은 아세톤 및 물, 제1 혼합물, 또는 제2 혼합물의 중량 기준으로 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.1% 미만, 또는 약 0.01% 미만의 알콜 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 합성 방법은 검출가능한 양의 알콜 용매의 부재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 알콜 용매는 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 또는 메탄올이다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 아세톤 및 물은 톨루엔을 포함하지 않는다. 본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 톨루엔을 포함하지 않는다. 본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 톨루엔을 포함하지 않는다. 본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 아세톤 및 물, 제1 혼합물 및 제2 혼합물은 톨루엔을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 합성 방법은 검출가능한 양의 톨루엔의 부재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 합성 방법은 검출가능한 양의 알콜 용매 및 톨루엔의 부재 하에 수행한다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 아세톤 및 물은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에 있거나 또는 상기 온도로 조정된다. 일부 실시양태에서, 아세톤 및 물은 화합물 1이 메탄술폰산과 반응하도록 하기 직전에 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에 있거나 또는 상기 온도로 조정된다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 용액을 형성하고, 메탄술폰산은 상기 용액에 첨가한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 용액을 형성하고, 메탄술폰산은 상기 용액에 적가한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 용액을 형성하고, 메탄술폰산은 상기 용액에 첨가되고, 메탄술폰산의 첨가는 용액의 온도를 약 40℃ 내지 약 50℃로 상승시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 용액을 형성하고, 메탄술폰산은 상기 용액에 첨가되고, 메탄술폰산의 완전한 첨가 후에, 제1 혼합물이 약 30분 동안 교반되도록 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 용액을 형성하고, 메탄술폰산은 상기 용액에 첨가되고, 메탄술폰산의 완전한 첨가 후에, 제1 혼합물이 적어도 약 30분 동안 교반되도록 한다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 용액을 형성하고, 상기 용액은 메탄술폰산에 첨가한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 용액을 형성하고, 상기 용액은 메탄술폰산에 적가한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 용액을 형성하고, 상기 용액은 메탄술폰산에 첨가되고, 용액의 첨가는 용액의 온도를 약 40℃ 내지 약 50℃로 상승시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 용액을 형성하고, 상기 용액은 메탄술폰산에 첨가되고, 용액의 완전한 첨가 후에, 제1 혼합물이 약 30분 동안 교반되도록 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 용액을 형성하고, 상기 용액은 메탄술폰산에 첨가되고, 용액의 완전한 첨가 후에, 제1 혼합물이 적어도 약 30분 동안 교반되도록 한다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 현탁액을 형성하고, 메탄술폰산은 상기 현탁액에 첨가한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 현탁액을 형성하고, 메탄술폰산은 상기 현탁액에 적가한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 현탁액을 형성하고, 메탄술폰산은 상기 현탁액에 첨가되고, 메탄술폰산의 첨가는 현탁액의 온도를 약 40℃ 내지 약 50℃로 상승시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 현탁액을 형성하고, 메탄술폰산은 상기 현탁액에 첨가되고, 메탄술폰산의 완전한 첨가 후에, 제1 혼합물이 약 30분 동안 교반되도록 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 현탁액을 형성하고, 메탄술폰산은 상기 현탁액에 첨가되고, 메탄술폰산의 완전한 첨가 후에, 제1 혼합물이 적어도 약 30분 동안 교반되도록 한다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 현탁액을 형성하고, 상기 현탁액은 메탄술폰산에 첨가한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 현탁액을 형성하고, 상기 현탁액은 메탄술폰산에 적가한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 현탁액을 형성하고, 상기 현탁액을 메탄술폰산에 첨가되고, 현탁액의 첨가는 현탁액의 온도를 약 40℃ 내지 약 50℃로 상승시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 현탁액을 형성하고, 상기 현탁액은 메탄술폰산에 첨가되고, 현탁액의 완전한 첨가 후에, 제1 혼합물이 약 30분 동안 교반되도록 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 아세톤 및 물은 현탁액을 형성하고, 상기 현탁액은 메탄술폰산에 첨가되고, 현탁액의 완전한 첨가 후에, 제1 혼합물이 적어도 약 30분 동안 교반되도록 한다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 투명하다. 이 맥락에서, "투명한"은 모든 가시적인 고체가 완전히 용해되거나 더 이상 가시적이지 않음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물을 약 45℃에서 가열하고, 제1 혼합물이 투명해질 때까지 교반되도록 한다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물을 약 45℃에서 가열하고, 제1 혼합물이 투명해질 때까지 약 45℃에서 교반되도록 한다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 1 몰 당량의 화합물 1이 약 0.9 몰 당량 내지 약 1.5 몰 당량의 메탄술폰산과 반응하도록 하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 합성 방법은 1 몰 당량의 화합물 1이 약 1.1 몰 당량의 메탄술폰산과 반응하도록 하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 합성 방법은 1 몰 당량의 화합물 1이 약 0.9 몰 당량, 약 1.0 몰 당량, 약 1.1 몰 당량, 약 1.2 몰 당량, 약 1.3 몰 당량, 약 1.4 몰 당량, 또는 약 1.5 몰 당량의 메탄술폰산과 반응하도록 하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혼합은 메틸 t-부틸 에테르를 제1 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합은 제1 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르에 첨가하는 것을 포함한다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 제1 혼합물 및 메틸 t-부틸 에테르를 혼합하기 직전에 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에 있거나 또는 상기 온도로 조정된다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 제2 혼합물을 약 15℃ 내지 약 -25℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 제2 혼합물을 약 15℃ 내지 약 -15℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 제2 혼합물을 약 5℃ 내지 약 -25℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 제2 혼합물을 약 5℃ 내지 약 -15℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 제2 혼합물을 약 15℃ 내지 약 8℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 제2 혼합물을 약 14℃ 내지 약 5℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 제2 혼합물을 약 0℃ 내지 약 -15℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 제2 혼합물을 약 3℃ 내지 약 -3℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 제2 혼합물을 약 0℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 메틸 t-부틸 에테르-희석된 혼합물을 약 -20℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것은 제2 혼합물을 약 15℃ 내지 약 -15℃의 제1 온도로 냉각시키고, 제2 혼합물이 제1 온도에서 약 1시간 동안 교반되도록 한 다음에, 제2 혼합물을 약 -20℃의 제2 온도로 추가로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 15℃ 내지 약 -5℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 15℃ 내지 약 0℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 14℃ 내지 약 8℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 3℃ 내지 약 -3℃이다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 약 0.5℃/분 내지 약 2℃/분의 평균 속도로 제1 온도로 냉각시킨다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 약 1℃/분 내지 약 1.5℃/분의 평균 속도로 제1 온도로 냉각시킨다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 약 1.33℃/분의 평균 속도로 제1 온도로 냉각시킨다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 제1 온도로 냉각시키는 것은 약 5분 내지 약 60분이 소요된다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 제1 온도로 냉각시키는 것은 약 10분 내지 약 45분이 소요된다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 제1 온도로 냉각시키는 것은 약 10분 내지 약 30분이 소요된다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 제1 온도로 냉각시키는 것은 약 15분이 소요된다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 약 0.5℃/분 내지 약 2℃/분의 평균 속도로 제1 온도로부터 제2 온도까지 냉각시킨다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 약 0.75℃/분 내지 약 1.5℃/분의 평균 속도로 제1 온도로부터 제2 온도까지 냉각시킨다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 약 1℃/분의 평균 속도로 제1 온도로부터 제2 온도까지 냉각시킨다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 제1 온도로부터 제2 온도까지 냉각시키는 것은 약 5분 내지 약 60분이 소요된다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 제1 온도로부터 제2 온도까지 냉각시키는 것은 약 10분 내지 약 45분이 소요된다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 제1 온도로부터 제2 온도까지 냉각시키는 것은 약 10분 내지 약 30분이 소요된다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물을 제1 온도로부터 제2 온도까지 냉각시키는 것은 약 20분이 소요된다.
본 발명의 합성 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 검출가능한 양의 알킬 메탄술포네이트의 부재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 예를 들어, 부산물 또는 분해 생성물로서 알킬 메탄술포네이트를 제조하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알킬 메탄술포네이트를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 적어도 약 95% (중량%)이고, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 약 5% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 적어도 약 97% (중량%)이고, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 약 3% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 적어도 약 98% (중량%)이고, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 약 2% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 적어도 약 99% (중량%)이고, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 약 1% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산은 검출가능한 양의 알킬 메탄술포네이트를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 아세톤의 순도는 적어도 약 95% (중량%)이고, 아세톤은 아세톤의 약 5% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아세톤의 순도는 적어도 약 97% (중량%)이고, 아세톤은 아세톤의 약 3% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아세톤의 순도는 적어도 약 98% (중량%)이고, 아세톤은 아세톤의 약 2% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아세톤의 순도는 적어도 약 99% (중량%)이고, 아세톤은 아세톤의 약 1% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아세톤은 검출가능한 양의 알킬 메탄술포네이트를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 물의 순도는 적어도 약 95% (중량%)이고, 물은 물의 약 5% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물의 순도는 적어도 약 97% (중량%)이고, 물은 물의 약 3% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물의 순도는 적어도 약 98% (중량%)이고, 물은 물의 약 2% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물의 순도는 적어도 약 99% (중량%)이고, 물은 물의 약 1% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물은 검출가능한 양의 알킬 메탄술포네이트를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 메틸 t-부틸 에테르의 순도는 적어도 약 95% (중량%)이고, 메틸 t-부틸 에테르는 메틸 t-부틸 에테르의 약 5% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸 t-부틸 에테르의 순도는 적어도 약 97% (중량%)이고, 메틸 t-부틸 에테르는 메틸 t-부틸 에테르의 약 3% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸 t-부틸 에테르의 순도는 적어도 약 98% (중량%)이고, 메틸 t-부틸 에테르는 메틸 t-부틸 에테르의 약 2% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸 t-부틸 에테르의 순도는 적어도 약 99% (중량%)이고, 메틸 t-부틸 에테르는 메틸 t-부틸 에테르의 약 1% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸 t-부틸 에테르는 검출가능한 양의 알킬 메탄술포네이트를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 불순물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서 화합물 1은 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불순물은 알킬 메탄술포네이트이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 알킬 메탄술포네이트는 메틸 메탄술포네이트, 에틸 메탄술포네이트, n-프로필 메탄술포네이트, 또는 이소프로필 메탄술포네이트이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 공정 부산물 또는 분해 생성물이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A (N-(2-아미노에틸)-2-[(3-히드록시페닐)(4-메틸페닐)아미노]-아세트아미드)이다:
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A 메탄술포네이트 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물 A는 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B (2-클로로메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸)이다:
일부 실시양태에서, 불순물 B는 공정 부산물이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C (3-히드록시-4'-메틸디페닐아민)이다:
일부 실시양태에서, 불순물 C는 공정 부산물 또는 분해 생성물이다. 일부 실시양태에서, 불순물 C는 분해 생성물이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C 메탄술포네이트 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 B, 및 불순물 C, 또는 그의 염 중 1종 이상이다. 일부 실시양태에서, 염은 메탄술폰산 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 순도는 중량 기준으로 약 95.0% 내지 100%이고, 화합물 1은 화합물 1의 중량 기준으로 0% 내지 약 5.0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 순도는 중량 기준으로 약 98% 내지 100%이고, 화합물 1은 화합물 1의 중량 기준으로 0% 내지 약 2%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 순도는 중량 기준으로 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 100%이고, 화합물 1은 화합물 1의 중량 기준으로 각각 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 순도 또는 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 적정에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 순도는 중량 기준으로 적어도 약 98%이고, 화합물 1은 GC에 의해 결정된 바와 같이, 화합물 1의 중량 기준으로 약 2% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 순도는 중량 기준으로 약 95.0% 내지 100%이고, GC에 의해 결정된 바와 같이, 화합물 1의 중량 기준으로 0% 내지 약 5.0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 순도는 중량 기준으로 약 98% 내지 100%이고, 화합물 1은 GC에 의해 결정된 바와 같이, 화합물 1의 중량 기준으로 0% 내지 약 2%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 순도는 중량 기준으로 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 100%이고, 화합물 1은 GC에 의해 결정된 바와 같이, 각각 화합물 1의 중량 기준으로 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 GC에 의해 결정된 바와 같이 약 0.5% 미만의 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 GC에 의해 결정된 바와 같이 약 0.3% 미만의 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 화합물 1의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 화합물 1의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.4% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.3% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.2% 미만의 불순물, 또는 중량 기준으로 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 화합물 1의 중량 기준으로 0.5% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 화합물 1의 중량 기준으로 0.5% 이하의 불순물, 중량 기준으로 0.4% 이하의 불순물, 중량 기준으로 0.3% 이하의 불순물, 중량 기준으로 0.2% 이하의 불순물, 또는 중량 기준으로 0.1% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 적정에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 내의 불순물은 알킬 메탄술포네이트이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 알킬 메탄술포네이트는 메틸 메탄술포네이트, 에틸 메탄술포네이트, n-프로필 메탄술포네이트, 또는 이소프로필 메탄술포네이트이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 내의 불순물은 공정 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 내의 불순물은 불순물 A (N-(2-아미노에틸)-2-[(3-히드록시페닐)(4-메틸페닐)아미노]-아세트아미드)이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 불순물 A는 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 내의 불순물은 불순물 B (2-클로로메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸)이다. 일부 실시양태에서, 불순물 B는 공정 부산물이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 내의 불순물은 불순물 C (3-히드록시-4'-메틸디페닐아민)이다. 일부 실시양태에서, 불순물 C는 공정 부산물 또는 분해 생성물이다. 일부 실시양태에서, 불순물 C는 분해 생성물이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 내의 불순물은 불순물 A, 불순물 B, 및 불순물 C, 또는 그의 염 중 1종 이상이다. 일부 실시양태에서, 염은 메탄술폰산 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 내의 불순물은 알콜 용매이다. 일부 실시양태에서, 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 또는 이소프로판올이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 내의 불순물은 톨루엔이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 내의 불순물은 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 메틸 t-부틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 물이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 용매이다.
일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 중량 기준으로 적어도 약 99%이고, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 중량 기준으로 약 1% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 중량 기준으로 약 95.0% 내지 100%이고, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 중량 기준으로 0% 내지 약 5.0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 중량 기준으로 약 98% 내지 100%이고, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 중량 기준으로 0% 내지 약 2%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 중량 기준으로 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 100%이고, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 중량 기준으로 각각 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 순도 또는 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 적정에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 적어도 약 99%이고, 메탄술폰산은 GC에 의해 결정된 바와 같이, 메탄술폰산 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 약 1% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 약 95.0% 내지 100%이고, GC에 의해 결정된 바와 같이 메탄술폰산 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 0% 내지 약 5.0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 순도는 약 98% 내지 100%이고, 메탄술폰산은 GC에 의해 결정된 바와 같이, 메탄술폰산 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 0% 내지 약 2%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 순도는 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 100%이고, 메탄술폰산은 GC에 의해 결정된 바와 같이 메탄술폰산 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 각각 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산은 GC에 의해 결정된 바와 같이 약 0.5% 미만의 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산은 GC에 의해 결정된 바와 같이 약 0.3% 미만의 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메탄술폰산은 메칸술폰산의 중량 기준으로 1% 미만 또는 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 중량 기준으로 1% 미만, 0.9% 미만, 0.8% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 또는 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 중량 기준으로 1% 이하 또는 0.5% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산은 메탄술폰산의 중량 기준으로 1% 이하, 0.9% 이하, 0.8% 이하, 0.7% 이하, 0.6% 이하, 0.5% 이하, 0.4% 이하, 0.3% 이하, 0.2% 이하, 또는 0.1% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 적정에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 메탄술폰산 내 불순물은 알킬 메탄술포네이트이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 알킬 메탄술포네이트는 메틸 메탄술포네이트, 에틸 메탄술포네이트, n-프로필 메탄술포네이트, 또는 이소프로필 메탄술포네이트이다.
일부 실시양태에서, 메탄술폰산 내 불순물은 알콜 용매이다. 일부 실시양태에서, 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 또는 이소프로판올이다.
일부 실시양태에서, 메탄술폰산 내 불순물은 톨루엔이다.
일부 실시양태에서, 메탄술폰산 내 불순물은 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 메틸 t-부틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 물이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 용매이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 추가 정제에 적용하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 추가 정제하는 것을 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 흡습성이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 불활성 기체 하에 보관되거나 보관가능하다. 일부 실시양태에서, 불활성 기체는 아르곤이다. 일부 실시양태에서, 불활성 기체는 질소이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 흡습성이고 불활성 기체, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 하에 보관되거나 보관가능하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 6.87 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 20.32 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 및 약 21.36 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 18.86 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 21.07 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 11.65 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 13.15 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 및 약 20.85 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 20.05 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 23.87 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 18.47 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 19.38 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 14.71 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 22.22 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 20.32 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 21.36 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 18.86 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 13.15 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 18.47 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 20.05 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 22.22 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 23.24 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 16.70 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 21.70 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 8.42 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 8.53 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 표 1의 1개 피크, 2개 피크, 3개 피크, 4개 피크, 5개 피크, 6개 피크, 7개 피크, 8개 피크, 9개 피크, 또는 10개 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 피크 중 1개 피크, 2개 피크, 3개 피크, 4개 피크, 5개 피크, 6개 피크, 7개 피크, 8개 피크, 9개 피크, 또는 10개 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다: 약 13.15 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 16.70 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 18.47 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 18.86 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 20.05 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 20.32 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 21.36 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 21.70 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 22.22 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 23.24 ± 0.2도 2-세타에서의 피크.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 70% 초과의 피크 상대 강도 (%)를 갖는 표 1로부터의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 50% 초과의 피크 상대 강도 (%)를 갖는 표 1로부터의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 30% 초과의 피크 상대 강도 (%)를 갖는 표 1로부터의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 표 3의 1개 피크, 2개 피크, 3개 피크, 4개 피크, 5개 피크, 6개 피크, 7개 피크, 8개 피크, 9개 피크, 또는 10개 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로, 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 5% 미만의 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로, 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 4% 미만의 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로, 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 2% 미만의 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로, 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 1% 미만의 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로, 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 0.5% 미만의 펜톨아민 메실레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 180℃에서 피크 최대치를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법 (DSC) 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 176℃에서 개시되는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 120℃에서 피크 최대치를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 108℃에서 개시되는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 133℃에서 피크 최대치를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 129℃에서 개시되는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 120℃에서 피크 최대치 및 약 180℃에서 피크 최대치를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 108℃에서 개시되는 흡열 피크 및 약 176℃에서 개시되는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 245℃ 내지 약 250℃의 피크 최대치를 갖는 발열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 써모그램을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 열중량측정 (TG) 써모그램을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 써모그램을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 TG 써모그램을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 또는 몰 기준으로 약 20% 미만의 무정형 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 또는 몰 기준으로 약 15% 미만의 무정형 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 또는 몰 기준으로 약 10% 미만의 무정형 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 또는 몰 기준으로 약 5% 미만의 무정형 펜톨아민 메실레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 4:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 5:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 17:3의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 6:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 7:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 8:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 9:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 10:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 11:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 23:2의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 12:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 13:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 93:7의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 14:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 15:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 16:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 17:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 18:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 19:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 20:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 적어도 약 98% (중량%)인 본 발명의 화합물을 추가로 제공하고, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 약 2% 이하의 불순물 (중량%)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 약 95.0% 내지 100%이고, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 0% 내지 약 5%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 약 98% 내지 100%이고, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 0% 내지 약 2%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 100%이고, 본 발명의 화합물은, 건조 후에, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 각각 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 약 99.5%, 약 99.9%, 또는 약 99.95%이고, 본 발명의 화합물은, 건조 후에, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 각각 약 0.5%, 약 0.1%, 또는 약 0.05%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 100%이고, 본 발명의 화합물은 회전 증발기에 의한 건조 후에, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 각각 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 약 99.5%, 약 99.9%, 또는 약 99.95%이고, 본 발명의 화합물은 회전 증발기에 의한 건조 후에, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 각각 약 0.5%, 약 0.1%, 또는 약 0.05%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 100%이고, 본 발명의 화합물은 동결건조 후에, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 각각 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 적정에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 또는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, HPLC에 의한 본 발명의 화합물의 순도 결정은 본 발명의 화합물을 인증된 순도를 갖는 펜톨아민 메실레이트의 참조 샘플과 비교하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 HPLC에 의해 약 95% 내지 약 102%, 일부 실시양태에서, 약 95% 내지 약 100%인 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, HPLC에 의해 결정된 본 발명의 화합물의 순도는 사용된 HPLC 방법에 의해 검출될 수 있는 불순물만을 설명한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 HPLC에 의해 결정된 순도는, 만약 존재한다면, 용매의 존재를 설명하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 물:아세토니트릴 (67:33) 용액 중 0.5 g/L 아세트산암모늄인 이동상을 사용하여 HPLC에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도를 결정하는데 사용되는 HPLC 방법은 약 220 nm 내지 약 230 nm로 설정된 검출기를 사용하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 적어도 약 98%이고, 본 발명의 화합물은 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 약 2% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 약 95.0% 내지 100%이고, 본 발명의 화합물은 GC에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 0% 내지 약 5.0% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도는 약 98% 내지 100%이고, 본 발명의 화합물은 GC에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 0% 내지 약 2%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 순도를 결정하는데 사용되는 GC 방법은 미국 약전 (USP) 방법 <467>을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GC에 의해 결정된 바와 같이 약 0.5% 미만의 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GC에 의해 결정된 바와 같이 약 0.3% 미만의 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 건조 후에, GC에 의해 결정된 바와 같이 약 0.5% 미만 또는 약 0.3% 미만의 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 동결건조 후에, GC에 의해 결정된 바와 같이 약 0.5% 미만 또는 약 0.3% 미만의 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 1.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불순물은 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 적정에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 검출가능한 양의 알킬 메탄술포네이트를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 검출가능한 양은 GC, HPLC, 또는 적정에 의해 검출가능하다.
일부 실시양태에서, 알킬 메탄술포네이트는 메틸 메탄술포네이트, 에틸 메탄술포네이트, n-프로필 메탄술포네이트, 또는 이소프로필 메탄술포네이트이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이 중량 기준으로 약 8% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 6% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이 중량 기준으로 약 2% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 1% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 0.5% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 8% 미만, 약 7.5% 미만, 약 7% 미만, 약 6.5% 미만, 약 6% 미만, 약 5.5% 미만, 약 5% 미만, 약 4.5% 미만, 약 4% 미만, 약 3.5% 미만, 약 3% 미만, 약 2.5% 미만, 약 2% 미만, 약 1.5% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 건조 후에, 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 8% 미만 또는 약 6% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 회전 증발기에 의한 건조 후에, 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 8% 미만 또는 약 6% 미만의 물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 건조 후에, 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 동결건조 후에, 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 물을 포함한다.
본 발명은 실시예 1에 기재된 바와 같이 수득되거나 수득가능한 본 발명의 화합물을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수득되거나 수득가능한 본 발명의 화합물은 결정질 펜톨아민 메실레이트이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이를 추가 정제에 적용하지 않고도 99% 초과로 순수하다.
본 발명은 실시예 2에 기재된 바와 같이 수득되거나 수득가능한 본 발명의 화합물을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 실시예 2에 기재된 바와 같이 수득되거나 수득가능한 본 발명의 화합물은 결정질 펜톨아민 메실레이트이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이를 추가 정제에 적용하지 않고도 99% 초과로 순수하다.
본 발명은 본 발명의 합성 방법에 의해 제조되거나 제조가능한 본 발명의 화합물을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 불순물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 검출가능한 양의 불순물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트은 검출가능한 양의 불순물를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이를 추가 정제에 적용하지 않고도 99% 초과로 순수하다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 이를 추가 정제에 적용하지 않고도 99% 초과로 순수하다.
본 발명은 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 1% 미만의 불순물을 포함하는 펜톨아민 메실레이트를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 1% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.9% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.8% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.7% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.6% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.4% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.3% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.2% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.1% 미만의 불순물, 또는 중량 기준으로 0.05% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 추가 정제에 적용되지 않는 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트이다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 추가 정제에 적용되지 않는 건조된 펜톨아민 메실레이트이다.
본 발명은 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0% 내지 중량 기준으로 약 6% 범위의 물을 포함하고 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 1% 미만의 불순물을 포함하는 펜톨아민 메실레이트를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.3% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 1% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.9% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.8% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.7% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.6% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.4% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.3% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.2% 미만의 불순물, 중량 기준으로 0.1% 미만의 불순물, 또는 중량 기준으로 0.05% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 3%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 2%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 1.5%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 6%의 물을 포함하고 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 6%의 물을 포함하고 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.3% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 3%의 물을 포함하고 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 2%의 물을 포함하고 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 2%의 물을 포함하고 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.1% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 불순물은 화합물 1이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 알킬 메탄술포네이트이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 알킬 메탄술포네이트는 메틸 메탄술포네이트, 에틸 메탄술포네이트, n-프로필 메탄술포네이트, 또는 이소프로필 메탄술포네이트이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 공정 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A (N-(2-아미노에틸)-2-[(3-히드록시페닐)(4-메틸페닐)아미노]-아세트아미드)이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 불순물 A는 공정 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B (2-클로로메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸)이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 불순물 B는 공정 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C (3-히드록시-4'-메틸디페닐아민)이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 불순물 C는 공정 부산물이다. 일부 실시양태에서, 불순물 C는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 B, 및 불순물 C, 또는 그의 염 중 1종 이상이다. 일부 실시양태에서, 염은 메탄술폰산 염이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 알콜 용매이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 또는 이소프로판올이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 톨루엔이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 890 ppm 미만의 양으로 톨루엔을 포함한다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 5 ppm 미만, 4 ppm 미만, 3 ppm 미만, 2 ppm 미만, 또는 1 ppm 미만의 양으로 톨루엔을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 톨루엔을 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 5000 ppm 미만의 양으로 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 1000 ppm 미만, 900 ppm 미만, 800 ppm 미만, 또는 700 ppm 미만의 양으로 아세톤을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 5000 ppm 미만의 양으로 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 100 ppm 미만, 90 ppm 미만, 80 ppm 미만, 70 ppm 미만, 60 ppm 미만, 50 ppm 미만, 40 ppm 미만, 또는 30 ppm 미만의 양으로 에틸 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 5000 ppm 미만의 양으로 메틸 t-부틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 200 ppm 미만, 180 ppm 미만, 160 ppm 미만, 140 ppm 미만, 120 ppm 미만, 또는 110 ppm 미만의 양으로 메틸 t-부틸 에테르를 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 물이다.
일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 5% 이하인 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 4.5% 이하, 4% 이하, 3.5% 이하, 3% 이하, 2.5% 이하, 2% 이하, 1.5% 이하, 또는 1% 이하인 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 불순물은 화합물 1이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 알킬 메탄술포네이트이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 알킬 메탄술포네이트는 메틸 메탄술포네이트, 에틸 메탄술포네이트, n-프로필 메탄술포네이트, 또는 이소프로필 메탄술포네이트이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 공정 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A (N-(2-아미노에틸)-2-[(3-히드록시페닐)(4-메틸페닐)아미노]-아세트아미드)이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 불순물 A는 공정 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B (2-클로로메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸)이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B 메탄술포네이트 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물 B는 공정 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C (3-히드록시-4'-메틸디페닐아민)이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C 메탄술포네이트 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물 C는 공정 부산물이다. 일부 실시양태에서, 불순물 C는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 B, 및 불순물 C, 또는 그의 염 중 1종 이상이다. 일부 실시양태에서, 염은 메탄술폰산 염이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 알콜 용매이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 또는 이소프로판올이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 톨루엔이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 890 ppm 이하의 양으로 톨루엔을 포함한다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 5 ppm 이하, 4 ppm 이하, 3 ppm 이하, 2 ppm 이하, 또는 1 ppm 이하의 양으로 톨루엔을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 5000 ppm 이하의 양으로 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 1000 ppm 이하, 900 ppm 이하, 800 ppm 이하, 또는 700 ppm 이하의 양으로 아세톤을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 5000 ppm 이하의 양으로 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 100 ppm 이하, 90 ppm 이하, 80 ppm 이하, 70 ppm 이하, 60 ppm 이하, 50 ppm 이하, 40 ppm 이하, 또는 30 ppm 이하의 양으로 에틸 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 5000 ppm 이하의 양으로 메틸 t-부틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 200 ppm 이하, 180 ppm 이하, 160 ppm 이하, 140 ppm 이하, 120 ppm 이하, 또는 110 ppm 이하의 양으로 메틸 t-부틸 에테르를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트의 순도는 적어도 약 98% (중량%)이고, 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 약 2% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 순도 또는 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 적정에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트의 순도는 중량 기준으로 약 95.0% 내지 100%이고, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0% 내지 약 5.0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트의 순도는 중량 기준으로 약 98% 내지 100%이고, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0% 내지 약 2%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트의 순도는 중량 기준으로 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 100%이고, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 각각 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 순도 또는 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 적정에 의해 결정된다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트의 순도는 적어도 약 98%이고, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 약 2% 이하의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트의 순도는 약 95.0% 내지 100%이고, GC에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 0% 내지 약 5.0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트의 순도는 약 98% 내지 100%이고, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 0% 내지 약 2%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트의 순도는 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 100%이고, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 본 발명의 화합물의 피크의 크로마토그래피 영역에 의해 각각 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 0%의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 약 0.5% 미만의 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 GC에 의해 결정된 바와 같이 약 0.3% 미만의 용매를 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 1.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불순물은 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 B, 및 불순물 C, 또는 그의 염 중 1종 이상이다. 일부 실시양태에서, 염은 메탄술폰산 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 불순물은 적정에 의해 결정된다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 8% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 6% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 1% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 펜톨아민 메실레이트, 여과된 펜톨아민 메실레이트, 또는 건조된 펜톨아민 메실레이트는 칼 피셔 적정에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 약 8% 미만, 약 7.5% 미만, 약 7% 미만, 약 6.5% 미만, 약 6% 미만, 약 5.5% 미만, 약 5% 미만, 약 4.5% 미만, 약 4% 미만, 약 3.5% 미만, 약 3% 미만, 약 2.5% 미만, 약 2% 미만, 약 1.5% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 불순물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 불순물은 조성물의 중량, 몰 또는 부피 기준으로 0.5% 이하의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 불순물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 불순물은 조성물의 중량, 몰 또는 부피 기준으로 0.4% 이하, 0.3% 이하, 0.2% 이하, 또는 0.1% 이하의 혼합물의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 불순물은 화합물 1이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 알킬 메탄술포네이트이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 알킬 메탄술포네이트는 메틸 메탄술포네이트, 에틸 메탄술포네이트, n-프로필 메탄술포네이트, 또는 이소프로필 메탄술포네이트이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 공정 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A (N-(2-아미노에틸)-2-[(3-히드록시페닐)(4-메틸페닐)아미노]-아세트아미드)이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 불순물 A는 부산물 또는 분해 생성물이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B (2-클로로메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸)이다. 일부 실시양태에서, 불순물 B는 공정 부산물이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 B 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C (3-히드록시-4'-메틸디페닐아민)이다. 일부 실시양태에서, 불순물 C는 공정 부산물 또는 분해 생성물이다. 일부 실시양태에서, 불순물 C는 분해 생성물이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C 염이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 C 메탄술포네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 B, 및 불순물 C, 또는 그의 염 중 1종 이상이다. 일부 실시양태에서, 염은 메탄술폰산 염이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 알콜 용매이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 또는 이소프로판올이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 톨루엔이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 메틸 t-부틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 불순물은 물이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 불순물은 용매이다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 불활성 기체를 함유하는 밀봉된 용기를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 불활성 기체는 아르곤 또는 질소이다.
본 발명은 단리된 펜톨아민 메실레이트 및 불활성 기체를 함유하는 밀봉된 용기를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 불활성 기체는 아르곤 또는 질소이다.
본 발명은 여과된 펜톨아민 메실레이트 및 불활성 기체를 함유하는 밀봉된 용기를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 불활성 기체는 아르곤 또는 질소이다.
본 발명은 건조된 펜톨아민 메실레이트 및 불활성 기체를 함유하는 밀봉된 용기를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 불활성 기체는 아르곤 또는 질소이다.
본 발명의 치료 방법
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 홍채의 평활근의 수축을 억제하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 홍채의 평활근의 수축의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 홍채의 평활근의 수축을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 동공 직경을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 동공 직경의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 동공 직경을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 시각적 대비 감도 또는 시력을 개선시키는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 시각적 대비 감도 또는 시력의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 시각적 대비 감도 또는 시력을 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 박명시 또는 야간시 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 박명시 또는 야간시 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박명시 또는 야간시 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약리학상 유도된 산동을 치료하거나 또는 역전시키는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 약리학상 유도된 산동의 치료 또는 역전을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 약리학상 유도된 산동을 치료하거나 또는 역전시키는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 노안을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 노안의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 노안을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 투여는 대상체의 눈에 국소적으로 점적주입하는 것이다.
일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.05 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 1 mg 내지 약 25 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 5 mg 내지 약 10 mg이다.
일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.7 mg, 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg, 또는 약 0.8 mg 내지 약 1.2 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.5 mg 또는 약 1 mg이다.
일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.2 mg 내지 약 0.7 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.25 mg, 약 0.5 mg 또는 약 1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 약 0.5 mg이다.
제약 조성물
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 또는 직장으로를 포함한 다양한 수단에 의해 투여하기 위해 제제화된다. 여기서 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 다양한 주입 기술을 이용한 피하, 정맥내, 근육내, 및 동맥내 주사를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 크림, 또는 겔이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 안과용 용액이다. 일부 실시양태에서, 안과용 용액은 안과용 용액의 중량 기준으로 약 0.5% 내지 약 2%로 본 발명의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 용액은 안과용 용액의 중량 또는 부피 기준으로 약 0.5% 내지 약 5%의 화합물 1과 몰 당량인 양으로 본 발명의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 용액은 안과용 용액의 중량 또는 부피 기준으로 약 0.35% 또는 약 1%의 화합물 1과 몰 당량인 양으로 본 발명의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 용액은 안과용 용액의 중량 또는 부피 기준으로 약 0.37% 또는 약 0.5%의 화합물 1과 몰 당량인 양으로 본 발명의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 용액은 안과용 조성물의 중량 또는 부피 기준으로 약 0.35% 또는 약 0.75%의 양으로 본 발명의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 조성물의 중량 기준으로 약 1%의 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 조성물의 부피 기준으로 약 1%의 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안과용 조성물이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 조성물의 중량 기준으로 약 0.5%의 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 조성물의 부피 기준으로 약 0.5%의 펜톨아민 메실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안과용 조성물이다.
일부 실시양태에서, 안과용 용액은 안구 투여 또는 안과 용도에 적합하다. 일부 실시양태에서, 안과용 용액은 국소, 결막하, 유리체강내, 안구후, 전방내 또는 전신 투여에 적합하다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 또는 비히클은 안정화제, 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 향미제, 점도 변형제, pH 조정제, 완충제, 삼투제, 킬레이트제, 계면활성제, 또는 공용매이다.
일부 실시양태에서, 점도 변형제는 폴리비닐 알콜, 폴록사머, 히알루론산, 카르보머, 및 폴리사카라이드, 즉, 셀룰로스 유도체, 젤란 검, 또는 크산탄 검이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 또는 비히클은 멸균수, 멸균 완충 용액, 또는 멸균 식염수이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 또는 비히클은 만니톨 또는 아세트산나트륨을 포함하거나 만니톨 또는 아세트산나트륨이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드, 폴리쿼터늄-1, 티메로살, 과붕산나트륨, 안정화된 옥시클로로 복합체, 안정화된 클로라이트 퍼옥시드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 페닐에탄올 또는 메틸파라벤이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 보존제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 보존제가 없다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 4 내지 약 6의 범위의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 4.5 내지 약 5.3의 범위의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 또는 약 5.3의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 밀봉된 용기에 함유된다. 일부 실시양태에서, 밀봉된 용기는 불활성 기체를 추가로 함유한다. 일부 실시양태에서, 불활성 기체는 아르곤 또는 질소이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 홍채의 평활근의 수축을 억제하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 홍채의 평활근의 수축의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 홍채의 평활근의 수축을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 동공 직경을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 동공 직경의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동공 직경을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 시각적 대비 감도 또는 시력을 개선시키는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 시각적 대비 감도 또는 시력의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 시각적 대비 감도 또는 시력을 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 박명시 또는 야간시 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 박명시 또는 야간시 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박명시 또는 야간시 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약리학상 유도된 산동을 치료하거나 또는 역전시키는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 약리학상 유도된 산동의 치료 또는 역전을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 약리학상 유도된 산동을 치료하거나 또는 역전시키는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 노안을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 노안의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 노안을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 투여는 대상체의 눈에 국소적으로 점적주입하는 것이다.
실시예
실시예 1. 화합물 1로부터 펜톨아민 메실레이트의 합성
아세톤 (1560 mL)과 물 (134 mL)의 혼합물 중의 3-[[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)메틸](4-메틸페닐)아미노]페놀 (화합물 1; 145 g, 515.35 mmol)의 현탁액에 메탄술폰산 (54.5 g, 567 mmol, 1.1 당량)을 아르곤 분위기 하에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 20℃에서 29.4℃까지 자발적으로 증가하였다. 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었고, 반응 혼합물이 실온에서 0.5 h 동안 계속 교반되도록 하였다. 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE; 1450 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 15분 동안 약 1.33℃/분의 속도로 0 ± 3℃로 냉각시켰다. 펜톨아민 메실레이트는 약 11℃의 온도에 도달했을 때 혼합물로부터 침전되기 시작하였다. 0 ± 3℃에 도달한 후에, 혼합물을 이 온도에서 1 h 동안 유지하고, 약 20분 동안 약 1℃/분의 속도로 -20 ± 3℃로 추가로 냉각시키고, 교반하면서 3 h 동안 -20 ± 3℃에서 유지하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, MTBE (435 mL)로 세척하고, 1-L 회전 증발기를 사용하여 43℃에서 감압 (40 mbar) 하에 48시간 동안 건조시키고, 동결건조를 통해 추가로 건조시켜 3-[[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)메틸](4-메틸페닐)아미노]페놀 메실레이트 (펜톨아민 메실레이트; 171 g, 수율: 87.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: 99.95%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TMS): δ 9.99 (s, 2H), 9.31 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/TMS): δ 170.2, 158.6, 149.2, 144.5, 133.9, 130.5, 130.3, 124.3, 108.7, 108.6, 105.4, 49.3, 44.9, 20.8.
실시예 2. 화합물 1로부터 펜톨아민 메실레이트의 합성
아세톤 (8900 mL)과 물 (765 mL)의 혼합물 중의 3-[[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)메틸](4-메틸페닐)아미노]페놀 (화합물 1; 828 g, 2.91 mmol)의 현탁액에 메탄술폰산 (311 g, 3.21 mol, 1.1 당량)을 아르곤 분위기 하에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 15.7℃에서 26℃까지 자발적으로 증가하였다. 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었고, 반응 혼합물이 실온에서 0.5 h 동안 계속 교반되도록 하였다. MTBE (8280 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 15분 동안 약 1.33℃/분의 속도로 0 ± 3℃로 냉각시켰다. 펜톨아민 메실레이트는 약 11℃의 온도에 도달했을 때 혼합물로부터 침전되기 시작하였다. 0 ± 3℃에 도달한 후에, 혼합물을 이 온도에서 1 h 동안 유지하고, 약 20분 동안 약 1℃/분의 속도로 -20 ± 3℃로 추가로 냉각시키고, 교반하면서 3 h 동안 -20 ± 3℃에서 유지하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, MTBE (1240 mL × 2)로 세척하고, 10-L 회전 증발기를 사용하여 43℃에서 감압 (40 mbar) 하에 5 h 동안 그리고 이어서 6 mbar에서 5 h 동안 건조시켜 3-[[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)메틸](4-메틸페닐)아미노]페놀 메실레이트 (펜톨아민 메실레이트; 956.2 g, 수율: 86.6%)를 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC: 99.55%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/TMS): δ 9.99 (s, 2H), 9.31 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6/TMS): δ 170.2, 158.6, 149.2, 144.5, 133.9, 130.5, 130.3, 124.3, 108.7, 108.6, 105.4, 49.3, 44.9, 20.8.
X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 1.5 내지 45° 2θ 각에서 실시예 2에 따라 수득된 약 5 mg의 펜톨아민 메실레이트를 스캐닝하는 투과 모드 (스캔 유형: 2세타 또는 오프셋 커플링된 2세타/세타)에서, 다빈치(DAVINCI) 구성을 가진 브루커 D8 디스커버(Bruker D8 Discover) 회절계를 사용하여, 그리고 하기 측정 특성을 사용하여 수행하였다: 획득 시간은 53분이었고, 단계당 증분은 0.01°이었으며, 단계당 시간은 0.7 s였고, 발전기 전압 / 발전기 암페어 수는 1.6 kW 전력에 도달하기 위해 40 mA / 40 kV였다.
원시 데이터는 Diffrac.EVA5.0 소프트웨어로 임포트되었으며, 이는 후속 파라미터를 사용하여 가공되었다: 배경 차감 및 Kα2 스트리핑을 피크 결정 전에 수행하였으며, 피크 검색 작업을 샘플에 대해 1의 임계값 및 0.153의 피크 폭으로 수행하였다. 2% 초과의 상대 강도를 갖는 생성된 피크만을 고려하였다. 결정화도의 정도는 Diffrac.EVA5.0 소프트웨어 옵션을 사용하여 계산하였다. 실시예 2에 따라 수득된 펜톨아민 메실레이트의 결정화도의 정도는 8.5% 무정형 상을 가진 91.5%였으며, 이는 상기 물질이 높은 정도의 결정화도를 가짐을 암시한다.
도 1은 실시예 2에 기재된 바와 같이 수득된 펜톨아민 메실레이트의 XRPD 회절도를 제시하고, 표 1은 도 1에 나타낸 XRPD 피크를 열거한다.
표 1.
열중량측정 (TG)/시차 주사 열량측정 (DSC) 분석을 수행하였다. 실시예 2에 따라 수득된 펜톨아민 메실레이트의 샘플 (약 9 mg)을 개방형 알루미늄 팬에 칭량 공급하고, 동시 세타람(Setaram) LABSYS EVO 열중량측정 / 시차 주사 열량측정계 (TG-DTA/DSC)에 로딩하고, 30℃에서 15분 동안 유지하였다. 이어서 샘플을 30℃에서 550℃까지 가열하였으며, 이 시간 동안 임의의 시차 열적 사건과 함께 샘플 중량의 변화가 기록되었다. 질소를 퍼지 기체로서 180 cm3/분의 유량으로 사용하였다. 분석에 앞서, 황산구리 5수화물 및 참조 표준 (납 및 인듐)을 각각 사용하여 기기 질량 손실 및 온도를 보정하였다. 샘플 분석은 CALISTO 소프트웨어의 도움으로 수행하였으며, 여기서 상응하는 질량 손실 및 열적 사건의 온도는 제조업체의 사양에 따라 측정된 시작 온도로서 인용되었다. 분석은 10℃/분의 가열 속도로 수행하였으며 배경은 추가 가공 전에 차감하였다.
TG/DSC 분석은 3개의 흡열 사건 (약 120℃, 133℃, 및 약 180℃에서 피크 최대치) 및 1개의 발열 사건을 제시하였다 (도 2).
TG/DSC 분석은 샘플이 물을 손실하였음을 암시하거나 또는 시사하는 어떠한 열적 사건도 제시하지 않았다.
실시예 3. 분말 XRPD 패턴 및 TG/DSC 써모그램의 비교
시판되는 미국 약전 (USP) 참조 표준 펜톨아민 메실레이트 (순도: 99.5%)의 XRPD 분석 및 TG/DSC 분석을 실시예 2에 기재된 바와 같이 수행하였다. 펜톨아민 메실레이트 USP 참조 표준의 XRPD 패턴 및 TG/DSC 써모그램을 실시예 2에 따라 수득된 펜톨아민 메실레이트의 것들과 비교하였다.
펜톨아민 메실레이트 USP 참조 표준의 결정화도의 정도는 8.5% 무정형 상을 가진 91.5%의 결정화도의 정도를 갖는, 실시예 2에 따라 수득된 펜톨아민 메실레이트와 비교하여, 14.9% 무정형 상을 가진 85.1%였다.
도 3은 펜톨아민 메실레이트 USP 참조 표준의 XRPD 회절도를 제시하고, 표 2는 도 3에 나타낸 XRPD 피크를 열거한다.
표 2.
표 3은 실시예 2에 따라 수득된 펜톨아민 메실레이트의 XRPD 패턴의 선택된 피크를 열거한다.
표 3.
TG/DSC 분석은 1개의 흡열 사건 (약 183℃에서 최대 피크)과 1개의 발열 사건을 제시하였다 (도 4).
TG/DSC 데이터를 기반으로 하여, 실시예 2에 따라 수득된 펜톨아민 메실레이트와 펜톨아민 메실레이트 USP 참조 표준은 둘 다 무수이다.
Claims (93)
- 하기 단계를 포함하는, 펜톨아민 메실레이트를 제조하는 방법:
(a) 펜톨아민 메실레이트를 포함하는 제1 혼합물을 제조하기에 효과적인 조건 하에서 아세톤 및 물의 존재 하에 화합물 1이 메탄술폰산과 반응하도록 하는 단계;
(b) 제1 혼합물 및 메틸 t-부틸 에테르를 혼합하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 및
(c) 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 단계. - 제1항에 있어서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것이 제2 혼합물을 약 15℃ 내지 약 -25℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것이 제2 혼합물을 약 0℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
(d) 제2 혼합물로부터 펜톨아민 메실레이트를 단리하며, 여기서 단리는 단리된 펜톨아민 메실레이트를 제공하는 것인 단계. - 제4항에 있어서, 단리가 여과이고, 단리된 펜톨아민 메실레이트가 여과된 펜톨아민 메실레이트인 방법.
- 제4항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
(e) 단리된 펜톨아민 메실레이트를 건조시켜 건조된 펜톨아민 메실레이트를 제공하는 단계. - 제1항에 있어서, 아세톤 및 물이 부피 기준으로 약 5:1의 아세톤:물 내지 부피 기준으로 약 15:1의 아세톤:물의 비로 단계 (a)의 제1 혼합물에 존재하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 아세톤 및 물이 부피 기준으로 약 10:1의 아세톤:물 내지 부피 기준으로 약 12:1의 아세톤:물의 비로 단계 (a)의 제1 혼합물에 존재하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 1이 약 0.2 몰/리터의 아세톤 및 물 내지 약 0.4 몰/리터의 아세톤 및 물의 농도로 단계 (a)의 제1 혼합물에 존재하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 화합물 1이 약 0.3 몰/리터의 아세톤 및 물의 농도로 단계 (a)의 제1 혼합물에 존재하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 1 몰 당량의 화합물 1이 약 0.9 몰 당량 내지 약 1.5 몰 당량의 메탄술폰산과 반응하도록 하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 1 몰 당량의 화합물 1이 약 1.1 몰 당량의 메탄술폰산과 반응하도록 하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 혼합물 또는 메틸 t-부틸 에테르가 제1 혼합물 및 메틸 t-부틸 에테르를 혼합할 때 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 갖는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 펜톨아민 메실레이트가 제2 혼합물로부터 침전되도록 하는 것이 제2 혼합물을 약 -20℃의 온도로 추가로 냉각시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 추가로 냉각시키는 것이 약 10분 내지 약 30분 동안 이루어지는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 건조된 펜톨아민 메실레이트가 건조된 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 적어도 약 98%의 순도를 갖는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 건조된 펜톨아민 메실레이트가 건조된 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 약 95.0% 내지 100%의 순도를 갖는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 건조된 펜톨아민 메실레이트가 건조된 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 약 99.0% 내지 100%의 순도를 갖는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 건조된 펜톨아민 메실레이트가 건조된 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 건조된 펜톨아민 메실레이트가 건조된 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.1% 미만의 불순물을 포함하는 것인 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 불순물이 화합물 1인 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 불순물이 알킬 메탄술포네이트인 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 불순물이 N-(2-아미노에틸)-2-[(3-히드록시페닐)(4-메틸페닐)아미노]-아세트아미드, 2-클로로메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 또는 3-히드록시-4'-메틸디페닐아민, 또는 그의 염인 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 불순물이 물인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 화합물 1의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함하는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 불순물이 알킬 메탄술포네이트인 방법.
- 제25항에 있어서, 불순물이 N-(2-아미노에틸)-2-[(3-히드록시페닐)(4-메틸페닐)아미노]-아세트아미드, 2-클로로메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 또는 3-히드록시-4'-메틸디페닐아민, 또는 그의 염인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 메탄술폰산이 메탄술폰산의 중량 기준으로 1% 미만의 불순물을 포함하는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 불순물이 알킬 메탄술포네이트인 방법.
- 제28항에 있어서, 불순물이 물인 방법.
- 제6항에 있어서, 건조된 펜톨아민 메실레이트가 건조된 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 약 6% 미만의 물을 포함하는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 건조된 펜톨아민 메실레이트가 건조된 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 약 2% 미만의 물을 포함하는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 건조된 펜톨아민 메실레이트가 건조된 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 약 0.5% 미만의 물을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 혼합이 메틸 t-부틸 에테르를 제1 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 혼합이 제1 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르에 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 검출가능한 양의 알콜 용매의 부재 하에 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 검출가능한 양의 톨루엔의 부재 하에 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 검출가능한 양의 알콜 용매 및 톨루엔의 부재 하에 수행되는 것인 방법.
- 제6항, 제16항 내지 제33항 및 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 건조된 펜톨아민 메실레이트를 정제하는 것을 포함하지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 펜톨아민 메실레이트.
- 제4항의 방법에 의해 제조된 단리된 펜톨아민 메실레이트.
- 제5항의 방법에 의해 제조된 여과된 펜톨아민 메실레이트.
- 제6항, 제16항 내지 제33항 및 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 건조된 펜톨아민 메실레이트.
- 제6항에 있어서, 건조된 펜톨아민 메실레이트가 추가 정제에 적용되지 않는 것인 방법.
- 제44항의 방법에 의해 제조된 건조된 펜톨아민 메실레이트.
- 제45항에 있어서, 펜톨아민 메실레이트가 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.1% 미만의 불순물을 포함하는 것인 펜톨아민 메실레이트.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 불순물이 화합물 1인 펜톨아민 메실레이트.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 불순물이 알킬 메탄술포네이트인 펜톨아민 메실레이트.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 불순물이 N-(2-아미노에틸)-2-[(3-히드록시페닐)(4-메틸페닐)아미노]-아세트아미드, 2-클로로메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 또는 3-히드록시-4'-메틸디페닐아민, 또는 그의 염인 펜톨아민 메실레이트.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 불순물이 물인 펜톨아민 메실레이트.
- 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 6%의 물을 포함하고 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.3% 미만의 또 다른 불순물을 포함하는 펜톨아민 메실레이트.
- 제51항에 있어서, 펜톨아민 메실레이트가 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 3%의 물을 포함하는 것인 펜톨아민 메실레이트.
- 제51항에 있어서, 펜톨아민 메실레이트가 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0%의 물 내지 중량 기준으로 약 2%의 물을 포함하는 것인 펜톨아민 메실레이트.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 펜톨아민 메실레이트가 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.1% 미만의 다른 불순물을 포함하는 것인 펜톨아민 메실레이트.
- 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 불순물이 화합물 1인 펜톨아민 메실레이트.
- 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 불순물이 알킬 메탄술포네이트인 펜톨아민 메실레이트.
- 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 불순물이 N-(2-아미노에틸)-2-[(3-히드록시페닐)(4-메틸페닐)아미노]-아세트아미드, 2-클로로메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 또는 3-히드록시-4'-메틸디페닐아민, 또는 그의 염인 펜톨아민 메실레이트.
- 약 6.87 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 20.32 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 및 약 21.36 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 펜톨아민 메실레이트.
- 제58항에 있어서, XRPD 패턴이 약 18.86 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 21.07 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 펜톨아민 메실레이트.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, XRPD 패턴이 약 11.65 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 약 13.15 ± 0.2도 2-세타에서의 피크, 및 약 20.85 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 펜톨아민 메실레이트.
- 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, XRPD 패턴이 약 20.05 ± 0.2도 2-세타에서의 피크 및 약 23.87 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 펜톨아민 메실레이트.
- 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 펜톨아민 메실레이트.
- 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 약 180℃에서 피크 최대치를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법 (DSC) 써모그램을 나타내는 펜톨아민 메실레이트.
- 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 써모그램을 나타내는 펜톨아민 메실레이트.
- 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 펜톨아민 메실레이트가 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 1% 미만의 불순물을 포함하는 것인 펜톨아민 메실레이트.
- 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 펜톨아민 메실레이트가 펜톨아민 메실레이트의 중량 기준으로 0.5% 미만의 불순물을 포함하는 것인 펜톨아민 메실레이트.
- 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 17:3의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는 펜톨아민 메실레이트.
- 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 9:1의 결정질 펜톨아민 메실레이트 대 무정형 펜톨아민 메실레이트의 몰비를 갖는 펜톨아민 메실레이트.
- 유효량의 제40항 및 제58항 내지 제68항 중 어느 한 항의 펜톨아민 메실레이트 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
- 유효량의 제41항의 단리된 펜톨아민 메실레이트 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
- 유효량의 제42항의 여과된 펜톨아민 메실레이트 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
- 유효량의 제43항 및 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항의 건조된 펜톨아민 메실레이트 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
- 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 크림, 또는 겔인 조성물.
- 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 안과용 용액인 조성물.
- 제69항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 중량 또는 부피 기준으로 약 0.25% 내지 약 3%의 양으로 펜톨아민 메실레이트를 포함하는 것인 조성물.
- 제69항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 중량 또는 부피 기준으로 약 0.5% 내지 약 2%의 양으로 펜톨아민 메실레이트를 포함하는 것인 조성물.
- 제69항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 중량 기준으로 약 1%의 양으로 펜톨아민 메실레이트를 포함하는 것인 조성물.
- 제69항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 부피 기준으로 약 1%의 양으로 펜톨아민 메실레이트를 포함하는 것인 조성물.
- 제67항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 중량 기준으로 약 0.5%의 양으로 펜톨아민 메실레이트를 포함하는 것인 조성물.
- 제67항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 부피 기준으로 약 0.5%의 양으로 펜톨아민 메실레이트를 포함하는 것인 조성물.
- 제41항의 단리된 펜톨아민 메실레이트 및 불활성 기체를 함유하는 밀봉된 용기.
- 제81항에 있어서, 불활성 기체가 아르곤 또는 질소인 밀봉된 용기.
- 제42항의 여과된 펜톨아민 메실레이트 및 불활성 기체를 함유하는 밀봉된 용기.
- 제83항에 있어서, 불활성 기체가 아르곤 또는 질소인 밀봉된 용기.
- 제43항의 건조된 펜톨아민 메실레이트 및 불활성 기체를 함유하는 밀봉된 용기.
- 제85항에 있어서, 불활성 기체가 아르곤 또는 질소인 밀봉된 용기.
- 홍채의 평활근의 수축의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제40항 및 제51항 내지 제68항 중 어느 한 항의 펜톨아민 메실레이트, 제41항의 단리된 펜톨아민 메실레이트, 제42항의 여과된 펜톨아민 메실레이트, 제43항 및 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항의 건조된 펜톨아민 메실레이트, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 홍채의 평활근의 수축을 억제하는 방법.
- 동공 직경의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제40항 및 제51항 내지 제68항 중 어느 한 항의 펜톨아민 메실레이트, 제41항의 단리된 펜톨아민 메실레이트, 제42항의 여과된 펜톨아민 메실레이트, 제43항 및 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항의 건조된 펜톨아민 메실레이트, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 동공 직경을 감소시키는 방법.
- 시각적 대비 감도 또는 시력의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제40항 및 제51항 내지 제68항 중 어느 한 항의 펜톨아민 메실레이트, 제41항의 단리된 펜톨아민 메실레이트, 제42항의 여과된 펜톨아민 메실레이트, 제43항 및 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항의 건조된 펜톨아민 메실레이트, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 시각적 대비 감도 또는 시력을 개선시키는 방법.
- 박명시 또는 야간시 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제40항 및 제51항 내지 제68항 중 어느 한 항의 펜톨아민 메실레이트, 제41항의 단리된 펜톨아민 메실레이트, 제42항의 여과된 펜톨아민 메실레이트, 제43항 및 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항의 건조된 펜톨아민 메실레이트, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박명시 또는 야간시 장애를 치료하는 방법.
- 약리학상 유도된 산동의 치료 또는 역전을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제40항 및 제51항 내지 제68항 중 어느 한 항의 펜톨아민 메실레이트, 제41항의 단리된 펜톨아민 메실레이트, 제42항의 여과된 펜톨아민 메실레이트, 제43항 및 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항의 건조된 펜톨아민 메실레이트, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 약리학상 유도된 산동을 치료하거나 또는 역전시키는 방법.
- 노안의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제40항 및 제51항 내지 제68항 중 어느 한 항의 펜톨아민 메실레이트, 제41항의 단리된 펜톨아민 메실레이트, 제42항의 여과된 펜톨아민 메실레이트, 제43항 및 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항의 건조된 펜톨아민 메실레이트, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 노안을 치료하는 방법.
- 제87항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 대상체의 눈에 점적주입하는 것인 방법.
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